JPH07121941B2 - ロイコトリエンｄ▲下４▼拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 ロイコトリエン（LT）はアラキドン酸のＣ−５位に特異
的な新規リポキシゲナーゼによる酸化によって生成され
るアラキドン酸の代謝物質である。これは５−ヒドロパ
ーオキシテトラエン酸（５−HPETE）を生成する。後者
は更に不安定なエポキシド中間体ロイコトリエンA₄に変
換される。LTA₄は更にまたペプチド−ロイコトリエンを
生成することができる。LTC₄は５−トランスフェラーゼ
によるグルタチオン付加によって生成される。LTC₄は更
にδ−グルタミル残基とグリシンの連続脱離によってLT
D₄とLTE₄に代謝される。この経路はこの数年間非常に注
目され、ロイコトリエン拮抗特性を与えることができる
方法について探究されてきた。即ち研究者等はペプチド
−ロイコトリエンLTC₄、LTD₄及びLTE₄として知られてい
る１種以上のアラキドン酸代謝物質と拮抗する方法を探
索してきた。これらはシステイニルロイコトリエンとし
ても知られ、主として平滑筋や収縮性を有する他の細胞
に影響を及ぼす。一般にこれらのC₄、D₄及びE₄ロイコト
リエンは過敏性反応に重要な役割を果たすことが知られ
ている。これらは気管支痙縮作用を有し、気道平滑筋を
活性化する。健康な志願者及び喘息患者に対する吸入研
究からLTC₄及びLTD₄は粘膜分泌刺激のような気道閉鎖の
有効な誘発物質であることが確認されている。更に喘息
患者は喘息、花粉症及びアレルギー性鼻炎のアレルギー
性肺疾患のような喘息の病因に関係するロイコトリエン
吸入に対して過剰反応する。これらのペプチド−ロイコ
トリエンはまた強力な痙縮原であり、血管透過性を亢進
し、気管支炎、異所性及びアトピー性湿疹及び乾癬のよ
うな特定の病因に関係している。これらはアナフィラキ
シーの遅反応性物質（SRS−Ａ）の生物活性成分であ
る。更にまたLTC₄、LTD₄及びLTE₄はシステイニルロイコ
トリエンが心筋収縮性及び冠状血流を低下させるため
に、心臓への作用によって血圧を降下させる。血圧降下
段階の前には通常主として全身性細動脈狭窄の結果であ
る初期の昇圧作用がある。

数年もの間LTD₄拮抗剤である化合物の合成に重きが置か
れていた。これらの化合物は冠状流量及び心臓の収縮力
に著しく有効であると考えられる。これらはまた喘息、
花粉症及びアレルギー性鼻炎のような平滑筋に関係する
過敏症及び気管支痙縮疾患の治療に有効である。更に気
管支炎、異所性及びアトピー性湿疹及び乾癬のような炎
症症状を軽減することができると考えられる。

現在多くのロイコトリエンD₄拮抗剤が開発されている。
これらには本発明と同じ譲受人に譲渡される特許出願に
記載の多数の化合物が含まれる。これらの特許には米国
特許第4,920,132号、同第4,920,130号、同第4,920,133
号、同第4,918,081号、同第4,920,131号、同第4,924,01
0号及び米国出願第379,528号が含まれるが、いずれも本
発明のベンゾヘテロ二環式化合物を開示していない。

発明の要約 本発明はLTD₄拮抗特性を有するキノリニルベンゾヘテロ
二環式化合物及び治療用組成物及びLTD₄活性に起因する
疾病の治療方法に関する。一般に本発明の化合物は一般
式Ｉによって記載することができる。

式中： ＡはＯ、Ｓ、−CR₁＝CR₁−又は炭素−炭素単結合であ
り； Ｂは炭素−炭素単結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR₁、−CO
−、−NR₁−CO−、−CO−NR₁−又は−CR₁＝CR₁−であ
り； ＤはＯ、Ｓ、NR₁、−CR₁＝CR₁−又は炭素−炭素単結合
であり； Ｅは炭素−炭素単結合又は−CR₁＝CR₁−であり； ａは０〜１であり;bは０〜１であり;cは０〜３であり;d
は０〜３であり;eは０〜３であり;fは０〜３であり;nは
０〜２であり； ＸはNR₂、Ｏ又はＳであり； ＹはCR₂R₃又はＺがCR₂R₃である場合にはNR₂であり； ＺはCR₂R₃、NR₂、Ｏ又はＳであり； Ｒ′は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
シ、カルボキシ、カルバルコキシ、ハロ、ニトロ、ハロ
アルキル、シアノ又はアシルであり； Ｒ″は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、
ハロアルキル又は−（CH₂）ｘ−Ｆ−（CH₂）ｙ−Ｇであ
り； R₁は独立して水素、アルキル又はアラルキルであり； R₂は価標、水素又はアルキルであり； R₃は水素又は隣接のR₃と一緒に二重結合であり； Ｒは独立して水素又は−（CH₂）ｘ−Ｆ−（CH₂）ｙ−Ｇ
であり、但しＦ及びＡ又はＢは２個の酸素原子ではな
く； ｘは０〜３であり;yは０〜３であり； Ｆは炭素−炭素単結合、Ｏ、Ｓ又はNR₁であり； Ｇは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
コキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、アラルキ
ルアミノ、アシルアミノ、−CONR₁R₁、−COOR、CN、テ
トラゾリル、 又は−CONHSO₂R₄であり、ここでR₄は水素、アルキル、
ハロアルキル、フェニル又はベンジルである； 隣接のＲ基は一緒に−（CH₂）ｙ−であってもよく、こ
こでｙは１−４である、従って３−６員環を形成するこ
とができ； ２個のR₁とＲ基は一緒にスピロ置換基、−（CH₂）ｚ−
を形成することができ、ここでｚは２−５である； ２個のR₁又はR₁とＲ基は一緒にアルキリデニル置換基、
＝CNR₁を形成することができ； Ｑは−COOR₁、−CN、−CONHSO₂R₄、ここでR₄は上記の通
りである、−CON（R₁）_２、OR₁、テトラゾリル、置換テ
トラゾリル、ここで置換基はアルキル、カルボキシアル
キル又はカルバルコキシアルキルであるこができる、又
は である；又はその薬学的に許容しうる塩。

詳細な説明及び好ましい態様 式Ｉの化合物は少なくとも３個の芳香族環を含む。本発
明のためにこれらは式IIとして示される。これらの環の
置換パターンは各々についての鎖に沿って次の通りであ
る。

キノリン環、即ち環Ｉの置換パターンは側鎖を伸ばすの
に２位にあることが好ましい。Ａを含むこの側鎖はキノ
リン環から環IIとして示されるフェニル環まで進むの
で、このフェニル環はこの鎖によってこのフェニル環の
オルト、メタ又はパラ位で置換される。Ｂを含む鎖はフ
ェニル環から環IIIとして示されるベンゾヘテロ二環式
環まで進むので、この鎖はフェニル環のオルト、メタ又
はパラ位で始まり、ベンゾヘテロ二環式環の種々の４、
５、６又は７位で終わる。更にＤを含む鎖はベンゾヘテ
ロ二環式環の２位又は他の使用しうるいずれの位置でも
置換される。

環IIの好ましい置換パターンはメタ又はパラである、即
ち： 又は しかしながら、環IIIは２位又は使用しうる場合１又は
３位で置換されることが好ましい、即ち： 又は Ｘが−NR₂であり、Ｚが−NR₂又はCR₂R₃である場合 本発明の更に好ましい化合物はＲ及び／又はＲ″が−
（CH₂）ｘ−Ｆ−（CH₂）ｙ−Ｇであり、Ｇが−CONR
₁R₁、−COOR、CN、テトラゾリル、 又は−CONHSO₂R₄である式Ｉによって記載される。

更に好ましい化合物はＡ及びＢがO,S,−CR₁＝CR₁−又は
炭素−炭素単結合であり、Ｑが−COOR₁、−CON
（R₁）_２、テトラゾリル又は であり、Ｒ及びＲ″が上記の通りであるものである。

特定の好ましい化合物において分子は分子の−（Ｃ）ｅ
−Ｄ−（Ｃ）ｆ−Ｅ−Ｑと共にＲ及び／又はＲ″部分か
ら生成される２つの側鎖であるとみなされるものあるい
はｅとｆが共に０でありＤとＥが共に炭素−炭素単結合
である場合には２つの側鎖がＲとＲ″部分のいずれかの
組み合わせから生成されるものを含むことができる。ま
たこれらの側鎖は酸性及び／又は塩基性官能基を含むこ
とが好ましい。これは本発明を更に詳細に述べるので更
に明らかになるであろう。

更に本発明はこれらの化合物を抗炎症及び抗アレルギー
特性を有するリポキシゲナーゼ阻害剤及び／又はロイコ
トリエン拮抗剤として使用する方法に関する。

上記及び開示の中で使用される次の用語は、特にことわ
らない限り次の意味を有することが理解される。

“アルキル”は単独で又は本明細書で定義される種々の
置換基と共に、分枝鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素を
意味する。“低級アルキル”は約１〜６個の炭素原子を
有することが好ましい。アルキルの具体例としてはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、se
c−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル等がある。

“アルコキシ”は、低級アルキル−Ｏ−基を意味する。

“アルケニル”は、少なくとも１個の不飽和を有する炭
化水素を意味し、分枝鎖又は直鎖であることができる。

好ましいアルケニル基は６個以下の炭素原子を有し、ビ
ニル、アリル、エチニル、イソプロペニル等がある。

“アラルキル”は、アリールラジカルによって置換され
たアルキル基を意味する。好ましいアラルキル基はベン
ジル又はフェネチルである。

“シクロアルキル”は、シクロプロピル、スクロヘキシ
ル等の３〜約６個の炭素原子を有する飽和単環式炭素原
子を意味する。

“アシル”は、有機酸からそのヒドロキシル基の除去に
よって誘導される有機基を意味する。好ましいアシル基
はアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等である。

“アリール”は、フェニル、ナフチル、置換フェニル又
は置換ナフチルのような芳香族炭化水素ラジカル基を意
味し、ここで置換基は同じ又は異なるＲ′置換基の１つ
であってよい。フェニルは好ましいアリールであり、ト
リルは好ましい置換アリールである。

“ハロ”は、ハロゲンを意味する。好ましいハロゲンに
は塩素、臭素及びフッ素がある。好ましいハロアルキル
基はトリフルオロメチルである。

本発明の化合物は長鎖分子に共通するセグメントで製造
される。従って分子のＡ、Ｂ及びＤ位置で縮合反応を用
いることによってこれらの分子を合成することが便利で
ある。このため本化合物は既知の化合物又は容易に製造
しうる中間体から技術が認められている方法によって製
造される。具体例な一般方法は次の通りである。従って
化合物： を製造するために、次の反応が用いられる： 式中:R、Ｒ′、Ｒ″、R₁、R₂、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、
ｆ、ｎ、Ａ、Ｄ、Ｘ、Ｙ及びＺは上記で定義した通りで
ある。

ＢはＯ又はＳであり、Ｅは炭素−炭素単結合であり、Ｑ
は−CN、−CON（R₁）_２、−COOR₁又はテトラゾリルであ
り、Ｌはハロ、トシレート又はメシレートのような脱離
基である。

ＢがＯ又はＳである場合、アルコール又はチオールを脱
プロトンするために通常用いられる塩基としては水素化
ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン、重
炭酸ナトリウム又はジイソプロピル／エチルアミン等が
用いられる。

反応温度は室温から還流までの範囲であり、反応時間は
２〜９時間で異なる。反応は通常両方の反応物を溶解
し、その上両方に不活性な溶媒中で行われる。溶媒とし
てはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサ
ン等が挙げられるが、これらに限定されない。

ＢがSO又はSO₂である場合には、チオ化合物をｍ−クロ
ロ安息香酸で処理するとスルフィニル化合物を生じる。
スルホニル化合物の製造は、スルフィニル化合物を酢酸
に溶解し、30％H₂O₂で処理するといった既知の方法で達
成される。

Ｂが−CO−である化合物は次の反応順序によって製造さ
れる： アルデヒドと1,3−プロパンジオールを縮合させるとジ
チアン化合物を生じる。これはクロロホルム中低温（−
20℃）でHCIガスを反応混合液に吹き込みながら行われ
る。次いでジチアン化合物を非極性溶媒中−78℃でＮ−
ブチルリチウムで処理した後、置換された二環式ベンゾ
ヘテロ環−メチルクロリドと反応させる。次いでジチア
ン部分を塩化第二水銀−酸化第二水銀混合液で処理する
と複合体を生成し、次いで分離して所望の化合物を脱離
させる。

対応する化合物は適切に置換されたクロリドを用いて製
造される： またウィッチヒ縮合は、式Ｉの分子のＢ位置で次の通り
行われる： これは通常のウィッチヒ反応条件を用いて行われる。適
切なアルデヒド又はケトンをウィッチヒ試薬と反応させ
ると、縮合により二重結合の生成が生じる。次いでこれ
はPd/C又は他の適切なあらゆる水素化条件の既知の方法
によって触媒的に還元される。

ウィッチヒ試薬はトリフェニルホスフィン又はジエチル
ホスホンを置換アルキルブロミドと反応させた後、ｎ−
BuLi又はNaOHのような有機金属又はアルコキシド強塩基
で処理すると所望のイリドを生じるといった既知の技術
が認められている方法によって製造される。

またウィッチヒ試薬が分子の環IIの位置で生成され、次
いで二環式環III部分のアルデヒドと縮合させるとこの
ウィッチヒ縮合が生じることは当然のことである。

Ｂが−NR₁−CO−又は−CO−NR₁−である場合には、酸ハ
ライドと適切な二環式アミンとの縮合により所望の化合
物が得られる： 適切な二環式アミンを用いると、対応する生成物が生じ
ることは当然のことである。

Ｄ及び／又はＥが−CR₁＝CR₁−である化合物は、適切な
アルデヒド又はケトンを式： ここでＱはシアノ又はカルバルコキシであるを有する置
換ウィッチヒ試薬と反応させることによって製造され
る。

テトラゾールは種々の合成段階においてアジドナトリウ
ムと酸からその場で生成されるヒドラゾ酸で処理するこ
とによりニトリルから生成される。

本発明の生成物は少なくとも１個の不斉炭素原子が存在
するので、右旋性及び左旋性異性体のラセミ混合物とし
て得られる。２個の不斉炭素原子が存在する場合には生
成物はsyn及びanti配置に基づく２個のジアステレオマ
ーの混合物として存在する。これらのジアステレオマー
は分別結晶によって分離することができる。次いで各ジ
アステレオマーは常法によって右旋性及び左旋性光学異
性体に分割される。クロマトグラフィー法も用いること
ができる。

分割は２つのジアステレオマー生成物を生成するために
ラセミ化合物を光学活性化合物と塩生成、エステル生成
又はアミド生成によって結合させるのに便利な中間段階
で行うことが最も良い。酸を光学活性塩基に加える場合
には、異なった特性及び異なった溶解度を有し分別結晶
で分離することができる２つのジアステレオマーを生成
させる。結晶化を繰り返して塩を完全に分離すると、塩
基は酸加水分解によって分離され、純粋なｄ及び１酸が
得られる。

本化合物は塩基性アミノ官能基が存在する場合酸と塩を
生成し、酸官能基即ちカルボキシルが存在する場合塩基
と塩を生成する。これらの塩は全て、新規な生成物の分
離及び／又は精製に有効である。酸及び塩基両方による
薬学的に許容しうる塩が特に有効である。適切な酸とし
ては、例えば薬学的に許容しうる塩酸、硫酸、硝酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、マレイ
ン酸、酒石酸等が挙げられる。医薬用の塩基性塩はNa、
Ｋ、Ca及びMg塩である。

新規な本化合物の例えばＲ、R₁及びR₂で定義した種々の
置換基は、既知の置換方法又は変換方法によって出発化
合物に存在させるか、中間体のいずれかに加えるか、最
終生成物の生成後に加えるかすることができる。置換基
自体が反応性である場合には、当業界で既知の手法に従
って置換基を保護することができる。当業界で既知の種
々の保護基が使用される。可能なこれらの基の例はT.W.
Green,John Wiley,Sonsによる“Protective Groups in
Organic Synthesis"1981に見られる。例えばニトロ基は
ニトロ化によって芳香族環に付加することができ、ニト
ロ基は還元によってアミノのような他の基に変換され、
アミノ基をジアゾ化しジアゾ基を置換することによって
ハロに変換される。アシル基はフリーデル−クラフツ反
応によってアリール基に置換することができる。アシル
基は更にウオルフ−キシュナー還元及びクレメンゼン還
元を含む種々の方法によって対応するアルキル基に変換
することができる。アミノ基はアルキル化してモノ及び
ジアルキルアミノ基を生成することができ、メルカプト
及びヒドロキシ基はアルキル化して対応するエーテルを
生成することができる。第一アルコールは当業界で既知
の酸化剤で酸化してカルボン酸又はアルデヒドを生成す
ることができ、第二アルコールは酸化してケトンを生成
することができる。このように出発物質、中間体又は最
終生成物の分子の中に種々の置換基を与えるために置換
又は改変反応を用いることができる。

本発明の範囲内の化合物はロイコトリエン拮抗剤として
強力な活性を有するので、アナフィラキシー及び喘息の
ような抗炎症症状及びアレルギー応答の治療に治療上有
効である。

SRS−Ａ（アナフィラキシーの遅反応性物質）拮抗剤の
プロトコール アラキドン酸代謝の５−リポキシゲナーゼ経路の生産物
であるロイコトリエンは、種々の平滑筋標品について強
力な収縮物質である。従ってロイコトリエンは喘息の病
理生理学の要因であると仮定されている。このプロトコ
ールにはロイコトリエンの作用を特異的に拮抗する試験
化合物に用いた試験管内アッセイを記載する。

発表された方法−（Proc.Nat′1.Acad.Sci.,U.S.A.Volu
me77,pp.4354−4358,1980）に従ってモルモットの肺の
周辺切片を調製し、組織浴（Metro ＃ME−5505,10ml）
に吊るす。この切片をアッセイバッファーで十分すすい
だ後、組織浴の外科用絹糸支持棒につなぐ。この棒を浴
中に調節し、圧力トランスデューサー（Grass FT 103又
はGould US−３）につなぐ。組織浴に95％酸素−５％二
酸化炭素を通気し、37℃に維持する。アッセイバッファ
ーを次のように調製する：バッファー11に対して次のも
のをガラス中で蒸留した水約800mlに加える−6.87g NaC
l,0.4g MgSO₄・H₂O及び2.0g D−グルコース。次いでガ
ラス蒸留水100ml中CaCl₂・H₂O 0.368gの溶液をバッファ
ーに徐々に加える。容量を11に調整するために十分な水
を加え、この溶液に95％酸素−５％二酸化炭素を通気す
る。通常バッファー101を４組織を用いる実験に用い
る。組織を繰り返し洗浄し、組織浴中で平衡化した後、
1Mヒスタミンを投与する。最大収縮を得た後、組織を洗
浄し、ベースライン張力にゆるめた。このヒスタミン投
与方法を少なくとも１回又は２回以上繰り返して繰り返
しの対照応答を得る。各組織の1Mヒスタミンに対する平
均応答は、他の全ての投与を標準化するために用いる。

次いで所定濃度のロイコトリエンに対する各組織の応答
を得る。通常試験化合物は最初に30Mでいかなる作動薬
も拮抗薬も加えずに組織の静止張力について試験して化
合物が固有の活性を有する場合には測定する。所望の予
備インキュベーション時間の後、ロイコトリエンを加え
る。次いで化合物の固有活性及びロイコトリエン誘発収
縮についての作用を記録する。

この試験の本発明の化合物に対する結果は、これらの化
合物が有効なロイコトリエン拮抗剤であると考えられる
ことを示す。

モルモットの肺の（³H）−LTD₄結合膜阻害 A.粗レセプター画分の調製： この方法はMong等1984を修正した。雄モルモットを断頭
によって犠牲にし、肺を素早く取り出し、氷冷ホモジネ
ーションバッファーを含むビーカーに入れる。肺を結合
組織から分離し、鋏で刻み、ブロットドライして重さを
量る。次いでこの組織を40倍量（w/v）のホモジネーシ
ョンバッファー中で６にセットしたPolytronを用いて30
秒間ホモジネートする。このホモジネートを1000xgで10
分間（例えば3500RPM,SS-34 Rotor）遠心する。上清を
２層のチーズクロスでろ過し、3000xgで30分（例えば1
8,500 RPM SS-34 Rotor）遠心した後、得られた沈降物
を20倍量のアッセイバッファーにDounceホモジナイザー
を用いてハンドホモジネーションにより再浮遊させる。
最終沈降物を10倍量のアッセイバッファーに再浮遊さ
せ、使用まで４℃に保持する。

B.結合アッセイ 各アッセイ管（16 x 100mm）は次のものを含む： 490μｌのアッセイバファ 10μｌの試験化合物又は溶媒 100μｌの³H−LTD₄（約17,500DMP） 400μｌのタンパク質標品 インキュベーションは25℃で20分振盪水浴中で行う。反
応はタンパク質標品を加えることにより開始する。イン
キュベーションの終わりに冷洗浄バッファー4.0mlを管
に加える。かき混ぜた後、管の内容物を直ちに部分真空
を加えられる真空マニホルド（冷えばMillipore Model
NO.3025マニホルド）にあるWhatman GF/C Filter（直径
25mm）に注ぐ。このフィルターを直ちに別の冷バッファ
ー15mlで洗浄する。フィルターを7mlのプラスチックシ
ンチレーションバイアルに移し、これに適切なシンチレ
ーション液（例えばScintiverse）6.0mlを加える。４〜
６時間平衡化した後、トリチウムに適切にセットされた
液体シンチレーションカウンターで放射能を計数する。

必要な対照アッセイ管は次のものを含む： （ａ）全結合：試験化合物を加えない；バッファーに置
き換える。

（ｂ）非特異的結合：非標識リガンドを1Mの濃度で加え
る。

（ｃ）溶媒対照：試験化合物が溶媒に溶けない場合に
は、全結合及び非特異的結合に対して溶媒は含むが化合
物は含まない対照を必要とする。

この試験の結果は、本発明の化合物が抗炎症症状及びア
レルギー応答の治療に有効である価値ある特性を示すこ
とを意味している。

また本発明の好ましい化合物が受動感作されたラット肥
満細胞（RMC）からの仲介物質放出阻害剤としての活性
を示すことから、これらはアレルギー及び喘息の治療に
有用である。従って好ましい化合物は仲介物質放出阻害
剤及びLTD₄拮抗剤として２重の活性を有する。肥満細胞
に抗原を投与する際にヒスタミン放出を測定する標準試
験方法は、次の文献に見られる:Kusner等,J.Pharmacol.
and Exp.Ther.184,41（1973）。

本発明の化合物は選択される投与経路に適した種々の形
態、即ち経口的又は非経口的に哺乳動物に投与すること
ができる。これに関して非経口投与としては次の経路：
静脈内、筋肉内、皮下、眼内、滑液嚢内、経上皮的には
経皮、点眼、舌下及びバッカル；局所的にはインサフレ
ーション及びエアロゾルによる点眼、経皮、眼内、直腸
内及び経鼻吸入及び直腸全身系による投与がある。

活性化合物は例えば不活性希釈剤又は同化しうる食用担
体と経口投与されるかあるいは硬又は軟ゼラチンカプセ
ルに充填されるかあるいは錠剤に圧縮されるかあるいは
直接食事の食品と混合される。経口治療投与の場合、活
性化合物は賦形剤と混合され、摂取錠剤、バッカル錠
剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液
剤、シロップ剤、ウェファー剤等として用いられる。こ
のような組成物及び製剤は少なくとも0.1％の活性化合
物を含有しなければならない。組成物及び製剤のパーセ
ントが異なるのは当然であり、単位重量の約２〜６％で
あることが便利である。この治療上有効な組成物の量は
適切な投薬が得られるような量である。本発明による好
ましい組成物又は製剤は経口単位剤形が約50〜300mgの
活性化合物を含むように調製される。

また錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は次を含む
ことができる：トラガントガム、アラビアガム、コーン
スターチ又はゼンチンのような結合剤；リン酸二カルシ
ウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスター
チ、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム
のような滑沢剤またスクロース、ラクトース又はサッカ
リンのような甘味剤又はペパーミント、アカモノ油又は
チェリー香味のような香味剤が加えられる。単位剤形が
カプセルである場合、上記種類の材料の他に液状担体を
含むことができる。他の種々の材料は被覆剤としてある
いは剤形単位の物理的な形を変えるために存在させるこ
とができる。例えば錠剤、丸剤又はカプセル剤はシェラ
ック、砂糖又はその両方で被覆される。シロップ又はエ
リキシルは活性化合物、甘味剤としてスクロース、防腐
剤としてメチル及びプロピルパラベン、染料及びチェリ
ー又はオレンジ香味のような香味剤を含むことができ
る。いかなる単位剤形を調製するにも用いられる材料は
薬学的に純粋であって使用される量が実質的に無毒でな
ければならないことは当然である。更に活性化合物は徐
放性製剤及び処方に混合される。

活性化合物または非経口的に又は腹腔内に投与される。
活性化合物の遊離塩基又は薬学的に許容しうる塩として
の溶液はヒドロキシ−プロピルセルロースのような界面
活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。
また分散液はグリセリン、液状ポリエチレングリコール
及びその混合液及び油中で調製することができる。通常
の貯蔵及び使用条件下で、これらの製剤は微生物の生育
を防ぐために防腐剤を含有する。

注射用に適した医薬形態としては、無菌水性溶液又は分
散液及び注射用無菌溶液又は分散液の用時調製用無菌散
剤がある。この形は、全ての場合に無菌でなければなら
ず、容易な注射器能力がある程度までは液体でなければ
ならない。これは製造及び貯蔵条件下で安定であり、し
かも細菌及び真菌のような微生物の混入作用に対して保
護されなければならない。担体は例えば水、エタノー
ル、ポリオール（例えばグリセリン、プロピレングリコ
ール及び液状ポリエチレングリコール等）、その適切な
混合液及び植物油を含む溶媒又は分散媒質であることが
できる。適度の流動性は例えばレシチンのようなコーテ
ィングの使用、分散液の場合に必要な粒子サイズの維持
及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
微生物作用の防止は種々の抗菌剤及び抗真菌剤例えばパ
ラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、
チメロサル等によってもたらされる。多くの場合、等張
剤例えば砂糖又は塩化ナトリウムを含めることが好まし
い。長時間吸収の注射用組成物は吸収を遅らせる物質例
えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを有す
る。

注射用無菌溶液は必要量の活性化合物を適切な溶媒中で
上記で挙げた種々の他の必要とされる成分と混合し、次
いでろ過滅菌することによって調製される。一般的に分
散液は種々の滅菌有効成分を塩基性分散媒質及び上記で
挙げた他の必要成分を含む無菌賦形剤に混合することに
よって調製される。注射用無菌溶液の調製用無菌散剤の
場合、好ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥であ
り、予め滅菌ろ過した溶液から有効成分と他の所望成分
の粉末を得る。

本発明の治療化合物は単独で又は上記で述べた薬学的に
許容しうる担体と組み合わせて哺乳動物に投与され、そ
の割合は化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投
与経路及び標準医薬実施によって決定される。

医師は予防又は治療に最も適する本治療用薬剤の用量を
決定し、これは投与剤形及び選択される個々の化合物で
異なり、また治療を受ける個々の患者で異なる。一般的
には少量で治療を開始して現状で最適結果に達するまで
少しずつ増やすことが望ましいであろう。治療用量は一
般的には0.1〜100M/日又は約0.1〜50mg/kg体重／日であ
るが、これ以上はいくつかの異なる用量単位で投与され
る。多量の投薬には経口投与を必要とする。

本発明の化合物は下記の代表的実施例によって製造され
る： 実施例１ ３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール ジメチルホルムアミド50ml中（0.06モル）の２−クロロ
メチルキノリンヒドロクロリド、（0.06モル）の1,3−
ベンゼンジオール及び炭酸カリウム18gの混合液を70℃
で一晩加熱する。この反応混合液を水に注ぎ入れ、沈澱
生成物を集め、ろ過し、乾燥してm.p.151−153℃を有す
る３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノールを得
る。

実施例２ 上記実施例１の２−クロロメチルキノリンヒドロクロリ
ドを下記表Ｉのキノリン化合物に置き換えると、対応す
る生成物が得られる。

表Ｉ ２−ブロモメチルキノリン ２−（１−クロロエチル）キノリン ２−（２−クロロエチル）キノリン ２−（２−ブロモエチル）キノリン ３−クロロメチルキノリン ４−クロロメチルキノリン ２−（ｂ−クロロ−ｂ−フェネチル）キノリン ２−クロロメチル−４−メチルキノリン ２−クロロメチル−６−メチルキノリン ２−クロロメチル−８−メチルキノリン ２−クロロメチル−６−メトキシキノリン ２−クロロメチル−６−ニトロキノリン ２−クロロメチル−6,8−ジメチルキノリン ２−クロロメチル−７−クロロキノリン ２−クロロメチル−７−ブロモキノリン ２−クロロメチル−７−ニトロキノリン ２−クロロメチル−７−メチルキノリン 実施例３ 上記実施例１の1,3−ベンゼンジオールを下記表IIの化
合物に置き換えると対応する生成物が得られる。

表II 1,2−ベンゼンジオール 1,4−ベンゼンジオール ２−メルカプトフェノール ３−メルカプトフェノール ４−メルカプトフェノール 1,3−ジメルカプトベンゼン 1,4−ジメルカプトベンゼン ２−メチルレゾルシノール ５−メチルレゾルシノール ５−メトキシレゾルシノール ５−メチル−1,4−ジヒドロキシベンゼン サリチル酸メチル メチル−３−ヒドロキシベンゾエート メチル−４−ヒドロキシベンゾエート ３−ヒドロキシベンズアルデヒド ２−ヒドロキシベンズアルデヒド ４−ヒドロキシベンズアルデヒド 実施例４ 実施例１の1,3−ベンゼンジオールを表IIIの化合物に置
き換えると対応する生成物が得られる。

表III ３−ヒドロキシベンジルアルコール ３−ヒドロキシエチルフェノール ４−ヒドロキシベンジルアルコール ４−ヒドロキシエチルフェノール ２−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール ２−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール ３−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール ３−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール ３−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール ４−ヒドロキシ−α−メチルベンジルアルコール ４−ヒドロキシ−α−エチルベンジルアルコール ４−ヒドロキシ−α−プロピルベンジルアルコール 実施例５ 実施例2,表Ｉの化合物を実施例3,表IIの化合物と実施例
１の条件下で反応させると、対応する生成物が得られ
る。

実施例６ 実施例2,表Ｉの化合物を実施例4,表IIIの化合物と反応
させると、対応する生成物が得られる。

実施例７ ３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルアルコー
ル ２−クロロメチルキノリンヒドロクロリド20.0g（93.5
ミリモル）、３−ヒドロキシベンジルアルコール11.6g
（93.5ミリモル）及び水酸化ナトリウム末7.48g（186.4
2ミリモル）をジメチルスルホキシド56ml中で混合す
る。室温で24時間撹拌した後、混合液を氷水に注ぎ入
れ、得られた固形物を集め、乾燥して３−（２−キノリ
ニルメチルオキシ）ベンジルアルコール25.6gを得る。

実施例８ 実施例2,表Ｉの化合物を実施例3,表IIの化合物と実施例
７の条件下で反応させると、対応する生成物が得られ
る。

実施例９ 実施例2,表Ｉの化合物を実施例4,表IIIの化合物と実施
例７の条件下で反応させると、対応する生成物が得られ
る。

実施例10 ５−（６−（３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェ
ノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾ
ール 工程1:2−シアノ−６−メチルベンゾキサゾール この化合物は文献の方法に従って合成される。（K.Dick
ore,K.Sasse,K.−D.Bode,Liebigs Ann.Chem.733,70−87
（1970）） 工程2:2−シアノ−６−ブロモメチルベンゾキサゾール 室温において四塩化炭素（50ml）中２−シアノ−６−ブ
ロモメチルベンゾキサゾール（2.0g,12.66ミリモル）の
撹拌溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（2.37g,13.3ミリ
モル）及び過酸化ベンゾイル（30.7mg,0.13ミリモル）
を順次加える。この溶液に太陽灯を２時間照射し、濃縮
する。残留物をエーテル500mlに溶解し、この溶液をろ
過する。ろ液を濃縮し、HPLC（ヘキサン中２％酢酸エチ
ル）にかけて２−シアノ−６−ブロモメチルベンゾキサ
ゾールを得、これを直接次の工程で使用する。

工程3:2−シアノ−６−［３−（２−キノリニルメチル
オキシ）フェノキシメチル］ベンゾキサゾール 室温においてアセトン（85ml）中ナトリウム３−（２−
キノリニル−メトキシ）フェノキシド５水和物（3.63g,
10ミリモル）とジメチルホルムアミド（10ml）の撹拌溶
液に炭酸カリウム（2.07g,15ミリモル）と２−シアノ−
６−ブロモメチルベンゾキサゾール（1.90g,8.02ミリモ
ル）を順次加える。得られた溶液−懸濁液を16時間還流
し、濃縮する。水（100ml）と酢酸エチル（200ml）を加
える。酢酸エチルで抽出した後、水と食塩水で洗浄し、
乾燥（MgSO₄）し、減圧下で蒸発させる。残留物をシリ
カゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかける。
ヘキサン中33％酢酸エチルで溶離し、適切な画分を濃縮
して２−シアノ−６−［３−（２−キノリニルメチルオ
キシ）フェノキシメチル］ベンゾキサゾールを得、これ
を直接次の工程で使用する。

工程4:5−（６−（３−（２−キノリニルメチルオキ
シ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イル）
テトラゾール DMF（11ml）中２−シアノ−６−［３−（２−キノリニ
ルメチルオキシ）フェノキシメチル］ベンゾキサゾール
（660mg,1.62ミリモル）、アジドナトリウム（316.3mg,
4.86ミリモル）及び塩化アンモニウム（260.2mg,4.86ミ
リモル）の溶液−懸濁液を110℃まで５時間加熱し、室
温で12時間撹拌する。この混合液を氷水に注ぎ、1N NaO
HでpH10に調整する。この水性混合液をエーテルで洗浄
し、1N HClでpH4に調整する。沈澱固形物をろ過し、
水、エタノール及び塩化メチレンで順次洗浄する。エタ
ノール−DMFで再結晶して５−（６−（３−（２−キノ
リニルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾ
ール−２−イル）テトラゾール（M.P.223−225℃分解）
を得る。

実施例11 実施例10,工程３の３−（２−キノリニルメチルオキ
シ）フェノキシドを４−（２−キノリニルメチルオキ
シ）フェノキシドに置き換えると、製造される生成物は
５−（６−（４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェ
ノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾ
ール（M.P.213−215℃分解）である。

実施例12 実施例１−９で製造した化合物を２−シアノ−６−（ブ
ロモメチル）ベンゾキサゾールと実施例10,工程３の方
法に従って反応させると、対応するニトリル生成物が製
造される。

実施例13 実施例11の化合物を実施例10,工程４の方法に従って反
応させると、対応するテトラゾールが製造される。

実施例14 ２−エトキシエチル ６−［３−（２−キノリニルメチ
ルオキシ）フェノキシメチル］ベンゾキサゾール−２−
カルボキシレート エトキシエタノール（20ml）及び水（1ml）中２−シア
ノ−６−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノ
キシメチル］ベンゾキサゾール（860mg,2.1ミリモル）
の冷却（０℃）溶液に乾燥HClガスを通気する。黄色溶
液を室温で30分間撹拌し、冷蔵庫で16時間貯蔵する。こ
の混合液を氷水に注ぎ入れる。白色沈澱をろ過によって
集め、水洗し、乾燥する。ヘキサン中40％酢酸エチルを
用いてシリカゲルによりフラッシュクロマトグラフィー
処理すると、２−エトキシエチル ６−［３−（２−キ
ノリニルメチルオキシ）フェノキシメチル］ベンゾキサ
ゾール−２−カルボキシレート（M.P.84−85℃）を得
る。

実施例15 実施例14の２−シアノ−６−［３−（２−キノリニルメ
チルオキシ）フェノキシメチル］ベンゾキサゾールを実
施例12で製造した化合物に置き換えると、対応するエス
テルが製造される。

実施例16 トランス−（Ｅ）−２−シアノ−６−（２−（３−（キ
ノリン−２−イルメチルオキシ）フェニル）エテニル）
ベンゾキサゾール ジメチルホルムアミド100ml中２−シアノ−ベンゾキサ
ゾール−６−イルメチルトリフェニルホスホニウム ブ
ロミド（トルエン中で還流した７−ブロモメチル−２−
シアノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン2.7gとトリ
フェニルホスフィン2.98gから製造）3.93gの懸濁液に油
状分散液中80％の水素化ナトリウム0.27g（9.13ミリモ
ル）を加える。０℃で１時間撹拌した後、ジメチルホル
ムアミド20ml中３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンズアルデヒド2.18g（8.30ミリモル）を加え、
２時間撹拌する。この混合液を氷水に注ぎ入れ、酢酸エ
チルで抽出し、これを乾燥し、真空濃縮する。シリカゲ
ルによるフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し
て、トランス−（Ｅ）−２−シアノ−７−（２−（３−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニル）エテニ
ル）ベンゾキサゾール1.1gを得、これを直接次の工程で
使用する。

実施例17 トランス−（Ｅ）−５−（６−（２−（３−（キノリン
−２−イル−メトキシ）フェニル）エテニル）ベンゾキ
サゾール−２−イル）テトラゾール ジメチルホルムアミド20ml中トランス−（Ｅ）−２−シ
アノ−７−（２−（３−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）フェニル）エテニル）ベンゾキサゾール0.81g
（2.1ミリモル）、塩化アンモニルム0.56g（10.45ミリ
モル）及びアジドナトリウム0.68g（10.45ミリモル）の
懸濁液を100℃で18時間加熱する。この混合液を氷水に
注ぎ入れる。酢酸エチルを加えると沈澱を生じ、これを
集め、塩化メチレン／石油エーテルで結晶化してトラン
ス−（Ｅ）−５−（６−２−（３−（キノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニル）エテニル）ベンゾキサゾール−
２−イル）テトラゾールを得る。

実施例18 ５−（６−（２−（３−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）フェニル）エチル）ベンゾキサゾール−２−イ
ル）テトラゾール エタノール30ml中トランス（Ｅ）−５−（６−（２−
（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニル）
エテニル）ベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾール
0.18g（0.42ミリモル）の溶液に10％パラジウム／炭素
0.08gを加え、この混合液を30psiの水素下で４時間振盪
する。この混合液をろ過し、ろ液を真空濃縮する。残留
物を塩化メチレンで結晶化して５−（６−（２−（３−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニル）エチ
ル）ベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾールを得
る。

実施例19 実施例2,表Ｉの化合物を実施例3,表IIのベンズアルデヒ
ド誘導体と実施例１又は実施例７の条件下で反応させる
と、対応する生成物が得られる。

実施例20 実施例16の３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベ
ンズアルデヒドを実施例19の生成物に置き換えると、対
応する生成物が得られる。

実施例21 実施例17のトランス−（Ｅ）−２−シアノ−６−（２−
（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニル）
エテニル）ベンゾキサゾールを実施例20の生成物に置き
換えると、対応する生成物が得られる。

実施例22 実施例18のトランス−（Ｅ）−５−（６−（２−（３−
（キノリン−２−イルメトキシ）フェニル）エテニル）
ベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾールを実施例21
の生成物に置き換えると、対応する生成物が得られる。

実施例23 ３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルクロリド ２−（３−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルキノリ
ン25.6g（93.5ミリモル）を塩化メチレン30mlに溶解
し、ジメチルホルムアミド３滴を加える。次いで塩化メ
チレン中塩化チオニルの2.0M溶液60.7mlを０℃で滴下す
る。この混合液を室温に温め、５時間撹拌する。この溶
液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、真空乾燥
し、粗生成物をシリカゲルHPLCで精製して３−（２−キ
ノリニルメチルオキシ）ベンジルクロリド12.1gを薄黄
色固形物として得る。

実施例24 上記実施例23の２−（３−ヒドロキシメチルフェノキ
シ）メチルキノリンを上記実施例６又は実施例９の生成
物に置き換えると、対応する生成物が得られる。

実施例25 ２−シアノ−６−（３−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール ジメチルスルホキシド（20ml）中２−シアノ−６−ヒド
ロキシベンゾキサゾール（11.87ミリモル）及び２−
（（３−クロロメチルフェノキシ）メチル）キノリン
（11.87ミリモル）に粉末水酸化ナトリウム（0.475g）
を加える。１週間後この反応混合液を氷水に注ぎ入れ、
得られた沈澱を集め、HPLCで精製して２−シアノ−６−
（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオ
キシ）ベンゾキサゾールを得、これを直接次の工程で使
用する。

実施例26 ５−（６−（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール−２−イル）テトラ
ゾール ２−シアノ−６−（３−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール（2.97ミリモ
ル）、アジドナトリウム（965mg）、ピリジンヒドロク
ロリド（1.72g）及びジメチルホルムアミド（7ml）を混
合し、100℃で48時間加熱する。この反応混合液を冷水
に注ぎ入れ、得られた沈澱を集める。沈澱を熱エタノー
ルに溶解し、水を加えて再沈澱させると５−（６−（３
−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキ
シ）ベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾールを得
る。

実施例27 上記実施例25の３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベ
ンジルクロリドを実施例24の生成物に置き換えると、対
応する生成物が得られる。

実施例28 上記実施例26の２−シアノ−６−（３−（キノリン−２
−イルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンゾキサゾー
ルを実施例27の生成物に置き換えると、対応する生成物
が得られる。

実施例29 ｎ−プロピル−５−ヒドロキシベンゾキサゾール−２−
カルボキシレート ２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−ベンゾキサゾール1
2.72g（49.2ミリモル）ｎ−プロパノール200mlに溶解
し、濃硫酸１滴を加える。この混合液を30時間還流し、
濃縮する。得られた固形物を水に懸濁させ、重炭酸ナト
リウムで中和し、ろ過し、固形物を水で洗浄した後、乾
燥する。これはｎ−プロピル−５−ヒドロキシベンゾキ
サゾール−２−カルボキシレートを生じ、ｎ−プロパノ
ール／アセトンで再結晶するかHPLCで精製する。

実施例30 ｎ−プロピル−５−（３−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール−２−カル
ボキシレート ２−（（３−クロロメチルフェノキシ）−メチル）キノ
リン3.47g、ｎ−プロピル−５−ヒドロキシベンゾキサ
ゾール−２−カルボキシレート2.7g、炭酸カリウム1.69
g及びジメチルホルムアミド1mlの混合液をアセトン50ml
中で41時間還流する。この混合液を真空濃縮し、残留物
を水に溶解する。この溶液を稀塩酸で中和し、得られた
固形物をろ別し、プロパノール−ジメチルホルムアミド
中フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して
ｎ−プロピル−５−（３−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール−２−カル
ボキシレートを得る。

実施例31 ５−（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジ
ルオキシ）ベンゾキサゾール−２−カルボン酸 エタノール20ml及び水20ml中ｎ−プロピル−５−（３−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキシ）
ベンゾキサゾール−２−カルボキシレート0.64g及び重
炭酸ナトリウム0.45gの混合液を1.5時間還流した後、室
温で一晩撹拌する。この混合液を中和し、得られた固形
物をろ別し、水洗し、乾燥して５−（３−（キノリン−
２−イルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンゾキサゾ
ール−２−カルボン酸を得る。

実施例32 エチル ６−（３−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール−２−カルボキ
シレート ジメチルホルムアミド12ml及びアセトン96ml中２−カル
ボエトキシ−６−ヒドロキシベンゾキサゾール1.35g
（6.41ミリモル）、２−（３−クロロ−メチルフェノキ
シ）メチル−キノリン1.82g（6.41ミリモル）及び炭酸
カリウム0.886gの混合液を２日間還流し、冷却し、真空
濃縮し、残留物を水に取り、酢酸エチルに抽出する。こ
の溶液を濃縮し、粗生成物を酢酸エチルで再結晶してエ
チル ６−（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール−２−カルボキシレ
ートを得る。

実施例33 実施例31のｎ−プロピル−５−（３−（キノリン−２−
イルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール
−２−カルボキシレートをエチル ６−（３−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンゾキ
サゾール−２−カルボキシレートに置き換えると、６−
（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオ
キシ）ベンゾキサゾール−２−カルボン酸が得られる。

実施例34 実施例32においてエチル ６−ヒドロキシベンゾキサゾ
ール−２−カルボキシレートをエチル ７−クロロ−６
−ヒドロキシベンゾキサゾール−２−カルボキシレー
ト、エチル ６−ヒドロキシ−７−ｎ−プロピルベンゾ
キサゾール−２−カルボキシレート、エチル ４−メチ
ル−６−ヒドロキシベンゾキサゾール−２−カルボキシ
レート、エチル ５−メチル−４−ヒドロキシベンゾキ
サゾール−２−カルボキシレート、エチル ５−ヒドロ
キシ−６−メチルベンゾキサゾール−２−カルボキシレ
ート、エチル ７−ヒドロキシベンゾキサゾール−２−
カルボキシレート又はエチル ５−ニトロ−６−ヒドロ
キシベンゾキサゾール−２−カルボキシレートに置き換
えると、対応する生成物が得られる。

実施例35 ｎ−プロピル−５−クロロ−４−（４−（キノリン−２
−イルメチルオキシ）−ベンジルオキシ）ベンゾキサゾ
ール−２−カルボキシレート 工程1:5−クロロ−４−ヒドロキシベンゾキサゾール−
２−カルボン酸 エチル ５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾキサゾール
−２−カルボン酸を氷酢酸及び水（5:1）に溶解し、こ
の溶液を４時間還流する。これを冷却し、得られ固形物
を集め、水洗して５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾキ
サゾール−２−カルボン酸を得る。

工程2:n−プロピル ５−クロロ−４−ヒドロキシベン
ゾキサゾール−２−カルボキシレート 実施例29のカルボン酸を５−クロロ−４−ヒドロキシベ
ンゾキサゾール−２−カルボキシレートに置き換える
と、ｎ−プロピル ５−クロロ−４−ヒドロキシベンゾ
キサゾール−２−カルボキシレートが得られる。

工程3:n−プロピル ５−クロロ−４−（４−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）−ベンジルオキシ）ベンゾ
キサゾール−２−カルボキシレート ２−（４−クロロメチルフェノキシ）メチルキノリン0.
78g、ｎ−プロピル ５−クロロ−４−ヒドロキシベン
ゾキサゾール−２−カルボキシレート6.84g及び触媒量
のヨウ化カリウムをアセトン50ml及びジメチルホルムア
ミド2ml中で混合し、19時間還流する。冷却の際得られ
た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して
ｎ−プロピル ５−クロロ−４−（４−（キノリン−２
−イルメチルオキシ）−ベンジルオキシ）ベンゾキサゾ
ール−２−カルボキシレートを得る。

実施例36 エチル ７−（４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−カルボ
キシレート 工程1:エチル ７−ブロモメチルベンゾキサゾール−２
−カルボキシレート 実施例10,工程２のベンゾキサゾールをエチル ７−メ
チルベンゾキサゾール−２−カルボキシレートに置き換
えると、エチル ７−ブロモメチルベンゾキサゾール−
２−カルボキシレートが得られ、これを直接次の工程で
使用する。

工程2:エチル ７−（４−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−カ
ルボキシレート ４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール1.8g、
エチル ７−ブロモメチルベンゾキサゾール−２−カル
ボキシレート1.98g及び炭酸カリウム1.0gをアセトン100
ml中で混合し、18時間還流する。この混合液を冷却し、
酢酸エチルで希釈し、ろ過する。ろ液を濃縮し、粗生成
物をクロロホルム／ヘキサン（1:1）の５％エタノール
中シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで生
成してエチル ７−（４−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−カ
ルボキシレートを得る。

実施例37 ７−（４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェノ
キシメチル）ベンゾキサゾール−２−カルボン酸 エチル ７−（４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−カルボ
キシレート0.66g及び重炭酸ナトリウム0.7gをエタノー
ル50ml及び水5ml中で混合する。1.5時間還流した後、混
合液を濃縮し、残留物をエーテルで希釈する。得られた
固形物を集め、水に懸濁させ、１モルの塩酸でpH6に調
整する。得られた固定物を水性酢酸、次にテトラヒドロ
フラン／ヘキサンで結晶化して７−（４−（キノリン−
２−イルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサ
ゾール−２−カルボン酸を得る。

実施例38 ５−（７−（４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イル）テト
ラゾール 工程1:7−ブロモメチル−２−シアノベンゾキサゾール 実施例10,工程２の２−シアノ−６−ブロモメチルベン
ゾキサゾールを２−シアノ−７−メチルベンゾキサゾー
ルに置き換えると、７−ブロモメチル−２−シアノベン
ゾキサゾールが得られる。

工程2:2−シアノ−６−（４−（キノリン−２−イルメ
チルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール ４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール1.0g、
７−ブロモメチル−２−シアノベンゾキサゾール0.9g及
び炭酸カリウム0.5gをジメチルホルムアミド5ml中室温
で２日間撹拌する。この反応混合液を酢酸エチルで希釈
し、ろ過し、濃縮する。残留物をシリカゲルによりクロ
マトグラフィー処理して２−シアノ−７−（４−（キノ
リン−２−イルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベン
ゾキサゾールを得る。

工程3:5−（７−（４−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イ
ル）テトラゾール 実施例10,工程４のニトリルを上記実施例37のシアノ生
成物に置き換えると、５−（７−（４−（キノリン−２
−イルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾ
ール−２−イル）テトラゾールが得られる。

実施例39 ６−（４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェノ
キシメチル）ベンゾキサゾール−２−カルボン酸 工程1:エチル ６−（４−（キノリン−２−イル−メチ
ルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−
カルボキシレート ４−（２−キノリニルメチルオキシ）フェノール0.8g、
エチル ６−ブロモメチルベンゾキサゾール−２−カル
ボキシレート0.89g及び炭酸カリウム0.44gをジメチルホ
ルムアミド15ml中で混合し、70℃で18時間加熱する。こ
の混合液を水に注ぎ入れ、この水性混合液を酢酸エチル
で抽出する。有機溶液を乾燥し、蒸発させ、得られた粗
生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで
精製してエチル ６−（４−（キノリン−２−イルメチ
ルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−
カルボキシレートを得る。

工程2:6−（４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−カルボン酸 実施例31のエステルをエチル ６−（４−（キノリン−
２−イルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサ
ゾール−２−カルボキシレートに置き換えると、６−
（４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェノキシ
メチル）ベンゾキサゾール−２−カルボン酸が得られ
る。

実施例40 ５−（７−（４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンゾイルアミン）ベンゾキサゾール−２−イル）テト
ラゾール ５−（７−（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンゾイルアミノ）ベンゾキサゾール−２−イル）テト
ラゾール ５−（７−（２−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンゾイルアミノ）ベンゾキサゾール−２−イル）テト
ラゾール 工程1:2−カルバミル−７−ニトロベンゾキサゾール 過剰の水性アンモニアガスをエタノール100ml中２−カ
ルボエトキシ−７−ニトロベンゾキサゾールの溶液に通
気し、０℃で20分間保持する。これを０℃で１時間撹拌
した後、真空濃縮する。得られた油状物をエーテルで摩
砕し、得られた沈澱をろ別して２−カルバミル−７−ニ
トロベンゾキサゾールを得る。

工程2:2−シアノ−７−ニトロベンゾキサゾール オキシ塩化リン26.14g（17.22ミリモル）をジメチルホ
ルムアミド100mlに０℃で加え、０℃で15分間室温で30
分間撹拌する。２−カルバミル−７−ニトロベンゾキサ
ゾール6.5g（34.45ミリモル）を加え、この混合液を室
温で一晩撹拌した後、冷水に注ぎ入れ、室温で１時間放
置する。得られた沈澱をろ別し、酢酸エチルに再溶解
し、炭素で脱色し、ろ過し、ろ液を真空濃縮して２−シ
アノ−７−ニトロベンゾキサゾールを得る。

工程3:5−（７−ニトロベンゾキサゾール−２−イル）
テトラゾール 実施例10,工程４のシアノ化合物を２−シアノ−７−ニ
トロベンゾキサゾールに置き換えると、５−（７−ニト
ロベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾールが得られ
る。

工程4:5−（７−アミノベンゾキサゾール−２−イル）
テトラゾール 上記実施例40,工程３で得たニトロ化合物1.59gをメタノ
ール46mlに懸濁させ、これに濃塩酸1ml及び５％パラジ
ウム／炭素0.17gを加える。この混合液を水素下常圧で1
8時間撹拌し、ろ過し、ろ液を真空濃縮して５−（７−
アミノベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾールを得
る。

工程5:4−（キノリン−２−イルメチルオキシ）安息香
酸 メチル−４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベン
ゾエート5.00gをエタノール120ml及び1N水酸化ナトリウ
ム90mlに溶解し、この混合液を室温で４日間撹拌する。
この混合液を真空濃縮してエタノールを除去する。残留
物を水で希釈し、pH6まで酸性にし、得られた固形物を
ろ別し、メタノールで再結晶して４−（キノリン−２−
イルメチルオキシ）安息香酸を得る。

工程6:4−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンゾ
イルクロリド 塩化オキサリル4.6ml中４−（キノリン−２−イルメチ
ルオキシ）安息香酸1.28g及びジメチルホルムアミド３
滴を塩化メチレン50ml中で混合する。この混合液を30分
間還流した後、真空濃縮して４−（キノリン−２−イル
メチルオキシ）ベンゾイルクロリドを得る。

工程7:5−（７−（４−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）ベンゾイルアミノ）ベンゾキサゾール−２−イ
ル）テトラゾール ４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンゾイルク
ロリド1.4gを固形物として、５−（７−アミノベンゾキ
サゾール−２−イル）テトラゾール0.92g、ピリジン14m
l、塩化メチレン46ml及びジメチルホルムアミド30mlの
混合液に０℃において加える。これを０℃で１時間次い
で室温で２日間撹拌する。この混合液を濃縮して塩化メ
チレンを除去し、水で希釈する。得られた粗生成物をメ
タノール／エーテルで結晶化して５−（７−（４−（キ
ノリン−２−イルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ）ベ
ンゾキサゾール−２−イル）テトラゾールを得る。

工程8: 実施例39,工程３のメチル−４−（キノリン−２−イル
メチルオキシ）ベンゾエートをメチル−３−（キノリン
−２−イルメチルオキシ）ベンゾエート又はメチル−２
−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンゾエートに
置き換えると５−（７−（３−（キノリン−２−イルメ
チルオキシ）ベンゾイル−アミノ）ベンゾキサゾール−
２−イル）テトラゾール又は５−（７−（２−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）ベンゾイルアミノ）ベンゾ
キサゾール−２−イル）テトラゾールが各々得られる。

実施例41 ４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−６−
（４−キノリン−２−イル−メチルオキシ）ベンゾイル
オキシ）−2,3−ジヒドロベンゾキサゾール−２−カル
ボン酸 工程1:エチル ４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−６−（４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）ベンジルオキシ）−2,3−ジヒドロベンゾキサゾー
ル−２−カルボキシレート ４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルクロリド
0.62g、エチル4,6−ジヒドロキシ−３−（４−メトキシ
フェニル）−2,3−ジヒドロベンゾキサゾール−２−カ
ルボキシレート0.71g及び炭酸カリウム0.31gをアセトン
30ml中で17時間還流する。この混合液を濃縮し、粗生成
物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、トルエンで結晶化してエチル ４−ヒドロキシ
−３−（４−メトキシフェニル）−６−（４−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−2,3−
ジヒドロベンゾキサゾール−２−カルボキシレートを得
る。

工程2:4−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）
−６−（４−キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジ
ルオキシ）−2,3−ジヒドロベンゾキサゾール−２−カ
ルボン酸 エチル ４−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−６−（４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンジルオキシ）−2,3−ジヒドロベンゾキサゾール−
２−カルボキシレート0.11g及び重炭酸ナトリウム0.78g
を水7ml及エタノール7ml中で混合し、一晩還流する。こ
の混合液をエーテルで抽出し、水溶液をpH6に中和す
る。得られた固形物を集め、乾燥して４−ヒドロキシ−
３−（４−メトキシフェニル）−６−（４−キノリン−
２−イルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−2,3−ジヒ
ドロベンゾキサゾール−２−カルボン酸を得る。

実施例42 ３−（６−（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
ベンジルオキシ）−2,3−ジヒドロ−３−メチルベンゾ
キサゾール−２−イル）プロパン酸 工程1:エチル−（３−（６−（３−（キノリン−２−イ
ルメチルオキシ）ベンジルオキシ）−2,3−ジヒドロ−
３−メチルベンゾキサゾール−２−イル）プロパノエー
ト エチル−３−（2,3−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチルベンゾキサゾール−２−イル）プロパノエート2.
0g、２−（３−クロロメチル−フェノキシ）メチルキノ
リン3.1g及び炭酸カリウム1.2gをジメチルホルムアミド
25ml中で混合し、室温で一晩次いで60℃で４時間撹拌す
る。この反応混合液を酢酸エチルで希釈し、この溶液を
水洗し、乾燥し、濃縮する。残留物をシリカゲルにより
クロマトグラフィー処理してエチル−（３−（６−（３
−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキ
シ）−2,3−ジヒドロ−２−メチルベンゾキサゾール−
２−イル）プロパノエートを得、これを精製せずに次の
工程に使用する。

工程2:3−（６−（３−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）ベンジルオキシ）−2,3−ジヒドロ−３−メチル
ベンゾキサゾール−２−イル）プロパン酸 エチル−（３−（６−（３−（キノリン−２−イルメチ
ルオキシ）ベンジルオキシ）−2,3−ジヒドロ−３−メ
チルベンゾキサゾール−２−イル）プロパノエート2.1g
及び水酸化リチウム水和物1.02gをメタノール30ml、テ
トラヒドロフラン30ml及び水10ml中で混合し、室温で３
時間撹拌する。溶媒を蒸発により除去し、残留物を水で
希釈し、エーテルで洗浄する。水性部分をpH5に調整
し、懸濁液を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル乾燥溶
液を濃縮し、残留物をシリカゲルによるクロマトグラフ
ィーで精製して３−（６−（３−（キノリン−２−イル
メチルオキシ）ベンジルオキシ）−2,3−ジヒドロ−３
−メチルベンゾキサゾール−２−イル）プロパン酸を得
る。

実施例43 （Ｅ）−５−（６−［３−（７−クロロ−２−キノリニ
ルエテニル）フェノキシメチル］−ベンゾキサゾール−
２−イル）テトラゾール 工程1:（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−キノリニルエテ
ニル）フェニルアセテート 酢酸無水物25ml中７−クロロキナルジン（10g,56.3ミリ
モル）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド（6.87g,5
6.3ミリモル）の溶液を130℃で16時間加熱する。この反
応混合液を濃縮し、ベージュ色の固形物をヘキサン−酢
酸エチルで再結晶して（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−
キノリニルエテニル）フェニルアセテートを得、これを
直接次の工程で使用する。

工程2:（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−キノリニルエテ
ニル）フェノール メタノール135ml中（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−キ
ノリニルエテニル）フェニルアセテート（7.4g,22.9ミ
リモル）及び無水炭酸ナトリウム（606mg,5.7ミリモ
ル）の混合液を室温で36時間撹拌する。pH7のバッファ
（250ml）を加え、沈澱固形物をろ過し、乾燥して
（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−キノリニルエテニル）
フェノールを得、直接次の工程で使用する。

工程3:（Ｅ）−２−シアノ−６−［３−（７−クロロ−
２−キノリニルエテニル）フェノキシメチル］ベンゾキ
サゾール 室温においてアセトン（120ml）及びジメチルホルムア
ミド（15ml）中（Ｅ）−３−（７−クロロ−２−キノリ
ニルエテニル）フェノール（1.485g,5.28ミリモル）の
撹拌溶液に炭酸カリウム（1.09g,7.0ミリモル）及び２
−シアノ−６−（ブロモメチル）ベンゾキサゾール（1.
25g,5.27ミリモル）を順次加える。得られた溶液−懸濁
液を16時間還流し、濃縮する。水（100ml）及び酢酸エ
チル（150ml）を加える。酢酸エチルで抽出した後、水
及び食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）し、減圧下で蒸発
させる。残留物をシリカゲルによりフッラシュクロマト
グラフィーにかける。ヘキサン中33％酢酸エチルで溶離
し、適切な画分を濃縮して（Ｅ）−２−シアノ−６−
［３−（７−クロロ−２−キノリニルエテニル）フェノ
キシメチル］ベンゾキサゾールを得る。

工程4:（Ｅ）−５−（６−［３−（７−クロロ−２−キ
ノリニルエテニル）フェノキシメチル］ベンゾキサゾー
ル−２−イル）テトラゾール DMF（15ml）中（Ｅ）−２−シアノ−６−［３−（７−
クロロ−２−キノリニルエテニル）フェノキシメチル］
ベンゾキサゾール（950mg,2.17ミリモル）、アジドナト
リウム（432.1mg,6.51ミリモル）及び塩化アンモニウム
（348.1mg,6.51ミリモル）の溶液−懸濁液を100℃で７
時間加熱し、室温で12時間撹拌する。この混合液を氷水
に注ぎ、1N NaOHでpH10に調整する。水性混合液をエー
テルで洗浄し、1N−HClでpH4に調整する。沈澱固形物を
ろ過し、水、エタノール及び塩化メチレンで順次洗浄す
る。DMFで再結晶して（Ｅ）−５−（６−［３−（７−
クロロ−２−キノリニルエテニル）フェノキシメチル］
ベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾール（M.P.272
℃（分解））を得る。

実施例44 実施例43,工程１の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを
４−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換えると、製造
される生成物は（Ｅ）−５−（６−［４−（７−クロロ
−２−キノリニルエテニル）フェノキシメチル］ベンゾ
キサゾール−２−イル）テトラゾール（M.P.236−279℃
（分解））である。

実施例45 実施例43,工程３の（Ｅ）−２−シアノ−６−（ブロモ
メチル）ベンゾキサゾールを（Ｅ）−２−シアノ−５−
（ブロモメチル）ベンゾキサゾールに置き換えると製造
される化合物は（Ｅ）−５−（５−［３−（７−クロロ
−２−キノリニルエテニル）フェノキシメチル］ベンゾ
キサゾール−２−イル）テトラゾールである。

実施例46 実施例43,工程３の（Ｅ）−２−シアノ−６−（ブロモ
メチル）ベンゾキサゾールを（Ｅ）−２−シアノ−３−
メチル−５−（ブロモ−メチル）ベンゾ（ｂ）チオフェ
ン又は３−メチル−５−（ブロモ−メチル）ベンゾ
（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸に置き換えると、製
造される生成物は５−（５−［３−（７−クロロ−２−
キノリニル−エテニル）フェノキシメチル］−３−メチ
ルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）テトラゾール及
び５−［３−（７−クロロ−２−キノリニル−エテニ
ル）フェノキシメチル］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−カルボン酸である。

実施例47 実施例43,工程１の３−ヒドロキシベンズアルデヒドを
４−ヒドロキシベンズアルデヒドに置き換え、工程３の
（Ｅ）−２−シアノ−６−（ブロモメチル）ベンゾキサ
ゾールを（Ｅ）−２−シアノ−５−（ブロモメチル）ベ
ンゾ（ｂ）チオフェン又は５−（ブロモメチル）−ベン
ゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸に置き換えると、
製造される生成物は５−（５−［４−（７−クロロ−２
−キノリニルエテニル）フェノキシメチル］ベンゾ
（ｂ）チオフェン−２−イル）テトラゾール及び５−
［４−（７−クロロ−２−キノリニルエテニル）フェノ
キシメチル］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸
である。

実施例48 ３−メチル−５−［３−（２−キノリニルメチルオキ
シ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カ
ルボン酸 工程1:メチル ５−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ
（ｂ）チオフェン−２−カルボキシレート メタノール（150ml）中５−ヒドロキシ−３−メチルベ
ンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（1.0g,4.81ミ
リモル）の溶液に乾燥HClガスを室温で１時間通気す
る。褐色溶液を２時間還流し、濃縮する。エーテルで抽
出し、水、水性重炭酸ナトリウム、水及び食塩水で洗浄
し、乾燥（MgSO₄）し、濃縮して粗生成物を得、これを
シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにかけ
る。ヘキサン中33％酢酸エチルで溶離してメチル ５−
ヒドロキシ−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−
カルボキシレートを得る。

工程2:メチル−３−メチル−５−［３−（２−キノリニ
ル−メチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−カルボキシレート 室温において乾燥DMF（20ml）中メチル ５−ヒドロキ
シ−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキ
シレート（878.6mg,3.96ミリモル）の撹拌溶液に水素化
ナトリウム（158mg,3.95ミリモル）を鉱油中60％分散液
として加える。30分撹拌した後、３−（２−キノリニル
−メトキシ）ベンジルクロリド（1.02g,3.60ミリモル）
を加える。酢酸エチルで抽出し、水性炭酸ナトリウム、
水及び食塩水で洗浄した後、乾燥（MgSO₄）し、濃縮す
る。この残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーにかける。ヘキサン中25％エーテルで溶離し
てメチル−３−メチル−５−［３−（２−キノリニルメ
チルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン
−２−カルボキシレートを得る。

工程3:3−メチル ５−［３−（２−キノリニルメチル
オキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２
−カルボン酸 室温においてTHF（10ml）、メタノール（10ml）及び水
（10ml）中メチル−３−メチル−５−［３−（２−キノ
リニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−カルボキシレート（355mg,0.76ミリモ
ル）の撹拌溶液に水酸化リチウム１水和物（156mg,3.71
ミリモル）を加える。得られた溶液を16時間撹拌し、濃
縮する。残留物を水に懸濁させ、エーテルで洗浄する。
水層をpH3まで酸性にする。沈澱固形物をろ過し、水及
び塩化メチレンで洗浄し、乾燥して３−メチル ５−
［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキ
シ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸を得る。

実施例49 実施例48,工程１の５−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ
（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸を５−ヒドロキシ−
ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸に置き換える
と、製造される化合物はメチル−５−［３−（２−キノ
リニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−カルボキシレート（M.P.114−115℃）及
び５−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル
オキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（M.
P.194−196℃）である。

実施例50 実施例48,工程２の３−（２−キノリニルメチルオキ
シ）ベンジルクロリドを４−（２−キノリニルメチルオ
キシ）ベンジルクロリドに置き換えると、製造される生
成物はメチル−３−メチル−５−［４−（２−キノリニ
ルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−２−カルボキシレート及び３−メチル−５−［４
−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベ
ンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（M.P.118−121
℃）である。

実施例51 実施例48,工程１の５−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ
（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸を５−ヒドロキシベ
ンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸に置き換え、工
程２の３−（２−キノリニル−メチルオキシ）ベンジル
クロリドを４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジ
ルクロリドに置き換えると、製造される生成物はメチル
−５−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル
オキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキシレー
ト及び５−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベン
ジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸
である。

実施例52 ５−（５−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベン
ジルオキシ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２
−イル）テトラゾール 工程1:5−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベン
ジルオキシ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２
−カルボキサミド 室温においてDMSO（5ml）中２−カルボキシ−３−メチ
ル−５−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジ
ルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン（300mg,0.77ミリモ
ル）の撹拌溶液に1,1′−カルボニルジイミダゾール（1
50mg,0.92ミリモル）を加える。得られた溶液を60℃で
１時間撹拌し、室温に冷却し、それにアンモニアガスを
35分間通気する。水性水酸化アンモニウム（28％,1ml）
を加え、溶液−懸濁液を16時間撹拌する。水及び塩化メ
チレンを加える。沈澱固形物をろ過し、多量の水及び塩
化メチレンで洗浄し、乾燥して５−（５−［３−（２−
キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−３−メチ
ルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）テトラゾール
（M.P.194−195℃）を得る。

工程2:2−シアノ−５−［３−（２−キノリニルメチル
オキシ）ベンジルオキシ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チ
オフェン 室温においてピリジン（10ml）中５−［３−（２−キノ
リニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−３−メチルベ
ンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（454.5mg,
1ミリモル）の撹拌溶液に塩化メタンスルホニル（387＠
1,5ミリモル）を加える。この溶液を16時間撹拌し、水
（50ml）及び酢酸エチル（100ml）を加える。酢酸エチ
ルで抽出し、水及び食塩水で洗浄し、乾燥（MgSO₄）
し、濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルによりク
ロマトグラフィー処理する。ヘキサン中25％酢酸エチル
で溶離して２−シアノ−５−［３−（２−キノリニルメ
チルオキシ）ベンジルオキシ］−３−メチルベンゾ
（ｂ）チオフェンを得る。

工程3:5−（５−［３−（２−キノリニルメチルオキ
シ）ベンジルオキシ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−２−イル）テトラゾール DMF（3ml）中２−シアノ−５−［３−（２−キノリニル
メチルオキシ）ベンジルオキシ］−３−メチルベンゾ
（ｂ）チオフェン（300mg,0.69ミリモル）、アジドナト
リウム（134mg,2.1ミリモル）及び塩化アンモニウム（1
10.3mg,2.1ミリモル）の溶液−懸濁液を80℃で16時間加
熱する。この反応混合液を室温に冷却し、氷水に注ぐ。
pH10（1N NaOH）に調整し、水層をエーテルで洗浄した
後、pH3まで酸性にする。沈澱固形物をろ過し、水、エ
タノール及び塩化メチレンで順次洗浄し、乾燥して５−
（５−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジル
オキシ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イ
ル）テトラゾール（M.P.195−196℃（分解））を得る。

実施例53 実施例52,工程１の３−メチル−５−［３−（２−キノ
リニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−カルボン酸を３−メチル−５−［４−
（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベン
ゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸に置き換えると、
製造される生成物は５−［４−（２−キノリニルメチル
オキシ）ベンジルオキシ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−カルボキサミド（M.P.224−225℃）、２
−シアノ−５−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）
ベンジルオキシ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン
（M.P.159−160℃）及び５−（５−［４−（２−キノリ
ニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−３−メチルベン
ゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）テトラゾール）M.P.19
3−195℃（分解））である。

実施例54 実施例52,工程１の３−メチル−５−［３−（２−キノ
リニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チ
オフェン−２−カルボン酸を５−［４−（２−キノリニ
ルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフ
ェン−２−カルボン酸に置き換えると、製造される生成
物は５−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジ
ルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミ
ド、２−シアノ−５−［４−（２−キノリニルメチルオ
キサ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン及び５
−（５−［４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジ
ルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−イル）テトラ
ゾールである。

実施例55 Ｎ−1H−（５−テトラゾリル）−５−［３−（２−キノ
リニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−３−メチルベ
ンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド 室温においてDMSO（6ml）中３−メチル−５−［３−
（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベン
ゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸（250mg,0.55ミリ
モル）の撹拌溶液に1,1′−カルボキシルジイミダゾー
ル（178mg,1.10ミリモル）を加え、得られた溶液を60℃
で１時間撹拌する。トリエチルアミン（153μ1,1.10ミ
リモル）及び５−アミノテトラゾール１水和物（113.2m
g,1.10ミリモル）を順次加え、この溶液を60℃で16時間
撹拌する。この反応混合液を室温に冷却し、氷水に注
ぐ。pH10に調整し、水層をエーテルで洗浄する。次いで
pH3に調整し、ろ過により沈澱物質を得、水、エタノー
ル及び塩化メチレンで順次洗浄する。更に真空乾燥して
Ｎ−1H−（５−テトラゾリル）−５−［３−（２−キノ
リニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］−３−メチルベ
ンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（M.P.220
−224℃（分解））を得る。

実施例56 実施例55の３−メチル−５−［３−（２−キノリニルメ
チルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン
−２−カルボン酸を実施例49、50及び51の酸に置き換え
ると、製造される生成物はＮ−1H−（５−テトラゾリ
ル）−５−［３−（２−キノリニルメチルオキシ）ベン
ジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−1H−（５−テトラゾリル）−５−［４−（２
−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ
（ｂ）チオフェン−２−カルボキサミド（M.P.236−238
℃（分解））及びＮ−1H−（５−テトラゾリル）−５−
［４−（２−キノリニルメチルオキシ）ベンジルオキ
シ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボ
キサミドである。

実施例57 実施例10,工程２及び実施例16の２−シアノ−６−メチ
ルベンゾキサゾールを下記表IVの化合物に置き換える
と、対応する生成物が製造される。

表IV ２−シアノ−５−メチルベンゾフラン ２−シアノ−５−メチル−1H−インドール ２−シアノ−５−メチル−1,3−ベンゾキサチオール ３−シアノ−６−メチル−1H−インダゾール ２−シアノ−５−メチル−1H−ベンズイミダゾール ２−シアノ−６−メチルベンゾチアゾール ３−シアノ−５−メチル−1,2−ベンズイソチアゾール ２−シアノ−５−メチル−1,3−ベンゾジチオール ３−シアノ−６−メチル−1,2−ベンズイソキサゾール ３−シアノ−５−メチルベンゾキサゾール 実施例58 実施例29の５−ヒドロキシベンゾキサゾール−２−カル
ボン酸を下記表Ｖの化合物に置き換えると、対応する生
成物が製造される。

表Ｖ ２−カルボキシ−５−ヒドロキシベンゾフラン ２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−1H−インドール ２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−1,3−ベンゾキサチ
オール ３−カルボキシ−６−ヒドロキシ−1H−インダゾール ２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−1H−ベンズイミダゾ
ール ２−カルボキシ−６−ヒドロキシベンゾチアゾール ３−カルボキシ−５−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソチ
アゾール ２−カルボキシ−５−ヒドロキシ−1,3−ベンゾジチオ
ール ３−カルボキシ−６−ヒドロキシ−1,2−ベンズイソキ
サゾール ３−カルボキシ−５−ヒドロキシベンゾキサゾール 実施例59 実施例36,工程２の２−（４−ヒドロキシフェノキシ）
メチルキノリンを実施例５及び６で得た生成物に置き換
えると、対応する生成物が得られる。

実施例60 実施例59の６−ブロモメチル−２−カルボエトキシベン
ゾキサゾールを下記表VIの化合物に置き換えると、対応
する生成物が得られる。

表VI ４−ブロモメチル−２−カルボエトキシベンゾキサゾー
ル ５−ブロモメチル−２−カルボエトキシベンゾキサゾー
ル ７−ブロモメチル−２−カルボエトキシベンゾキサゾー
ル 実施例61 エチル−６−（４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルスルフィニルメチル）ベンゾキサゾール−
２−カルボキシレート エチル−６−（４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルチオ−メチル）ベンゾキサゾール−２−カ
ルボン酸（実施例59）を１当量のｍ−クロロ過安息香酸
と塩化メチレン中で処理すると、エチル−６−（４−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニルスルフィ
ニルメチル）ベンゾキサゾール−２−カルボキシレート
が得られる。

実施例62 エチル−６−（４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェニルスルホニルメチル）ベンゾキサゾール−２
−カルボキシレート 実施例61で得たスルホキシドを過剰量のｍ−クロロ過安
息香酸と塩化メチレン中で処理すると、エチル−６−
（４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニルス
ルホニルメチル）ベンゾキサゾール−２−カルボキシレ
ートが得られる。

実施例63 ３−（４−（２−シアノベンゾキサゾール−６−イルメ
トキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェノキシ）プロパン酸 工程1:2−（４−ベンゾイルオキシ−３−ヒドロキシメ
チルフェノキシ）メチルキノリン 実施例７のアルコールを２−ベンゾイル−５−ヒドロキ
シベンジルアルコールに置き換えると、２−（４−ベン
ジルオキシ−３−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチル
キノリンが得られる。

工程2:2−（２−ベンゾイルオキシ−５−クロロメチ
ル）メチルキノリン 実施例10のキノリンを２−（４−ベンゾイルオキシ−３
−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチルキノリンに置き
換えると、２−（４−ベンゾイルオキシ−３−クロロメ
チルフェノキシ）メチルキノリンが得られる。

工程3:2−シアノ−６−（２−ベンゾイルオキシ）−５
−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキ
シ）ベンゾキサゾール 実施例25のキノリンを２−（２−ベンゾイルオキシ−５
−クロロメチル）メチルキノリンに置き換えると、２−
シアノ−６−（４−ベンゾイルオキシ−３−（キノリン
−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンゾキサ
ゾールが得られる。

工程4:2−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−５−（キノ
リン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキシ）ベンゾ
キサゾール 実施例31のエステルを上記実施例63,工程３のエステル
に置き換えると、２−シアノ−６−（２−ヒドロキシ−
５−（キノリン−２−イルメチルオキシ）ベンジルオキ
シ）ベンゾキサゾールが得られる。

工程5:エチル ３−（２−（２−シアノベンゾキサゾー
ル−６−イルメトキシ−メチル）−４−（キノリン−２
−イルメチルオキシ）フェノキシ）プロパノエート 上記実施例63,工程４のヒドロキシ化合物をエチル−３
−ブロモプロピオネートと炭酸カリウムの存在下ジメチ
ルホルムアミド中で処理する。この混合液を水に注ぎ入
れ、酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル溶液を水洗
し、乾燥し、蒸発させてエチル ３−（２−（２−シア
ノベンゾキサゾール−６−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェノキシ）プロ
パノエートを得る。

工程6:3−（２−（２−シアノベンゾキサゾール−６−
イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメチ
ルオキシ）フェノキシ）プロパン酸 実施例31のエステルを上記エステルに置き換えると、３
−（２−（２−シアノベンゾキサゾール−６−イルメチ
ルオキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）フェノキシ）プロパン酸が得られる。

実施例63 ５−（３−（２−（２−テトラゾール−５−イルベンゾ
キサゾール−６−イルメトキシメチル）−４−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）フェノキシ）プロピル）テ
トラゾール 工程1:エチル ３−（２−（２−テトラゾール−５−イ
ルベンゾキサゾール−６−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェノキシ）プロ
パノエート 実施例17のシアノ化合物を上記実施例63,工程５で得た
シアノ化合物に置き換えると、エチル ３−（２−（２
−テトラゾール−５−イルベンゾキサゾール−６−イル
メチルオキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメチ
ルオキシ）フェノキシ）プロパノエートが得られる。

工程2:3−（２−（２−テトラゾール−５−イルベンゾ
キサゾール−６−イルメトキシメチル）−４−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）フェノキシプロパンアミド 実施例40,工程１のエステルを上記実施例63,工程１で得
たエステルに置き換えると、３−（２−（２−テトラゾ
ール−５−イルベンゾキサゾール−６−イルメトキシメ
チル）−４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェ
ノキシ）プロパンアミドが得られる。

工程3:3−（２−（２−テトラゾール−５−イルベンゾ
キサゾール−６−イルメトキシメチル）−４−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）フェノキシ）プロパノニト
リル 実施例40,工程２のアミドを上記実施例63,工程２で得た
アミドに置き換えると、３−（２−（２−テトラゾール
−５−イルベンゾキサゾール−６−イルメトキシメチ
ル）−４−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェノ
キシ）プロパノニトリルが得られる。

工程4:5−（３−（２−（２−テトラゾール−５−イル
ベンゾキサゾール−６−イルメトキシメチル）−４−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェノキシ）プロ
ピル）テトラゾール 実施例40,工程３のシアノ化合物を上記実施例63,工程３
で得たシアノ化合物に置き換えると、５−（３−（２−
（２−テトラゾール−５−イルベンゾキサゾール−６−
イルメトキシメチル）−４−（キノリン−２−イルメチ
ルオキシ）フェノキシ）プロピル）テトラゾールが得ら
れる。

実施例64 ２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２−カル
ボキシエチル）チオ）−２−（３−キノリン−２−イル
メチルオキシ）フェニル）エチルベンゾキサゾール 工程1:2−シアノ−５−（1,2−オキシド−２−（３−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニル）エチ
ル）ベンゾキサゾール 10℃において重炭酸ナトリウム5gを含有する塩化メチレ
ン300ml中0.1モルの２−シアノ−５−（２−（３−キノ
リン−２−イルメチルオキシ）フェニル）エテニル）ベ
ンゾキサゾールの溶液に0.11モルのｍ−クロロ過安息香
酸を加える。この混合液を10℃で数時間、次いで室温で
撹拌する。この溶液をろ過し、塩化メチレンの重亜硫酸
ナトリウム溶液、炭酸カリウム溶液で洗浄した後、乾燥
し、真空蒸発させて２−シアノ−５−（1,2−オキシド
−２−（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェ
ニル）エチル）ベンゾキサゾールを得る。

工程2:2−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２
−カルボメトキシエチル）チオ）−２−（３−（キノリ
ン−２−イルメチルオキシ）フェニル）エチル）ベンゾ
キサゾール 上記実施例64,工程１で得た0.08モルのエポキシドを0.0
8モルのメチル ３−チオール−プロピオネートと塩化
メチレン300ml中室温で撹拌する。溶媒を真空除去し、
２つの異性体、２−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−２
−（（２−カルボメトキシエチル）チオ）−２−（３−
（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニル）エチ
ル）ベンゾキサゾール及び２−シアノ−５−（２−ヒド
ロキシ−１−（（２−カルボメトキシエチル）チオ）−
２−（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニ
ル）エチル）ベンゾキサゾールの混合物が得られる。こ
れらの異性体はフラッシュクロマトグラフィーで分離さ
れる。

工程3:2−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−２−（（２
−カルボキシエチル）チオ）−２−（３−（キノリン−
２−イルメチルオキシ）フェニル）エチル）ベンゾキサ
ゾール 実施例31のエステルを上記実施例64,工程２で得た１−
ヒドロキシエステルに置き換えると、２−シアノ−５−
（１−ヒドロキシ−２−（（２−カルボキシエチル）チ
オ）−２−（３−（キノリン−２−イルメチルオキシ）
フェニル）エチル）ベンゾキサゾールが得られる。

実施例65 ２−シアノ−５−（２−ヒドロキシ−１−（（２−カル
ボキシエチル）チオ）−２−（３−キノリン−２−イル
メチルオキシ）フェニル）エチル）ベンゾキサゾール 実施例64,工程３のエステルを実施例64,工程２で得たエ
ステルの残りの異性体に置き換えると、２−シアノ−５
−（２−ヒドロキシ−１−（（２−カルボキシエチル）
チオ）−２−（３−キノリン−２−イルメチルオキシ）
フェニル）エチル）ベンゾキサゾールが得られる。

実施例66 実施例64,工程１のエテニル化合物を実施例20で得た生
成物に置き換えると、対応する生成物が得られる。

実施例67 ５−（（６−（４−（キノリン−２−イルメチルオキ
シ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イル）
メチル）テトラゾール 工程1:メチル ２−（６−ブロモメチルベンゾキサゾー
ル−２−イル）アセテート 実施例10,工程２のエステルをメチル−２−（６−メチ
ルベンゾキサゾール−２−イル）アセテートに置き換え
ると、メチル ２−（６−ブロモメチルベンゾキサゾー
ル−２−イル）アセテートが得られる。

工程2:メチル ２−（６−（４−（キノリン−２−イル
メチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−
２−イル）アセテート 実施例36,工程２のブロモメチル化合物を実施例67,工程
１のブロモメチル生成物におきかえると、メチル ２−
（６−（（４−キノリン−２−イルメチルオキシ）フェ
ノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イル）アセテー
トが得られる。

工程3:2−（６−（４−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イ
ル）アセトアミド 実施例40,工程１のエステルを実施例67,工程２で得たエ
ステルに置き換えると、２−（６−（４−（キノリン−
２−イルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサ
ゾール−２−イル）アセトアミドが得られる。

工程4:2−（６−（４−（キノリン−２−イルメチルオ
キシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イ
ル）アセトニトリル 実施例40,工程２のアミドを実施例67,工程３で得たアミ
ドに置き換えると、２−（６−（４−（キノリン−２−
イルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾー
ル−２−イル）アセトニトリルが得られる。

工程5:5−（（６−（４−（キノリン−２−イルメチル
オキシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イ
ル）メチル）テトラゾール 実施例10,工程４のニトリルを実施例67,工程４で得たニ
トリルに置き換えると、５−（（６−（４−（キノリン
−２−イルメチルオキシ）フェノキシメチル）ベンゾキ
サゾール−２−イル）メチル）テトラゾールが得られ
る。

実施例68 上記実施例１−67の方法を適切な出発物質を用いて行う
と、所望の対応する生成物が得られる。そのように製造
した化合物の代表的なリストを下記表VIIに示す。

表VII ２−（５−テトラゾリル）−６−［４−（キノリン−２
−イルエテニル）フェノキシメチル］ベンゾキサゾー
ル,M.P.285−287℃（分解） ２−（５−テトラゾリル）−５−［４−（７−クロロキ
ノリン−２−イルエテニル）フェニルメトキシ］−３−
メチルベンゾ（ｂ）チオフェン,M.P.230−232℃（分
解） トランス ５−［４−（７−クロロキノリン−２−イル
エテニル）フェニルメトキシ）］ベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−２−カルボン酸,M.P.257−258℃ ２−（５−テトラゾリル）−６−［３−（キノリン−２
−イルエテニル）フェノキシメチル］−ベンゾキサゾー
ル,M.P.240−243℃ ２−（５−テトラゾリル）−６−［３−（７−クロロキ
ノリン−２−イルメトキシ）フェノキシメチル］−ベン
ゾキサゾール,M.P.249℃（分解） ５−［４−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニルメトキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カル
ボン酸,M.P.215−216℃（分解） ３−メチル−５−［４−（７−クロロキノリン−２−イ
ルメトキシ）フェニルメトキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−２−カルボン酸,M.P.225−227℃（分解） ５−［３−（７−クロロキノリン−２−イルメトキシ）
フェニルメトキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カル
ボン酸,M.P.225−227℃ ５−｛５−［４−キノリン−２−イルメトキシ）フェノ
キシメチル］ベンゾキサゾール−２−イル｝−テトラゾ
ール,M.P.236−238℃（分解） トランス ５−｛５−［３−（７−クロロキノリン−２
−イルエテニル）フェノキシメチル］−ベンゾキサゾー
ル−２−イル｝テトラゾール,M.P.226−228℃（分解） トランス ５−｛５−［４−（キノリン−２−イルエテ
ニル）フェノキシメチル］ベンゾキサゾール−２−イ
ル｝−テトラゾール,M.P.288−290℃（分解） ５−｛５−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ノキシメチル］ベンゾキサゾール−２−イル｝−テトラ
ゾール,M.P.216−218℃（分解） ５−［４−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ノキシメチル］ベンゾキサゾール−２−イル］−テトラ
ゾール,M.P.217℃（分解） トランス ５−（４−（３−（７−クロロキノリン−２
−イルエテニル）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール
−２−イル）テトラゾール,M.P.279−281° トランス ８−（４−（７−クロロキノリン−２−イル
エテニル）フェニルメトキシ）クマリン−３−イルカル
ボン酸,M.P.239−241℃ ８−（４−キノリン−２−イルメトキシ）フェニルメト
キシクマリン−３−イルカルボン酸,m.p.171−173℃ ５−（４−（３−（キノリン−２−イルエテニル）フェ
ノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イル）−テトラ
ゾール,M.P.258−260℃ ５−（４−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イル）−テトラ
ゾール,M.P.199−202℃ ８−（３−キノリン−２−イルメトキシ）フェニルメト
キシクマリン−３−イルカルボン酸,m.p.135−137℃ ５−（６−（４−（７−クロロキノリン−２−イルメト
キシ）フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−イ
ル）テトラゾール,M.P.209−211℃ ５−［６−（４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ニルエテニル）ベンゾキサゾール−２−イル］−テトラ
ゾール,M.P.217−220℃ ５−［６−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ニルエテニル）ベンゾキサゾール−２−イル］−テトラ
ゾール,M.P.221−223℃ ５−［６−（３−（７−クロロキノリン−２−イルエテ
ニル）フェニルエテニル）ベンゾキサゾール−２−イ
ル］テトラゾール,M.P.191−193℃ ５−｛６−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ニルメトキシ］ベンゾチアゾール−２−イル｝−テトラ
ゾール,M.P.212−213℃ ５−｛６−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ニルメトキシ］ベンゾチアゾール−２−イル｝−テトラ
ゾール,M.P.214−217℃ ５−［５−（３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェ
ニルエテニル）ベンゾキサゾール−２−イル］−テトラ
ゾール,M.P.215−218℃ ５−（４−キノリン−２−イルメトキシ）フェニルメト
キシ）インドール−２−イルカルボン酸,M.P.235−236
℃ ５−（５−（３−（７−クロロキノリン−２−イルエテ
ニル）フェニルエテニル）ベンゾキサゾール−２−イ
ル）テトラゾール,M.P.208−211℃ ５−［３−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニルメ
トキシ］−Ｎ−1H−テトラゾール−５−イル−ベンゾ
（ｂ）チオフェン−２−カルボキシアミド,M.P.257−26
0℃（分解） ２−（５−テトラゾリル）−５−［３−キノリン−２−
イルメトキシ）ベンジルオキシ］−３−メチル−ベンゾ
（ｂ）チオフェン,M.P.195−196℃（分解） ２−（５−テトラゾリル）−５−［４−キノリン−２−
イルメトキシ）ベンジルオキシ］−３−メチル−ベンゾ
（ｂ）チオフェン,M.P.193−195℃（分解） ２−シアノ−５−［４−キノリン−２−イルメトキシ）
ベンジルオキシ］３−メチル−ベンゾ（ｂ）チオフェ
ン,M.P.159−160℃ ２−（５−テトラゾリル）−６−［４−（７−クロロキ
ノリン−２−イルエテニル）フェノキシメチル］−ベン
ゾキサゾール,M.P.271−173℃（分解） ５−［４−（キノリン−２−イルメトキシ）フェニルメ
トキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボン酸,M.
P.210−212℃（分解） ５−［４−（７−クロロキノリン−２−イルエテニル）
フェニルメトキシ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェ
ン−２−カルボン酸,M.P.285−287℃ トランス （Ｅ）−３−メチル−５−［４−（キノリン
−２−イルエテニル）フェニルメトキシ］ベンゾ（ｂ）
チオフェン−２−カルボン酸,M.P.250−252℃（分解）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/10 ２１５ 409/12 ２１５ 409/14 ２１５ 413/10 ２１５ 413/12 ２１５ 413/14 ２１５ 417/14 ２１５ // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＦ (72)発明者 リーアン キース スチュワード アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19082 アッパー ダービー ウェスト チェスター パイク 7327 エイ (72)発明者 ガヴァイ アシュヴィン ヴィー アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 17602 ランカスター フォール コート 153

Claims (32)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式： 式中： ＡはＯ、Ｓ、−CR₁＝CR₁−又は炭素−炭素単結合であ
   り； Ｂは炭素−炭素単結合、Ｏ、Ｓ、SO、SO₂、NR₁、−CO
   −、−NR₁−CO−、−CO−NR₁−又は−CR₁＝CR₁−であ
   り； ＤはＯ、Ｓ、NR₁、−CR₁＝CR₁−又は炭素−炭素単結合
   であり； Ｅは炭素−炭素単結合又は−CR₁＝CR₁−であり； ａは０〜１であり； ｂは０〜１であり； ｃは０〜３であり； ｄは０〜３であり； ｅは０〜３であり； ｆは０〜３であり； ｎは０〜２であり； ＸはNR₂、Ｏ又はＳであり； ＹはCR₂R₃又はＺがCR₂R₃である場合にはNR₂であり； ＺはCR₂R₃、NR₂、Ｏ又はＳであり； Ｒ′は独立して水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキ
   シ、カルボキシ、カルバルコキシ、ハロ、ニトロ、ハロ
   アルキル、シアノ又はアシルであり； Ｒ″は独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、
   ハロアルキル又は−（CH₂）ｘ−Ｆ−（CH₂）ｙ−Ｇであ
   り； R₁は独立して水素、アルキル又はアラルキルであり； R₂は価標、水素又はアルキルであり； R₃は水素又は隣接のR₃と一緒に二重結合であり； Ｒは独立して水素又は−（CH₂）ｘ−Ｆ−（CH₂）ｙ−Ｇ
   であり、但しＦ及びＡ又はＢは２個の酸素原子ではな
   い； ｘは０〜３であり； ｙは０〜３であり； Ｆは炭素−炭素単結合、Ｏ、Ｓ又はNR₁であり； Ｇは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ア
   リール、アラルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラル
   コキシ、アミノ、モノ及びジアルキルアミノ、アラルキ
   ルアミノ、アシルアミノ、−CONR₁R₁、−COOR、CN、テ
   トラゾリル、 又は−CONHSO₂R₄であり、ここでR₄は水素、アルキル、
   ハロアルキル、フェニル又はベンジルである； 隣接のＲ基は一緒に（CH₂）ｙ−であり、ここでｙは１
   −４である、従って３−６員環を形成することができ； ２個のR₁とＲ基は一緒にスピロ置換基、−（CH₂）ｚ−
   を形成することができ、ここでｚは２−５である； ２個のR₁又はR₁とＲ基は一緒にアルキリデニル置換基、
   ＝CNR₁を形成することができ； Ｑは−COOR₁、−CN、−CONHSO₂R₄、ここでR₄は上記の通
   りである、−CON（R₁）_２、OR₁、テトラゾリル、置換テ
   トラゾリル、ここで置換基はアルキル、カルボキシアル
   キル又はカルバルコキシアルキルであることができる、
   又は である； を有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】Ｒの１つが−（CH₂）ｘ−Ｆ−（CH₂）ｙ−
   Ｇ、−Ｓ−（CH₂）ｘ−Ｇ−又は−NR₁−（CH₂）ｘ−Ｇ
   であるか、又はＲ″の１つが−CH₂R、Ｒ又は−CH₂−Ｏ
   −（CH₂）ｘ−Ｇであり、Ｇが−CONR₁R₁、−COOR₁、−C
   N、テトラゾリル、 又はアシルスルホンアミドである請求項１記載の化合
   物。
3. 【請求項３】ＢがＯ、Ｓ、−CR₁＝CR₁−又は炭素−炭素
   単結合であり、Ｑが−COOR₁、−CON（R₁）_２、テトラゾ
   リル、 であり、Ｒ及びＲ″が上記の通りである請求項２記載の
   化合物。
4. 【請求項４】５−（６−（３−（２−キノリニルメチル
   オキシ）−フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−
   イル）テトラゾールである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】５−（６−（４−（２−キノリニルメチル
   オキシ）−フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−
   イル）テトラゾールである請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】２−エトキシエチル−６−［３−（２−キ
   ノリニル−メチルオキシ）フェノキシメチル］ベンゾキ
   サゾール−２−カルボキシレートである請求項１記載の
   化合物。
7. 【請求項７】トランス−（Ｅ）−５−（６−（２−（３
   −（キノリン−２−イルメチルオキシ）フェニル）エテ
   ニル）ベンゾキサゾール−２−イル）テトラゾールであ
   る請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】５−（６−（２−（３−（キノリン−２−
   イルメチルオキシ）−フェニル）エチル）ベンゾキサゾ
   ール−２−イル）テラゾールである請求項１記載の化合
   物。
9. 【請求項９】５−（６−（３−（キノリン−２−イルメ
   チルオキシ）−ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール−２
   −イル）テトラゾールである請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】ｎ−プロピル−５−（３−（キノリン−
    ２−イルメチルオキシ）−ベンジルオキシ）ベンゾキサ
    ゾール−２−カルボキシレートである請求項１記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】５−（３−（キノリン−２−イルメチル
    オキシ）−ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール−２−カ
    ルボン酸である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】エチル−６−（３−（キノリン−２−イ
    ルメチルオキシ）−ベンジルオキシ）ベンゾキサゾール
    −２−カルボキシレートである請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】５−（７−（キノリン−２−イルメチル
    オキシ）−フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−
    イル）テトラゾールである請求項１記載の化合物。
14. 【請求項１４】６−（４−（キノリン−２−イルメチル
    オキシ）−フェノキシメチル）ベンゾキサゾール−２−
    カルボン酸である請求項１記載の化合物。
15. 【請求項１５】（Ｅ）−５−（６−［３−（７−クロロ
    −２−キノリニル−エテニル）フェノキシメチル）ベン
    ゾキサゾール−２−イル）テトラゾールである請求項１
    記載の化合物。
16. 【請求項１６】５−（６−［４−（７−クロロ−２−キ
    ノリニル−エテニル）フェノキシメチル］ベンゾキサゾ
    ール−２−イル）テトラゾールである請求項１記載の化
    合物。
17. 【請求項１７】５−（５−［３−（７−クロロ−２−キ
    ノリニル−エテニル）フェノキシメチル］ベンゾキサゾ
    ール−２−イル）テトラゾールである請求項１記載の化
    合物。
18. 【請求項１８】５−［３−（７−クロロ−２−キノリニ
    ルエテニル）−フェノキシメチル］−３−メチルベンゾ
    （ｂ）−チオフェン−２−カルボン酸である請求項１記
    載の化合物。
19. 【請求項１９】５−［４−（７−クロロ−２−キノリニ
    ルエテニル）−フェノキシメチル］ベンゾ（ｂ）チオフ
    ェン−２−カルボン酸である請求項１記載の化合物。
20. 【請求項２０】３−メチル−５−［３−（２−キノリニ
    ルメチルオキシ）−ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオ
    フェン−２−カルボン酸である請求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】５−［３−（２−キノリニルメチルオキ
    シ）−ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−
    カルボン酸である請求項１記載の化合物。
22. 【請求項２２】３−メチル−５−［４−（２−キノリニ
    ルメチルオキシ）ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフ
    ェン−２−カルボン酸である請求項１記載の化合物。
23. 【請求項２３】５−［４−（２−キノリニルメチルオキ
    シ）−ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−
    カルボン酸である請求項１記載の化合物。
24. 【請求項２４】５−（５−［３−（２−キノリニルメチ
    ルオキシ）−ベンジルオキシ］−３−メチルベンゾ
    （ｂ）チオフェン−２−イル）テトラゾールである請求
    項１記載の化合物。
25. 【請求項２５】５−（５−［４−（２−キノリニルメチ
    ルオキシ）−ベンジルオキシ］−３−メチルベンゾ
    （ｂ）チオフェン−２−イル）テトラゾールである請求
    項１記載の化合物。
26. 【請求項２６】５−（５−［４−（２−キノリニルメチ
    ルオキシ）−ベンジルオキシ］ベンゾ（ｂ）チオフェン
    −２−イル）テトラゾールである請求項１記載の化合
    物。
27. 【請求項２７】Ｎ−1H−（５−テトラゾリル）−５−
    ［３−（２−キノリニル−メチルオキシ）ベンジルオキ
    シ］−３−メチルベンゾ（ｂ）チオフェン−２−カルボ
    キサミドである請求項１記載の化合物。
28. 【請求項２８】５−｛６−（３−（キノリン−２−イル
    メトキシ）フェニルエテニル）ベンゾキサゾール−２−
    イル｝テトラゾールである請求項１記載の化合物。
29. 【請求項２９】５−｛５−［４−（キノリン−２−イル
    メトキシ）フェノキシメチル］ベンゾキサゾール−２−
    イル｝テトラゾールである請求項１記載の化合物。
30. 【請求項３０】５−｛５−［３−（７−クロロキノリン
    −２−イルエテニル）フェノキシメチル］ベンゾキサゾ
    ール−２−イル｝テトラゾールである請求項１記載の化
    合物。
31. 【請求項３１】５−（４−キノリン−２−イルメトキ
    シ）フェニルメトキシ）インドール−２−イルカルボン
    酸である請求項１記載の化合物。
32. 【請求項３２】５−｛６−［３−（キノリン−２−イル
    メトキシ）フェニルメトキシ］ベンゾチアゾール−２−
    イル｝テトラゾールである請求項１記載の化合物。