JPH08253470A - 新規チオフェン化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規チオフェン化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物Info
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- JPH08253470A JPH08253470A JP8035131A JP3513196A JPH08253470A JP H08253470 A JPH08253470 A JP H08253470A JP 8035131 A JP8035131 A JP 8035131A JP 3513196 A JP3513196 A JP 3513196A JP H08253470 A JPH08253470 A JP H08253470A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
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- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 シクロオキシゲナーゼとリポキシゲナーゼの
両方の酵素経路を阻害し、炎症に関連した初期脈管相と
慢性組織破壊相の両方を阻害することができ、急性又は
慢性のリウマチ性炎症及び腸型又は皮膚型の炎症に有効
である抗炎症剤を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ） ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２は水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ
基、又はＣＦ３を；Ｒ１は水素原子又はＣ１〜Ｃ５アル
キル基を；Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、シ
クロヘキシル基又はベンジル基を；ＡはＣ１〜Ｃ５直鎖
炭化水素基を；それぞれ表す］で示されるチオフェン化
合物、又はその薬学的に許容しうる適当な塩基との付加
塩、その製造方法、及びそれらを含む医薬組成物。
両方の酵素経路を阻害し、炎症に関連した初期脈管相と
慢性組織破壊相の両方を阻害することができ、急性又は
慢性のリウマチ性炎症及び腸型又は皮膚型の炎症に有効
である抗炎症剤を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ） ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１、Ｙ２は水素原子、ハロゲン
原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ
基、又はＣＦ３を；Ｒ１は水素原子又はＣ１〜Ｃ５アル
キル基を；Ｒ２は水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、シ
クロヘキシル基又はベンジル基を；ＡはＣ１〜Ｃ５直鎖
炭化水素基を；それぞれ表す］で示されるチオフェン化
合物、又はその薬学的に許容しうる適当な塩基との付加
塩、その製造方法、及びそれらを含む医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規チオフェン化
合物、その製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関
する。
合物、その製造方法、及びそれらを含む医薬組成物に関
する。
【０００２】
【従来の技術】本発明に最も近い先行技術は、特にＰＣ
Ｔ WO 91/19708公報に記載されており、この特許は、抗
炎症活性を有する式：
Ｔ WO 91/19708公報に記載されており、この特許は、抗
炎症活性を有する式：
【０００３】
【化７】
【０００４】で示される化合物に関するが、この参考文
献は、本発明の主題をなす後記式（Ｉ）の化合物を記載
も示唆もしていない。
献は、本発明の主題をなす後記式（Ｉ）の化合物を記載
も示唆もしていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明は特に、式（Ｉ）：
の手段】本発明は特に、式（Ｉ）：
【０００６】
【化８】
【０００７】（式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 及びＹ2 は、同
一か又は異なって、各々水素原子、ハロゲン原子、各々
１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のア
ルキル基もしくはアルコキシ基、又はトリフルオロメチ
ル基を表し；Ｒ1 は、水素原子、又は１〜５個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し；
Ａは、各炭素原子が、場合により１〜５個の炭素原子を
有するアルキルでモノ−又はジ−置換されていてもよ
い、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状の炭化水素鎖を
表し；そしてＲ2 は、水素原子、１〜５個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロヘキ
シル基又はベンジル基を表す）で示されるチオフェン化
合物、あるいはその薬学的に許容しうる適切な塩基との
付加塩に関する。
一か又は異なって、各々水素原子、ハロゲン原子、各々
１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のア
ルキル基もしくはアルコキシ基、又はトリフルオロメチ
ル基を表し；Ｒ1 は、水素原子、又は１〜５個の炭素原
子を有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表し；
Ａは、各炭素原子が、場合により１〜５個の炭素原子を
有するアルキルでモノ−又はジ−置換されていてもよ
い、１〜５個の炭素原子を有する直鎖状の炭化水素鎖を
表し；そしてＲ2 は、水素原子、１〜５個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロヘキ
シル基又はベンジル基を表す）で示されるチオフェン化
合物、あるいはその薬学的に許容しうる適切な塩基との
付加塩に関する。
【０００８】本発明はまた、式（II）：
【０００９】
【化９】
【００１０】（式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｒ1 及
びＡは、上記と同義であり、そしてｎは、１又は２を表
す）で示されるエステルを加水分解して、式（III)：
びＡは、上記と同義であり、そしてｎは、１又は２を表
す）で示されるエステルを加水分解して、式（III)：
【００１１】
【化１０】
【００１２】（式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｒ1 及
びＡは、上記と同義である）で示される酸を形成し、こ
の酸を、式（IV）：
びＡは、上記と同義である）で示される酸を形成し、こ
の酸を、式（IV）：
【００１３】
【化１１】
【００１４】（式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｒ1 及
びＡは、上記と同義であり；そしてＺは、クロロ又はイ
ミダゾール−１−イル基を表す）で示される対応する活
性化合物に変換し、これと式（Ｖ）：
びＡは、上記と同義であり；そしてＺは、クロロ又はイ
ミダゾール−１−イル基を表す）で示される対応する活
性化合物に変換し、これと式（Ｖ）：
【００１５】
【化１２】
【００１６】（式中、Ｒ2 は、上記と同義である）で示
されるＯ−シリル化ヒドロキシルアミンを反応させて、
式（VI）：
されるＯ−シリル化ヒドロキシルアミンを反応させて、
式（VI）：
【００１７】
【化１３】
【００１８】（式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ａ、Ｒ
1 及びＲ2 は、上記と同義である）で示される化合物を
得、これを加水分解して、対応する式（Ｉ）の化合物を
得ることからなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関す
る。
1 及びＲ2 は、上記と同義である）で示される化合物を
得、これを加水分解して、対応する式（Ｉ）の化合物を
得ることからなる、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関す
る。
【００１９】式（II）のエステルの加水分解は、水性ア
ルコール媒質中で水酸化ナトリウムにより実施すること
が好適である。
ルコール媒質中で水酸化ナトリウムにより実施すること
が好適である。
【００２０】式（III)の酸の式（IV）の活性化合物への
変換は、クロロホルム媒質中で塩化オキサリルにより行
って、Ｚがクロロを表す式（IV）の化合物を得るか、又
はジクロロメタン媒質中でカルボニルジイミダゾールに
より行って、Ｚがイミダゾール−１−イル基を表す式
（IV）の化合物を得ることが有利である。
変換は、クロロホルム媒質中で塩化オキサリルにより行
って、Ｚがクロロを表す式（IV）の化合物を得るか、又
はジクロロメタン媒質中でカルボニルジイミダゾールに
より行って、Ｚがイミダゾール−１−イル基を表す式
（IV）の化合物を得ることが有利である。
【００２１】式（VI）の化合物を生成する化合物（IV）
と（Ｖ）の反応は、例えば、下記のような適当な溶媒中
で操作することにより実施することが特に好適である： − 使用する化合物（IV）の式中でＺがクロロを表す場
合、ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミンの存
在下で、アセトニトリル；及び − 使用する化合物（IV）の式中でＺがイミダゾール−
１−イル基を表す場合、ジクロロメタン。
と（Ｖ）の反応は、例えば、下記のような適当な溶媒中
で操作することにより実施することが特に好適である： − 使用する化合物（IV）の式中でＺがクロロを表す場
合、ジメチルアミノピリジン及びトリエチルアミンの存
在下で、アセトニトリル；及び − 使用する化合物（IV）の式中でＺがイミダゾール−
１−イル基を表す場合、ジクロロメタン。
【００２２】式（Ｉ）の化合物を得るための式（VI）の
化合物の加水分解は、ジクロロメタンとトリフルオロ酢
酸の混合物中で操作することにより実施することが有利
である。
化合物の加水分解は、ジクロロメタンとトリフルオロ酢
酸の混合物中で操作することにより実施することが有利
である。
【００２３】出発物質として使用する式（II）のエステ
ルは、下記反応式により調製する：
ルは、下記反応式により調製する：
【００２４】
【化１４】
【００２５】このスキーム中では下記のように理解され
たい：
たい：
【００２６】Ａｒ1 は、式：
【００２７】
【化１５】
【００２８】の基を表し；Ａｒ2 は、式：
【００２９】
【化１６】
【００３０】の基を表し；
【００３１】ＰＰＡ＝ポリリン酸；ＤＭＦ＝ジメチルホ
ルムアミドＥｔ＝−Ｃ2 Ｈ5 ；Ｍｅ＝−ＣＨ3 ；ｎ＝１
又は２；Ｒ1 及びＡは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ａ’とＡの関係は、Ａ＝ＨＡ’である。
ルムアミドＥｔ＝−Ｃ2 Ｈ5 ；Ｍｅ＝−ＣＨ3 ；ｎ＝１
又は２；Ｒ1 及びＡは、式（Ｉ）と同義であり；そして
Ａ’とＡの関係は、Ａ＝ＨＡ’である。
【００３２】式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容し
うる適当な塩基との付加塩に変換してもよい。下記実施
例に記載するように従来法により調製されたこのような
塩は、本発明の一部をなす。
うる適当な塩基との付加塩に変換してもよい。下記実施
例に記載するように従来法により調製されたこのような
塩は、本発明の一部をなす。
【００３３】本発明の化合物は、特に炎症の分野におい
て有用な薬理学的及び治療的性質を有する。
て有用な薬理学的及び治療的性質を有する。
【００３４】炎症の過程で、ホスホリパーゼＡ２により
細胞膜のリン脂質から放出されるアラキドン酸は、２つ
の主要な酵素経路（即ち、プロスタグランジンの生成を
導くシクロオキシゲナーゼ経路、及びロイコトリエンの
生成を導くリポキシゲナーゼ経路）により速やかに代謝
される。プロスタグランジン、特にＰＧＥ2 は、胃粘膜
への保護効果を同時に発揮する一方、炎症性疼痛と共に
炎症に関連する脈管事象に重要な役割を担っている。最
近２つの型のシクロオキシゲナーゼが証明された：これ
らは、生理的状態で種々の胃の組織中に見い出される構
成性１型シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１）、及び炎症
過程中に誘導される２型シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ
２）である。ロイコトリエン、特に血管透過性を上昇さ
せることが可能で、免疫性を有する、強力な好中球化学
誘引物質である５ＨＥＴＥ及びロイコトリエンＢ４は、
リウマチ様多発性関節炎のような免疫炎症性疾患の進行
性組織破壊に関与し；更にこれらは胃潰瘍の過程に関与
すると考えられている。非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳ
ＡＩ）によるシクロオキシゲナーゼの阻害が、炎症の初
期相の症状に対するこれらの有用な効果の基になってい
るが、この阻害はまた、その種の薬剤による、特に胃腸
粘膜に対する望ましくない副作用をも生じさせる。これ
らのＮＳＡＩ類は、白血球の遊走に関連した組織破壊の
進行に何の効果も示さない。
細胞膜のリン脂質から放出されるアラキドン酸は、２つ
の主要な酵素経路（即ち、プロスタグランジンの生成を
導くシクロオキシゲナーゼ経路、及びロイコトリエンの
生成を導くリポキシゲナーゼ経路）により速やかに代謝
される。プロスタグランジン、特にＰＧＥ2 は、胃粘膜
への保護効果を同時に発揮する一方、炎症性疼痛と共に
炎症に関連する脈管事象に重要な役割を担っている。最
近２つの型のシクロオキシゲナーゼが証明された：これ
らは、生理的状態で種々の胃の組織中に見い出される構
成性１型シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１）、及び炎症
過程中に誘導される２型シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ
２）である。ロイコトリエン、特に血管透過性を上昇さ
せることが可能で、免疫性を有する、強力な好中球化学
誘引物質である５ＨＥＴＥ及びロイコトリエンＢ４は、
リウマチ様多発性関節炎のような免疫炎症性疾患の進行
性組織破壊に関与し；更にこれらは胃潰瘍の過程に関与
すると考えられている。非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳ
ＡＩ）によるシクロオキシゲナーゼの阻害が、炎症の初
期相の症状に対するこれらの有用な効果の基になってい
るが、この阻害はまた、その種の薬剤による、特に胃腸
粘膜に対する望ましくない副作用をも生じさせる。これ
らのＮＳＡＩ類は、白血球の遊走に関連した組織破壊の
進行に何の効果も示さない。
【００３５】本発明の化合物は、シクロオキシゲナーゼ
の酵素経路とリポキシゲナーゼの酵素経路の両方を阻害
する。更にこれらは、ＣＯＸ１に比較してＣＯＸ２をよ
り優先的に阻害する。この特別の性質により、これら
は、特に慢性症状に作用する強力な抗炎症効果を有し、
また既存のＮＳＡＩ類に比較して胃腸における許容性が
改善されている。
の酵素経路とリポキシゲナーゼの酵素経路の両方を阻害
する。更にこれらは、ＣＯＸ１に比較してＣＯＸ２をよ
り優先的に阻害する。この特別の性質により、これら
は、特に慢性症状に作用する強力な抗炎症効果を有し、
また既存のＮＳＡＩ類に比較して胃腸における許容性が
改善されている。
【００３６】本発明の化合物は、炎症に関連した初期脈
管相と慢性組織破壊相の両方を阻害することのできる強
力な抗炎症剤であることも判明している。
管相と慢性組織破壊相の両方を阻害することのできる強
力な抗炎症剤であることも判明している。
【００３７】従ってこれらは、ロイコトリエンが関与す
ることが認められている、例えば、リウマチ様多発性関
節炎や強直性脊椎炎のような急性又は慢性のリウマチ性
炎症、及び腸型（クローン病）又は皮膚型（乾癬）の炎
症の治療において有効であろう。
ることが認められている、例えば、リウマチ様多発性関
節炎や強直性脊椎炎のような急性又は慢性のリウマチ性
炎症、及び腸型（クローン病）又は皮膚型（乾癬）の炎
症の治療において有効であろう。
【００３８】本発明はまた、例えば、グルコース、デン
プン、タルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター又は蒸留水のような適当な薬剤賦
形剤と混合して、又は共存させて、活性成分として式
（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩よりなる
医薬組成物に関する。
プン、タルク、エチルセルロース、ステアリン酸マグネ
シウム、ココアバター又は蒸留水のような適当な薬剤賦
形剤と混合して、又は共存させて、活性成分として式
（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩よりなる
医薬組成物に関する。
【００３９】このようにして得られた医薬組成物は、一
般に１０〜３００mgの活性成分を含有する剤型で提供さ
れる；これらは、例えば、錠剤、ドラジェ、ゼラチンカ
プセル剤、坐剤、注射用もしくは飲用液剤、又は軟膏剤
の形をとってよく、また対象症例により、経口、直腸
内、非経口又は局所経路により投与してよい。
般に１０〜３００mgの活性成分を含有する剤型で提供さ
れる；これらは、例えば、錠剤、ドラジェ、ゼラチンカ
プセル剤、坐剤、注射用もしくは飲用液剤、又は軟膏剤
の形をとってよく、また対象症例により、経口、直腸
内、非経口又は局所経路により投与してよい。
【００４０】用量は、患者の年齢と体重、投与経路、疾
患の性質及び併用療法により変化させることができる。
患の性質及び併用療法により変化させることができる。
【００４１】例として、経口経路による用量は、１日当
り１０〜３００mgの活性成分の範囲であってよい。
り１０〜３００mgの活性成分の範囲であってよい。
【００４２】
【実施例】下記の実施例により本発明を説明する。反対
の記載がなければ、融点はコフラー（Kofler）ホットプ
レートを使用して測定した。
の記載がなければ、融点はコフラー（Kofler）ホットプ
レートを使用して測定した。
【００４３】実施例１ ３−〔４，５−ビス（４−メトキシフェニル）チエン−
２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンア
ミド
２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンア
ミド
【００４４】
【化１７】
【００４５】Ａ）３−〔４，５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）チエン−２−イル〕プロピオン酸の調製：１N
水酸化ナトリウム溶液９４mlを、１リットルの三つ口フ
ラスコ中のエチル３−〔４，５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）チエン−２−イル〕プロピオネート３２．６ｇ
（０．０８２mol)とエタノール９４mlに添加して、全体
を還流しながら１時間加熱した。エタノールの除去後、
残った相を水１８０mlにとり、次いでエーテル１５０ml
で抽出した。次に水層を１N 塩酸９５mlで酸性にして、
続いて各回エーテル３００mlで２回抽出した。
ェニル）チエン−２−イル〕プロピオン酸の調製：１N
水酸化ナトリウム溶液９４mlを、１リットルの三つ口フ
ラスコ中のエチル３−〔４，５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）チエン−２−イル〕プロピオネート３２．６ｇ
（０．０８２mol)とエタノール９４mlに添加して、全体
を還流しながら１時間加熱した。エタノールの除去後、
残った相を水１８０mlにとり、次いでエーテル１５０ml
で抽出した。次に水層を１N 塩酸９５mlで酸性にして、
続いて各回エーテル３００mlで２回抽出した。
【００４６】ＭｇＳＯ4 で乾燥し、アニマルブラックで
処理し、次いで濾過及び濃縮後、１２２℃で融解する白
色固体の形で目的の酸２９ｇを得た（収率：９６％）。
処理し、次いで濾過及び濃縮後、１２２℃で融解する白
色固体の形で目的の酸２９ｇを得た（収率：９６％）。
【００４７】Ｂ）標題化合物の調製 全て冷却浴中に配置した、機械的撹拌装置、温度計及び
滴下ロートを取付けた１リットルの三つ口フラスコに、
Ｎ−メチル−Ｏ−〔（Ｓｉ−ジメチル−Ｓｉ−ｔｅｒｔ
−ブチル）シリル〕ヒドロキシルアミン１２ｇ（０．０
７４６mol)、アセトニトリル２４０ml、ジメチルアミノ
ピリジン０．９ｇ（０．００７５mol)及び新たにＫＯＨ
で精留したトリエチルアミン７．５４ｇ（０．０７５mo
l)を導入した。この反応混合物をブライン浴中で０℃に
した。
滴下ロートを取付けた１リットルの三つ口フラスコに、
Ｎ−メチル−Ｏ−〔（Ｓｉ−ジメチル−Ｓｉ−ｔｅｒｔ
−ブチル）シリル〕ヒドロキシルアミン１２ｇ（０．０
７４６mol)、アセトニトリル２４０ml、ジメチルアミノ
ピリジン０．９ｇ（０．００７５mol)及び新たにＫＯＨ
で精留したトリエチルアミン７．５４ｇ（０．０７５mo
l)を導入した。この反応混合物をブライン浴中で０℃に
した。
【００４８】この間に、塩化オキサリル２０．９８ｇ
を、クロロホルムに溶解した工程Ａで調製した酸２５ｇ
（０．０７８mol)と反応させることにより、３−〔４，
５−ビス（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル〕
プロピオニルクロリドを調製した。
を、クロロホルムに溶解した工程Ａで調製した酸２５ｇ
（０．０７８mol)と反応させることにより、３−〔４，
５−ビス（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル〕
プロピオニルクロリドを調製した。
【００４９】真空下で蒸留することにより過剰の塩化オ
キサリルを除去後、このようにして得た酸塩化物をＣＨ
3 ＣＮ５０mlに溶解して、この溶液を、温度を０℃に維
持しながら、Ｎ−メチル−Ｏ−〔（Ｓｉ−ジメチル−Ｓ
ｉ−ｔｅｒｔ−ブチル）シリル〕ヒドロキシルアミンを
含有する反応混合物に２０分間で添加した。数分間撹拌
後、温度を２０℃にして、この混合物を水２１０mlで加
水分解し、酢酸エチル２１０mlで希釈した。有機相をデ
カントして、水相を、各回酢酸エチル１００mlで２回抽
出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液７０mlで洗
浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、アニマルブラックで処理
し、濾過して濃縮した。得られた粗油状物（３５．９
ｇ、収率：１００％）を精製することなく使用した。
キサリルを除去後、このようにして得た酸塩化物をＣＨ
3 ＣＮ５０mlに溶解して、この溶液を、温度を０℃に維
持しながら、Ｎ−メチル−Ｏ−〔（Ｓｉ−ジメチル−Ｓ
ｉ−ｔｅｒｔ−ブチル）シリル〕ヒドロキシルアミンを
含有する反応混合物に２０分間で添加した。数分間撹拌
後、温度を２０℃にして、この混合物を水２１０mlで加
水分解し、酢酸エチル２１０mlで希釈した。有機相をデ
カントして、水相を、各回酢酸エチル１００mlで２回抽
出した。有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液７０mlで洗
浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、アニマルブラックで処理
し、濾過して濃縮した。得られた粗油状物（３５．９
ｇ、収率：１００％）を精製することなく使用した。
【００５０】全て冷却浴中に配置した、磁気撹拌装置、
温度計及び滴下ロートを取付けた１リットルの三つ口フ
ラスコ中に、ジクロロメタン２８０ml中の上記で得た生
成物３５．９ｇ（０．０６７８mol)の溶液を、温度を０
℃に維持しながら、ジクロロメタン３００mlとトリフル
オロ酢酸６８．２mlの混合物に１時間で導入した。
温度計及び滴下ロートを取付けた１リットルの三つ口フ
ラスコ中に、ジクロロメタン２８０ml中の上記で得た生
成物３５．９ｇ（０．０６７８mol)の溶液を、温度を０
℃に維持しながら、ジクロロメタン３００mlとトリフル
オロ酢酸６８．２mlの混合物に１時間で導入した。
【００５１】次に温度を２０℃にして、混合物を水３０
０mlで加水分解した。有機相をデカントして、１０％炭
酸水素塩２００mlと水１４０mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4
で乾燥し、アニマルブラックで処理し、濾過及び濃縮
後、得られた相を、ジクロロメタンと酢酸エチルの混合
物（９０／１０）を溶離液として使用するシリカクロマ
トグラフィーに付した。有用な分画を合わせて濃縮し、
得られた残渣をエーテル中で結晶化させ、吸引し、乾燥
して、９６℃で融解する白色の結晶化固体の形で標題生
成物２０．９ｇを得た（収率：７８％）。
０mlで加水分解した。有機相をデカントして、１０％炭
酸水素塩２００mlと水１４０mlで洗浄した。ＭｇＳＯ4
で乾燥し、アニマルブラックで処理し、濾過及び濃縮
後、得られた相を、ジクロロメタンと酢酸エチルの混合
物（９０／１０）を溶離液として使用するシリカクロマ
トグラフィーに付した。有用な分画を合わせて濃縮し、
得られた残渣をエーテル中で結晶化させ、吸引し、乾燥
して、９６℃で融解する白色の結晶化固体の形で標題生
成物２０．９ｇを得た（収率：７８％）。
【００５２】このように得た生成物を、水−メタノール
媒質中でＣａＣｌ2 とＮａＯＨで処理して、対応するカ
ルシウム塩を得た。
媒質中でＣａＣｌ2 とＮａＯＨで処理して、対応するカ
ルシウム塩を得た。
【００５３】ＣａＣｌ2 の代わりにＺｎＣｌ2 を使用し
て同一方法により、対応する亜鉛塩を得ることができ
た。
て同一方法により、対応する亜鉛塩を得ることができ
た。
【００５４】実施例２〜２９ 実施例１に記載したように反応させて、下記の表に記載
する実施例の主題をなす式（Ｉ）の化合物を調製した：
する実施例の主題をなす式（Ｉ）の化合物を調製した：
【００５５】
【化１８】
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】式（II）の出発物質の合成 下記の方法の一方又は他方に示したように、出発物質と
して使用する式（II）のエステルを合成した。Ａが−Ｃ
Ｈ2 −を表す式（II）のエステルを合成するためには第
１法を、そして他の場合には第２法を使用することを勧
める。
して使用する式（II）のエステルを合成した。Ａが−Ｃ
Ｈ2 −を表す式（II）のエステルを合成するためには第
１法を、そして他の場合には第２法を使用することを勧
める。
【００６０】第１法：実施例１、２、７〜１１、１７〜
２０、２２及び２３の主題をなす化合物の合成において
出発物質として使用するエステル（II）を調製するため
に、本法を使用した。
２０、２２及び２３の主題をなす化合物の合成において
出発物質として使用するエステル（II）を調製するため
に、本法を使用した。
【００６１】実施例１の主題をなす化合物の合成のため
に使用する出発物質である、エチル３−〔４，５−ビス
（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル）プロピオ
ネートの調製により詳細を例示した。
に使用する出発物質である、エチル３−〔４，５−ビス
（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル）プロピオ
ネートの調製により詳細を例示した。
【００６２】１）下記式の化合物の調製：
【００６３】
【化１９】
【００６４】ポリリン酸５０ｇ、２−（４−メトキシフ
ェニル）酢酸２０ｇ（０．１２mol)及びアニソール１
５．２ｇを、機械的撹拌装置と温度計を取付け、油浴中
に浸漬した２５０mlの三つ口フラスコ中に注ぎ入れた。
この反応混合物を撹拌しながら１２０℃に加熱し、この
温度で４５分間維持した。鮮紅色に変わったこの混合物
を、１N のＨＣｌ１リットル中に勢いよく注ぎ入れた。
全体を１時間３０分間激しく撹拌した。生成した黄色の
沈殿物を濾過し、多量の水で洗浄して、慎重に吸引し
た。集めた固体をジクロロメタン６００mlに溶解した。
有機相を水２００ml、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ml、及び最後に水１００mlで洗浄した。
ェニル）酢酸２０ｇ（０．１２mol)及びアニソール１
５．２ｇを、機械的撹拌装置と温度計を取付け、油浴中
に浸漬した２５０mlの三つ口フラスコ中に注ぎ入れた。
この反応混合物を撹拌しながら１２０℃に加熱し、この
温度で４５分間維持した。鮮紅色に変わったこの混合物
を、１N のＨＣｌ１リットル中に勢いよく注ぎ入れた。
全体を１時間３０分間激しく撹拌した。生成した黄色の
沈殿物を濾過し、多量の水で洗浄して、慎重に吸引し
た。集めた固体をジクロロメタン６００mlに溶解した。
有機相を水２００ml、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液
１００ml、及び最後に水１００mlで洗浄した。
【００６５】有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、アニ
マルブラックで無色にし、濾過し、濃縮して、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 を溶離液として使用するシリカクロマトグラフィー
に付した。有用な分画を合わせて濃縮した。得られた固
体を石油エーテルにとり、濾過し、吸引して真空下で乾
燥した。融点１５８℃の白色固体の形で、目的の生成物
１９．８ｇを得た（収率：６４．５％）。
マルブラックで無色にし、濾過し、濃縮して、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 を溶離液として使用するシリカクロマトグラフィー
に付した。有用な分画を合わせて濃縮した。得られた固
体を石油エーテルにとり、濾過し、吸引して真空下で乾
燥した。融点１５８℃の白色固体の形で、目的の生成物
１９．８ｇを得た（収率：６４．５％）。
【００６６】同一方法で反応させて、下記の化合物を調
製した。
製した。
【００６７】
【化２０】
【００６８】
【表４】
【００６９】注意：下記式の化合物の調製のために、上
記方法の変法を使用した。
記方法の変法を使用した。
【００７０】
【化２１】
【００７１】パラ−トリル酢酸６０ｇと無水酢酸２００
mlを、１リットルの三つ口フラスコ中に導入した。次に
パラ−トルアルデヒド４８ｇと、トリエチルアミン１０
０mlを滴下により、この懸濁液に添加した。全体を穏や
かな還流下で１２時間加熱し、次いで無水酢酸を留去し
た。この混合物を酢酸エチル１リットルにとり、次いで
１N のＨＣｌ １，１００mlをゆっくり添加した。デカ
ントして、有機相を１N のＨＣｌ １００ml、次に０．
１N のＨＣｌ １００mlで洗浄した。酢酸エチルの９０
％を留去することにより、有機相を濃縮した。有機相を
濾過して、沈殿物を少量の氷冷酢酸エチル、次に石油エ
ーテルで洗浄した。このようにして、式：
mlを、１リットルの三つ口フラスコ中に導入した。次に
パラ−トルアルデヒド４８ｇと、トリエチルアミン１０
０mlを滴下により、この懸濁液に添加した。全体を穏や
かな還流下で１２時間加熱し、次いで無水酢酸を留去し
た。この混合物を酢酸エチル１リットルにとり、次いで
１N のＨＣｌ １，１００mlをゆっくり添加した。デカ
ントして、有機相を１N のＨＣｌ １００ml、次に０．
１N のＨＣｌ １００mlで洗浄した。酢酸エチルの９０
％を留去することにより、有機相を濃縮した。有機相を
濾過して、沈殿物を少量の氷冷酢酸エチル、次に石油エ
ーテルで洗浄した。このようにして、式：
【００７２】
【化２２】
【００７３】で示される酸４５ｇを得た。この酸をクロ
ロホルム１リットルに溶解し、ここに塩化オキサリル６
８ｇを添加し、気体の発生が停止するまで全体を還流し
ながら加熱した。次に溶媒と揮発性物質を留去した。こ
のようにして得た酸塩化物をアセトン２００mlに溶解
し、次いでこの溶液を、水２００mlとアセトン２００ml
中の炭酸水素ナトリウム３７．４ｇとアジ化ナトリウム
１２．７ｇの混合物に添加した。この混合物を室温で更
に１時間撹拌して、次にアセトンを減圧下で留去した。
生成した無機残渣を除去しながらトルエンで抽出し、有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾
固させた。このようにして不安定な褐色油状物５１ｇを
得た。酢酸２３０ml、次に水１２５mlを続けてこの油状
物に注ぎ、全体を還流しながら１時間加熱し、次いで冷
却し、生じた沈殿物を濾過し、水、次に冷エタノールで
洗浄した。このようにして式：
ロホルム１リットルに溶解し、ここに塩化オキサリル６
８ｇを添加し、気体の発生が停止するまで全体を還流し
ながら加熱した。次に溶媒と揮発性物質を留去した。こ
のようにして得た酸塩化物をアセトン２００mlに溶解
し、次いでこの溶液を、水２００mlとアセトン２００ml
中の炭酸水素ナトリウム３７．４ｇとアジ化ナトリウム
１２．７ｇの混合物に添加した。この混合物を室温で更
に１時間撹拌して、次にアセトンを減圧下で留去した。
生成した無機残渣を除去しながらトルエンで抽出し、有
機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾
固させた。このようにして不安定な褐色油状物５１ｇを
得た。酢酸２３０ml、次に水１２５mlを続けてこの油状
物に注ぎ、全体を還流しながら１時間加熱し、次いで冷
却し、生じた沈殿物を濾過し、水、次に冷エタノールで
洗浄した。このようにして式：
【００７４】
【化２３】
【００７５】で示される化合物３５．６ｇを得、実施例
２３の主題をなす化合物の合成のための出発物質である
エステル（II）を調製するために、これを使用した。
２３の主題をなす化合物の合成のための出発物質である
エステル（II）を調製するために、これを使用した。
【００７６】同一方法で、式：
【００７７】
【化２４】
【００７８】で示される化合物を調製し、実施例１５及
び１７の主題をなす化合物の合成のための出発物質であ
るエステル（II）を調製するために、これを使用した。
び１７の主題をなす化合物の合成のための出発物質であ
るエステル（II）を調製するために、これを使用した。
【００７９】２）下記式の化合物の調製：
【００８０】
【化２５】
【００８１】無水ジメチルホルムアミド１７２mlを、機
械的撹拌装置、温度計及び滴下ロートを取付けて冷却浴
中に配置した２リットルの三つ口フラスコに導入した。
この混合物をブライン浴を使用して０℃にして、３０分
間でＰＯＣｌ3 ７４．７ｇ（０．０４９mol)をここに添
加した。２０分間撹拌後、無水ジメチルホルムアミド７
００mlに溶解したデオキシアニソイン１００ｇ（０．３
９mol)を、撹拌しながら０〜５℃の温度で１時間でここ
に添加した。黄色の沈殿物が急速に生成した。反応混合
物の温度を８０℃に上昇させ、そこで６時間維持した。
次に残渣を、２５％酢酸ナトリウム水溶液７５０ml中に
注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、沸
騰エタノール１リットル中で処理した。懸濁液を冷却
し、濾過し、吸引し、そして生成物を乾燥後、１５８℃
で融解する白色固体の形で目的生成物１０４ｇを得た
（収率：８８％）。
械的撹拌装置、温度計及び滴下ロートを取付けて冷却浴
中に配置した２リットルの三つ口フラスコに導入した。
この混合物をブライン浴を使用して０℃にして、３０分
間でＰＯＣｌ3 ７４．７ｇ（０．０４９mol)をここに添
加した。２０分間撹拌後、無水ジメチルホルムアミド７
００mlに溶解したデオキシアニソイン１００ｇ（０．３
９mol)を、撹拌しながら０〜５℃の温度で１時間でここ
に添加した。黄色の沈殿物が急速に生成した。反応混合
物の温度を８０℃に上昇させ、そこで６時間維持した。
次に残渣を、２５％酢酸ナトリウム水溶液７５０ml中に
注ぎ入れた。生成した沈殿物を濾過し、水で洗浄し、沸
騰エタノール１リットル中で処理した。懸濁液を冷却
し、濾過し、吸引し、そして生成物を乾燥後、１５８℃
で融解する白色固体の形で目的生成物１０４ｇを得た
（収率：８８％）。
【００８２】同一方法で反応させて、Ｅ／Ｚ混合物の形
で下記の化合物を調製した：
で下記の化合物を調製した：
【００８３】
【化２６】
【００８４】
【表５】
【００８５】３）下記式の化合物の調製：
【００８６】
【化２７】
【００８７】機械的撹拌装置、温度計及び滴下ロートを
取付け、油浴中に浸漬した２リットルの三つ口フラスコ
中に、無水エタノール４５０mlを注ぎ入れ、ここにナト
リウム６．７ｇ（０．２９mol)を少量づつ添加した。次
にこの混合物を溶解が完了するまで還流しながら加熱し
た。冷却後、無水エタノール１００mlに溶解したエチル
２−メルカプトアセテート２８ｇ（０．２３１mol)を急
速に添加した。得られた無色の溶液をブラインで０℃に
冷却した。次に上記セクション２）で調製したクロロホ
ルミル誘導体を３０分間で少しづつ添加した。この混合
物を４時間撹拌し、次いで室温にした。細かい沈殿物が
生成した。エタノールを留去後、残渣を無水エーテル６
５０mlにとり、４８時間凍結させた。塩化ナトリウムを
濾過し、エーテル性溶液を濃縮した。残渣をイソプロパ
ノール１００mlから再沈殿させて、７５℃で融解する黄
色固体の形で目的生成物７２ｇを得た（収率：８４
％）。
取付け、油浴中に浸漬した２リットルの三つ口フラスコ
中に、無水エタノール４５０mlを注ぎ入れ、ここにナト
リウム６．７ｇ（０．２９mol)を少量づつ添加した。次
にこの混合物を溶解が完了するまで還流しながら加熱し
た。冷却後、無水エタノール１００mlに溶解したエチル
２−メルカプトアセテート２８ｇ（０．２３１mol)を急
速に添加した。得られた無色の溶液をブラインで０℃に
冷却した。次に上記セクション２）で調製したクロロホ
ルミル誘導体を３０分間で少しづつ添加した。この混合
物を４時間撹拌し、次いで室温にした。細かい沈殿物が
生成した。エタノールを留去後、残渣を無水エーテル６
５０mlにとり、４８時間凍結させた。塩化ナトリウムを
濾過し、エーテル性溶液を濃縮した。残渣をイソプロパ
ノール１００mlから再沈殿させて、７５℃で融解する黄
色固体の形で目的生成物７２ｇを得た（収率：８４
％）。
【００８８】同一方法で反応させて、下記の化合物を調
製した：
製した：
【００８９】
【化２８】
【００９０】
【表６】
【００９１】４）下記式の化合物の調製
【００９２】
【化２９】
【００９３】冷却器と機械的撹拌装置を取付けた１リッ
トルの一つ口フラスコ中で、上記で調製したエステル７
１．７ｇ（０．１９４mol)をエタノール１９７mlと１N
水酸化ナトリウム溶液１９７mlに懸濁した。この混合物
を還流しながら加熱し、１時間撹拌した。この固体は急
速に溶解した。減圧下でエタノールを留去した。残渣を
水２００mlにとった。各回エーテル１００mlで３回洗浄
した水相を、４N のＨＣｌ ５０mlで酸性にした。得ら
れた黄色の沈殿を濾過し、水、次いで氷冷エタノール数
ml、エーテル数ml及び最後に石油エーテルで洗浄した。
空気中で乾燥後、〔４，５−ビス（４−メトキシフェニ
ル）チエン−２−イル〕カルボン酸である白色固体５１
ｇを得た。融点：２１５℃（収率：７７％）
トルの一つ口フラスコ中で、上記で調製したエステル７
１．７ｇ（０．１９４mol)をエタノール１９７mlと１N
水酸化ナトリウム溶液１９７mlに懸濁した。この混合物
を還流しながら加熱し、１時間撹拌した。この固体は急
速に溶解した。減圧下でエタノールを留去した。残渣を
水２００mlにとった。各回エーテル１００mlで３回洗浄
した水相を、４N のＨＣｌ ５０mlで酸性にした。得ら
れた黄色の沈殿を濾過し、水、次いで氷冷エタノール数
ml、エーテル数ml及び最後に石油エーテルで洗浄した。
空気中で乾燥後、〔４，５−ビス（４−メトキシフェニ
ル）チエン−２−イル〕カルボン酸である白色固体５１
ｇを得た。融点：２１５℃（収率：７７％）
【００９４】この固体３０ｇを、銅粉末１ｇを添加した
キノリン１８０mlに懸濁した。この混合物を油浴上で１
８０℃に加熱し、気体の発生が停止するまでこの温度で
維持した（即ち、４５分間）。冷却後、残渣を水５２０
ｇと濃ＨＣｌ３２５mlの混合物中に注ぎ入れた。水相を
各回エーテル６５０mlで３回抽出した。エーテル相を水
２００ml、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ml及
び水２００mlで洗浄した。
キノリン１８０mlに懸濁した。この混合物を油浴上で１
８０℃に加熱し、気体の発生が停止するまでこの温度で
維持した（即ち、４５分間）。冷却後、残渣を水５２０
ｇと濃ＨＣｌ３２５mlの混合物中に注ぎ入れた。水相を
各回エーテル６５０mlで３回抽出した。エーテル相を水
２００ml、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ml及
び水２００mlで洗浄した。
【００９５】ＭｇＳＯ4 とアニマルブラックで処理後、
有機相を濃縮して、残渣を石油エーテル１００mlから結
晶化させて、濾過し、吸引して空気中で乾燥した。１１
３〜１１４℃で融解する白色固体の形で目的生成物２
４．７ｇを得た（収率：９５％）。
有機相を濃縮して、残渣を石油エーテル１００mlから結
晶化させて、濾過し、吸引して空気中で乾燥した。１１
３〜１１４℃で融解する白色固体の形で目的生成物２
４．７ｇを得た（収率：９５％）。
【００９６】同一方法で反応させて、下記の化合物を調
製した：
製した：
【００９７】
【化３０】
【００９８】
【表７】
【００９９】各々、下記の中間体の酸から出発した：
【０１００】
【化３１】
【０１０１】
【表８】
【０１０２】５）下記式の化合物の調製：
【０１０３】
【化３２】
【０１０４】無水ジクロロメタン４５０mlに溶解した
２，３−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェン〔セ
クション４）のように調製した〕２９．６ｇ（０．０９
９８mol)を、機械的撹拌装置、温度計及び滴下ロートを
取付けて窒素流下に配置した２リットルの三つ口フラス
コ中に導入した。この混合物を−５０℃にして、ジクロ
ロメチルエーテル１３．３ｇ（０．１１５mol)を一度に
添加し、次いでＳｎＣｌ4 ３５．３ｇ（０．１３５mol)
を２０分間で−５０℃で添加した（褐色になった）。温
度を２０℃に戻して、混合物を水−氷（１５０ｇ）／濃
ＨＣｌ（２５ml）混合物で加水分解した。有機相をデカ
ントして、水相を各回ジクロロメタン５０mlで２回抽出
した。有機相を合わせ、１N のＨＣｌ ６０ml、水６０
ml、炭酸水素ナトリウム６０ml及び最後に水６０mlで洗
浄し、次いでＭｇＳＯ4 とアニマルブラックで処理して
から濃縮した。残渣をエーテル８０mlから結晶化させ
て；沈殿物を濾過し、吸引して空気中で乾燥した。こう
して１２２℃で融解する白色固体の形で目的生成物２
８．５ｇを得た（収率：８８％）。
２，３−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェン〔セ
クション４）のように調製した〕２９．６ｇ（０．０９
９８mol)を、機械的撹拌装置、温度計及び滴下ロートを
取付けて窒素流下に配置した２リットルの三つ口フラス
コ中に導入した。この混合物を−５０℃にして、ジクロ
ロメチルエーテル１３．３ｇ（０．１１５mol)を一度に
添加し、次いでＳｎＣｌ4 ３５．３ｇ（０．１３５mol)
を２０分間で−５０℃で添加した（褐色になった）。温
度を２０℃に戻して、混合物を水−氷（１５０ｇ）／濃
ＨＣｌ（２５ml）混合物で加水分解した。有機相をデカ
ントして、水相を各回ジクロロメタン５０mlで２回抽出
した。有機相を合わせ、１N のＨＣｌ ６０ml、水６０
ml、炭酸水素ナトリウム６０ml及び最後に水６０mlで洗
浄し、次いでＭｇＳＯ4 とアニマルブラックで処理して
から濃縮した。残渣をエーテル８０mlから結晶化させ
て；沈殿物を濾過し、吸引して空気中で乾燥した。こう
して１２２℃で融解する白色固体の形で目的生成物２
８．５ｇを得た（収率：８８％）。
【０１０５】同一方法で反応させて、下記の化合物を調
製した：
製した：
【０１０６】
【化３３】
【０１０７】
【表９】
【０１０８】６）下記式の化合物の調製：
【０１０９】
【化３４】
【０１１０】機械的撹拌装置、温度計及び滴下ロートを
取付けた１リットルの三つ口フラスコ中で、水素化ナト
リウム３．８５ｇ（０．０９６３mol)を無水ジメチルホ
ルムアミド６３mlに懸濁し、次いで無水ジメチルホルム
アミド１８２mlに溶解したトリエチルホスホノアセテー
ト２１．６ｇ（０．０９６３mol)を４０分間で添加し
た。この反応は発熱性であった。３０分の撹拌後、温度
を２０℃にして、無水ジメチルホルムアミド１０３mlに
溶解したアルデヒド２８．５ｇ（０．０８７８mol)を２
０分間で添加した。この混合物の撹拌を１０時間続けた
（橙色溶液）。
取付けた１リットルの三つ口フラスコ中で、水素化ナト
リウム３．８５ｇ（０．０９６３mol)を無水ジメチルホ
ルムアミド６３mlに懸濁し、次いで無水ジメチルホルム
アミド１８２mlに溶解したトリエチルホスホノアセテー
ト２１．６ｇ（０．０９６３mol)を４０分間で添加し
た。この反応は発熱性であった。３０分の撹拌後、温度
を２０℃にして、無水ジメチルホルムアミド１０３mlに
溶解したアルデヒド２８．５ｇ（０．０８７８mol)を２
０分間で添加した。この混合物の撹拌を１０時間続けた
（橙色溶液）。
【０１１１】減圧下でジメチルホルムアミドを留去し
た。残渣を水１２０mlにとり、次いで各回エーテル３０
０mlで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、ア
ニマルブラックで処理し、濾過して濃縮した。８８〜９
０℃で融解する白色固体の形で目的生成物３３．６ｇを
得た（収率：９７％）。
た。残渣を水１２０mlにとり、次いで各回エーテル３０
０mlで３回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4 で乾燥し、ア
ニマルブラックで処理し、濾過して濃縮した。８８〜９
０℃で融解する白色固体の形で目的生成物３３．６ｇを
得た（収率：９７％）。
【０１１２】同一方法で反応させて、下記の化合物を調
製した：
製した：
【０１１３】
【化３５】
【０１１４】
【表１０】
【０１１５】（＊）注意：それ自体上記セクション５）
に記載された方法により調製された、−ＣＯＣＨ3 基で
５位が置換されている２，３−ビス（４−メトキシフェ
ニル）チオフェンから、この化合物を調製した。
に記載された方法により調製された、−ＣＯＣＨ3 基で
５位が置換されている２，３−ビス（４−メトキシフェ
ニル）チオフェンから、この化合物を調製した。
【０１１６】下記式の化合物の調製：
【０１１７】
【化３６】
【０１１８】硫化ナトリウム一水和物１１．９ｇとジメ
チルホルムアミド５０mlを、５００mlの三つ口フラスコ
中に導入した。トリエチルアミン５滴を添加し、次いで
ジメチルホルムアミド１００mlに溶解した２−（４−ク
ロロフェニル）−２−（α−クロロ−２，４−ジメトキ
シベンジリデン）アセトアルデヒド１５．２ｇを添加し
た。全体を室温で１時間撹拌し、次に−１０℃に冷却し
た。ジメチルホルムアミド１３mlに溶解したエチル４−
クロロアセチルアセテート７．４ｇを添加した。全体を
−１０℃で１時間、次に室温で２４時間撹拌した。全体
を飽和ＮａＣｌ溶液１リットルに注ぎ入れた。生成した
ゴム状固体を濾過し、ジクロロメタンにとり、ジクロロ
メタンを溶離液として使用するシリカクロマトグラフィ
ーに付した。こうして〜９５％純粋な生成物８．５ｇを
得た。
チルホルムアミド５０mlを、５００mlの三つ口フラスコ
中に導入した。トリエチルアミン５滴を添加し、次いで
ジメチルホルムアミド１００mlに溶解した２−（４−ク
ロロフェニル）−２−（α−クロロ−２，４−ジメトキ
シベンジリデン）アセトアルデヒド１５．２ｇを添加し
た。全体を室温で１時間撹拌し、次に−１０℃に冷却し
た。ジメチルホルムアミド１３mlに溶解したエチル４−
クロロアセチルアセテート７．４ｇを添加した。全体を
−１０℃で１時間、次に室温で２４時間撹拌した。全体
を飽和ＮａＣｌ溶液１リットルに注ぎ入れた。生成した
ゴム状固体を濾過し、ジクロロメタンにとり、ジクロロ
メタンを溶離液として使用するシリカクロマトグラフィ
ーに付した。こうして〜９５％純粋な生成物８．５ｇを
得た。
【０１１９】７）エチル３−〔４，５−ビス（４−メト
キシフェニル）チエン−２−イル〕プロピオネートの調
製：
キシフェニル）チエン−２−イル〕プロピオネートの調
製：
【０１２０】
【化３７】
【０１２１】（実施例１に使用した出発物質）：セクシ
ョン６）で調製したエチレン化合物３３．６ｇ（０．０
８５mol)を無水ジメチルホルムアミド９００mlに溶解し
て、低圧水素化装置（low-pressure hydrogenator)に充
填した。ここに１０％パラジウム担持炭素９ｇを添加し
た。数回のパージ後、５．５×１０5 Pa下で水素を導入
し、反応混合物を激しく撹拌した。水素が吸収されなく
なってから、反応を５０℃で１５分間続けた。冷却後、
この溶液を濾過し、ジメチルホルムアミドを真空下で除
去し、残渣をエーテル／石油エーテル混合物（５０／５
０）２０mlに溶解した。濾紙で濾過後、溶媒を留去し
た。淡黄色油状物の形で目的生成物３２．６ｇを得た
（収率：９６．７％）。
ョン６）で調製したエチレン化合物３３．６ｇ（０．０
８５mol)を無水ジメチルホルムアミド９００mlに溶解し
て、低圧水素化装置（low-pressure hydrogenator)に充
填した。ここに１０％パラジウム担持炭素９ｇを添加し
た。数回のパージ後、５．５×１０5 Pa下で水素を導入
し、反応混合物を激しく撹拌した。水素が吸収されなく
なってから、反応を５０℃で１５分間続けた。冷却後、
この溶液を濾過し、ジメチルホルムアミドを真空下で除
去し、残渣をエーテル／石油エーテル混合物（５０／５
０）２０mlに溶解した。濾紙で濾過後、溶媒を留去し
た。淡黄色油状物の形で目的生成物３２．６ｇを得た
（収率：９６．７％）。
【０１２２】同一方法で反応させて、下記の化合物を調
製した：
製した：
【０１２３】
【化３８】
【０１２４】
【表１１】
【０１２５】第２法 実施例３〜６、１２〜１６、２１及び２４〜２９の主題
をなす化合物の合成における出発物質として使用される
エステル（II）を調製するために、本法を使用した。例
として、実施例３の主題をなす化合物の合成のために使
用する出発物質である、メチル５−〔４，５−ビス（４
−メトキシフェニル）チエン−２−イル）−３，３−ジ
メチルペンタノエートの調製について詳細を以下に記載
した。
をなす化合物の合成における出発物質として使用される
エステル（II）を調製するために、本法を使用した。例
として、実施例３の主題をなす化合物の合成のために使
用する出発物質である、メチル５−〔４，５−ビス（４
−メトキシフェニル）チエン−２−イル）−３，３−ジ
メチルペンタノエートの調製について詳細を以下に記載
した。
【０１２６】１）下記式の化合物の調製：
【０１２７】
【化３９】
【０１２８】無水ジクロロメタン３２mlに溶解した２，
３−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェン〔第１法
のセクション４）に記載されたように調製した〕３ｇ
（０．０１０１mol)を、磁石式撹拌装置、温度計及び滴
下ロートを取付けて、冷却浴中に配置した２５０mlの三
つ口フラスコ中に導入した。この混合物をブラインで０
℃に冷却し、次にメチル３，３−ジメチルグルタレート
１．７５ｇ（０．０１mol)と塩化チオニル２mlから調製
したメチル３，３−ジメチルグルタレートクロリドをこ
こに添加した。次にＳｎＣｌ4 ３．９ｇ（０．０１５mo
l)を１０分間で添加した（赤色になった）。３０分の撹
拌後、残渣を水−氷（２０ｇ）／濃ＨＣｌ（２ml）混合
物で加水分解した。水相を各回ジクロロメタン３０mlで
３回抽出した。この有機相を１N のＨＣｌ２０ml、１０
％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ml及び最後に水２０ml
で洗浄した。ＭｇＳＯ4 とアニマルブラックで処理し、
濾過及び濃縮後、無色油状物の形で目的生成物４．７ｇ
を得た（収率：１００％）。
３−ビス（４−メトキシフェニル）チオフェン〔第１法
のセクション４）に記載されたように調製した〕３ｇ
（０．０１０１mol)を、磁石式撹拌装置、温度計及び滴
下ロートを取付けて、冷却浴中に配置した２５０mlの三
つ口フラスコ中に導入した。この混合物をブラインで０
℃に冷却し、次にメチル３，３−ジメチルグルタレート
１．７５ｇ（０．０１mol)と塩化チオニル２mlから調製
したメチル３，３−ジメチルグルタレートクロリドをこ
こに添加した。次にＳｎＣｌ4 ３．９ｇ（０．０１５mo
l)を１０分間で添加した（赤色になった）。３０分の撹
拌後、残渣を水−氷（２０ｇ）／濃ＨＣｌ（２ml）混合
物で加水分解した。水相を各回ジクロロメタン３０mlで
３回抽出した。この有機相を１N のＨＣｌ２０ml、１０
％炭酸水素ナトリウム水溶液２０ml及び最後に水２０ml
で洗浄した。ＭｇＳＯ4 とアニマルブラックで処理し、
濾過及び濃縮後、無色油状物の形で目的生成物４．７ｇ
を得た（収率：１００％）。
【０１２９】同一方法で反応させて、下記の化合物を調
製した：
製した：
【０１３０】
【化４０】
【０１３１】
【表１２】
【０１３２】２）メチル５−〔４，５−ビス（４−メト
キシフェニル）チエン−２−イル〕−３，３−ジメチル
ペンタノエートの調製：
キシフェニル）チエン−２−イル〕−３，３−ジメチル
ペンタノエートの調製：
【０１３３】
【化４１】
【０１３４】（実施例３及び４の主題をなす化合物の合
成のための出発物質として使用） 上記セクション１）に記載されたように調製した化合物
５．９４ｇ（０．０１３１mol)とトリフルオロ酢酸５．
９８ｇ（０．０５２mol)を、磁石式撹拌装置、冷却器及
び温度計を取付けた１００mlの三つ口フラスコ中の無水
ジクロロメタン１０mlに添加した。次にトリエチルシラ
ン３．０４ｇ（０．０２６２mol)を１０分間で添加し
た。この混合物を還流しながら８時間加熱し、トリエチ
ルシラン３．０４ｇを再度添加した。更に１０時間還流
後、残渣を濃縮し、ジクロロメタン２０mlにとり、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液２０ml、及び次に水２０mlで
洗浄した。ＭｇＳＯ4 とアニマルブラックで処理し、濾
過及びジクロロメタンを溶離液として使用するシリカカ
ラムクロマトグラフィー、有用な分画の濃縮後、無色油
状物の形で目的生成物１７ｇを得た（収率：６７％）。
成のための出発物質として使用） 上記セクション１）に記載されたように調製した化合物
５．９４ｇ（０．０１３１mol)とトリフルオロ酢酸５．
９８ｇ（０．０５２mol)を、磁石式撹拌装置、冷却器及
び温度計を取付けた１００mlの三つ口フラスコ中の無水
ジクロロメタン１０mlに添加した。次にトリエチルシラ
ン３．０４ｇ（０．０２６２mol)を１０分間で添加し
た。この混合物を還流しながら８時間加熱し、トリエチ
ルシラン３．０４ｇを再度添加した。更に１０時間還流
後、残渣を濃縮し、ジクロロメタン２０mlにとり、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液２０ml、及び次に水２０mlで
洗浄した。ＭｇＳＯ4 とアニマルブラックで処理し、濾
過及びジクロロメタンを溶離液として使用するシリカカ
ラムクロマトグラフィー、有用な分画の濃縮後、無色油
状物の形で目的生成物１７ｇを得た（収率：６７％）。
【０１３５】同一方法で反応させて、下記の化合物を調
製した：
製した：
【０１３６】
【化４２】
【０１３７】
【表１３】
【０１３８】実施例３０ 薬理学的検討 １）一方でシクロオキシゲナーゼ経路の、もう一方では
リポキシゲナーゼ経路の化学伝達物質の生合成に及ぼす
本発明の化合物の効果を、C. Tordjman et al.（「ラッ
トの多形核白血球由来のアラキドン酸のシクロオキシゲ
ナーゼ及びリポキシゲナーゼによる代謝物の高速液体ク
ロマトグラフィーによる定量（High-performance liqui
d chromatographic quantitation of cyclooxygenase a
nd lipoxygenase metabolites of arachidonic acid fr
om rat polymorphonuclear leucocytes)」, Journal of
Chromatography, 532, 1990, 135-143)により記載され
たプロトコールにより、イオノホアＡ２３１８７で刺激
したラットの多形核白血球において、in vitroで証明し
た。
リポキシゲナーゼ経路の化学伝達物質の生合成に及ぼす
本発明の化合物の効果を、C. Tordjman et al.（「ラッ
トの多形核白血球由来のアラキドン酸のシクロオキシゲ
ナーゼ及びリポキシゲナーゼによる代謝物の高速液体ク
ロマトグラフィーによる定量（High-performance liqui
d chromatographic quantitation of cyclooxygenase a
nd lipoxygenase metabolites of arachidonic acid fr
om rat polymorphonuclear leucocytes)」, Journal of
Chromatography, 532, 1990, 135-143)により記載され
たプロトコールにより、イオノホアＡ２３１８７で刺激
したラットの多形核白血球において、in vitroで証明し
た。
【０１３９】得られた結果を下記の表に要約した：
【０１４０】
【表１４】
【０１４１】２）マウスの急性炎症性疼痛試験であるジ
ークムント試験（Siegmund test ）（「マウスにおける
化学誘導した「ライシング」に対する拮抗作用に基づ
く、アスピリン型化合物を含む鎮痛剤のスクリーニン
グ」（Screening of analgesics, including aspirin-t
ype compounds, based upon the antagonism of chemic
allyinduced "writhing" in mice) , J. Pharm. Exp. T
her. 119, 1957, 184）で、本発明の化合物の in vivo
活性を検討した。例えば、本発明化合物の経口投与後、
実施例１の化合物の場合は１mg/kg の用量で、実施例６
の化合物の場合は２．５mg/kg で、そして実施例２の化
合物の場合は５mg/kg で、マウスの反応の５０％阻害が
得られた。
ークムント試験（Siegmund test ）（「マウスにおける
化学誘導した「ライシング」に対する拮抗作用に基づ
く、アスピリン型化合物を含む鎮痛剤のスクリーニン
グ」（Screening of analgesics, including aspirin-t
ype compounds, based upon the antagonism of chemic
allyinduced "writhing" in mice) , J. Pharm. Exp. T
her. 119, 1957, 184）で、本発明の化合物の in vivo
活性を検討した。例えば、本発明化合物の経口投与後、
実施例１の化合物の場合は１mg/kg の用量で、実施例６
の化合物の場合は２．５mg/kg で、そして実施例２の化
合物の場合は５mg/kg で、マウスの反応の５０％阻害が
得られた。
【０１４２】３）J. Bonnet et al.（「ラットのアジュ
バント誘導性多発性関節炎骨減少症における骨の形態計
測的変化；初期骨形成欠損の証拠（Bone morphometric
changes in adjuvant-induced polyarthritic osteopen
ia in rats; evidence for anearly bone formation de
fect)」, J. Bone Miner. Res., 8, 1993, 659-668)に
より記載されたプロトコールにより、フロイントアジュ
バントを使用して、ラットの多発性関節炎自己免疫モデ
ルにおいて、慢性炎症に及ぼす活性を評価した。例とし
て、実施例１の化合物は、５mg/kg/日の経口用量で、１
４病日における関節炎の拡散を３０％阻害した。
バント誘導性多発性関節炎骨減少症における骨の形態計
測的変化；初期骨形成欠損の証拠（Bone morphometric
changes in adjuvant-induced polyarthritic osteopen
ia in rats; evidence for anearly bone formation de
fect)」, J. Bone Miner. Res., 8, 1993, 659-668)に
より記載されたプロトコールにより、フロイントアジュ
バントを使用して、ラットの多発性関節炎自己免疫モデ
ルにおいて、慢性炎症に及ぼす活性を評価した。例とし
て、実施例１の化合物は、５mg/kg/日の経口用量で、１
４病日における関節炎の拡散を３０％阻害した。
【０１４３】４）結論：上記結果は、試験化合物が、炎
症に関連した初期脈管相と慢性組織破壊相の両方を阻害
できる強力な抗炎症剤であることを示した。この事実の
結果として、本化合物を、ロイコトリエンが関与するこ
とが認められている急性又は慢性のリウマチ性炎症（リ
ウマチ様多発性関節炎、強直性脊椎炎）、及び腸型（ク
ローン病）又は皮膚型（乾癬）の炎症に使用することが
可能であろう。
症に関連した初期脈管相と慢性組織破壊相の両方を阻害
できる強力な抗炎症剤であることを示した。この事実の
結果として、本化合物を、ロイコトリエンが関与するこ
とが認められている急性又は慢性のリウマチ性炎症（リ
ウマチ様多発性関節炎、強直性脊椎炎）、及び腸型（ク
ローン病）又は皮膚型（乾癬）の炎症に使用することが
可能であろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャクリン・ボンネ フランス国、エフ−75013 パリ、リュ・ シャルコット、19 (72)発明者 シャルル・トルジマン フランス国、エフ−92100 ブローニュ、 ケ・ル・ガロ、21
Claims (9)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 及びＹ2 は、同一か又は異なって、各
々水素原子、ハロゲン原子、各々１〜５個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基もしくはアル
コキシ基、又はトリフルオロメチル基を表し；Ｒ1 は、
水素原子、又は１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分岐鎖状のアルキル基を表し；Ａは、各炭素原子が、
場合により１〜５個の炭素原子を有するアルキルでモノ
−又はジ−置換されていてもよい、１〜５個の炭素原子
を有する直鎖状の炭化水素鎖を表し；そしてＲ2 は、水
素原子、１〜５個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐
鎖状のアルキル基、シクロヘキシル基又はベンジル基を
表す）で示されるチオフェン化合物、あるいはその薬学
的に許容しうる適当な塩基との付加塩。 - 【請求項２】 ３−〔４，５−ビス（４−メトキシフェ
ニル）チエン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルプロピオンアミド又はそのカルシウム塩である、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】 ３−〔４−（４−フルオロフェニル）−
５−（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル〕−Ｎ
−ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミドである、請
求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 ４−〔４，５−ビス（４−メトキシフェ
ニル）チエン−２−イル〕−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチ
ルブタンアミドである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 ３−〔４−（４−メチルフェニル）−５
−（４−メトキシフェニル）チエン−２−イル〕−Ｎ−
ヒドロキシ−Ｎ−メチルプロピオンアミド又はそのカル
シウム塩である、請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ３−〔４，５−ビス（４−メトキシフェ
ニル）チエン−２−イル〕−Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキ
シプロピオンアミドである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物の製造方法であっ
て、式（II）： 【化２】 （式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｒ1 及びＡは、請求
項１と同義であり、そしてｎは、１又は２を表す）で示
されるエステルを加水分解して、式（III)： 【化３】 （式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｒ1 及びＡは、上記
と同義である）で示される酸を形成し、この酸を、式
（IV）： 【化４】 （式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ｒ1 及びＡは、上記
と同義であり；そしてＺは、クロロ又はイミダゾール−
１−イル基を表す）で示される対応する活性化合物に変
換し、これと式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｒ2 は、請求項１と同義である）で示されるＯ
−シリル化ヒドロキシルアミンを反応させて、式（V
I）： 【化６】 （式中、Ｘ1 、Ｘ2 、Ｙ1 、Ｙ2 、Ａ、Ｒ1 及びＲ2
は、上記と同義である）で示される化合物を得、これを
加水分解して、対応する式（Ｉ）の化合物を得、必要で
あれば、このようにして得た化合物をその薬学的に許容
しうる塩基との付加塩に変換することからなる方法。 - 【請求項８】 請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
物を含有する医薬組成物。 - 【請求項９】 ロイコトリエンが関与することが認めら
れている急性又は慢性のリウマチ性炎症、及び腸又は皮
膚型の炎症の治療に使用することができる医薬組成物で
あって、請求項１〜６のいずれか１項記載の少なくとも
１つの化合物を活性成分として、単独に、又は１つ以上
の適当な薬剤賦形剤と組み合せて含有する請求項８記載
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9502061A FR2730996B1 (fr) | 1995-02-23 | 1995-02-23 | Nouveaux composes du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR9502061 | 1995-02-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08253470A true JPH08253470A (ja) | 1996-10-01 |
Family
ID=9476411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8035131A Pending JPH08253470A (ja) | 1995-02-23 | 1996-02-22 | 新規チオフェン化合物、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5705525A (ja) |
| EP (1) | EP0728755B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08253470A (ja) |
| CN (1) | CN1058965C (ja) |
| AT (1) | ATE200488T1 (ja) |
| AU (1) | AU697832B2 (ja) |
| CA (1) | CA2170097C (ja) |
| CY (1) | CY2262B1 (ja) |
| DE (1) | DE69612416T2 (ja) |
| DK (1) | DK0728755T3 (ja) |
| ES (1) | ES2158255T3 (ja) |
| FI (1) | FI960795A (ja) |
| FR (1) | FR2730996B1 (ja) |
| GR (1) | GR3036192T3 (ja) |
| NO (1) | NO314997B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ286045A (ja) |
| PT (1) | PT728755E (ja) |
| ZA (1) | ZA961472B (ja) |
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| AUPR283801A0 (en) * | 2001-02-01 | 2001-03-01 | Australian National University, The | Chemical compounds and methods |
| FR2860792B1 (fr) * | 2003-10-10 | 2006-02-24 | Sanofi Synthelabo | Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
| KR20220100607A (ko) * | 2019-10-28 | 2022-07-15 | 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 | 5원 헤테로사이클릭 옥소카르복실산 화합물 및 이의 의약 용도 |
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|---|---|---|---|---|
| EP0055471A1 (en) * | 1980-12-29 | 1982-07-07 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Antiinflammatory 4,5-diaryl-alpha,alpha-bis(polyhalomethyl)-2-thiophenemethanamines |
| GB8525716D0 (en) * | 1985-10-18 | 1985-11-20 | Roussel Lab Ltd | Chemical compounds |
| FR2655043B1 (fr) * | 1989-11-24 | 1992-02-07 | Adir | Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
| GB9012936D0 (en) * | 1990-06-11 | 1990-08-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiophene derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5571810A (en) * | 1990-06-11 | 1996-11-05 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiophene derivatives |
-
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