JPH0687881A - ロキタマイシン・一水和物結晶、及びその製造法 - Google Patents
ロキタマイシン・一水和物結晶、及びその製造法Info
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- JPH0687881A JPH0687881A JP4238083A JP23808392A JPH0687881A JP H0687881 A JPH0687881 A JP H0687881A JP 4238083 A JP4238083 A JP 4238083A JP 23808392 A JP23808392 A JP 23808392A JP H0687881 A JPH0687881 A JP H0687881A
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- hydrate
- acid
- crystal
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式（１）
【化１】
で表されるロキタマイシン・一水和物結晶及びロキタマ
イシンを酸性水溶液中で結晶化してなる式（１）で表さ
れるロキタマイシン・一水和物結晶（以下ＲＫＭ水和物
と略す）の製造法。 【効果】 ロキタマイシンより苦味が極めて改善された
新規なＲＫＭ水和物を提供するものであり、新規なＲＫ
Ｍ水和物を使用するこにより従来のロキタマイシンの苦
味を隠蔽する必要が無く、簡便な工程で従来品以上の品
質のシロップ剤の製剤化が可能であり、また、ＲＫＭ水
和物は水濡れが優れており、従来のショ糖脂肪酸エステ
ルによる表面処理の必要はなく、従来品と同等の品質の
錠剤化を実施できる。
イシンを酸性水溶液中で結晶化してなる式（１）で表さ
れるロキタマイシン・一水和物結晶（以下ＲＫＭ水和物
と略す）の製造法。 【効果】 ロキタマイシンより苦味が極めて改善された
新規なＲＫＭ水和物を提供するものであり、新規なＲＫ
Ｍ水和物を使用するこにより従来のロキタマイシンの苦
味を隠蔽する必要が無く、簡便な工程で従来品以上の品
質のシロップ剤の製剤化が可能であり、また、ＲＫＭ水
和物は水濡れが優れており、従来のショ糖脂肪酸エステ
ルによる表面処理の必要はなく、従来品と同等の品質の
錠剤化を実施できる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は式（１）
【０００２】
【化３】
【０００３】で表されるロキタマイシン・一水和物結
晶、及びロキタマイシンを酸性水溶液中で結晶化するこ
とを特徴とする式（１）で表されるロキタマイシン・一
水和物結晶の製造法に関する。
晶、及びロキタマイシンを酸性水溶液中で結晶化するこ
とを特徴とする式（１）で表されるロキタマイシン・一
水和物結晶の製造法に関する。
【０００４】
【従来の技術】ロキタマイシン（以下ＲＫＭと略す）は
式（２）
式（２）
【０００５】
【化４】
【０００６】で表される化合物であって、キタサマイシ
ン生産菌ストレプトミセス・キタサトエンシス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｋｉｔａｓａｔｏｅｎｓｉｓ）に
属する一変異株が生産するロイコマイシンＡ5 を原料と
し３”位三級水酸基を選択的にプロピオニル化して得ら
れる、半合成マクロライド系抗生物質である。その合成
法及び物理化学的性質は特許（特公昭５９−４６５２０
号公報）及び文献（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３
４，１００１（１９８１））において公知である。その
抗菌力は既存の１６員環マクロライドのキタサマイシ
ン、ジョサマイシン、ミデカマイシン及びミオカマイシ
ンより強く、１４員環のエリスロマイシンに匹敵する
（同文献）。さらに、ＲＫＭは既存のマクロライド系抗
生物質がまったく無効である耐性菌にも優れた抗菌作用
をしめす薬剤であり、また例えばグリシン、クエン酸を
配合した経口投与用錠剤（米国特許第４７１６１５３号
明細書）やドライ・シロップ剤として安全性も高く、今
日、広く使用されているものである。
ン生産菌ストレプトミセス・キタサトエンシス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｋｉｔａｓａｔｏｅｎｓｉｓ）に
属する一変異株が生産するロイコマイシンＡ5 を原料と
し３”位三級水酸基を選択的にプロピオニル化して得ら
れる、半合成マクロライド系抗生物質である。その合成
法及び物理化学的性質は特許（特公昭５９−４６５２０
号公報）及び文献（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３
４，１００１（１９８１））において公知である。その
抗菌力は既存の１６員環マクロライドのキタサマイシ
ン、ジョサマイシン、ミデカマイシン及びミオカマイシ
ンより強く、１４員環のエリスロマイシンに匹敵する
（同文献）。さらに、ＲＫＭは既存のマクロライド系抗
生物質がまったく無効である耐性菌にも優れた抗菌作用
をしめす薬剤であり、また例えばグリシン、クエン酸を
配合した経口投与用錠剤（米国特許第４７１６１５３号
明細書）やドライ・シロップ剤として安全性も高く、今
日、広く使用されているものである。
【０００７】従来、工業的にはＲＫＭはロイコマイシン
Ａ5 を原料として合成され、得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィーにより精製し、得られた溶出液を濃
縮し、濃縮液を水中に滴下し晶析した沈澱物を濾取し、
これを乾燥して製品としていた。このようにて晶析した
原末は非晶質で無水状態のＲＫＭ（以下ＲＫＭ無水物と
略す）となるものであり、このＲＫＭ無水物のＸ線回折
スペクトルを図１に示す。これは回折角（２θ）１２及
び１９°をピークとするブロードなスペクトルを示すこ
とからも非晶質であることが明白であった。
Ａ5 を原料として合成され、得られた粗生成物をカラム
クロマトグラフィーにより精製し、得られた溶出液を濃
縮し、濃縮液を水中に滴下し晶析した沈澱物を濾取し、
これを乾燥して製品としていた。このようにて晶析した
原末は非晶質で無水状態のＲＫＭ（以下ＲＫＭ無水物と
略す）となるものであり、このＲＫＭ無水物のＸ線回折
スペクトルを図１に示す。これは回折角（２θ）１２及
び１９°をピークとするブロードなスペクトルを示すこ
とからも非晶質であることが明白であった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】また、この非晶質のＲ
ＫＭ無水物は強い苦味を有しており、シロップ剤として
製剤化する際、高分子フィルムなどをコーティング剤と
するスプレードライ法によりＲＫＭを前処理することに
より苦味の改善を計っていた。更に、ＲＫＭ無水物の物
理化学的性質に関する研究から、ＲＫＭ無水物自体は、
脂溶性が高く水に濡れにくい事から、錠剤にする際、安
全性の高い通常経口製剤に用いられるショ糖脂肪酸エス
テル（以下ＤＫエステルと略す）を原末に対して４％使
用し、表面処理を施すことより、胃液中での分散性を良
好にし、溶解を速やかにする製剤化を計っていた（特公
平２−５９１２９号公報、薬剤学，４８，１４７（１９
８８））。このように、ＲＫＭ無水物はそれ自体強い苦
味及び水に濡れ難いという性状を有していた。また、Ｒ
ＫＭ原末製造において、上記のカラムクロマトグラフィ
ー工程だけによる精製法ではさらなる品質向上は困難で
あった。
ＫＭ無水物は強い苦味を有しており、シロップ剤として
製剤化する際、高分子フィルムなどをコーティング剤と
するスプレードライ法によりＲＫＭを前処理することに
より苦味の改善を計っていた。更に、ＲＫＭ無水物の物
理化学的性質に関する研究から、ＲＫＭ無水物自体は、
脂溶性が高く水に濡れにくい事から、錠剤にする際、安
全性の高い通常経口製剤に用いられるショ糖脂肪酸エス
テル（以下ＤＫエステルと略す）を原末に対して４％使
用し、表面処理を施すことより、胃液中での分散性を良
好にし、溶解を速やかにする製剤化を計っていた（特公
平２−５９１２９号公報、薬剤学，４８，１４７（１９
８８））。このように、ＲＫＭ無水物はそれ自体強い苦
味及び水に濡れ難いという性状を有していた。また、Ｒ
ＫＭ原末製造において、上記のカラムクロマトグラフィ
ー工程だけによる精製法ではさらなる品質向上は困難で
あった。
【０００９】そこで、ＲＫＭの品質向上を目的に、その
精製法を検討したところ、ＲＫＭ無水物はメタノールを
用いて結晶化を行うと、新規なメタノール含有ＲＫＭ結
晶を得ることが出来た。このメタノール含有ＲＫＭ結晶
のＸ線回折スペクトルを図２に示す。これは７．８、
８．３、１０．３、１０．７、１２．１、１２．６、１
４．２、１５．８、１６．６、１８．２、２０．３、２
１．７、２２．１、２３．２、２４．０及び２５．５°
の回折角（２θ）にシャープな回折スペクトルを示すこ
とから結晶性であることが明白であった。しかしなが
ら、このものも同様に苦味を有するものであった。
精製法を検討したところ、ＲＫＭ無水物はメタノールを
用いて結晶化を行うと、新規なメタノール含有ＲＫＭ結
晶を得ることが出来た。このメタノール含有ＲＫＭ結晶
のＸ線回折スペクトルを図２に示す。これは７．８、
８．３、１０．３、１０．７、１２．１、１２．６、１
４．２、１５．８、１６．６、１８．２、２０．３、２
１．７、２２．１、２３．２、２４．０及び２５．５°
の回折角（２θ）にシャープな回折スペクトルを示すこ
とから結晶性であることが明白であった。しかしなが
ら、このものも同様に苦味を有するものであった。
【００１０】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者は、上
記の問題点を解決すべく鋭意研究の結果、従前ではマク
ロライド系抗生物質については全く一水和物の報告はな
いところ、ＲＫＭ無水物またはメタノール含有ＲＫＭ結
晶を酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸などの有機
酸、またはリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸の水溶液に
溶解して結晶化せしめることにより、簡便かつ高収率で
全く新規なＲＫＭ・一水和物結晶が得られることを見い
出した。しかも全く意外なことに、このＲＫＭ・一水和
物はＲＫＭ原末の苦味がほとんど感じられない結晶体と
して得られ、更に、高純度かつ熱安定性が高く、水濡れ
が改善された良好な性質を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。
記の問題点を解決すべく鋭意研究の結果、従前ではマク
ロライド系抗生物質については全く一水和物の報告はな
いところ、ＲＫＭ無水物またはメタノール含有ＲＫＭ結
晶を酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸などの有機
酸、またはリン酸、塩酸、硫酸などの無機酸の水溶液に
溶解して結晶化せしめることにより、簡便かつ高収率で
全く新規なＲＫＭ・一水和物結晶が得られることを見い
出した。しかも全く意外なことに、このＲＫＭ・一水和
物はＲＫＭ原末の苦味がほとんど感じられない結晶体と
して得られ、更に、高純度かつ熱安定性が高く、水濡れ
が改善された良好な性質を有することを見い出し、本発
明を完成するに至った。
【００１１】本発明は、上記の知見に基づいて完成され
たもので、式（１）
たもので、式（１）
【００１２】
【化５】
【００１３】で表されるＲＫＭ・一水和物結晶であり、
ＲＫＭを酸性水溶液中で結晶化することを特徴とする式
（１）で表されるＲＫＭ・一水和物結晶の製造法であ
る。本発明で使用される原料としてのＲＫＭとは、前記
した合成手順によって得られた粗製ないし適宜に精製さ
れたＲＫＭを含有するものであれば何ら限定されるもの
ではなく、例えばＲＫＭ無水物またはメタノール含有結
晶が簡便に利用でき、特にＲＫＭメタノール含有結晶を
用いる方が高純度のＲＫＭ・一水和物結晶を得ることが
出来る。
ＲＫＭを酸性水溶液中で結晶化することを特徴とする式
（１）で表されるＲＫＭ・一水和物結晶の製造法であ
る。本発明で使用される原料としてのＲＫＭとは、前記
した合成手順によって得られた粗製ないし適宜に精製さ
れたＲＫＭを含有するものであれば何ら限定されるもの
ではなく、例えばＲＫＭ無水物またはメタノール含有結
晶が簡便に利用でき、特にＲＫＭメタノール含有結晶を
用いる方が高純度のＲＫＭ・一水和物結晶を得ることが
出来る。
【００１４】本発明のＲＫＭ・一水和物結晶を得るため
には、先ず、酸性水溶液、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸、またはリン酸、塩
酸、硫酸などの無機酸、もしくはこれらの混合酸をｐＨ
１〜４の水溶液に調製する。好ましくは酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸、またはリン酸の無機酸である。次い
でこのようにして調製した酸性水溶液を０℃〜１０℃に
冷却撹拌下、前記のＲＫＭ無水物及び／またはメタノー
ル含有ＲＫＭ結晶を２０〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶
解する。完全に溶解後、結晶化せしめるために、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
アンモニウム、アンモニウム水等を５〜２０％濃度に希
釈したアルカリ水で、例えばｐＨ４〜５．５付近、好ま
しくは４．４〜５．０付近に調整し、溶解液を２０〜３
０℃の室温まで徐々に昇温し、約２〜７２時間静置して
結晶を形成せしめ、この成長した結晶を濾取し、水洗
後、減圧乾燥することにより目的のＲＫＭ・一水和物結
晶を得ることが出来る。
には、先ず、酸性水溶液、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸、またはリン酸、塩
酸、硫酸などの無機酸、もしくはこれらの混合酸をｐＨ
１〜４の水溶液に調製する。好ましくは酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸、またはリン酸の無機酸である。次い
でこのようにして調製した酸性水溶液を０℃〜１０℃に
冷却撹拌下、前記のＲＫＭ無水物及び／またはメタノー
ル含有ＲＫＭ結晶を２０〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶
解する。完全に溶解後、結晶化せしめるために、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
アンモニウム、アンモニウム水等を５〜２０％濃度に希
釈したアルカリ水で、例えばｐＨ４〜５．５付近、好ま
しくは４．４〜５．０付近に調整し、溶解液を２０〜３
０℃の室温まで徐々に昇温し、約２〜７２時間静置して
結晶を形成せしめ、この成長した結晶を濾取し、水洗
後、減圧乾燥することにより目的のＲＫＭ・一水和物結
晶を得ることが出来る。
【００１５】このようにして得られた本発明のＲＫＭ・
一水和物結晶（以下ＲＫＭ水和物と略す）のＸ線回折ス
ペクトルを図３に示す。これは５．２、６．８、８．
３、１０．３、１１．２、１２．３、１３．３、１３．
８、１４．７、１５．１、１５．８、１６．４、１７．
１、１８．１、１９．１、１９．５、２０．４、２１．
５、２２．０、２２．７、２３．８、２４．８、２５．
１、２６．６及び２８．６°の回折角（２θ）にシャー
プな回折スペクトルを示すことから結晶性であることが
明白である。本発明のＲＫＭ水和物は前記のＲＫＭ無水
物及びメタノール含有結晶とは回折スペクトルの２θ値
が明らかに異なる。更に、本発明のＲＫＭ水和物は元素
分析、水分測定（カールフィシャー法）及び熱重量分析
等の機器分析結果からＲＫＭの１分子当たり水分子が１
個水和していることが同定され、新規結晶体であること
が判明した。
一水和物結晶（以下ＲＫＭ水和物と略す）のＸ線回折ス
ペクトルを図３に示す。これは５．２、６．８、８．
３、１０．３、１１．２、１２．３、１３．３、１３．
８、１４．７、１５．１、１５．８、１６．４、１７．
１、１８．１、１９．１、１９．５、２０．４、２１．
５、２２．０、２２．７、２３．８、２４．８、２５．
１、２６．６及び２８．６°の回折角（２θ）にシャー
プな回折スペクトルを示すことから結晶性であることが
明白である。本発明のＲＫＭ水和物は前記のＲＫＭ無水
物及びメタノール含有結晶とは回折スペクトルの２θ値
が明らかに異なる。更に、本発明のＲＫＭ水和物は元素
分析、水分測定（カールフィシャー法）及び熱重量分析
等の機器分析結果からＲＫＭの１分子当たり水分子が１
個水和していることが同定され、新規結晶体であること
が判明した。
【００１６】本発明の新規なＲＫＭ水和物の抗菌活性
は、従来のＲＫＭ無水物の抗菌活性と同一であった。更
に、本発明のＲＫＭ水和物はマウス（一群５匹）に対す
る腹腔内投与による急性毒性は２０００ｍｇ／ｋｇにお
いて死亡例は全く見られなかった。このようにして得ら
れた新規なＲＫＭ水和物は、苦味がほとんど感じられな
く、水濡れも良好であって、経口投与用製剤、特にドラ
イ・シロップ剤や錠剤において優位に使用できるもので
あった。さらに、製剤学上の利点として、本発明のＲＫ
Ｍ水和物を用いたトローチ剤、顆粒剤、眼軟膏剤、軟膏
剤など従来困難とされていた新剤型の製剤の開発が可能
となり、製剤学的見地において、非常に優れた特異性を
有するものである。
は、従来のＲＫＭ無水物の抗菌活性と同一であった。更
に、本発明のＲＫＭ水和物はマウス（一群５匹）に対す
る腹腔内投与による急性毒性は２０００ｍｇ／ｋｇにお
いて死亡例は全く見られなかった。このようにして得ら
れた新規なＲＫＭ水和物は、苦味がほとんど感じられな
く、水濡れも良好であって、経口投与用製剤、特にドラ
イ・シロップ剤や錠剤において優位に使用できるもので
あった。さらに、製剤学上の利点として、本発明のＲＫ
Ｍ水和物を用いたトローチ剤、顆粒剤、眼軟膏剤、軟膏
剤など従来困難とされていた新剤型の製剤の開発が可能
となり、製剤学的見地において、非常に優れた特異性を
有するものである。
【００１７】さらに製剤において、ＲＫＭ水和物は、１
日１〜３回１００〜６００ｍｇを投与するに用いればよ
い。これら以外に、ＲＫＭ水和物は従来品のＲＫＭ無水
物と比べ、比容積が約３０％小さく、結晶であることか
ら硬度が高く、錠剤のサイズダウン及び高硬度化が可能
である他、粉砕時における静電気の帯電が少ないなど
の、特異性を有するものである。従って、本発明のＲＫ
Ｍ水和物は製剤化において、上記の優れた性質を有する
結晶であり、常法における製剤の処方にて適宜な製剤と
なし得る。
日１〜３回１００〜６００ｍｇを投与するに用いればよ
い。これら以外に、ＲＫＭ水和物は従来品のＲＫＭ無水
物と比べ、比容積が約３０％小さく、結晶であることか
ら硬度が高く、錠剤のサイズダウン及び高硬度化が可能
である他、粉砕時における静電気の帯電が少ないなど
の、特異性を有するものである。従って、本発明のＲＫ
Ｍ水和物は製剤化において、上記の優れた性質を有する
結晶であり、常法における製剤の処方にて適宜な製剤と
なし得る。
【００１８】
【実施例】次いで、以下に参考例及び実施例を挙げて本
発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら
限定されるものではない。
発明を具体的に説明するが、本発明はこれらにより何ら
限定されるものではない。
【００１９】
【参考例１】 ＲＫＭ合成法 ＲＫＭの合成法は特許（特公昭５９−４６５２０号公
報、特公昭６３−５０３７号公報）または文献（Ｊ．Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３４，１００１（１９８１））
に基づいたものであり、即ち、ロイコマイシンＡ5 を出
発原料として、次の工程に従って合成し、ＲＫＭ無水物
として単離精製した。 （１） ２’位水酸基の保護反応 培養液から単離されたロイコマイシンＡ5 原末５０ｇを
無水１，２−ジクロルエタン２５０ｍｌに溶解し、室温
撹拌下、無水酢酸２１ｍｌを滴下し、０．５時間反応さ
せた。次に、氷冷水１Ｌを加え、７％アンモニア水でｐ
Ｈ１０に調整後、約１時間撹拌し、１，２−ジクロルエ
タン相を分液した。次いで得られた１，２−ジクロルエ
タン相を無水硫酸マグネシウム１０ｇで乾燥後、減圧下
濃縮乾固し２’−Ｏ−アセチルロイコマイシンＡ5 ５０
ｇを得た。 （２） ３、９位水酸基の保護反応 上記２’−Ｏ−アセチルロイコマイシンＡ5 ５０ｇを無
水１，２−ジクロルエタン２５０ｍｌに溶解させ、次い
でトリベンジルアミン５０ｇを加えた。撹拌冷却下トリ
メチルクロルシラン３３ｍｌを滴下し、１５時間反応さ
せた。次に、別の容器に予め準備した水１Ｌ中に反応液
を滴下し、７％アンモニア水でｐＨ９．５に調整後、
１，２−ジクロルエタン相を分液した。次いで得られた
１，２−ジクロルエタン相を無水硫酸マグネシウム１０
ｇで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、２’−Ｏ−アセチル−
３，９−ジ−Ｏ−トリメチルシリルロイコマイシンＡ5
６３ｇを得た。 （３） ３”位三級水酸基のプロピオニル化反応 上記、２’−Ｏ−アセチル３，９−ジ−Ｏ−トリメチル
シリルロイコマイシンＡ5 ６３ｇを無水１，２−ジクロ
ルエタン２５０ｍｌに溶解させ、次いでトリベンジルア
ミン１５０ｇを加えて後、氷冷下、プロピオニルクロラ
イド５０ｍｌを滴下し、次いで７５℃にて約２０時間還
流した。反応終了後室温になるまで冷却してから、別の
容器に予め準備した１，２−ジクロルエタン２５０ｍ
ｌ、水１Ｌの混合液中に滴下し、７％アンモニア水でｐ
Ｈ９．５に調整後、１，２−ジクロルエタン相を分液し
た。次いで得られた１，２−ジクロルエタン相を無水硫
酸マグネシウム１０ｇで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、
２’−Ｏ−アセチル−１７，１８−エノ−ル−１８，
３”−ジ−Ｏ−プロピオニル−３，９−ジ−Ｏ−トリメ
チルシリルロイコマイシンＡ5 及び２’−Ｏ−アセチル
−３”−Ｏ−プロピオニル−３，９−ジ−Ｏ−トリメチ
ルシリルロイコマイシンＡ5 の混合物６８ｇを得た。 （４） 保護基の脱離反応 上記混合物６８ｇをメタノール２．５Ｌと８％炭酸カル
シウム２７５ｍｌの混合溶媒に溶解させ、室温で１時間
反応させた。この反応液を酢酸でｐＨ７．５に調整し、
次いで、６３℃で２０時間加熱還流した後、５℃以下に
冷却し、反応液中に生じたトリベンジルアミンの結晶を
濾別した。このトリベンジルアミンの結晶は５℃以下に
冷却した９０％メタノール２２０ｍｌで洗浄し、濾液と
洗浄液を合併し、減圧下でメタノールを完全に留去し
た。次いで残留物をベンゼン３００ｍｌに溶解させ、分
配し、残りの水相を分離除去した。ベンゼン相は水３０
０ｍｌで洗浄後減圧下で約１００ｍｌまで濃縮した。 （５） 単離精製 ベンゼンにて充填したシリカゲル系カラム（３０ｍｍφ
Ｘ６００ｍｍＬ）に上記ベンゼン濃縮液約１００ｍｌを
吸着させ、次いでベンゼン：酢酸エチル：メタノール
（３６：４：１、ｖ／ｖ）にて展開した。溶出液は経時
的にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（以
下ＨＰＬＣと略す）にて分析し、ＲＫＭ含量が９０％以
上の分画約６５０ｍｌを集め、減圧下濃縮乾固した。こ
の濃縮残差をエタノール６０ｍｌに溶解させ、このエタ
ノール溶解液を水８００ｍｌ中に滴下するとＲＫＭが白
色沈澱として析出した。この沈澱を濾取し、水洗後、減
圧乾燥することによりＲＫＭ３５ｇを得た。
報、特公昭６３−５０３７号公報）または文献（Ｊ．Ａ
ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３４，１００１（１９８１））
に基づいたものであり、即ち、ロイコマイシンＡ5 を出
発原料として、次の工程に従って合成し、ＲＫＭ無水物
として単離精製した。 （１） ２’位水酸基の保護反応 培養液から単離されたロイコマイシンＡ5 原末５０ｇを
無水１，２−ジクロルエタン２５０ｍｌに溶解し、室温
撹拌下、無水酢酸２１ｍｌを滴下し、０．５時間反応さ
せた。次に、氷冷水１Ｌを加え、７％アンモニア水でｐ
Ｈ１０に調整後、約１時間撹拌し、１，２−ジクロルエ
タン相を分液した。次いで得られた１，２−ジクロルエ
タン相を無水硫酸マグネシウム１０ｇで乾燥後、減圧下
濃縮乾固し２’−Ｏ−アセチルロイコマイシンＡ5 ５０
ｇを得た。 （２） ３、９位水酸基の保護反応 上記２’−Ｏ−アセチルロイコマイシンＡ5 ５０ｇを無
水１，２−ジクロルエタン２５０ｍｌに溶解させ、次い
でトリベンジルアミン５０ｇを加えた。撹拌冷却下トリ
メチルクロルシラン３３ｍｌを滴下し、１５時間反応さ
せた。次に、別の容器に予め準備した水１Ｌ中に反応液
を滴下し、７％アンモニア水でｐＨ９．５に調整後、
１，２−ジクロルエタン相を分液した。次いで得られた
１，２−ジクロルエタン相を無水硫酸マグネシウム１０
ｇで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、２’−Ｏ−アセチル−
３，９−ジ−Ｏ−トリメチルシリルロイコマイシンＡ5
６３ｇを得た。 （３） ３”位三級水酸基のプロピオニル化反応 上記、２’−Ｏ−アセチル３，９−ジ−Ｏ−トリメチル
シリルロイコマイシンＡ5 ６３ｇを無水１，２−ジクロ
ルエタン２５０ｍｌに溶解させ、次いでトリベンジルア
ミン１５０ｇを加えて後、氷冷下、プロピオニルクロラ
イド５０ｍｌを滴下し、次いで７５℃にて約２０時間還
流した。反応終了後室温になるまで冷却してから、別の
容器に予め準備した１，２−ジクロルエタン２５０ｍ
ｌ、水１Ｌの混合液中に滴下し、７％アンモニア水でｐ
Ｈ９．５に調整後、１，２−ジクロルエタン相を分液し
た。次いで得られた１，２−ジクロルエタン相を無水硫
酸マグネシウム１０ｇで乾燥後、減圧下濃縮乾固し、
２’−Ｏ−アセチル−１７，１８−エノ−ル−１８，
３”−ジ−Ｏ−プロピオニル−３，９−ジ−Ｏ−トリメ
チルシリルロイコマイシンＡ5 及び２’−Ｏ−アセチル
−３”−Ｏ−プロピオニル−３，９−ジ−Ｏ−トリメチ
ルシリルロイコマイシンＡ5 の混合物６８ｇを得た。 （４） 保護基の脱離反応 上記混合物６８ｇをメタノール２．５Ｌと８％炭酸カル
シウム２７５ｍｌの混合溶媒に溶解させ、室温で１時間
反応させた。この反応液を酢酸でｐＨ７．５に調整し、
次いで、６３℃で２０時間加熱還流した後、５℃以下に
冷却し、反応液中に生じたトリベンジルアミンの結晶を
濾別した。このトリベンジルアミンの結晶は５℃以下に
冷却した９０％メタノール２２０ｍｌで洗浄し、濾液と
洗浄液を合併し、減圧下でメタノールを完全に留去し
た。次いで残留物をベンゼン３００ｍｌに溶解させ、分
配し、残りの水相を分離除去した。ベンゼン相は水３０
０ｍｌで洗浄後減圧下で約１００ｍｌまで濃縮した。 （５） 単離精製 ベンゼンにて充填したシリカゲル系カラム（３０ｍｍφ
Ｘ６００ｍｍＬ）に上記ベンゼン濃縮液約１００ｍｌを
吸着させ、次いでベンゼン：酢酸エチル：メタノール
（３６：４：１、ｖ／ｖ）にて展開した。溶出液は経時
的にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィー（以
下ＨＰＬＣと略す）にて分析し、ＲＫＭ含量が９０％以
上の分画約６５０ｍｌを集め、減圧下濃縮乾固した。こ
の濃縮残差をエタノール６０ｍｌに溶解させ、このエタ
ノール溶解液を水８００ｍｌ中に滴下するとＲＫＭが白
色沈澱として析出した。この沈澱を濾取し、水洗後、減
圧乾燥することによりＲＫＭ３５ｇを得た。
【００２０】このようにして得られたＲＫＭの物理化学
的性質は特許（特公昭５９−４６５２０号公報）及び文
献（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３４，１００１（１
９８１））において公知の結果と一致した。また、Ｘ線
回折スペクトルは図１に示したものと同一のＸ線回折パ
ターンを示すことからも非晶質であることが明白であ
り、さらに、元素分析、水分測定（カールフィシャー
法）及び熱重量分析の結果からこのＲＫＭは無水物であ
ることが同定された。
的性質は特許（特公昭５９−４６５２０号公報）及び文
献（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３４，１００１（１
９８１））において公知の結果と一致した。また、Ｘ線
回折スペクトルは図１に示したものと同一のＸ線回折パ
ターンを示すことからも非晶質であることが明白であ
り、さらに、元素分析、水分測定（カールフィシャー
法）及び熱重量分析の結果からこのＲＫＭは無水物であ
ることが同定された。
【００２１】
【参考例２】 ＲＫＭのメタノール含有結晶の製造法 上記参考例１で得られたＲＫＭ無水物３５ｇをメタノー
ル１２０ｍｌで４０℃撹拌下、溶解した（ＲＫＭ濃度約
３００ｍｇ／ｍｌ）。この溶解液は撹拌下、４０℃で白
濁するまで蒸留水を加えた後、１０℃以下に冷却し、更
に２０時間撹拌して結晶を生じさせ、この結晶を濾取
後、水洗し、ＲＫＭのメタノール含有結晶（図２参照）
２５ｇ（湿潤重量）を得た。
ル１２０ｍｌで４０℃撹拌下、溶解した（ＲＫＭ濃度約
３００ｍｇ／ｍｌ）。この溶解液は撹拌下、４０℃で白
濁するまで蒸留水を加えた後、１０℃以下に冷却し、更
に２０時間撹拌して結晶を生じさせ、この結晶を濾取
後、水洗し、ＲＫＭのメタノール含有結晶（図２参照）
２５ｇ（湿潤重量）を得た。
【００２２】
【実施例１】 ＲＫＭ水和物の製造法 参考例２で得られたＲＫＭメタノール含有結晶２５ｇ
（湿潤重量）を、１０℃に冷却した３％酢酸水１００ｍ
ｌに溶解した。その後１０％水酸化ナトリウム水でｐＨ
５に調整し、室温（約２６℃）で２４時間静置後、生じ
た結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥することによりＲＫ
Ｍ水和物８ｇを得た。
（湿潤重量）を、１０℃に冷却した３％酢酸水１００ｍ
ｌに溶解した。その後１０％水酸化ナトリウム水でｐＨ
５に調整し、室温（約２６℃）で２４時間静置後、生じ
た結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥することによりＲＫ
Ｍ水和物８ｇを得た。
【００２３】この結晶をＸ線回折法（理学電気社製Ｘ線
回折計）により分析したところ図３に示すパターンを示
した。これは、従来、工業生産されるＲＫＭ無水物（図
１参照）とは明らかに異なった。元素分析値（実験式；
Ｃ42Ｈ69ＮＯ15・Ｈ2 Ｏとして）を表１に示す。
回折計）により分析したところ図３に示すパターンを示
した。これは、従来、工業生産されるＲＫＭ無水物（図
１参照）とは明らかに異なった。元素分析値（実験式；
Ｃ42Ｈ69ＮＯ15・Ｈ2 Ｏとして）を表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】水分（京都電子工業社製カールフィシャー
水分計）；約２．１％（理論値；２．１３％）。 融点；１１２℃付近。 熱重量分析（マックサイエンス社製熱分析計）；融点付
近で約２％の重量変化した。
水分計）；約２．１％（理論値；２．１３％）。 融点；１１２℃付近。 熱重量分析（マックサイエンス社製熱分析計）；融点付
近で約２％の重量変化した。
【００２６】以上のこれらの機器分析値からも、また、
さらに乾燥しても減量がみられない点からして、この結
晶はＲＫＭ１分子に対し水１分子を含有していることが
同定された。また、質量分析（ＭＡＳＳ）スペクトル、
1Ｈ−及び13Ｃ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、赤
外線吸収（ＩＲ）スペクトル、紫外線吸収（ＵＶ）スペ
クトル、旋光度（［α］D ） 等の機器分析結果より得
られる物理化学的性質は特許（特公昭５９−４６５２０
号公報）及び文献（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３
４，１００１（１９８１））において公知の結果と一致
した。
さらに乾燥しても減量がみられない点からして、この結
晶はＲＫＭ１分子に対し水１分子を含有していることが
同定された。また、質量分析（ＭＡＳＳ）スペクトル、
1Ｈ−及び13Ｃ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、赤
外線吸収（ＩＲ）スペクトル、紫外線吸収（ＵＶ）スペ
クトル、旋光度（［α］D ） 等の機器分析結果より得
られる物理化学的性質は特許（特公昭５９−４６５２０
号公報）及び文献（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３
４，１００１（１９８１））において公知の結果と一致
した。
【００２７】さらに、クロロホルム：メタノール：氷酢
酸：水（８０：７：７：１）の展開溶媒を用いたＲＫＭ
水和物の薄層クロマトグラフィーの結果はＲｆ値０．３
６（硫酸発色、紫外線吸収等）に単一のスポットを示
し、これはＲＫＭのＲｆ値と一致した。かつ、その生物
活性はＳ．ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ６５３８Ｐ、Ｓ．ｐ
ｙｏｇｅｎｅｓ Ｎ．Ｙ．５、Ｍ．ｌｕｔｅｕｓ ＡＴ
ＣＣ９３４１などの検定菌に対し従来のＲＫＭ無水物と
同一の抗菌活性を示した。
酸：水（８０：７：７：１）の展開溶媒を用いたＲＫＭ
水和物の薄層クロマトグラフィーの結果はＲｆ値０．３
６（硫酸発色、紫外線吸収等）に単一のスポットを示
し、これはＲＫＭのＲｆ値と一致した。かつ、その生物
活性はＳ．ａｕｒｅｕｓ ＡＴＣＣ６５３８Ｐ、Ｓ．ｐ
ｙｏｇｅｎｅｓ Ｎ．Ｙ．５、Ｍ．ｌｕｔｅｕｓ ＡＴ
ＣＣ９３４１などの検定菌に対し従来のＲＫＭ無水物と
同一の抗菌活性を示した。
【００２８】
【実施例２】 ＲＫＭ水和物の製造法 上記参考例２と同様にして得られたＲＫＭメタノール含
有結晶５００ｇ（湿潤重量）を１０℃に冷却した３％酢
酸水２Ｌに溶解した。その後１０％水酸化ナトリウム水
でｐＨ５に調整後、実施例１で得られたＲＫＭ水和物５
ｇ添加し、室温（約２６℃）で２４時間静置後、生じた
結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥することによりＲＫＭ
水和物（図３に示す同一のＸ線回折パターンを示し、実
施例１の結晶と同一物であった）約２５０ｇを得た。
有結晶５００ｇ（湿潤重量）を１０℃に冷却した３％酢
酸水２Ｌに溶解した。その後１０％水酸化ナトリウム水
でｐＨ５に調整後、実施例１で得られたＲＫＭ水和物５
ｇ添加し、室温（約２６℃）で２４時間静置後、生じた
結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥することによりＲＫＭ
水和物（図３に示す同一のＸ線回折パターンを示し、実
施例１の結晶と同一物であった）約２５０ｇを得た。
【００２９】
【実施例３】 ＲＫＭ水和物の製造法 まず、水１００ｍｌにプロピオン６ｍｌを溶解し、１０
℃に冷却した酸性水に上記参考例２と同様にして得られ
たＲＫＭメタノール含有結晶３５ｇ（湿潤重量）を溶解
後、１０％水酸化ナトリウム水でｐＨ５に調整し、次い
で実施例１で得られたＲＫＭ水和物結晶１ｇ添加し、室
温（約２６℃）で２４時間静置後、生じた結晶を濾取
し、水洗後、減圧乾燥することによりＲＫＭ水和物（図
３に示す同一のＸ線回折パターンを示し、実施例１の結
晶と同一物であった）１２ｇを得た。
℃に冷却した酸性水に上記参考例２と同様にして得られ
たＲＫＭメタノール含有結晶３５ｇ（湿潤重量）を溶解
後、１０％水酸化ナトリウム水でｐＨ５に調整し、次い
で実施例１で得られたＲＫＭ水和物結晶１ｇ添加し、室
温（約２６℃）で２４時間静置後、生じた結晶を濾取
し、水洗後、減圧乾燥することによりＲＫＭ水和物（図
３に示す同一のＸ線回折パターンを示し、実施例１の結
晶と同一物であった）１２ｇを得た。
【００３０】
【実施例４】 ＲＫＭ水和物の製造法 上記参考例２と同様にして得られたＲＫＭメタノール含
有結晶３５ｇ（湿潤重量）を１０℃に冷却した３％リン
酸水１００ｍｌに溶解後、１０％水酸化ナトリウム水で
ｐＨ５に調整し、次いで実施例１で得られたＲＫＭ水和
物結晶１ｇ添加し、室温（約２６℃）で ２４時間静置
後、生じた結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥することに
よりＲＫＭ水和物（図３に示す同一のＸ線回折パターン
を示し、実施例１の結晶と同一物であった）１０ｇを得
た。
有結晶３５ｇ（湿潤重量）を１０℃に冷却した３％リン
酸水１００ｍｌに溶解後、１０％水酸化ナトリウム水で
ｐＨ５に調整し、次いで実施例１で得られたＲＫＭ水和
物結晶１ｇ添加し、室温（約２６℃）で ２４時間静置
後、生じた結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥することに
よりＲＫＭ水和物（図３に示す同一のＸ線回折パターン
を示し、実施例１の結晶と同一物であった）１０ｇを得
た。
【００３１】
【実施例５】 ＲＫＭ水和物の製造法 上記参考例１で得られたＲＫＭ無水物３５ｇを１０℃に
冷却した３％酢酸水１５０ｍｌに溶解した。その後１０
％水酸化ナトリウム水でｐＨ５に調整後、実施例１で得
られたＲＫＭ水和物１ｇ添加し、室温（約２６℃）で２
４時間静置後、生じた結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥
することによりＲＫＭ水和物（図３に示す同一のＸ線回
折パターンを示し、実施例１の結晶と同一物であった）
１６ｇを得た。
冷却した３％酢酸水１５０ｍｌに溶解した。その後１０
％水酸化ナトリウム水でｐＨ５に調整後、実施例１で得
られたＲＫＭ水和物１ｇ添加し、室温（約２６℃）で２
４時間静置後、生じた結晶を濾取し、水洗後、減圧乾燥
することによりＲＫＭ水和物（図３に示す同一のＸ線回
折パターンを示し、実施例１の結晶と同一物であった）
１６ｇを得た。
【００３２】
【実験例】次ぎに、本発明のＲＫＭ水和物と従来の工業
的生産による非晶質のＲＫＭ無水物との対比実験につい
て述べる。
的生産による非晶質のＲＫＭ無水物との対比実験につい
て述べる。
【００３３】
【実験例１】 安定性試験 実施例１と同様にして得られたＲＫＭ水和物及びＲＫＭ
無水物を各々８０℃、４週間の苛酷条件下に保存し、経
日的にサンプリングし、水分測定（カールフィシャー
法）及びＨＰＬＣ分析により、ＲＫＭの絶対含量を求め
た。ＨＰＬＣ測定用サンプルはＲＫＭ各原末を約５ｍｇ
秤量後、５ｍｌのアセトニトリル：０．１％酢酸水
（１：１）溶液に溶解し、調整した。その結果を図４
（図中、―○―がＲＫＭ水和物、―□―がＲＫＭ無水
物）に示す。ＲＫＭ水和物は無水物に比べ熱安定性が良
好なものであった。
無水物を各々８０℃、４週間の苛酷条件下に保存し、経
日的にサンプリングし、水分測定（カールフィシャー
法）及びＨＰＬＣ分析により、ＲＫＭの絶対含量を求め
た。ＨＰＬＣ測定用サンプルはＲＫＭ各原末を約５ｍｇ
秤量後、５ｍｌのアセトニトリル：０．１％酢酸水
（１：１）溶液に溶解し、調整した。その結果を図４
（図中、―○―がＲＫＭ水和物、―□―がＲＫＭ無水
物）に示す。ＲＫＭ水和物は無水物に比べ熱安定性が良
好なものであった。
【００３４】分析条件； カ ラ ム：ステンレス、４ｍｍφＸ１５０ｍｍ、Unis
il Q, C18, 5μm 移 動 相：０．２Ｍ酢酸アンモニウム溶液：メタノー
ル：アセトニトリル＝（３１．５：６２．０：６．５） 検 出 器：分光光度計（測定波長：２３２ｎｍ） カラム温度：４０℃ 流 量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ．
il Q, C18, 5μm 移 動 相：０．２Ｍ酢酸アンモニウム溶液：メタノー
ル：アセトニトリル＝（３１．５：６２．０：６．５） 検 出 器：分光光度計（測定波長：２３２ｎｍ） カラム温度：４０℃ 流 量：０．８ｍｌ／ｍｉｎ．
【００３５】
【実験例２】 官能試験 ＲＫＭ水和物及び無水物について、つぎの処方条件によ
りシロップ剤を作成した。これらのシロップ剤につい
て、選ばれた１０人（成人）のパネラーにより官能試験
を実施した。その結果を表２に示す（表中、Ａ：苦味を
感じない、Ｂ：どちらとも言えない、Ｃ：苦い）。
りシロップ剤を作成した。これらのシロップ剤につい
て、選ばれた１０人（成人）のパネラーにより官能試験
を実施した。その結果を表２に示す（表中、Ａ：苦味を
感じない、Ｂ：どちらとも言えない、Ｃ：苦い）。
【００３６】処方１：ＲＫＭ水和物２ｇ、グリシン０．
８ｇ、白糖１２ｇを乳鉢で混合し、蒸留水８０ｍｌに懸
濁した。 処方２：ＲＫＭ無水物２ｇ、グリシン０．８ｇ、白糖１
２ｇを乳鉢で混合し、蒸留水８０ｍｌに懸濁した。 処方３：ＲＫＭ無水物４００ｍｇ、グリシン０．８ｇ、
白糖１２ｇを乳鉢で混合し、蒸留水８０ｍｌに懸濁し
た。
８ｇ、白糖１２ｇを乳鉢で混合し、蒸留水８０ｍｌに懸
濁した。 処方２：ＲＫＭ無水物２ｇ、グリシン０．８ｇ、白糖１
２ｇを乳鉢で混合し、蒸留水８０ｍｌに懸濁した。 処方３：ＲＫＭ無水物４００ｍｇ、グリシン０．８ｇ、
白糖１２ｇを乳鉢で混合し、蒸留水８０ｍｌに懸濁し
た。
【００３７】処方４：ＲＫＭ無水物２０ｍｇ、グリシン
０．８ｇ、白糖１２ｇを乳鉢で混合し、蒸留水８０ｍｌ
に懸濁した。
０．８ｇ、白糖１２ｇを乳鉢で混合し、蒸留水８０ｍｌ
に懸濁した。
【００３８】
【表２】
【００３９】ＲＫＭ水和物の場合、ほとんど苦味が感じ
られなかったが、一方、ＲＫＭ無水物を高分子フィルム
などと共にスプレードライ法によりマイクロカプセル化
し苦味の隠ぺいを行わず、そのまま用いた場合、ＲＫＭ
無水物はＲＫＭ水和物の１／１００量においても苦味が
感じられたもので、ＲＫＭ水和物を用いた処方では極め
て苦味が改善されたものであった。
られなかったが、一方、ＲＫＭ無水物を高分子フィルム
などと共にスプレードライ法によりマイクロカプセル化
し苦味の隠ぺいを行わず、そのまま用いた場合、ＲＫＭ
無水物はＲＫＭ水和物の１／１００量においても苦味が
感じられたもので、ＲＫＭ水和物を用いた処方では極め
て苦味が改善されたものであった。
【００４０】
【実験例３】 溶出（水濡れ）試験 ＲＫＭ水和物及び無水物を錠剤の基本組成による処方組
成に従い乳鉢で混合した粉末を用い溶出試験を行った。
ＲＫＭ水和物の処方について下記に処方５とし、ＲＫＭ
無水物の処方について下記に処方６として示したもの
で、これらを以下の試験に用いた。溶出試験の条件は、
無酸胃液モデル１６０ｍｌ（生理食塩水４０ｍｌ＋蒸留
水１２０ｍｌ）を２００ｍｌビーカー内いで３７℃に保
ち、スターラー撹拌（約２００r.p.m.）下、薬剤の１回
臨床用量相当（ＲＫＭ２００ｍｇ含有）を添加し経時的
に溶出液を採取し、濾過後薬物濃度をＨＰＬＣにて上記
と同一の条件にて測定した。対照として、ＲＫＭ無水物
をＤＫエステルで表面処理した粉末（処方７）を用いた
溶出試験を行った。
成に従い乳鉢で混合した粉末を用い溶出試験を行った。
ＲＫＭ水和物の処方について下記に処方５とし、ＲＫＭ
無水物の処方について下記に処方６として示したもの
で、これらを以下の試験に用いた。溶出試験の条件は、
無酸胃液モデル１６０ｍｌ（生理食塩水４０ｍｌ＋蒸留
水１２０ｍｌ）を２００ｍｌビーカー内いで３７℃に保
ち、スターラー撹拌（約２００r.p.m.）下、薬剤の１回
臨床用量相当（ＲＫＭ２００ｍｇ含有）を添加し経時的
に溶出液を採取し、濾過後薬物濃度をＨＰＬＣにて上記
と同一の条件にて測定した。対照として、ＲＫＭ無水物
をＤＫエステルで表面処理した粉末（処方７）を用いた
溶出試験を行った。
【００４１】その結果を図５（処方５の場合）、図６
（処方６の場合）、図７（処方７の場合）に示す。製剤
の生物学的利用能（以下Ｂ．Ａ．と略す）を推定する上
で、溶出試験が一般に行われており、この溶出試験法は
文献において公知の方法（特公平２−５９１２９号公
報、薬剤学．４８，Ｎｏ．２，１４７，１９８８）を用
いた。
（処方６の場合）、図７（処方７の場合）に示す。製剤
の生物学的利用能（以下Ｂ．Ａ．と略す）を推定する上
で、溶出試験が一般に行われており、この溶出試験法は
文献において公知の方法（特公平２−５９１２９号公
報、薬剤学．４８，Ｎｏ．２，１４７，１９８８）を用
いた。
【００４２】 処方５：ＲＫＭ水和物 ２００ｍｇ グリシン ３４０ｍｇ クエン酸 ７０ｍｇ 処方６：ＲＫＭ無水物 ２００ｍｇ グリシン ３４０ｍｇ クエン酸 ７０ｍｇ 処方７：ＤＫエステル表面処理ＲＫＭ無水物（ＲＫＭ無水物１０部を乳鉢に取 り、ショ糖脂肪酸エステルＦ−１６０の０．４重量部を水１０重量部に懸濁した 懸濁液で、混合しながら充分に湿潤せしめた後、減圧乾燥した。） ２１０ｍｇ グリシン ３４０ｍｇ クエン酸 ７０ｍｇ この図５、図６及び図７から明らかな通り、ＲＫＭ水和
物は何ら前処理としてＤＫエステル表面処理をすること
なく対照として挙げた処方７の製剤と同様の優れた溶出
曲線を示した。しかしながら、ＲＫＭ無水物の場合は水
に濡れ難いために溶出速度の遅れが観察された。この結
果から、ＲＫＭ水和物は水濡れが非常に良く溶出試験液
中に速やかに分散する優れた性質を有する結晶であっ
た。
物は何ら前処理としてＤＫエステル表面処理をすること
なく対照として挙げた処方７の製剤と同様の優れた溶出
曲線を示した。しかしながら、ＲＫＭ無水物の場合は水
に濡れ難いために溶出速度の遅れが観察された。この結
果から、ＲＫＭ水和物は水濡れが非常に良く溶出試験液
中に速やかに分散する優れた性質を有する結晶であっ
た。
【００４３】
【実験例４】 かさ密度（比容積）試験 目盛付試験管（１０ｍｌ）に、それぞれＲＫＭ水和物及
び無水物の各原末２ｇを充填し、４〜５ｃｍ高さからタ
ッピングを行い、タッピング回数に対する容積を計量し
た。その結果を表３に示す。ＲＫＭ水和物は無水物に比
べ約３０％比容積が小さく、錠剤などのサイズダウンが
可能となり、飲用し易い製剤化を成しうるものであっ
た。
び無水物の各原末２ｇを充填し、４〜５ｃｍ高さからタ
ッピングを行い、タッピング回数に対する容積を計量し
た。その結果を表３に示す。ＲＫＭ水和物は無水物に比
べ約３０％比容積が小さく、錠剤などのサイズダウンが
可能となり、飲用し易い製剤化を成しうるものであっ
た。
【００４４】
【表３】
【００４５】
【発明の効果】以上の結果より、本発明は、ＲＫＭより
苦みの極めて改善された新規なＲＫＭ水和物を提供する
ものであり、これを使用すればＲＫＭをシロップ剤とし
て製剤化する際、従来の高分子フィルムなどをコーティ
ング剤とするスプレードライ法によりＲＫＭをマイクロ
カプセル化する必要が無く、原末を加工せずに、従来品
と同等或はそれ以上の品質のシロップ剤の製剤化が可能
であること、又、ＲＫＭ水和物は水濡れが非常に優れて
いるため、錠剤として製剤化する際、従来のＤＫエステ
ルによる表面処理の必要はなく、溶出試験結果から、
Ｂ．Ａ．においても従来品と同等の品質の錠剤の製剤化
を実施できる。以上、本発明により得られたＲＫＭ水和
物は製剤化においても、上記の極めて優れた性質を有す
る結晶である。
苦みの極めて改善された新規なＲＫＭ水和物を提供する
ものであり、これを使用すればＲＫＭをシロップ剤とし
て製剤化する際、従来の高分子フィルムなどをコーティ
ング剤とするスプレードライ法によりＲＫＭをマイクロ
カプセル化する必要が無く、原末を加工せずに、従来品
と同等或はそれ以上の品質のシロップ剤の製剤化が可能
であること、又、ＲＫＭ水和物は水濡れが非常に優れて
いるため、錠剤として製剤化する際、従来のＤＫエステ
ルによる表面処理の必要はなく、溶出試験結果から、
Ｂ．Ａ．においても従来品と同等の品質の錠剤の製剤化
を実施できる。以上、本発明により得られたＲＫＭ水和
物は製剤化においても、上記の極めて優れた性質を有す
る結晶である。
【００４６】更に、前述の製造法により得られた本発明
のＲＫＭ水和物は高純度、高収率かつ熱安定性が高く、
工業的規模における、目的に合致した有効成分の単品も
しくは一定の成分比の製品を製造できる分離精製法をも
提供できるものである。
のＲＫＭ水和物は高純度、高収率かつ熱安定性が高く、
工業的規模における、目的に合致した有効成分の単品も
しくは一定の成分比の製品を製造できる分離精製法をも
提供できるものである。
【図１】ＲＫＭ無水物のＸ線回折スペクトルを示す。
【図２】メタノール含有ＲＫＭ結晶のＸ線回折スペクト
ルを示す。
ルを示す。
【図３】本発明により得た（実施例１）ＲＫＭ水和物の
Ｘ線回折スペクトルを示す。
Ｘ線回折スペクトルを示す。
【図４】本発明により得た（実施例１）ＲＫＭ水和物及
びＲＫＭ無水物の８０℃における熱安定性曲線を示す。
びＲＫＭ無水物の８０℃における熱安定性曲線を示す。
【図５】処方５における無酸胃液モデルでの溶出曲線を
示す。
示す。
【図６】処方６における無酸胃液モデルでの溶出曲線を
示す。
示す。
【図７】処方７における無酸胃液モデルでの溶出曲線を
示す。
示す。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成５年９月２７日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００６】で表される化合物であって、キタサマイシ
ン生産菌ストレプトミセス・キタサトエンシス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｋｉｔａｓａｔｏｅｎｓｉｓ）に
属する一変異株が生産するロイコマイシンＡ5 を減量と
し３”位三級水酸基を選択的にプロピオニル化して得ら
れる、半合成マクロライド系抗生物質である。その合成
法及び物理化学的性質は特許（特公昭５９−４６５２０
号公報）及び文献（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３
４，１００１（１９８１））において公知である。その
抗菌力は既存の１６員環マクロライドのキタサマイシ
ン、ジョサマイシン、ミデカマイシン及びミオカマイシ
ンより強く、１４員環のエリスロマイシンに匹敵する
（同文献）。さらに、ＲＫＭは既存のマクロライド系抗
生物質がまったく無効である耐性菌にも優れた抗菌作用
をしめす薬剤であり、また例えばグリシン、クエン酸を
配合した経口投与用製剤（米国特許第４７１６１５３号
明細書）やドライ・シロップ剤として安全性も高く、今
日、広く使用されているものである。これらの１６員環
または１４員環マクロライド系抗生物質は、強い苦味を
有している欠点が知られていた。また１４員環マクロラ
イド系抗生物質であるエリスロマイシンやその誘導体の
一水和物及び二水和物結晶（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６７，
（８），ｐｐ１０８７（Ａｕｇ．１９７８）、米国特許
第２８６４８１７号明細書、特開昭６４−３８０９６号
公報）が知られているが、このエリスロマイシンやその
誘導体の水和物結晶は、その溶解性を改善する目的で得
られたものである。しかしながらこれらの化合物は、経
口投与において、他のマクロライド系抗生物質と同様に
強い苦味を有していたものであり、何ら苦味の改善はな
されていないものであった。
ン生産菌ストレプトミセス・キタサトエンシス（Ｓｔｒ
ｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｋｉｔａｓａｔｏｅｎｓｉｓ）に
属する一変異株が生産するロイコマイシンＡ5 を減量と
し３”位三級水酸基を選択的にプロピオニル化して得ら
れる、半合成マクロライド系抗生物質である。その合成
法及び物理化学的性質は特許（特公昭５９−４６５２０
号公報）及び文献（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，３
４，１００１（１９８１））において公知である。その
抗菌力は既存の１６員環マクロライドのキタサマイシ
ン、ジョサマイシン、ミデカマイシン及びミオカマイシ
ンより強く、１４員環のエリスロマイシンに匹敵する
（同文献）。さらに、ＲＫＭは既存のマクロライド系抗
生物質がまったく無効である耐性菌にも優れた抗菌作用
をしめす薬剤であり、また例えばグリシン、クエン酸を
配合した経口投与用製剤（米国特許第４７１６１５３号
明細書）やドライ・シロップ剤として安全性も高く、今
日、広く使用されているものである。これらの１６員環
または１４員環マクロライド系抗生物質は、強い苦味を
有している欠点が知られていた。また１４員環マクロラ
イド系抗生物質であるエリスロマイシンやその誘導体の
一水和物及び二水和物結晶（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６７，
（８），ｐｐ１０８７（Ａｕｇ．１９７８）、米国特許
第２８６４８１７号明細書、特開昭６４−３８０９６号
公報）が知られているが、このエリスロマイシンやその
誘導体の水和物結晶は、その溶解性を改善する目的で得
られたものである。しかしながらこれらの化合物は、経
口投与において、他のマクロライド系抗生物質と同様に
強い苦味を有していたものであり、何ら苦味の改善はな
されていないものであった。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１０】
【課題を解決するための手段】そこで、本発明者は、上
記の苦味の問題点を解決すべき鋭意研究の結果、従前で
は１６員環マクロライド系抗生物質については全く一水
和物の報告はないところ、ＲＫＭ無水物またはメタノー
ル含有ＲＫＭ結晶を酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエ
ン酸などの有機酸、またはリン酸、塩酸、硫酸などの無
機酸の水溶液に溶解して結晶化せしめることにより、簡
便かつ高収率で全く新規なＲＫＭ・一水和物結晶が得ら
れることを見い出した。しかも全く意外なことに、この
ＲＫＭ・一水和物はＲＫＭ原末の苦味がほとんど感じら
れない結晶体として得られ、更に、高純度かつ熱安定性
が高く、水濡れが改善された良好な性質を有することを
見い出し、本発明を完成するに至った。
記の苦味の問題点を解決すべき鋭意研究の結果、従前で
は１６員環マクロライド系抗生物質については全く一水
和物の報告はないところ、ＲＫＭ無水物またはメタノー
ル含有ＲＫＭ結晶を酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエ
ン酸などの有機酸、またはリン酸、塩酸、硫酸などの無
機酸の水溶液に溶解して結晶化せしめることにより、簡
便かつ高収率で全く新規なＲＫＭ・一水和物結晶が得ら
れることを見い出した。しかも全く意外なことに、この
ＲＫＭ・一水和物はＲＫＭ原末の苦味がほとんど感じら
れない結晶体として得られ、更に、高純度かつ熱安定性
が高く、水濡れが改善された良好な性質を有することを
見い出し、本発明を完成するに至った。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正内容】
【００１４】本発明のＲＫＭ・一水和物結晶を得るため
には、先ず、酸性水溶液、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸、またはリン酸、塩
酸、硫酸などの無機酸、もしくはこれらの混合酸をｐＨ
１〜４の水溶液に調整する。好ましくは酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸、またはリン酸の無機酸である。次い
でこのようにして調整した酸性水溶液を０℃〜１０℃に
冷却攪拌下、前記のＲＫＭ無水物及び／またはメタノー
ル含有ＲＫＭ結晶を２０〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶
解する。完全に溶解後、結晶化せしめるために、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
アンモニウム、アンモニウム水等を５〜２０％濃度に希
釈したアルカル水で、例えばｐＨ４〜６．５付近、好ま
しくは４．４〜５．０付近に調整し、溶解液を２０〜３
０℃の室温まで徐々に昇温し、約２〜７２時間静置して
結晶を形成せしめ、この成長した結晶を濾取し、水洗
後、減圧乾燥することにより目的のＲＫＭ・一水和物結
晶を得ることが出来る。
には、先ず、酸性水溶液、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酒石酸、クエン酸などの有機酸、またはリン酸、塩
酸、硫酸などの無機酸、もしくはこれらの混合酸をｐＨ
１〜４の水溶液に調整する。好ましくは酢酸、プロピオ
ン酸などの有機酸、またはリン酸の無機酸である。次い
でこのようにして調整した酸性水溶液を０℃〜１０℃に
冷却攪拌下、前記のＲＫＭ無水物及び／またはメタノー
ル含有ＲＫＭ結晶を２０〜３００ｍｇ／ｍｌの濃度で溶
解する。完全に溶解後、結晶化せしめるために、水酸化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
アンモニウム、アンモニウム水等を５〜２０％濃度に希
釈したアルカル水で、例えばｐＨ４〜６．５付近、好ま
しくは４．４〜５．０付近に調整し、溶解液を２０〜３
０℃の室温まで徐々に昇温し、約２〜７２時間静置して
結晶を形成せしめ、この成長した結晶を濾取し、水洗
後、減圧乾燥することにより目的のＲＫＭ・一水和物結
晶を得ることが出来る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２３】この結晶をＸ線回折法（理学電気社製Ｘ線
回折計）により分析したところ図３のパターンを示し
た。これは、従来、工業生産されるＲＫＭ無水物（図１
参照）とは明らかに異なった。元素分析値（実験式；Ｃ
42Ｈ69ＮＯ15・Ｈ2 Ｏとして）を表１に示す。
回折計）により分析したところ図３のパターンを示し
た。これは、従来、工業生産されるＲＫＭ無水物（図１
参照）とは明らかに異なった。元素分析値（実験式；Ｃ
42Ｈ69ＮＯ15・Ｈ2 Ｏとして）を表１に示す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正内容】
【００２５】水分（京都電子工業社製カールフィシャー
水分計）；約２．１％（一水和物としての理論値；２．
１３％）。 融点；１１２℃付近。 熱重量分析（マックサイエンス社製熱分析計）；融点付
近で約２％の重量変化した。示差走査熱量測定（マックサイエンス社製熱分析計）；
融点付近で約２０ｃａｌ／ｇの吸熱ピークが観察され
た。
水分計）；約２．１％（一水和物としての理論値；２．
１３％）。 融点；１１２℃付近。 熱重量分析（マックサイエンス社製熱分析計）；融点付
近で約２％の重量変化した。示差走査熱量測定（マックサイエンス社製熱分析計）；
融点付近で約２０ｃａｌ／ｇの吸熱ピークが観察され
た。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正内容】
【００３９】ＲＫＭ水和物の場合、ほとんど苦味が感じ
られなかったが、一方、ＲＫＭ無水物を高分子フィルム
などと共にスプレードライ法によりマイクロカプセル化
し苦味の隠ぺいを行わず、そのまま用いた場合、ＲＫＭ
無水物はＲＫＭ水和物の１／１００量においても苦味が
感じられたもので、ＲＫＭ水和物を用いた処方では極め
て苦味が改善されたものであった。参考例３ ＲＫＭ水和物１００ｇ力価と日局精製白糖（三井製糖社
製、商品名：白ザラＡＡ）５４３．９ｇ、日局結晶セル
ロース（旭化成工業社製、商品名：アビセルＲＣ−５９
１）３０ｇを混合し、、結合剤として日局ヒドロキシプ
ロピルセルロース（信越化学社製、商品名：ＨＰＣ−
（Ｌ））１０ｇを蒸留水２００ｍｌに溶解した液を用い
て、流動層造粒機（富士産業社製、ＳＰＲＡＹ−ＧＲＡ
ＮＵＬＡＴＯＲ ＭＯＤＥＬ ＳＴＲＥＡ−１）にて常
法により造粒した。得られた顆粒を整粒し、３０〜８３
メッシュの粒度である顆粒Ａ５５０ｇを得た。またこの
８３メッシュを通過したものは、上記の流動層造粒機に
より、同様にして顆粒となし、３０〜８３メッシュ区分
を回収して、先に得た顆粒Ａと合わせて合計６８０ｇの
顆粒Ｂを得た。別に、日局アミノ酢酸（昭和電工社製、
商品名：グリシン「微粉」）４０ｇ、日局Ｄ−マンニト
ール（東和化成社製、商品名：マンニットＰ）２６３ｇ
を混合し、結合剤として日局ヒドロキシプロピルセルロ
ース５ｇを蒸留水１００ｍｌに溶解した液を用いて、顆
粒Ａと同様に造粒し、３０〜８３メッシュの粒度である
顆粒Ｃ３００ｇを得た。この顆粒Ｂ３４３．５ｇと顆粒
Ｃ１５６．５ｇを混合し、ＲＫＭ水和物を含有するドラ
イ・シロップ製剤５００ｇ（１ｇ中ＲＫＭ１００ｍｇ力
価）を得た。このドライ・シロップ製剤は、通常３ｇ
（ＲＫＭとして３００ｍｇ力価）を１回として一日３回
小児に投与される。 参考例４ ＲＫＭ水和物１００ｇ力価を用いて、以下上記参考例１
と同様にして、６８０ｇの顆粒Ｂを得た。別に、日局ア
ミノ酢酸４０ｇ、日局Ｄ−マンニトール２６０ｇを混合
し、結合剤として日局ヒドロキシプロピルセルロース５
ｇを蒸留水１００ｍｌに溶解した液に日局沈降炭酸カル
シウム（白石カルシウム社製、商品名：コロカルソＷ
Ｂ）３ｇを懸濁した液を用いて、顆粒Ａと同様に造粒
し、３０〜８３メッシュの粒度である顆粒Ｃ３００ｇを
得た。この顆粒Ｂ３４３．５ｇと顆粒Ｃ１５６．５ｇを
混合し、ＲＫＭ水和物を含有するドライ・シロップ製剤
５００ｇ（１ｇ中ＲＫＭ１００ｍｇ力価）を得た。
られなかったが、一方、ＲＫＭ無水物を高分子フィルム
などと共にスプレードライ法によりマイクロカプセル化
し苦味の隠ぺいを行わず、そのまま用いた場合、ＲＫＭ
無水物はＲＫＭ水和物の１／１００量においても苦味が
感じられたもので、ＲＫＭ水和物を用いた処方では極め
て苦味が改善されたものであった。参考例３ ＲＫＭ水和物１００ｇ力価と日局精製白糖（三井製糖社
製、商品名：白ザラＡＡ）５４３．９ｇ、日局結晶セル
ロース（旭化成工業社製、商品名：アビセルＲＣ−５９
１）３０ｇを混合し、、結合剤として日局ヒドロキシプ
ロピルセルロース（信越化学社製、商品名：ＨＰＣ−
（Ｌ））１０ｇを蒸留水２００ｍｌに溶解した液を用い
て、流動層造粒機（富士産業社製、ＳＰＲＡＹ−ＧＲＡ
ＮＵＬＡＴＯＲ ＭＯＤＥＬ ＳＴＲＥＡ−１）にて常
法により造粒した。得られた顆粒を整粒し、３０〜８３
メッシュの粒度である顆粒Ａ５５０ｇを得た。またこの
８３メッシュを通過したものは、上記の流動層造粒機に
より、同様にして顆粒となし、３０〜８３メッシュ区分
を回収して、先に得た顆粒Ａと合わせて合計６８０ｇの
顆粒Ｂを得た。別に、日局アミノ酢酸（昭和電工社製、
商品名：グリシン「微粉」）４０ｇ、日局Ｄ−マンニト
ール（東和化成社製、商品名：マンニットＰ）２６３ｇ
を混合し、結合剤として日局ヒドロキシプロピルセルロ
ース５ｇを蒸留水１００ｍｌに溶解した液を用いて、顆
粒Ａと同様に造粒し、３０〜８３メッシュの粒度である
顆粒Ｃ３００ｇを得た。この顆粒Ｂ３４３．５ｇと顆粒
Ｃ１５６．５ｇを混合し、ＲＫＭ水和物を含有するドラ
イ・シロップ製剤５００ｇ（１ｇ中ＲＫＭ１００ｍｇ力
価）を得た。このドライ・シロップ製剤は、通常３ｇ
（ＲＫＭとして３００ｍｇ力価）を１回として一日３回
小児に投与される。 参考例４ ＲＫＭ水和物１００ｇ力価を用いて、以下上記参考例１
と同様にして、６８０ｇの顆粒Ｂを得た。別に、日局ア
ミノ酢酸４０ｇ、日局Ｄ−マンニトール２６０ｇを混合
し、結合剤として日局ヒドロキシプロピルセルロース５
ｇを蒸留水１００ｍｌに溶解した液に日局沈降炭酸カル
シウム（白石カルシウム社製、商品名：コロカルソＷ
Ｂ）３ｇを懸濁した液を用いて、顆粒Ａと同様に造粒
し、３０〜８３メッシュの粒度である顆粒Ｃ３００ｇを
得た。この顆粒Ｂ３４３．５ｇと顆粒Ｃ１５６．５ｇを
混合し、ＲＫＭ水和物を含有するドライ・シロップ製剤
５００ｇ（１ｇ中ＲＫＭ１００ｍｇ力価）を得た。
Claims (5)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】 で表されるロキタマイシン・一水和物結晶。
- 【請求項２】 ロキタマイシンを酸性水溶液中で結晶化
することを特徴とする式（１） 【化２】 で表されるロキタマイシン・一水和物結晶の製造法 - 【請求項３】 酸性水溶液が、有機酸または無機酸のｐ
Ｈ１〜４の水溶液である請求項２記載の製造法。 - 【請求項４】 有機酸が、酢酸、プロピオン酸である請
求項３記載の製造法。 - 【請求項５】 無機酸がリン酸である請求項２記載の製
造法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4238083A JPH0687881A (ja) | 1992-09-07 | 1992-09-07 | ロキタマイシン・一水和物結晶、及びその製造法 |
| PCT/JP1993/001189 WO1994005683A1 (en) | 1992-09-07 | 1993-08-25 | Rokitamycin monohydrate crystal and process for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4238083A JPH0687881A (ja) | 1992-09-07 | 1992-09-07 | ロキタマイシン・一水和物結晶、及びその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0687881A true JPH0687881A (ja) | 1994-03-29 |
Family
ID=17024912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4238083A Withdrawn JPH0687881A (ja) | 1992-09-07 | 1992-09-07 | ロキタマイシン・一水和物結晶、及びその製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0687881A (ja) |
| WO (1) | WO1994005683A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003503508A (ja) * | 1999-07-02 | 2003-01-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | メラガトランの実質的結晶形 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5811928B2 (ja) * | 1975-10-16 | 1983-03-05 | 山之内製薬株式会社 | ジヨサマイシンノヨウバイヒガンユウケツシヨウノ セイホウ |
| JPS5946520B2 (ja) * | 1978-05-10 | 1984-11-13 | 東洋醸造株式会社 | 新規３″−アシル化マクロライド系抗生物質 |
-
1992
- 1992-09-07 JP JP4238083A patent/JPH0687881A/ja not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-08-25 WO PCT/JP1993/001189 patent/WO1994005683A1/ja active Application Filing
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003503508A (ja) * | 1999-07-02 | 2003-01-28 | アストラゼネカ アクチボラグ | メラガトランの実質的結晶形 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1994005683A1 (en) | 1994-03-17 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19991130 |