JPH0633254B2 - Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類 - Google Patents
Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類Info
- Publication number
- JPH0633254B2 JPH0633254B2 JP61236364A JP23636486A JPH0633254B2 JP H0633254 B2 JPH0633254 B2 JP H0633254B2 JP 61236364 A JP61236364 A JP 61236364A JP 23636486 A JP23636486 A JP 23636486A JP H0633254 B2 JPH0633254 B2 JP H0633254B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- pyridine
- diphenylethenyl
- piperidinyl
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は式 式中、 Ｒ1はＣＨ、Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ2であり、 Ｒ2はアルキレンまたはＣＯ−(CH2)nであり、ここに、
ｎは０〜１１であり、 Ｒ3及びＲ4は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであ
り、 Ｈｅｔはピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルで
ある、 の新規なＮ−置換されたジフエニルピペリジン類及びそ
の製薬学的に許容し織る酸との塩に関する。
ｎは０〜１１であり、 Ｒ3及びＲ4は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであ
り、 Ｈｅｔはピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルで
ある、 の新規なＮ−置換されたジフエニルピペリジン類及びそ
の製薬学的に許容し織る酸との塩に関する。
更に本発明はこれらの化合物の製造方法、この方法に使
用し得る新規な中間体、並びに上記式Ｉの化合物または
その塩を含有する薬剤に関する。
用し得る新規な中間体、並びに上記式Ｉの化合物または
その塩を含有する薬剤に関する。
本明細書において用いる「低級アルコキシ」なる用語は
炭素原子１〜７個の直鎖状または分枝鎖状の基、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-
ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシ
を表わす。「アルキレン」なる用語は好ましくは炭素原
子１〜１２個、殊に４〜１０個の直鎖状または分枝鎖状
の基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレ
ン、ノニレン、デシレン及びドデシレンを表わす。「ハ
ロゲン」なる用語は塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素を表
わす。「Het」なる用語は好ましくは３−ピリジル、５−
ピリミジニルまたは１−イミダゾリルを表わす。
炭素原子１〜７個の直鎖状または分枝鎖状の基、例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-
ブトキシ、t-ブトキシ、ペントキシ及びヘキシルオキシ
を表わす。「アルキレン」なる用語は好ましくは炭素原
子１〜１２個、殊に４〜１０個の直鎖状または分枝鎖状
の基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレ
ン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレ
ン、ノニレン、デシレン及びドデシレンを表わす。「ハ
ロゲン」なる用語は塩素、臭素、ヨウ素及びフッ素を表
わす。「Het」なる用語は好ましくは３−ピリジル、５−
ピリミジニルまたは１−イミダゾリルを表わす。
式Ｉの化合物の塩の例は製薬学的に許容し得る無機酸、
例えばハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸
もくしはヨウ化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸、或い
は有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、フマル酸、カンフ
ル−スルホン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マレイン酸またはマ
ンデル酸との塩である。好ましい塩はハロゲン化水素酸
塩、殊に塩酸塩、並びにマレイン酸塩、フマル酸塩及び
メタンスルホン酸塩である。
例えばハロゲン化水素酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸
もくしはヨウ化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸、或い
は有機酸、例えば酒石酸、クエン酸、フマル酸、カンフ
ル−スルホン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸、サリチル酸、アスコルビン酸、マレイン酸またはマ
ンデル酸との塩である。好ましい塩はハロゲン化水素酸
塩、殊に塩酸塩、並びにマレイン酸塩、フマル酸塩及び
メタンスルホン酸塩である。
式Ｉの好ましい化合物はＲ1がＣ＝ＣＨであり、そして
／またはＲ2がＣ1〜12、殊にＣ4〜10−アルキレンであ
り、そして／またはＲ3及びＲ4が水素であり、そして／
またはＨｅｔがピリジルである化合物である。
／またはＲ2がＣ1〜12、殊にＣ4〜10−アルキレンであ
り、そして／またはＲ3及びＲ4が水素であり、そして／
またはＨｅｔがピリジルである化合物である。
かかる化合物の例は次のものである： ３−［７−（４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１
−ピペリジニル］ヘプチル］ピリジン（１：１）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩ヘミハイドレート、 ３−［６−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１
−ピペリジニル］ヘキシル］ピリジン（１：１）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩及び殊に、 ３−［８−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１
−ピペリジニル］オクチル］ピリジン及び ３−［１０−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−
１−ピペリジニル］デシル］ピリジン。
−ピペリジニル］ヘプチル］ピリジン（１：１）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩ヘミハイドレート、 ３−［６−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１
−ピペリジニル］ヘキシル］ピリジン（１：１）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩及び殊に、 ３−［８−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１
−ピペリジニル］オクチル］ピリジン及び ３−［１０−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−
１−ピペリジニル］デシル］ピリジン。
更に式Ｉの化合物の例は次のである： ３−［８−［４−［２，２−ビス（３−フルオロフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジ
ン、 ３−［８−［４−［２，２−ビス（２−フルオロフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジ
ン、 １−［６−［４−［２，２−ビス（４−フルオロフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］ヘキシル］−１Ｈ
−イミダゾール、 ３−［８−［４−［２，２−ビス（２−メトキシフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジ
ン、 １−［６−［４−［２，２−ビス（４−メトキシフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］ヘキシル］−１Ｈ
−イミダゾール、 ５−［６−［４−［２，２−ビス（３−フルオロフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］ヘキシル］ピリミ
ジン。
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジ
ン、 ３−［８−［４−［２，２−ビス（２−フルオロフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジ
ン、 １−［６−［４−［２，２−ビス（４−フルオロフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］ヘキシル］−１Ｈ
−イミダゾール、 ３−［８−［４−［２，２−ビス（２−メトキシフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジ
ン、 １−［６−［４−［２，２−ビス（４−メトキシフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］ヘキシル］−１Ｈ
−イミダゾール、 ５−［６−［４−［２，２−ビス（３−フルオロフエニ
ル）エテニル］−１−ピペリジニル］ヘキシル］ピリミ
ジン。
式Ｉの化合物及びその塩は式 の化合物を式 Ｈａｌ−Ｒ2−Ｈｅｔ 式中、Ｒ1〜Ｒ4及びＨｅｔは上記の通りである、のハロ
ゲニドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ2がカル
ボニル基を含む式Ｉの化合物を対応するＲ2がアルキレ
ンである式Ｉの化合物に還元し、そして必要に応じて、
得られる式Ｉの遊離塩基を製薬学的に許容し得る酸との
塩の形で単離することによって製造することができる。
ゲニドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ2がカル
ボニル基を含む式Ｉの化合物を対応するＲ2がアルキレ
ンである式Ｉの化合物に還元し、そして必要に応じて、
得られる式Ｉの遊離塩基を製薬学的に許容し得る酸との
塩の形で単離することによって製造することができる。
式IIの化合物とハロゲニドＨａｌ−Ｒ2−Ｈｅｔとの反
応はそれ自体公知の方法において、例えば塩基の存在下
において溶媒中で行うことができる。好ましくは、Ｒ2
がカルボニル基を含む場合、溶媒は非プロトン性、例え
ばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼンまたはトル
エンであり、塩基は例えばピリジンまたはトリエチルア
ミンであり、反応温度は約０℃乃至還流温度殊に約０℃
であり；そしてＲ2がアルキレンである場合、溶媒は例
えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシ
ドまたはアルカノール、例えばエタノールであり、塩基
は例えば無水炭酸ナトリウム、ナトリウムアルコレー
ト、例えばナトリウムメチレート、または水性アルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムであり、反応温
度は約０℃乃至１００℃、殊に約５０〜７５℃である。
応はそれ自体公知の方法において、例えば塩基の存在下
において溶媒中で行うことができる。好ましくは、Ｒ2
がカルボニル基を含む場合、溶媒は非プロトン性、例え
ばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ベンゼンまたはトル
エンであり、塩基は例えばピリジンまたはトリエチルア
ミンであり、反応温度は約０℃乃至還流温度殊に約０℃
であり；そしてＲ2がアルキレンである場合、溶媒は例
えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシ
ドまたはアルカノール、例えばエタノールであり、塩基
は例えば無水炭酸ナトリウム、ナトリウムアルコレー
ト、例えばナトリウムメチレート、または水性アルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムであり、反応温
度は約０℃乃至１００℃、殊に約５０〜７５℃である。
式Ｉの化合物の任意の還元は公知の方法に従って、例え
ば溶媒例えばＴＨＦまたは炭化水素、例えばトルエンも
しくはベンゼン中にて、水素化物還元剤、例えば水素化
リチウムアルミニウムまたは水素化ナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムを用いて、約０℃乃
至還流温度、好ましくは室温で行うことができる。
ば溶媒例えばＴＨＦまたは炭化水素、例えばトルエンも
しくはベンゼン中にて、水素化物還元剤、例えば水素化
リチウムアルミニウムまたは水素化ナトリウムビス（２
−メトキシエトキシ）アルミニウムを用いて、約０℃乃
至還流温度、好ましくは室温で行うことができる。
式Ｉの化合物の塩は好ましくは溶媒、例えばエタノー
ル、アセトンまたはアセトニトリル中で遊離塩基を適当
な非水性酸と反応させて製造される。
ル、アセトンまたはアセトニトリル中で遊離塩基を適当
な非水性酸と反応させて製造される。
式IIの化合物の中で、式 式中、ＲaはＣ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨ2であり、そして
Ｒ3及びＲ4は上記の通りである、 の化合物は新規なものであり、本発明の一部を構成する
ものである。これらの化合物はそれ自体公知の方法にお
いて、式 式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通りである、 のピリジン誘導体を対応するピペリジン誘導体に水素添
加し、このものを対応する式II−ａ、但し、ＲaはＣ＝
ＣＨである、の化合物に脱水し、そして必要に応じて、
化合物II−ａ、但し、ＲaはＣＨ＝ＣＨ2である、に水素
添加することによって製造することができる。
Ｒ3及びＲ4は上記の通りである、 の化合物は新規なものであり、本発明の一部を構成する
ものである。これらの化合物はそれ自体公知の方法にお
いて、式 式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通りである、 のピリジン誘導体を対応するピペリジン誘導体に水素添
加し、このものを対応する式II−ａ、但し、ＲaはＣ＝
ＣＨである、の化合物に脱水し、そして必要に応じて、
化合物II−ａ、但し、ＲaはＣＨ＝ＣＨ2である、に水素
添加することによって製造することができる。
化合物IIIの水素添加は溶媒、例えば氷酢酸中で水素添
加触媒、例えば酸化白金の存在下において、例えば大気
圧乃至１００psi範囲、好ましくは約５０psiの圧力下で
水素を用いて、約０℃〜１００℃、好ましくは約２５〜
５０℃の温度で行うことができる。
加触媒、例えば酸化白金の存在下において、例えば大気
圧乃至１００psi範囲、好ましくは約５０psiの圧力下で
水素を用いて、約０℃〜１００℃、好ましくは約２５〜
５０℃の温度で行うことができる。
得られるピペリジン誘導体の脱水はトリフルオロ酢酸の
存在下において、またはトルエンもしくはベンゼンの如
き炭化水素溶媒中の酸、例えばトルエンスルホン酸によ
って、約０℃〜５０℃の範囲、好ましくは約２５℃の温
度で行うことができる。
存在下において、またはトルエンもしくはベンゼンの如
き炭化水素溶媒中の酸、例えばトルエンスルホン酸によ
って、約０℃〜５０℃の範囲、好ましくは約２５℃の温
度で行うことができる。
化合物II−ａの任意の水素添加は溶媒、例えばエタノー
ルの如きアルカノール中で、触媒例えば炭素に担持させ
た１０％パラジウムを用いて、水素の存在下において大
気圧及び２５℃の温度で行うことができる。
ルの如きアルカノール中で、触媒例えば炭素に担持させ
た１０％パラジウムを用いて、水素の存在下において大
気圧及び２５℃の温度で行うことができる。
式II、但し、Ｒ1はＣＨである、の化合物、式IIIの化合
物及びHal−Ｒ2−Hetは公知のものであるか、或いは公
知の方法に従って、製造することができる。かくして、
Ｒ2がアルキレンであるハロゲニドＨａｌ−Ｒ2−Ｈｅｔ
は、対応するアルコールを溶媒、例えばハロゲン化され
た炭化水素例えば塩化メチレン、または炭化水素例えば
ベンゼンもしくはトルエン中にて約０℃乃至還流温度範
囲、好ましくはほぼ還流温度で例えばチオニルクロライ
ドでハロゲン化することによって得ることができる。
物及びHal−Ｒ2−Hetは公知のものであるか、或いは公
知の方法に従って、製造することができる。かくして、
Ｒ2がアルキレンであるハロゲニドＨａｌ−Ｒ2−Ｈｅｔ
は、対応するアルコールを溶媒、例えばハロゲン化され
た炭化水素例えば塩化メチレン、または炭化水素例えば
ベンゼンもしくはトルエン中にて約０℃乃至還流温度範
囲、好ましくはほぼ還流温度で例えばチオニルクロライ
ドでハロゲン化することによって得ることができる。
式Ｉの化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は
インシユリン分泌低下活性を示し、従って、肥満症の処
置に対する薬剤として有用である。インシユリン分泌低
下活性を示し、従って、肥満症の処置に対する薬剤とし
て有用である。インシユリン分泌低下活性は例えば米国
特許第4,500,540号に記載された如き公知の方法によっ
て、単離したラットの肝臓を試験化合物で還流する前及
び後のインシユリン分泌を比較することによって立証す
ることができる。その結果を下記の第Ｉ表に抑制指数と
して示し、１より大きい指数はインシユリン分泌の抑制
を示している。
インシユリン分泌低下活性を示し、従って、肥満症の処
置に対する薬剤として有用である。インシユリン分泌低
下活性を示し、従って、肥満症の処置に対する薬剤とし
て有用である。インシユリン分泌低下活性は例えば米国
特許第4,500,540号に記載された如き公知の方法によっ
て、単離したラットの肝臓を試験化合物で還流する前及
び後のインシユリン分泌を比較することによって立証す
ることができる。その結果を下記の第Ｉ表に抑制指数と
して示し、１より大きい指数はインシユリン分泌の抑制
を示している。
またグリコース清掃率試験の結果も下記の第Ｉ表に示
す。この試験において、循環グルコースレベルをスプラ
ーグ−ドーレイ(Spraque-Dawley)ラットにグルコース投
与直前並びにグルコース投与後３０分、６０分及び９０
分目に測定した。活性化合物は対照と比較して、循環グ
ルコースレベルを増加させる。グルコースレベルはグル
コース投与後３０分でピークに達するために、３０分間
で対照及び処置したラット間の循環グルコースレベルに
おける差異を活性指数として用いる。データは対照の百
分率として表わす。１００％よりも明らかに高い値は活
性を示している。
す。この試験において、循環グルコースレベルをスプラ
ーグ−ドーレイ(Spraque-Dawley)ラットにグルコース投
与直前並びにグルコース投与後３０分、６０分及び９０
分目に測定した。活性化合物は対照と比較して、循環グ
ルコースレベルを増加させる。グルコースレベルはグル
コース投与後３０分でピークに達するために、３０分間
で対照及び処置したラット間の循環グルコースレベルに
おける差異を活性指数として用いる。データは対照の百
分率として表わす。１００％よりも明らかに高い値は活
性を示している。
また米国特許第4,500,540号に記載された方法に従っ
て、肥満ズッケル(Zucker)ラットにおける式Ｉの生成物
の抗肥満効果を測定した。その結果を実施例１６の遊離
塩基に対しては第II表に、そして更に実施例の遊離塩基
に対しては第III表に示した。
て、肥満ズッケル(Zucker)ラットにおける式Ｉの生成物
の抗肥満効果を測定した。その結果を実施例１６の遊離
塩基に対しては第II表に、そして更に実施例の遊離塩基
に対しては第III表に示した。
式Ｉの化合物は例えば経腸的、例えば経口的、または非
経腸的投与に適合する有機または無機の不活性担体物
質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、タンク、植物油、アラビアゴムまた
はポリアルキレングリコールとの配合物として該化合物
を含有する製薬学的調製物の形態において薬剤として用
いることができる。製薬学的調製物は固体形態、例えば
錠剤、糖衣丸、座薬またはカプセル剤、或いは液体形態
例えば溶液、懸濁液または乳液にすることができる。製
薬学的調製物を滅菌することができ、そして／または該
調製物には補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もし
くは乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤を含
ませることができる。また該調製物には他の治療的に価
値ある物質を含ませることもできる。
経腸的投与に適合する有機または無機の不活性担体物
質、例えば水、ゼラチン、ラクトース、澱粉、ステアリ
ン酸マグネシウム、タンク、植物油、アラビアゴムまた
はポリアルキレングリコールとの配合物として該化合物
を含有する製薬学的調製物の形態において薬剤として用
いることができる。製薬学的調製物は固体形態、例えば
錠剤、糖衣丸、座薬またはカプセル剤、或いは液体形態
例えば溶液、懸濁液または乳液にすることができる。製
薬学的調製物を滅菌することができ、そして／または該
調製物には補助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤もし
くは乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤を含
ませることができる。また該調製物には他の治療的に価
値ある物質を含ませることもできる。
製薬学的投与形態には式Ｉの化合物またはその製薬学的
に許容し得る酸付加塩約２５０〜５００mgを含ませるこ
とができる。経口投薬物は約５〜３０mg/kg／日からな
ることができる。しかしながら、上記の範囲は宿主、即
ち定温動物の個々の必要性に応じて上下に変えることが
できる。
に許容し得る酸付加塩約２５０〜５００mgを含ませるこ
とができる。経口投薬物は約５〜３０mg/kg／日からな
ることができる。しかしながら、上記の範囲は宿主、即
ち定温動物の個々の必要性に応じて上下に変えることが
できる。
以下の実施例は本発明を更に説明するものである。
Ａ．アルコールＨａｌ−Ｒ2−ＯＨの製造 ａ）１，３−ジアミノプロパン6.40及びリチウム線１
５gの混合物をリチウムが発熱的に溶解した際に、油浴
中で６５℃に加温した。更にリチウム線１５３gを一部
づつ加えた。この溶液を２０℃にし、カリウムt-ブチレ
ート1.56kgを加えた。溶液を２０℃で１５分間攪拌し、
ＴＨＦ１００ml中の３−オクチン−１−オール５００ｇ
を加えた。混合物を２０℃で一夜攪拌し、次に攪拌しな
がら氷水１２中に注いだ。更に氷８を加えて２０℃
の温度にし、全体を塩化メチレン３×８で抽出した。
合液した抽出液を水8.0、１Ｎ塩酸8.0及び塩水4.0
で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を除去し、そして蒸
留した後、沸点１０４℃／１２mmの無色の油として７−
オクチル−１−オール338.2g（収率６８％）が得られ
た。
５gの混合物をリチウムが発熱的に溶解した際に、油浴
中で６５℃に加温した。更にリチウム線１５３gを一部
づつ加えた。この溶液を２０℃にし、カリウムt-ブチレ
ート1.56kgを加えた。溶液を２０℃で１５分間攪拌し、
ＴＨＦ１００ml中の３−オクチン−１−オール５００ｇ
を加えた。混合物を２０℃で一夜攪拌し、次に攪拌しな
がら氷水１２中に注いだ。更に氷８を加えて２０℃
の温度にし、全体を塩化メチレン３×８で抽出した。
合液した抽出液を水8.0、１Ｎ塩酸8.0及び塩水4.0
で洗浄し、そして乾燥した。溶媒を除去し、そして蒸
留した後、沸点１０４℃／１２mmの無色の油として７−
オクチル−１−オール338.2g（収率６８％）が得られ
た。
ｂ）７−オクチン−１−オール34.6g、３−ブロモピリ
ジン26.4ml、トリエチルアミン１１５ml及びジクロロメ
タン３５０mlの混合物を攪拌し、そしてアルゴンを吹き
込んだ。この混合物にビストリフエニルホスフイン塩化
パラジウム（II）3.85g及びヨウ化第一銅0.365gを加
え、次にこの混合物を一夜還流させた。冷却した反応混
合物をエーテルで希釈し、固体分を過し、そしてエー
テルで洗浄した。液を１Ｎ塩酸でくり返し抽出し、合
液した水層を過剰量の水酸化ナトリウムで強塩基性にし
た。混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そして
蒸発させ、粗製の８−（ピリジル）−７−オクチン−１
−オール５１ｇ（９１％）を得た。炭素に担持させた１
０％パラジウム５ｇを用いて、エタルール１０００ml中
で触媒的に水素添加し、蒸留した後、沸点１４５〜１５
２℃(0.3mm)の3-ピリジンオクタノール３６ｇ（７２
％）を得た。
ジン26.4ml、トリエチルアミン１１５ml及びジクロロメ
タン３５０mlの混合物を攪拌し、そしてアルゴンを吹き
込んだ。この混合物にビストリフエニルホスフイン塩化
パラジウム（II）3.85g及びヨウ化第一銅0.365gを加
え、次にこの混合物を一夜還流させた。冷却した反応混
合物をエーテルで希釈し、固体分を過し、そしてエー
テルで洗浄した。液を１Ｎ塩酸でくり返し抽出し、合
液した水層を過剰量の水酸化ナトリウムで強塩基性にし
た。混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し、そして
蒸発させ、粗製の８−（ピリジル）−７−オクチン−１
−オール５１ｇ（９１％）を得た。炭素に担持させた１
０％パラジウム５ｇを用いて、エタルール１０００ml中
で触媒的に水素添加し、蒸留した後、沸点１４５〜１５
２℃(0.3mm)の3-ピリジンオクタノール３６ｇ（７２
％）を得た。
元素分析：Ｃ13Ｈ21ＮＯに対する 計算値：Ｃ，75.32；Ｈ，10.21；Ｎ，6.76. 実測値：Ｃ，75.13；Ｈ，10.21；Ｎ，6.66. ｃ）７−オクチン−１−オールを３−ブチン−１−オー
ル及び５−ヘキシン−１−オールに換えて、次のものが
得られた： １）５−ピリミジンブタノール、沸点１７５〜１８０℃
(0.3mm)。
ル及び５−ヘキシン−１−オールに換えて、次のものが
得られた： １）５−ピリミジンブタノール、沸点１７５〜１８０℃
(0.3mm)。
元素分析：Ｃ8Ｈ12Ｎ2Ｏに対する 計算値：Ｃ，63.13；Ｈ，7.95；Ｎ，18.41 実測値：Ｃ，62.83；Ｈ，7.98；Ｎ，18.63。 ２）５−ピリミジンヘキサノール、沸点１７０〜１７５
℃(0.6mm)。
℃(0.6mm)。
元素分析：Ｃ10Ｈ16Ｎ2Ｏに対する 計算値：Ｃ，66.63；Ｈ，8.95；Ｎ，15.54. 実測値：Ｃ，66.62；Ｈ，9.15；Ｎ，15.59. Ｂ．ハロゲニドＨal−Ｒ2−Ｈet（Ｒ2＝アルキレン）の
製造 塩化メチレン４０ml中の上記Ａによるアルコール0.03モ
ルの溶液を塩化メチレン１０ml中のチオニルクロライド
0.04モルの溶液で滴下処理した。生じた溶液を１時間還
流させ、冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。
有機層を乾燥し、２５℃で蒸発させた。生じた油を更に
精製せずに用いた。
製造 塩化メチレン４０ml中の上記Ａによるアルコール0.03モ
ルの溶液を塩化メチレン１０ml中のチオニルクロライド
0.04モルの溶液で滴下処理した。生じた溶液を１時間還
流させ、冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液で洗浄した。
有機層を乾燥し、２５℃で蒸発させた。生じた油を更に
精製せずに用いた。
かくして、３−ピリジンオクタノール145.8gから、油と
して３−（８−クロロオクチル）ピリジン191.3gが得ら
れた。
して３−（８−クロロオクチル）ピリジン191.3gが得ら
れた。
Ｃ．ハロゲニドＨal−Ｒ2−Ｈet［Ｒ2＝ＣＯ−（ＣＨ2)
n］の製造 チオニルクロライド（２０ml）を氷で冷却し、固体のピ
リジンカルボン酸を加えた。この混合物を２５℃で１５
分間攪拌し、次にトルエンから数回蒸発乾固させた。生
じた粗製の酸塩化物塩酸塩を更に精製せずに用いた。
n］の製造 チオニルクロライド（２０ml）を氷で冷却し、固体のピ
リジンカルボン酸を加えた。この混合物を２５℃で１５
分間攪拌し、次にトルエンから数回蒸発乾固させた。生
じた粗製の酸塩化物塩酸塩を更に精製せずに用いた。
Ｄ．式IIIの化合物の製造 ａ）４−ピコリン252.5g及びＴＨＦ2.50の溶液を２０
℃以下に冷却し、７０：３０シクロヘキサン：エーテル
溶液中の1.85Ｍフエニルリチウム1.315の１５分間に
わたる添加中、１５〜２０℃に保持した。混合物を１５
〜２０分で３０分間攪拌し、次に−５〜０℃に冷却し
た。ＴＨＦ1.50中のベンゾフエノン494.2gの溶液の添
加中、温度を上記の範囲内に保存した。次に混合物を周
囲温度で３時間攪拌した。脱イオン水1.0及びＴＨＦ
2.0の添加後、混合物を加温して固体を溶解させた。
水相を分離し、ＴＨＦ2.0で抽出した。合液した有機
溶液を乾燥した。溶媒を蒸発させた。生じた固体をヘキ
サン1.60と共に還流下で砕解した。この懸濁液を４℃
で一夜保存し、そして過した。固体を石油エーテル1.
0で洗浄し、乾燥し、融点１５４〜１５５℃のα，α
−ジフエニル−４−ピリジンエタノール699.6g（収率９
４％）を得た。
℃以下に冷却し、７０：３０シクロヘキサン：エーテル
溶液中の1.85Ｍフエニルリチウム1.315の１５分間に
わたる添加中、１５〜２０℃に保持した。混合物を１５
〜２０分で３０分間攪拌し、次に−５〜０℃に冷却し
た。ＴＨＦ1.50中のベンゾフエノン494.2gの溶液の添
加中、温度を上記の範囲内に保存した。次に混合物を周
囲温度で３時間攪拌した。脱イオン水1.0及びＴＨＦ
2.0の添加後、混合物を加温して固体を溶解させた。
水相を分離し、ＴＨＦ2.0で抽出した。合液した有機
溶液を乾燥した。溶媒を蒸発させた。生じた固体をヘキ
サン1.60と共に還流下で砕解した。この懸濁液を４℃
で一夜保存し、そして過した。固体を石油エーテル1.
0で洗浄し、乾燥し、融点１５４〜１５５℃のα，α
−ジフエニル−４−ピリジンエタノール699.6g（収率９
４％）を得た。
ｂ）同様の方法において、融点１３４〜１３５℃のα，
α−ビス（３−メトキシフエニル）−４−ピリジンエタ
ノールを製造した。
α−ビス（３−メトキシフエニル）−４−ピリジンエタ
ノールを製造した。
Ｅ．式IIIの化合物の水素添加 ａ）α，α−ジフエニルピリジンエタノール４０ｇを触
媒として酸化白金4.0ｇを用いて、氷酢酸５００ml中に
て５０psiで水素添加した。過し、そして蒸発させた
後、固体残渣を水及びトルエンの熱混合物に溶解した。
次に過剰量の水酸化ナトリウム溶液を加え、生じた混合
物を冷却し、そして過した。粗製の生成物をトルエン
から再結晶させ、融点１５３〜１５４℃のα，α−ジフ
ニエル−４−ピペリジン32.5g（８０％）を得た。塩酸
塩をメタノールから結晶させた、融点２７１℃（分
解）。
媒として酸化白金4.0ｇを用いて、氷酢酸５００ml中に
て５０psiで水素添加した。過し、そして蒸発させた
後、固体残渣を水及びトルエンの熱混合物に溶解した。
次に過剰量の水酸化ナトリウム溶液を加え、生じた混合
物を冷却し、そして過した。粗製の生成物をトルエン
から再結晶させ、融点１５３〜１５４℃のα，α−ジフ
ニエル−４−ピペリジン32.5g（８０％）を得た。塩酸
塩をメタノールから結晶させた、融点２７１℃（分
解）。
ｂ）同様の方法において、α，α−ビス（４−フルオロ
フエニル）−４−ピリジンエタノールから出発して、融
点１６１〜１６３℃のα，α−ビス（４−フルオロフエ
ニル）−４−ピリジンエタノールが得られた。
フエニル）−４−ピリジンエタノールから出発して、融
点１６１〜１６３℃のα，α−ビス（４−フルオロフエ
ニル）−４−ピリジンエタノールが得られた。
ｃ）同様の方法において、酢酸４００ml中のα，α−ビ
ス（３−メトキシフエニル）−４−ピリジンエタノール
６３ｇを溶液を酸化白金2g上で水素添加し、融点１１１
〜１１３℃のα，α−ビス（３−メトキシフエニル）−
４−ピペリジンエタノール62.5gを得た。
ス（３−メトキシフエニル）−４−ピリジンエタノール
６３ｇを溶液を酸化白金2g上で水素添加し、融点１１１
〜１１３℃のα，α−ビス（３−メトキシフエニル）−
４−ピペリジンエタノール62.5gを得た。
ｄ）方法a)の変法において、エタノール3.0中のα，
α−ジフエニルピリジンエタノール２６０ｇを触媒とし
て炭素に担持させた５％ロジウム２５ｇの存在下におい
て水素添加し、α，α−ジフエニル−４−ピペリジンエ
タノール190.65g（７２％）を得た。
α−ジフエニルピリジンエタノール２６０ｇを触媒とし
て炭素に担持させた５％ロジウム２５ｇの存在下におい
て水素添加し、α，α−ジフエニル−４−ピペリジンエ
タノール190.65g（７２％）を得た。
Ｆ．式II−ａの化合物の製造 ａ）α，α−ジフエニル−４−ピペリジンエタノール２
０ｇを無水トリフルオロ酢酸４０mlに溶解し、１５分間
攪拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をトルエ
ン及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配させた。有機
層を乾燥し、蒸発させ、残渣をヘキサンから結晶させ、
融点９８〜９９℃の４−（２，２−ジフエニルエテニ
ル）ピペリジン17.2g（９２％）を得た。
０ｇを無水トリフルオロ酢酸４０mlに溶解し、１５分間
攪拌した。揮発性成分を真空下で除去し、残渣をトルエ
ン及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液間に分配させた。有機
層を乾燥し、蒸発させ、残渣をヘキサンから結晶させ、
融点９８〜９９℃の４−（２，２−ジフエニルエテニ
ル）ピペリジン17.2g（９２％）を得た。
ｂ）同様の方法において、α，α−ビス（４−フルオロ
フエニル）−４−ピペリジンエタノール２５ｇ、0.25Ｍ
メチルベンゼン溶媒和物及びトリフルオロ酢酸５０mlか
ら出発して、融点８４〜８６℃の４−［２，２−ビス
（４−フルオロフエニル）エテニル］ピペリジンのヘキ
サン溶媒和物19.6g（８３％）が得られた。
フエニル）−４−ピペリジンエタノール２５ｇ、0.25Ｍ
メチルベンゼン溶媒和物及びトリフルオロ酢酸５０mlか
ら出発して、融点８４〜８６℃の４−［２，２−ビス
（４−フルオロフエニル）エテニル］ピペリジンのヘキ
サン溶媒和物19.6g（８３％）が得られた。
ｃ）同様の方法において、トリフルオロ酢酸３０ml中の
４−ピペリジンエタノール１５ｇの溶液を４−［２，２
−ビス（３−メトキシフエニル）エテニル］ピペリジン
に転化した、塩酸塩の融点135.5〜１３７℃。
４−ピペリジンエタノール１５ｇの溶液を４−［２，２
−ビス（３−メトキシフエニル）エテニル］ピペリジン
に転化した、塩酸塩の融点135.5〜１３７℃。
ｄ）エチルアルコール５００ml中の４−（２，２−ジフ
エニルエテニル）ピペリジン15.2gを触媒として炭素に
担持させた１０％パラジウム1.5gを用いて水素添加し
た。過し、そして蒸発させた後、生じた油が低融点の
ロウに固化した。塩酸塩を製造し、２−ピロパノール／
エーテルから再結晶させ、融点１７８〜１７９℃の４−
（２，２−ジフエニルエチル）ピペリジン塩酸塩を得
た。
エニルエテニル）ピペリジン15.2gを触媒として炭素に
担持させた１０％パラジウム1.5gを用いて水素添加し
た。過し、そして蒸発させた後、生じた油が低融点の
ロウに固化した。塩酸塩を製造し、２−ピロパノール／
エーテルから再結晶させ、融点１７８〜１７９℃の４−
（２，２−ジフエニルエチル）ピペリジン塩酸塩を得
た。
ｅ）同様の方法において、無色の油として４−［２，２
−ビス（４−フルオロフエニル）エチル］ピペリジンが
得られ、このものを次の工程に直接用いた。
−ビス（４−フルオロフエニル）エチル］ピペリジンが
得られ、このものを次の工程に直接用いた。
Ｇ．式Ｉの化合物の製造 実施例１ ＤＭＦ５ml及びトリエチルアミン4.2ml中の４−ジフエ
ニルメチルピペリジン2.0gの混合物を０℃にてＤＭＦ５
ml及び３−ピリジン酪酸2.0gから製造した酸塩化合物か
らなる溶液で処理した。１５分後、この混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、過し、そして蒸発乾固させた。残
渣をトルエン及び１Ｎ水酸化ナトリウム間に分配させ、
有機層を塩水で洗浄し、蒸発させ、粗製の油3.3gを得
た。精製をシリカゲル上で、溶離剤として９８：２酢酸
エチル−トリエチルアミンを用いてクロマトグラフイー
によって行った。得られた無色の油を真空下にて７０℃
で乾燥し、４−ジフエニルメチル−１−［１−オキソ−
４−（３−ピリジル）ブチル］ピペリジン、0.1Ｍ酢酸
エチル溶媒和物2.8g（８６％）を得た。
ニルメチルピペリジン2.0gの混合物を０℃にてＤＭＦ５
ml及び３−ピリジン酪酸2.0gから製造した酸塩化合物か
らなる溶液で処理した。１５分後、この混合物をジクロ
ロメタンで希釈し、過し、そして蒸発乾固させた。残
渣をトルエン及び１Ｎ水酸化ナトリウム間に分配させ、
有機層を塩水で洗浄し、蒸発させ、粗製の油3.3gを得
た。精製をシリカゲル上で、溶離剤として９８：２酢酸
エチル−トリエチルアミンを用いてクロマトグラフイー
によって行った。得られた無色の油を真空下にて７０℃
で乾燥し、４−ジフエニルメチル−１−［１−オキソ−
４−（３−ピリジル）ブチル］ピペリジン、0.1Ｍ酢酸
エチル溶媒和物2.8g（８６％）を得た。
元素分析：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ．Ｏ．１Ｃ4Ｈ8Ｏ2に対する 計算値：Ｃ，80.79；Ｈ，7.62；Ｎ，6.88。 実測値：Ｃ，80.91；Ｈ，7.57；Ｎ，6.81。 実施例２ 実施例１の生成物に対して用いた方法と同様にして、４
−（２，２−ジフエニルエテニル）ピペリジン7.9g及び
３−ピリジン酪酸6.6gより製造した酸塩化物から出発し
て、トルエン抽出液をジクロロメタン／エーテルから結
晶させた後、融点９１〜９３℃の４−（２，２−ジフエ
ニルエテニル−１−［１−オキソ−４−（３−ピリジ
ル）ブチル］ピペリジン9.1g（７４％）を得た。
−（２，２−ジフエニルエテニル）ピペリジン7.9g及び
３−ピリジン酪酸6.6gより製造した酸塩化物から出発し
て、トルエン抽出液をジクロロメタン／エーテルから結
晶させた後、融点９１〜９３℃の４−（２，２−ジフエ
ニルエテニル−１−［１−オキソ−４−（３−ピリジ
ル）ブチル］ピペリジン9.1g（７４％）を得た。
実施例３ 実施例１と同様の方法において、４−［２，２−ビス
（４−フルオロフエニル）エテニル］ピペリジン、0.15
Ｍヘキサン溶媒和物9.0g及び３−ピリジン酪酸6.6gより
製造した酸塩化物から出発して、トルエン抽出液をエー
テルから結晶させた後、融点１００〜１０２℃の４−
［２，２−ビス（４−フルオロフエニル）エテニル］−
１−［１−オキソ−４−（３−ピリジル）ブチル］ピペ
リジン8.7g（６５％）が得られた。
（４−フルオロフエニル）エテニル］ピペリジン、0.15
Ｍヘキサン溶媒和物9.0g及び３−ピリジン酪酸6.6gより
製造した酸塩化物から出発して、トルエン抽出液をエー
テルから結晶させた後、融点１００〜１０２℃の４−
［２，２−ビス（４−フルオロフエニル）エテニル］−
１−［１−オキソ−４−（３−ピリジル）ブチル］ピペ
リジン8.7g（６５％）が得られた。
実施例４ 実施例１と同様の方法において、４−（２，２−ジフエ
ニルエテニル）ピペリジン5.27g及び３−ピリジン酪酸
6.5gより製造した酸塩化物から、エーテルから結晶させ
た後、融点８２〜８４℃の粗製の４−（２，２−ジフエ
ニルエテニル）−１−［１−オキソ−５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］ピペリジン8.0g（９４％）が得られた。
ニルエテニル）ピペリジン5.27g及び３−ピリジン酪酸
6.5gより製造した酸塩化物から、エーテルから結晶させ
た後、融点８２〜８４℃の粗製の４−（２，２−ジフエ
ニルエテニル）−１−［１−オキソ−５−（３−ピリジ
ル）ペンチル］ピペリジン8.0g（９４％）が得られた。
実施例５ 実施例１と同様の方法において、４−（２，２−ジフエ
ニルエチル）ピペリジン5.3g及び３−ピリジン酪酸5.0g
より製造した酸塩化物から、塩化メチレン／エーテルか
ら結晶させた後、融点９８〜１００℃の４−（２，２−
ジフエニルエチル）−１−［１−オキソ−４−（３−ピ
リジル）ブチル］ピペリジン6.3g（７６％）が得られ
た。
ニルエチル）ピペリジン5.3g及び３−ピリジン酪酸5.0g
より製造した酸塩化物から、塩化メチレン／エーテルか
ら結晶させた後、融点９８〜１００℃の４−（２，２−
ジフエニルエチル）−１−［１−オキソ−４−（３−ピ
リジル）ブチル］ピペリジン6.3g（７６％）が得られ
た。
実施例６ 実施例１と同様の方法において、４−［２，２−ビス
（４−フルオロフエニル）エチル］ピペリジン8.3ｇ及
び３−ピリジン酪酸6.1gより製造した酸塩化物から、塩
化メチレン／エーテルから結晶させた後、融点１０８〜
１１０℃の４−［２，２−ビス（４−フルオロフエニ
ル）エチル］−１−［１−オキソ−４−（３−ピリジ
ル）ブチル］ピペリジン10.5g（８５％）が得られた。
（４−フルオロフエニル）エチル］ピペリジン8.3ｇ及
び３−ピリジン酪酸6.1gより製造した酸塩化物から、塩
化メチレン／エーテルから結晶させた後、融点１０８〜
１１０℃の４−［２，２−ビス（４−フルオロフエニ
ル）エチル］−１−［１−オキソ−４−（３−ピリジ
ル）ブチル］ピペリジン10.5g（８５％）が得られた。
実施例７ トルエン１００ml中の実施例１の化合物7.8gの溶液を攪
拌し、トルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液１２mlで滴下処
理した。３０分後、混合物を過剰量の４Ｎ水酸化ナトリ
ウムで滴下処理し、トルエンで抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、油6.9g（９０％）を得
た。熱エタノール５０ml中のこの粗製の遊離塩基5.9gの
溶液をマレイン酸1.8gで処理し、次にこの溶液をエーテ
ル１５０mlて希釈した。生じた固体を上記の如くして再
結晶させ、融点１４０〜１４１℃の３−［４−［４−
（ジフエニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］ピ
リジン（１：１）−（Ｚ）−２−ブテンジオエート塩6.
7g（８７％）を得た。
拌し、トルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液１２mlで滴下処
理した。３０分後、混合物を過剰量の４Ｎ水酸化ナトリ
ウムで滴下処理し、トルエンで抽出した。有機層を塩水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、油6.9g（９０％）を得
た。熱エタノール５０ml中のこの粗製の遊離塩基5.9gの
溶液をマレイン酸1.8gで処理し、次にこの溶液をエーテ
ル１５０mlて希釈した。生じた固体を上記の如くして再
結晶させ、融点１４０〜１４１℃の３−［４−［４−
（ジフエニルメチル）−１−ピペリジニル］ブチル］ピ
リジン（１：１）−（Ｚ）−２−ブテンジオエート塩6.
7g（８７％）を得た。
実施例８ 実施例７と同様の方法において、実施例２の生成物5.0g
及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液7.2mlから、融点５
４〜５６℃の３−［４−［４−（２，２−ジフエニルエ
テニル）−１−ピペリジニル］ブチル］ピリジン4.4gが
得られ、このものを熱エタノール５０mlに溶解し、フマ
ル酸1.28gで処理した。エーテル５０mlで希釈し、融点
１６３〜１６５℃の塩4.1g（６７％）を得た。
及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液7.2mlから、融点５
４〜５６℃の３−［４−［４−（２，２−ジフエニルエ
テニル）−１−ピペリジニル］ブチル］ピリジン4.4gが
得られ、このものを熱エタノール５０mlに溶解し、フマ
ル酸1.28gで処理した。エーテル５０mlで希釈し、融点
１６３〜１６５℃の塩4.1g（６７％）を得た。
実施例９ 実施例７と同様の方法において、実施例３の生成物13.0
g及びトルエン中の水酸化ナトリウムビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムの3.4Ｍ溶液34mlから、油と
して遊離塩基8.9gが得られた。熱メタノール５０ml中の
この遊離塩基をフマル酸2.3gで処理し、メタノールを、
酢酸エチルを添加しながら、留去した。生じた固体をメ
タノール／酢酸エチルから再結晶させ、融点１８３〜１
８４℃（分解）の純粋な３−［４−［４−［２，２−ビ
ス（４−フルオロフエニル）エテニル］−１−ピペリジ
ニル］ブチル］ピリジン（１：１）−（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート塩8.9g（５６％）を得た。
g及びトルエン中の水酸化ナトリウムビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムの3.4Ｍ溶液34mlから、油と
して遊離塩基8.9gが得られた。熱メタノール５０ml中の
この遊離塩基をフマル酸2.3gで処理し、メタノールを、
酢酸エチルを添加しながら、留去した。生じた固体をメ
タノール／酢酸エチルから再結晶させ、融点１８３〜１
８４℃（分解）の純粋な３−［４−［４−［２，２−ビ
ス（４−フルオロフエニル）エテニル］−１−ピペリジ
ニル］ブチル］ピリジン（１：１）−（Ｅ）−２−ブテ
ンジオエート塩8.9g（５６％）を得た。
実施例１０ 実施例７と同様の方法において、実施例４の生成物7.4g
及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液10.0mlから、油と
して遊離塩基7.4gが得られた。この遊離塩基を実施例９
における如くして処理し、融点１６０〜１６１℃（分
解）の３−［５−［４−（２，２−ジフエニルエテニ
ル）−１−ピペリジニル］ペンチル］ピリジン（１：
１）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩8.4g（９２％）
を得た。
及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液10.0mlから、油と
して遊離塩基7.4gが得られた。この遊離塩基を実施例９
における如くして処理し、融点１６０〜１６１℃（分
解）の３−［５−［４−（２，２−ジフエニルエテニ
ル）−１−ピペリジニル］ペンチル］ピリジン（１：
１）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩8.4g（９２％）
を得た。
実施例１１ 実施例７と同様の方法において、実施例５の生成物6.1g
及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液９mlから、ヘキサ
ンから結晶させた後、融点６２〜６４℃の遊離塩基３−
［４−［４−（２，２−ジフエニルエチル）−１−ピペ
リジニル］ブチル］ピリジン5.4g（９０％）が得られ
た。熱エタノール３０ml中の遊離塩基5.25g及びフタル
酸1.53gの溶液をエーテル５０mlで希釈し、そして冷却
した。生じた固体は融点１４６〜１４８℃のフマル酸塩
6.4g（９８％）であった。
及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシ
エトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液９mlから、ヘキサ
ンから結晶させた後、融点６２〜６４℃の遊離塩基３−
［４−［４−（２，２−ジフエニルエチル）−１−ピペ
リジニル］ブチル］ピリジン5.4g（９０％）が得られ
た。熱エタノール３０ml中の遊離塩基5.25g及びフタル
酸1.53gの溶液をエーテル５０mlで希釈し、そして冷却
した。生じた固体は融点１４６〜１４８℃のフマル酸塩
6.4g（９８％）であった。
実施例１２ 実施例７と同様の方法において、実施例６の生成物11.6
g及びトルエン溶液中の3.4Ｍ水素化ナトリウムビス（２
−メキシエトキシ）アルミニウム３０mlから、油として
遊離塩基7.4g（６５％）が得られた。メタノール５０ml
中の遊離塩基7.4g及びフマル酸2.0gの溶液を酢酸エチル
で希釈し、そして冷却した。過し、そしてＴＨＦ／エ
ーテルから再結晶させ、融点１５５〜１５６℃（分解）
の３−［４−［４−［２，２−ビス（４−フルオロフエ
ニル）エチル］−１−ピペリジニル］ブチル］ピリジン
（１：１）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩7.1g（７
６％）を得た。
g及びトルエン溶液中の3.4Ｍ水素化ナトリウムビス（２
−メキシエトキシ）アルミニウム３０mlから、油として
遊離塩基7.4g（６５％）が得られた。メタノール５０ml
中の遊離塩基7.4g及びフマル酸2.0gの溶液を酢酸エチル
で希釈し、そして冷却した。過し、そしてＴＨＦ／エ
ーテルから再結晶させ、融点１５５〜１５６℃（分解）
の３−［４−［４−［２，２−ビス（４−フルオロフエ
ニル）エチル］−１−ピペリジニル］ブチル］ピリジン
（１：１）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩7.1g（７
６％）を得た。
実施例１３ ４−（２，２−ジフエニルエチル）ピペリジン4.0g、３
−（３−ブロモプロピル）ピリジン臭化水素酸塩4.64
g、４Ｎ水酸化ナトリウム8.25ml及びＤＭＦ５０mlの混
合物を２５℃で３時間攪拌した。揮発成分を除去し、残
渣を酢酸エチル及び１Ｎ水酸化ナトリウム間に分配させ
た。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣(5.8g)をシリカゲ
ル上で、溶離剤として９６：２：２酢酸エチル−メタノ
ール−トリエチルアミンを用いて、クロマトグラフイー
にかけた。得られたフラクシヨンを合液し、蒸発させ、
油として遊離塩基4.9g（８５％）を得た。メタノール中
のこの遊離塩基4.9gの溶液を実施例９における如くして
処理し、融点１５４〜１５６℃（分解）の３−［３−
［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１−ピペリジ
ニル］プロピル］ピリジン（１：１）−（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート塩4.3g（６６％）を得た。
−（３−ブロモプロピル）ピリジン臭化水素酸塩4.64
g、４Ｎ水酸化ナトリウム8.25ml及びＤＭＦ５０mlの混
合物を２５℃で３時間攪拌した。揮発成分を除去し、残
渣を酢酸エチル及び１Ｎ水酸化ナトリウム間に分配させ
た。有機層を乾燥し、蒸発させ、残渣(5.8g)をシリカゲ
ル上で、溶離剤として９６：２：２酢酸エチル−メタノ
ール−トリエチルアミンを用いて、クロマトグラフイー
にかけた。得られたフラクシヨンを合液し、蒸発させ、
油として遊離塩基4.9g（８５％）を得た。メタノール中
のこの遊離塩基4.9gの溶液を実施例９における如くして
処理し、融点１５４〜１５６℃（分解）の３−［３−
［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１−ピペリジ
ニル］プロピル］ピリジン（１：１）−（Ｅ）−２−ブ
テンジオエート塩4.3g（６６％）を得た。
実施例１４ ４−（２，２−ジフエニルエテニル）ピペリジン4.64
g、３−（６−クロロヘキシル）ピリジン3.7g、ヨウ化
ナトリウム2.64g及びＤＭＦ５０mlの混合物を５０℃で
１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ水酸化
ナトリウム及び酢酸エチル間に分配させた。生じた油
(7.4g)をシリカゲル上で、溶離剤として９８：２酢酸エ
チル−トリエチルアミンを用いて、クロマトグラフイー
にかけた。得られたフラクシヨンを蒸発させ、油として
遊離塩基3.9g（５２％）を得た。熱メタノール２５ml中
の遊離塩基3.9gの溶液を実施例９における如くしてフマ
ル酸1.07gで処理し、融点１７０〜１７２℃（分解）の
３−［６−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１
−ピペリジニル］ヘキシル］ピリジン（１：１）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩4.0g（８２％）を得
た。
g、３−（６−クロロヘキシル）ピリジン3.7g、ヨウ化
ナトリウム2.64g及びＤＭＦ５０mlの混合物を５０℃で
１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を１Ｎ水酸化
ナトリウム及び酢酸エチル間に分配させた。生じた油
(7.4g)をシリカゲル上で、溶離剤として９８：２酢酸エ
チル−トリエチルアミンを用いて、クロマトグラフイー
にかけた。得られたフラクシヨンを蒸発させ、油として
遊離塩基3.9g（５２％）を得た。熱メタノール２５ml中
の遊離塩基3.9gの溶液を実施例９における如くしてフマ
ル酸1.07gで処理し、融点１７０〜１７２℃（分解）の
３−［６−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１
−ピペリジニル］ヘキシル］ピリジン（１：１）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩4.0g（８２％）を得
た。
実施例１５ 実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
エニルエテニル）ピペリジン3.9g及び３−（７−クロロ
ヘプチル）ピリジン3.1gから、油として遊離塩基4.0g
（６２％）を得た。フマル酸塩をメタノール／酢酸エチ
ルから結晶させ、融点９６〜９９℃（分解）の純粋な３
−［７−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１−
ピペリジニル］ヘプチル］ピリジン（１：１）−（Ｅ）
−２−ブテンジオエート塩半水和物を得た。
エニルエテニル）ピペリジン3.9g及び３−（７−クロロ
ヘプチル）ピリジン3.1gから、油として遊離塩基4.0g
（６２％）を得た。フマル酸塩をメタノール／酢酸エチ
ルから結晶させ、融点９６〜９９℃（分解）の純粋な３
−［７−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１−
ピペリジニル］ヘプチル］ピリジン（１：１）−（Ｅ）
−２−ブテンジオエート塩半水和物を得た。
実施例１６ 実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
エニルエテニル）ピペリジン8.64g及び３−（８−クロ
ロオクチル）ピリジン7.4gから、ヘキサンから再結晶後
の融点５４〜５５℃の３−［８−［４−（２，２−ジフ
エニルエテニル）−１−ピペリジニル］オクチル］ピリ
ジン11.0g（７４％）が得られた。フマル酸塩をエタノ
ール／アセトンから結晶させた、融点１２８〜１２９
℃。
エニルエテニル）ピペリジン8.64g及び３−（８−クロ
ロオクチル）ピリジン7.4gから、ヘキサンから再結晶後
の融点５４〜５５℃の３−［８−［４−（２，２−ジフ
エニルエテニル）−１−ピペリジニル］オクチル］ピリ
ジン11.0g（７４％）が得られた。フマル酸塩をエタノ
ール／アセトンから結晶させた、融点１２８〜１２９
℃。
実施例１７ ３−（６−クロロヘキシル）ピリジン7.4g、４−［２，
２−ビス（４−フルオロフエニル）エチル］ピペリジン
10.3g、ヨウ化ナトリウム5.6g及びＤＭＦ１００mlの混
合物を５０℃に１８時間及び１００℃に１時間加熱し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び１Ｎ水酸化
ナトリウム間に分配させた。有機層を乾燥し、蒸発さ
せ、生成物(17.5g)をシリカゲル上で、溶離剤として５
０：５０：２ヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミン
を用いてクロマトグラフイーにかけた。得られたフラク
シヨンを合液し、蒸発させ、油として遊離塩基8.5g（５
３％）を得た。メタノール中の遊離塩基8.5gの溶液を実
施例９における如くして処理し、融点１４０〜１４１℃
の３−［６−［４−［２，２−ビス（４−フルオロフエ
ニル）エチル］−１−ピペリジニル］ヘキシル］ピリジ
ン（１：１）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩7.5g
（７２％）を得た。
２−ビス（４−フルオロフエニル）エチル］ピペリジン
10.3g、ヨウ化ナトリウム5.6g及びＤＭＦ１００mlの混
合物を５０℃に１８時間及び１００℃に１時間加熱し
た。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び１Ｎ水酸化
ナトリウム間に分配させた。有機層を乾燥し、蒸発さ
せ、生成物(17.5g)をシリカゲル上で、溶離剤として５
０：５０：２ヘキサン−酢酸エチル−トリエチルアミン
を用いてクロマトグラフイーにかけた。得られたフラク
シヨンを合液し、蒸発させ、油として遊離塩基8.5g（５
３％）を得た。メタノール中の遊離塩基8.5gの溶液を実
施例９における如くして処理し、融点１４０〜１４１℃
の３−［６−［４−［２，２−ビス（４−フルオロフエ
ニル）エチル］−１−ピペリジニル］ヘキシル］ピリジ
ン（１：１）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩7.5g
（７２％）を得た。
実施例１８ ３−［８−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１
−ピペリジニル］オクチル］ピリジン7.3gを、エタノー
ル１００ml及び炭素に担持させた１０％パラジウム触媒
1.5gを用いて、周囲条件下で水素添加した。過し、蒸
発させた後、残渣をヘキサンから結晶させ、融点６８〜
７０℃の３−［８−［４−（２，２−ジフエニルエチ
ル）−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジン6.0g（８
２％）を得た。フマル酸をアセトンから結晶させた、融
点１１０〜１１１℃。
−ピペリジニル］オクチル］ピリジン7.3gを、エタノー
ル１００ml及び炭素に担持させた１０％パラジウム触媒
1.5gを用いて、周囲条件下で水素添加した。過し、蒸
発させた後、残渣をヘキサンから結晶させ、融点６８〜
７０℃の３−［８−［４−（２，２−ジフエニルエチ
ル）−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジン6.0g（８
２％）を得た。フマル酸をアセトンから結晶させた、融
点１１０〜１１１℃。
実施例１９ 実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
エニルエテニル）ピペリジン4.64g及び５−（４−クロ
ロブチル）ピリミジン（５−ピリミジンブタノールから
製造したもの）3.0gから、油として遊離塩基3.6g（５２
％）を得た。フマル酸塩をメタノール／酢酸エチルから
結晶させ、融点１８１〜１８２℃の５−［４−［４−
（２，２−ジフエニルエテニル）−１−ピペリジニル］
ブチル］ピリミジン（１：１）−（Ｅ）−２−ブテンジ
オエート塩3.0gを得た。
エニルエテニル）ピペリジン4.64g及び５−（４−クロ
ロブチル）ピリミジン（５−ピリミジンブタノールから
製造したもの）3.0gから、油として遊離塩基3.6g（５２
％）を得た。フマル酸塩をメタノール／酢酸エチルから
結晶させ、融点１８１〜１８２℃の５−［４−［４−
（２，２−ジフエニルエテニル）−１−ピペリジニル］
ブチル］ピリミジン（１：１）−（Ｅ）−２−ブテンジ
オエート塩3.0gを得た。
実施例２０ 実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
エニルエテニル）ピペリジン7.4g及び５−（６−クロル
ヘキサン）ピリミジン5.9gから、ヘキサンから結晶させ
た後の、融点８８〜９０℃の５−［６−［４−（２，２
−ジフエニルエテニル）−１−ピペリジニル］ヘキシ
ル］ピリミジン5.9g（５０％）を得た。
エニルエテニル）ピペリジン7.4g及び５−（６−クロル
ヘキサン）ピリミジン5.9gから、ヘキサンから結晶させ
た後の、融点８８〜９０℃の５−［６−［４−（２，２
−ジフエニルエテニル）−１−ピペリジニル］ヘキシ
ル］ピリミジン5.9g（５０％）を得た。
実施例２１ 実施例１と同様の方法において、４−（２，２−ジフエ
ニルエテニル）ピペリジン7.9g及び３−ピリジンノナン
酸8.24gより製造した酸塩化物から、エーテルから結晶
させた後の融点８２〜８３℃の４−（２，２−ジフエニ
ルエテニル）−１−［１−オキソ−９−（３−ピリジ
ル）ノニル］ピペリジン12.4g（７３．７％）を得た。
ニルエテニル）ピペリジン7.9g及び３−ピリジンノナン
酸8.24gより製造した酸塩化物から、エーテルから結晶
させた後の融点８２〜８３℃の４−（２，２−ジフエニ
ルエテニル）−１−［１−オキソ−９−（３−ピリジ
ル）ノニル］ピペリジン12.4g（７３．７％）を得た。
実施例２２ 実施例７と同様の方法において、実施例２１の生成物6.
5g及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液7.7mlから、ヘキ
サンから結晶させた後に融点５１〜５３℃の３−［９−
［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１−ピペリジ
ニル］ノニル］ピリジンが得られた。ヘキサン液を蒸
発させ、生成物5.9gが得られ、このものを熱メタノール
２５mlに溶解し、フマル酸1.47gで処理した。アセトン
を添加しながらメタノールを留去し、生じた固体を回収
し、メタノール／アセトンから再結晶させ、融点１２５
〜１２７℃の３−［９−［４−（２，２−ジフエニルエ
テニル）−１−ピペリジニル］メニル］ピリジンのフマ
ル酸塩6.7g（８５％）を得た。
5g及びトルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液7.7mlから、ヘキ
サンから結晶させた後に融点５１〜５３℃の３−［９−
［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１−ピペリジ
ニル］ノニル］ピリジンが得られた。ヘキサン液を蒸
発させ、生成物5.9gが得られ、このものを熱メタノール
２５mlに溶解し、フマル酸1.47gで処理した。アセトン
を添加しながらメタノールを留去し、生じた固体を回収
し、メタノール／アセトンから再結晶させ、融点１２５
〜１２７℃の３−［９−［４−（２，２−ジフエニルエ
テニル）−１−ピペリジニル］メニル］ピリジンのフマ
ル酸塩6.7g（８５％）を得た。
実施例２３ 実施例１４と同様の方法において、４−（２，２−ジフ
エニルエテニル）ピペリジン6.5g及び３−（１０−クロ
ロデシル）ピリジン6.4gから、ヘキサンから結晶させた
後の融点６３〜６５℃の３−［１０−［４−（２，２−
ジフエニルエテニル）−１−ピペリジニル］デシル］ピ
リジン10.4g（８６％）が得られた。フマル酸塩をアセ
トンから結晶させた、融点１３４〜１３６℃。
エニルエテニル）ピペリジン6.5g及び３−（１０−クロ
ロデシル）ピリジン6.4gから、ヘキサンから結晶させた
後の融点６３〜６５℃の３−［１０−［４−（２，２−
ジフエニルエテニル）−１−ピペリジニル］デシル］ピ
リジン10.4g（８６％）が得られた。フマル酸塩をアセ
トンから結晶させた、融点１３４〜１３６℃。
実施例２４ 実施例１と同様の方法において、４−（２，２−ジフエ
ニルエテニル）ピペリジン3.4g及び６−（１Ｈ−イミダ
ゾル−１−イル）ヘキサン酸2.73gより製造した酸塩化
物から、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させた後の融点
９８〜１００℃の４−（２，２−ジフエニルエテニル）
−１−［１−オキソ−６−（１Ｈ−イミダゾ−１−イ
ル）ヘキシル］ピペリジン4.7g（８４％）を得た。
ニルエテニル）ピペリジン3.4g及び６−（１Ｈ−イミダ
ゾル−１−イル）ヘキサン酸2.73gより製造した酸塩化
物から、酢酸エチル／ヘキサンから結晶させた後の融点
９８〜１００℃の４−（２，２−ジフエニルエテニル）
−１−［１−オキソ−６−（１Ｈ−イミダゾ−１−イ
ル）ヘキシル］ピペリジン4.7g（８４％）を得た。
実施例２５ 実施例７と同様の方法において、４−（２，２−ジフエ
ニルエテニル）−１−［１−オキソ−６−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）ヘキシル］ピペリジン2.5g及びト
ルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液3.5mlから、エーテル／ヘ
キサンから結晶させた後の融点１０４〜１０６℃の１−
［６−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１−ピ
ペリジニル］ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール1.7g（７
０％）を得た。
ニルエテニル）−１−［１−オキソ−６−（１Ｈ−イミ
ダゾール−１−イル）ヘキシル］ピペリジン2.5g及びト
ルエン中の水素化ナトリウムビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムの3.5Ｍ溶液3.5mlから、エーテル／ヘ
キサンから結晶させた後の融点１０４〜１０６℃の１−
［６−［４−（２，２−ジフエニルエテニル）−１−ピ
ペリジニル］ヘキシル］−１Ｈ−イミダゾール1.7g（７
０％）を得た。
実施例２６ ＤＭＦ１０ml中の４−［２，２−ビス（３−メトキシフ
エニル）エテニル］ピペリジン1.65g、３−（８−クロ
ロオクチル）ピリジン1.13g、ヨウ化ナトリウム0.75g及
び無水炭酸ナトリウムの混合物をアルゴン下にて７５℃
で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢
酸エチル及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に採り
入れた。分離した水相を酢酸エチルで３回再抽出した。
有機層を水及び塩水で洗浄し、次に合液し、乾燥し、木
炭で脱色し、蒸発させ、油として生成物2.5gを得た。こ
の油をＨＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル：メリエチルア
ミン；３４：１７：１）によって精製し、油として３−
［８−［４−［２，２−ビス（３−メトキシフエニル）
エテニル］−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジン1.
8gを得た。
エニル）エテニル］ピペリジン1.65g、３−（８−クロ
ロオクチル）ピリジン1.13g、ヨウ化ナトリウム0.75g及
び無水炭酸ナトリウムの混合物をアルゴン下にて７５℃
で１６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酢
酸エチル及び１Ｎ水酸化ナトリウム溶液の混合物に採り
入れた。分離した水相を酢酸エチルで３回再抽出した。
有機層を水及び塩水で洗浄し、次に合液し、乾燥し、木
炭で脱色し、蒸発させ、油として生成物2.5gを得た。こ
の油をＨＰＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル：メリエチルア
ミン；３４：１７：１）によって精製し、油として３−
［８−［４−［２，２−ビス（３−メトキシフエニル）
エテニル］−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジン1.
8gを得た。
エタノール中の上記の遊離塩基1.7gの溶液をシユウ酸二
水和物４１８mgで処理した。次にこのものを還流下で加
熱して固体分を溶解させ、過し、エーテル３０mlで希
釈した。この混合物を冷却し、生じた固体を過し、融
点１１２〜１１５℃の３−［８−［４−［２，２−ビス
（３−メトキシフエニル）エテニル］−１−ピペリジニ
ル］オクチル］ピリジン（１：１）エタンジオエート
塩、0.25Ｍ水和物2.0gを得た。
水和物４１８mgで処理した。次にこのものを還流下で加
熱して固体分を溶解させ、過し、エーテル３０mlで希
釈した。この混合物を冷却し、生じた固体を過し、融
点１１２〜１１５℃の３−［８−［４−［２，２−ビス
（３−メトキシフエニル）エテニル］−１−ピペリジニ
ル］オクチル］ピリジン（１：１）エタンジオエート
塩、0.25Ｍ水和物2.0gを得た。
実施例２７ 次の組成の錠剤及びカプセル剤を普通の方法において製
造した：
造した：
Claims (8)
- 【請求項１】式 式中、 Ｒ1はＣＨ、Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ2であり、 Ｒ2はアルキレンまたはＣＯ−(CH2)nであり、ここに、
ｎは０〜１１であり、 Ｒ3及びＲ4は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであ
り、 Ｈｅｔはピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルで
ある、 のＮ−置換されたジフエニルピペリジン類及びその製薬
学的に許容し得る酸との塩。 - 【請求項２】Ｒ1がＣ＝ＣＨである特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ2がＣ1〜12、殊にＣ4〜10−アルキレン
である特許請求の範囲第１項または第２項記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｒ3及びＲ4が水素である特許請求の範囲第
１項、第２項または第３項記載の化合物。 - 【請求項５】Ｈｅｔがピリジルである特許請求の範囲第
１項、第２項、第３項または第４項記載の化合物。 - 【請求項６】３−［７−（４−２，２−ジフエニルエテ
ニル）−１−ピペリジニル］ヘプチル］ピリジン（１：
１）−（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩ヘミハイドレー
ト、 ３−［６−［４−（４−２，２−ジフエニルエテニル）
−１−ピペリジニル］ヘキシル］ピリジン（１：１）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩、 ３−［５−［４−（４−２，２−ジフエニルエテニル）
−１−ピペリジニル］ペンチル］ピリジン（１：１）−
（Ｅ）−２−ブテンジオエート塩及び殊に ３−［８−［４−（４−２，２−ジフエニルエテニル）
−１−ピペリジニル］オクチル］ピリジン及び ３−［１０−［４−（４−２，２−ジフエニルエテニ
ル）−１−ピペリジニル］デシル］ピリジン からなる群の特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】式 式中、 Ｒ1はＣＨ、Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ2であり、 Ｒ3及びＲ4は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであ
る、 の化合物を式 Ｈａｌ−Ｒ2−Ｈｅｔ 式中、 Ｒ2はアルキレンまたはＣＯ−(CH2)nであり、ここに、
ｎは０〜１１であり、 Ｈｅｔはピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルで
ある、 のハロゲニドと反応させ、必要に応じて、得られるＲ2
がカルボニル基を含む下記式Ｉの化合物を対応するＲ2
がアルキレンである下記式Ｉの化合物に還元し、そして
必要に応じて、得られる下記式Ｉの遊離塩基を製薬学的
に許容し得る酸との塩の形で単離することを特徴とする
式 式中、 Ｒ1〜Ｒ4及びＨｅｔは上記の通りである、のＮ−置換さ
れたジフエニルピペリジン類及びその製薬学的に許容し
得る酸との塩の製造方法。 - 【請求項８】式 式中、 Ｒ1はＣＨ、Ｃ＝ＣＨまたはＣＨ−ＣＨ2であり、 Ｒ2はアルキレンまたはＣＯ−(CH2)nであり、ここに、
ｎは０〜１１であり、 Ｒ3及びＲ4は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシであ
り、 Ｈｅｔはピリジル、ピリミジニルまたはイミダゾリルで
ある、 のＮ−置換されたジフエニルピペリジン類またはその製
薬学的に許容し得る酸との塩を有効成分として含有する
ことを特徴とする肥満症の処置剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/785,113 US4632925A (en) | 1985-10-07 | 1985-10-07 | N-substituted diphenylpiperidines and antiobesity use thereof |
| US785113 | 1985-10-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6287585A JPS6287585A (ja) | 1987-04-22 |
| JPH0633254B2 true JPH0633254B2 (ja) | 1994-05-02 |
Family
ID=25134481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61236364A Expired - Lifetime JPH0633254B2 (ja) | 1985-10-07 | 1986-10-06 | Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類 |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4632925A (ja) |
| EP (1) | EP0221376B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0633254B2 (ja) |
| KR (1) | KR870003984A (ja) |
| AR (1) | AR241422A1 (ja) |
| AT (1) | ATE53997T1 (ja) |
| AU (1) | AU593844B2 (ja) |
| CA (1) | CA1281326C (ja) |
| DE (1) | DE3672134D1 (ja) |
| DK (1) | DK168291B1 (ja) |
| ES (1) | ES2005074A6 (ja) |
| FI (1) | FI85020C (ja) |
| GR (1) | GR862513B (ja) |
| HU (1) | HU196200B (ja) |
| IE (1) | IE59434B1 (ja) |
| IL (1) | IL80232A0 (ja) |
| MC (1) | MC1769A1 (ja) |
| NO (1) | NO166127C (ja) |
| NZ (1) | NZ217798A (ja) |
| PH (1) | PH24167A (ja) |
| PT (1) | PT83495B (ja) |
| SG (1) | SG17593G (ja) |
| ZA (1) | ZA867375B (ja) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL78939A (en) * | 1986-01-17 | 1990-04-29 | Robins Co Inc A H | Pharmaceutical compositions containing n-substituted arylalkyl-and arylalkylene-piperidines and tetrahydropyridines and certain such novel compounds |
| GB9000305D0 (en) * | 1990-01-06 | 1990-03-07 | Pfizer Ltd | Anticholinergic agents |
| WO1992006971A1 (en) * | 1990-10-10 | 1992-04-30 | Schering Corporation | Pyridine and pyridine n-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof |
| DK0635012T3 (da) * | 1992-03-27 | 1996-08-19 | Schering Corp | Bis-aryl-carbinolderivater uden broer, præparater indeholdende disse og fremgangsmåder til anvendelse af disse |
| US6030987A (en) * | 1996-05-17 | 2000-02-29 | Fmc Corporation | Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl or pyridyl)methyl]piperidines |
| US6017931A (en) * | 1994-03-01 | 2000-01-25 | Fmc Corporation | Insecticidal compositions containing n-(substituted phenylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| US6184234B1 (en) * | 1994-03-01 | 2001-02-06 | Fmc Corporation | Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl or pyridyl)methyl]piperidines |
| US5639763A (en) * | 1994-03-01 | 1997-06-17 | Fmc Corporation | Insecticidal N-(substituted arylmethyl)-4-[bis(substituted phenyl)methyl]piperidines |
| AU5753696A (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-29 | Fmc Corporation | Insecticidal n-(substituted arylmethyl)-4-{bis(substituted p henyl or pyridyl)methyl}piperidines |
| US6407116B1 (en) | 1997-09-16 | 2002-06-18 | Takeda Chemical Industries, Inc. | Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs |
| US20100064413A1 (en) * | 2008-03-14 | 2010-03-18 | Simply Weights, LLC | Exercise clothing and accessories |
| WO2009132978A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-dimethylaminobutyric acid derivatives |
| EP2280935B1 (en) * | 2008-04-29 | 2014-10-15 | F. Hoffmann-La Roche AG | 4-trimethylammonio-butyrates as cpt2 inhibitors |
| JP7269943B2 (ja) | 2018-01-08 | 2023-05-09 | エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー | Ｍａｇｌ阻害剤としてのオクタヒドロピリド［１，２－アルファ］ピラジン |
| CR20230115A (es) | 2020-09-03 | 2023-04-11 | Hoffmann La Roche | Compuestos heterocíclicos |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4076717A (en) * | 1971-12-15 | 1978-02-28 | G. D. Searle & Co. | Derivatives of 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid |
| US3931197A (en) * | 1974-02-08 | 1976-01-06 | Richardson-Merrell Inc. | Substituted piperidine derivatives |
| US4650874A (en) * | 1984-11-26 | 1987-03-17 | G. D. Searle & Co. | N-(aralkoxybenzyl)-4(benzhydryl) piperidines |
-
1985
- 1985-10-07 US US06/785,113 patent/US4632925A/en not_active Expired - Fee Related
-
1986
- 1986-09-26 ZA ZA867375A patent/ZA867375B/xx unknown
- 1986-10-03 AU AU63501/86A patent/AU593844B2/en not_active Ceased
- 1986-10-03 DK DK475286A patent/DK168291B1/da active
- 1986-10-03 NZ NZ217798A patent/NZ217798A/xx unknown
- 1986-10-03 CA CA000519718A patent/CA1281326C/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-03 IL IL80232A patent/IL80232A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 HU HU864167A patent/HU196200B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 MC MC861851A patent/MC1769A1/xx unknown
- 1986-10-06 NO NO863978A patent/NO166127C/no unknown
- 1986-10-06 IE IE263686A patent/IE59434B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 EP EP86113837A patent/EP0221376B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-06 DE DE8686113837T patent/DE3672134D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-06 JP JP61236364A patent/JPH0633254B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-06 AT AT86113837T patent/ATE53997T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-06 ES ES8602424A patent/ES2005074A6/es not_active Expired
- 1986-10-06 PT PT83495A patent/PT83495B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-07 FI FI864051A patent/FI85020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-07 GR GR862513A patent/GR862513B/el unknown
- 1986-10-07 PH PH34329A patent/PH24167A/en unknown
- 1986-10-07 KR KR1019860008388A patent/KR870003984A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-10-23 AR AR86305473A patent/AR241422A1/es active
-
1993
- 1993-02-17 SG SG175/93A patent/SG17593G/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0863141B1 (en) | Substituted heteroaromatic derivatives | |
| JP2944402B2 (ja) | インドリン誘導体 | |
| US4680296A (en) | Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2852659B2 (ja) | ピペラジン誘導体およびその塩 | |
| JPH0633254B2 (ja) | Ｎ−置換ジフエニルピペリジン類 | |
| AU643765B2 (en) | 1-indolylalkyl-4-(alkoxypyprimidinyl)piperazines | |
| US5359068A (en) | Processes and intermediates for the preparation of 5-[2-(4-(benzoisothiazol-3-yl)-piperazin-1-yl)ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-indol-2-one | |
| US5017573A (en) | Indazole-3-carboxylic acid derivatives | |
| KR950011395B1 (ko) | 이미드 유도체, 그의 제조방법 및 용도 | |
| CA2046495A1 (fr) | Derives de la piperidine, de la tetrahydropyridine et de la pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS6289679A (ja) | ピペリジン誘導体 | |
| JPS61155358A (ja) | ジアリール酪酸誘導体 | |
| JP3269574B2 (ja) | メタノアントラセン化合物、これを含有する神経精神障害を治療するための調剤学的組成物、およびこの化合物を製造するための方法および中間体 | |
| WO2004016605A1 (en) | 2-aminopyrimidine derivatives as adenosine a1 and a2a receptor antagonists | |
| JPS60214778A (ja) | Ν置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体ならびにその製造法および用途 | |
| JPS6130674B2 (ja) | ||
| JPH0686435B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| US5240942A (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds | |
| US3332949A (en) | 1-phenyl-4-[2-(2-pyridyl)-ethyl] piperazines | |
| JPH02215779A (ja) | カルボン酸アミド誘導体類及びその医薬用途 | |
| JPH06340658A (ja) | ベンゾイミダゾール誘導体 | |
| JPH07165754A (ja) | ヘテロアリールピペリジン、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 | |
| EP0090275A2 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| JPH01135766A (ja) | ビフェニル誘導体 | |
| JPH08277242A (ja) | プロペノン誘導体 |