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JPH01135766A - ビフェニル誘導体 - Google Patents

ビフェニル誘導体

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Publication number
JPH01135766A
JPH01135766A JP62294736A JP29473687A JPH01135766A JP H01135766 A JPH01135766 A JP H01135766A JP 62294736 A JP62294736 A JP 62294736A JP 29473687 A JP29473687 A JP 29473687A JP H01135766 A JPH01135766 A JP H01135766A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
solvent
solution
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62294736A
Other languages
English (en)
Inventor
Tameo Iwasaki
岩崎　為雄
Koki Takashima
高島　紘毅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority to JP62294736A priority Critical patent/JPH01135766A/ja
Priority to IL88295A priority patent/IL88295A/xx
Priority to US07/268,894 priority patent/US4952602A/en
Priority to FI885323A priority patent/FI885323A/fi
Priority to EP19880119220 priority patent/EP0316939A3/en
Priority to DK645988A priority patent/DK645988A/da
Priority to HU885962A priority patent/HU201911B/hu
Priority to KR1019880015201A priority patent/KR890008145A/ko
Priority to AU25707/88A priority patent/AU611736B2/en
Priority to CN88108026A priority patent/CN1033276A/zh
Publication of JPH01135766A publication Critical patent/JPH01135766A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は優れた抗脂血作用を有する新規ビフェニル誘導
体に関する。
（従来技術） 高脂血症は成人病である動脈硬化症の主要原因の一つで
あると考えられており、クロフィブレート〔化学名：２
−（４−クロロフェノキシ）−２−メチルプロパン酸エ
チルエステル〕、プロブコール（化学名：４．４’　−
（（１−メチルエチリデン）ビス（チオ）〕ビス〔２，
６−ビス（１゜１−ジメチルエチル）フェノール〕）等
の抗脂血剤がその治療・予防剤として用いられている。
高脂血症のうち、高コレステロール血症は特に動脈硬化
症と強い関連性を有する。しかるに一方、コレステロー
ルは血中において超低比重リボ蛋白（Ｖ　Ｌ　Ｄ　Ｌ）
コレステロール、低比重リボ蛋白（ＬＤＬ）コレステロ
ール、高比重リボ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール等の形
で存在しており、このうちＶＬＤＬ及びＬＤＬは動脈壁
へのコレステロールの沈着を促進し動脈硬化症を引き起
こすが、ＨＤＬはコレステロールの動脈壁への沈着を妨
げ動脈硬化症の治療・予防効果を奏することが知られて
いる〔アナルズ・オン・インターナル・メディシン（Ａ
ｎｎａｌｓ　ｏｆ　Ｉｎｔｅｒｎａｌ　Ｍｅｄｉｃｉｎ
ｅ　）　、第９０巻、第８５〜９１頁（１９７９年）〕
。従って、動脈硬化症の治療・予防の分野では、近年血
中の総コレステロール量を減少させると同時にＨＤＬ−
コレステロール量を増加させうる抗脂血剤の開発が望ま
れてきている。
（発明の構成及び効果） 本発明は次式で示されるビフェニル誘導体又はその塩に
関する。
Ｈ Ｈ＋ （式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
基であって、Ｒ２は低級アルコキシカルボニル基である
か、又はＲ１とＲｚとが互いに結合環Ａは置換基を有す
るか又は有しない含硫もしくは含窒素複素環式基を形成
することを表す。）本発明のビフェニル誘導体（Ｔ）又
はその塩は抗脂血作用を有し、とりわけ血中の総コレス
テロール値は低下させるが、ＨＤＬ−コレステロール値
を上昇させるという特長を有する。例えば、２御／讐χ
コレステロール及び０．５Ｗ／Ｗχコール酸ナトリウム
含有飼料でラットを４日間飼育したのち、同飼料に検体
を１００■％の割合で混入し、３日間飼Ｗ　して検体の
血清コレステロール値低下作用及びＨＤＬ−コレステロ
ール値上昇作用を調べたところ、本発明の目的化合物で
ある４−ヒドロキシ−５，６−ビス（メトキシカルボニ
ル）−７−（３，４−ジメトキシフェニル）ベンゾ〔ｂ
〕チオフェンは対照群に対し５１％の血清コレステロー
ル値低下率及び８８％のＨＤＬ−コレステロール値上昇
率を示した。
また、ビフェニル誘導体（Ｉ）は毒性が低く、肝機能障
害（例えば、脂肪肝）などの副作用も示さない。例えば
、上記化合物をマウスに１ｇ／ｋｇ経口投与し、５日間
観察しても死亡例は認められず、また体重増加の抑制も
なかった。
本発明に係るビフェニル誘導体の具体例としては、例え
ば、−数式（Ｉ）において、Ｒ１が水素原子、低級アル
コキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、
エトキシカルボニル基）であって、Ｒｚが低級アルコキ
シカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基）であるか、又はＲ１とＲ２とが互い
に結合基、エトキシ基）、環Ａが置換基を有するか又は
有しない含硫もしくは含窒素複素環式基（例えば、チオ
フェン環、ピロール環、イミダゾール環、ピリジン環、
ピリミジン環、インドール環、キノリン環、チアゾール
環、オキサゾール環）を形成している化合物をあげるこ
とができる。ここに含硫もしくは含窒素複素環の置換基
としては、低級アルキル基で置換されていてもよいフェ
ニルスルホニル基（例エバ、フェニルスルホニル基、ト
ルエンスルホニル基）をあげることができる。
上記目的化合物（Ｉ）のうち好ましい化合物としては、
Ｒ１が水素原子、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル
基であって、Ｒ２が炭素数２〜５のアルコキシカルボニ
ル基であるか、又はＲ１とルコキシ基、環Ａがチオフェ
ン環、ピリジン環、インドール環又はＮ−フェニルスル
ホニルインドール環を形成する化合物をあげることがで
きる。
本発明によれば、ビフェニル誘導体（Ｉ）のうちＲ１が
水素原子又は低級アルコキシカルボニル基であって、Ｒ
２が低級アルコキシカルボニル基である化合物は、−数
式 ％式％（） （式中、Ｒ”は水素原子又は低級アルコキシカルボニル
基、Ｒ２１は低級アルコキシカルボニル基を表す。） （但し、ＲＳは水素原子、アルキル基又はアシル基、Ｒ
＆は低級アルキル基を表し、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａは前記
と同一意味を有する。） で示される化合物又は上記化合物（Ｉ［［）のジ低級ア
ルキルアセクール体とを反応させて製することができる
。
一方、ビフェニル誘導体（Ｉ）のうち、Ｒ１とＲ″ （式中、Ｒ″及びＲ１は低級アルキル基、Ｒ３、Ｒ４及
び環Ａは前記と同一意味を有する。）で示されるジ低級
アルコキシカルボニルビフェニル化合物を還元的ラクト
ン化反応に付すことにより製することができる。
原料化合物はいずれも遊離のまま又はその塩の形で反応
に供することができ、例えば環Ａが含窒素複素環である
化合物（■）（そのジ低級アルキルアセタール体を含む
）、（ＩＶ）及び（１−ａ）は無機酸付加塩、有機酸付
加塩等の形で用いることができ、また、ＲＳが水素原子
である化合物（ＩＩＩ）　　（そ、のジ低級アルキルア
セクール体を含む）及び（１−ａ）はアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩、第４級アンモニウム塩等の形で用
いることもできる。
アセチレン化合物（ｆｆ）とアルデヒド化合物（ＩＩＩ
）、そのジ低級アルキルアセクール体又はその塩との反
応は、無溶媒又は適当な溶媒中、酸の存在下に実施する
ことができる。酸としては無機酸（例えば、硫酸）及び
有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸、酢酸、ギ酸、メタ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）を、溶媒とし
てはベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジオキサン等の非プロトン性溶
媒を好適に用１することができる。反応は水冷下〜溶媒
の沸点の間で好適に進行する。
また、アセチレン化合物（ｎ）とジヒドロフラン化合物
（ｒＶ）又はその塩との反応は、無溶媒又は適当な溶媒
中、酸又は塩基の存在下で好適に実施することができる
。塩基としては、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ
金属ジ低級アルキルアミド等を好適に使用することがで
き、また、酸及び溶媒としては前述の有機又は無機酸及
び非プロトン性溶媒を適宜用いることができる。反応は
冷却下〜溶媒の沸点で好適に進行する。
また、ジ低級アルキルカルボニルビフェニル化合物（１
−ａ）又はその塩の還元的ラクトン化反応は、該化合物
を慣用の方法で還元したのち、生成物を適宜酸処理して
実施することができる。還元剤としては、例えばボラン
コンプレックス、水素化ホウ素ナトリウム−三フン化ホ
ウ素コンプレックス、水素化ホウ素カルシウム、水素化
ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウム等を好
適に用いることができる＝溶媒としては、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等を用いるのが好ましい、一
方、つづいての酸処理工程は、当該還元生成物を前述と
同じ有機又は無機酸で処理して適宜実施することができ
、この際の溶媒としては、例えば低級アルカノール、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、ジオキサン等を用いる
のが好ましい。上記還元的ラクトン化反応は、いずれも
室温〜加熱下で実施するのが好ましい。
尚、環Ａが窒素原子上に置換基を有しない含窒素複素環
である目的化合物（Ｉ）は環Ａが対応する窒素原子上に
置換基を有する目的化合物（１）から常法によりその置
換基を除去して製することもできる０例えば、環ＡがＮ
−フェニルスルホニルインドール環である場合、当該置
換基の除去は通常の還元反応（例えば、陰極還元反応）
に付すことにより実施できる。
かくして得られる本発明の目的化合物（１）は遊離のま
ま又はその塩のいずれの形でも医薬用途に供することが
でき、薬理的に許容しうる塩としては、例えば、アルカ
リ金属塩（例えば、ナトリウム塩）、アルカリ土類金属
塩（例えば、カルシウム塩）、第４級アンモニウム塩（
例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルア
ンモニウム塩）等を、また環Ａが窒素原子を含む複素環
である場合には無機酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩）、有機酸付加塩（例えば、酢酸塩、シ
ュウ酸塩、ベンゼンスルホン酸塩）等をあげることがで
きる。
本発明の目的化合物（Ｉ）又はその塩（好ましくは薬理
的に許容しうる塩）は優れた抗脂血作用（例えば、コレ
ステロール低下作用）を有し、高脂血症及び動脈硬化症
（例えば、粥状動脈硬化症、メンケベルク動脈硬化症）
の治療・予防に使用できる。また、血中の全コレステロ
ール値を低下させながらもＨＤＬ−コレステロール値は
上昇させるという特長を有するため、とりわけ動脈硬化
症の治療・予防に好適に使用することができる。
本発明の目的化合物（１）及びその塩は経口及び非経口
投与でき、とりわけ経口投与で用いるのが好ましい。経
口投与する場合は、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
シロップ剤、乳剤、懸濁液剤等として、非経口投与する
場合は、例えば注射剤として用いることができる。又そ
の投与量は疾患の種類及び程度；患者の年齢及び状態な
どにもよるが、通常１日当たりの投与量が１．５〜３５
■／　ｋｇとりわけ５〜２５ｗ／ｋｇであるのが好まし
い。
尚、本発明の原料化合物（ＩＩＩ）及び（ｒＶ）は新規
化合物であり、このうち化合物（ＩＩＩ）又はそのジ低
級アルキルアセタールは、例えば−数式（但し、Ｘは水
素原子又は臭素原子を表し、Ｒ６及び項八は前記と同一
意味を有する。）で示されるアセタール化合物と、−数
式（但し、Ｒ３及びＲ４は前記と同一意味を有する。）
で示されるベンズアルデヒド化合物とをアルキルリチウ
ムの存在下で反応させてＲ５が水素原子である化合物（
Ｉ［［）のジ低級アルキルアセタールを得、必要とあれ
ば、該化合物を常法で加水分解し、さらに必要とあれば
、その水酸基を常法に従ってアルキル化又はアシル化し
て製することができる。またＲ５が低級アルキル基であ
る原料化合物（ＩＩＩ）は、−数式 （但し、Ｒ３、Ｒ４及び環Ａは前記と同一意味を有する
。） で示される化合物の水酸基を常法に従いアルキル化した
のち、生成物をアルキルリチウムの存在下ジメチルホル
ムアミドと反応させて製することもできる。
さらに、ジヒドロフラン化合物（ＩＶ）はジアルキルア
セクール化合物（■）（但し、Ｒ５は水素原子）を適当
な溶媒中、ホウ酸で加熱処理して製実施例１ ２−（α−アセトキシ−３，４−ジメトキシベンジル）
−３−チオフェンカルボアルデヒド１゜５ｇ及びアセチ
レンジカルボン酸ジメチルエステル１．８ｇのベンゼン
２．５ｄ溶液にトリフルオロ酢酸２９■を加え、１時間
加熱還流する。反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、残
金をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒：ヘキ
サンー酢酸エチル（１：　１）　）で精製する。溶出液
から溶媒を減圧留去して４−ヒドロキシ−５，６−ビス
（メトキシカルボニル）−７−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）ベンゾ（ｂ）チオフェン３５０■を無色結晶と
して得る。
該結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して無色プリ
ズムを得る。
Ｍ、ｐ、１４７〜１４８　°Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌｚ　）　δ：　３．６２（Ｓ、　３１
（）、　３．８６（Ｓ、　３１（）、　３．９３（Ｓ、
　６８）、　６．９４（Ｓ、　３１１）、　７．３８（
ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．６５（ｄ、　Ｊ＝
６Ｈｚ、　ＬＨ）、　１１．７３（Ｓ、　ＩＨ） Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｚ）　　：　４０２（Ｍ”）＋
　　３７０実施例２〜５ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して下記第１表
記載の化合物を得る。（表中、Ｍｅはメチル基、Ｅｔは
エチル基を表す、以下同様、）第１表 Ｈ 実施例６ ジイソプロビルアミン７．０ｇのテトラヒドロフラン１
０〇−溶液に攪拌下、−７０〜−５０℃にて１．５５Ｍ
ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液４５−を加える。混
液を０〜１０℃にて３０分間攪拌後、再び一７０℃に冷
却する。該混液に約１０分間を要して、３−　（３，４
−ジメトキシフェニル）−１−メトキシ−ＩＨ，３Ｈ−
ピリジノ（２，３−ｃ）フラン５．０ｇのテトラヒドロ
フラン２〇−溶液を加え、同温度にて１０分間攪拌する
。反応液に酢酸４．２ｇのテトラヒドロフランＩ〇−溶
液及びアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル２．７
ｇのテトラヒドロフラン１〇−溶液を加え、同温にて１
０分間攪拌したのち冷却を止め、酢酸４．２ｇのテトラ
ヒドロフラン１０−溶液を加えて１０分間攪拌する０反
応液を水３００−に注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出液
を乾燥後、溶媒を減圧留去し、残金をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔溶媒：ヘキサンー酢酸エチル（１
：　２）　）で精製し、溶出液から溶媒を減圧留去して
、淡褐色油状物１．８ｇを得る。核油状物をベンゼンに
溶解し、トリフルオロ酢酸１゜６ｇを加え、室温にて１
時間攪拌する。反応液より溶媒を減圧留去し、残金に酢
酸エチル１００ｄを加え、飽和重炭酸水素ナトリウム水
溶液１００ｄで中和する。該有機層を乾燥後、溶媒を減
圧留去して得られる淡褐色結晶をエーテルで洗浄して、
５−ヒドロキシ−６，７−ビス（メトキシカルボニル）
−８−（３，４−ジメトキシフェニル）キノリン１．３
ｇを得る。
該結晶を酢酸エチル」ヘキサン混液から再結晶して、淡
褐色針状晶を得る。
Ｍ、９．１８３〜１８４＠Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ：　３．５６（Ｓ、　３８
）、　３．８３（ｓ、　　３）１）、　　３．９０（５
，３Ｈ）、　　３．９４（Ｓ、　　３Ｈ）、　　６．８
８（Ｓ、　　３Ｈ）、　　７　．４２（ｄｄ、　　Ｊ＝
９Ｈｚ、５Ｈｚ、　　ＬＨ）、　　８．７３（ｄｄ、　
　Ｊ＝９Ｈｚ、２）１ｚ、　　１８）、　　８．９６（
ｄｄ。
Ｊ＝５Ｈｚ、２Ｈｚ、　　１８）、　　１２．３１（Ｓ
、　　ＩＨ）Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（＋ａ／ｚ）　　：　３
９７（Ｍ”）、３６５，３５０実施例７ ３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メトキシ−
４−フェニルスルホニル−ＩＨ，３Ｈ−インドロ（２，
３−ｃ）フラン３１．４ｇ及びアセチレンジカルボン酸
ジメチル２８．５ｇのベンゼン４００−溶液を３０分間
加熱還流する。反応液にｐ−１ルエンスルホン酸・１水
和Ｔｈ１２７■を加え、更に１時間加熱還流する。冷却
後、溶媒を減圧留去し、残置にエーテル４゛００−を加
える。析出晶を吸引濾取して、４−ヒドロキシ−２゜３
−ビス（メトキシカルボニル）−１−（３，４−ジメト
キシフェニル）−９−フェニルスルホニルカルバゾール
２７．５ｇを得る。
Ｍ、ｐ、１９２〜１９３”Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　δ　：３．８０（Ｓ、３Ｈ）
、３．８６（Ｓ、　　３Ｈ）、　　５．２７（Ｓ、　　
２Ｈ）、　　６．６０〜８．３３（ｍ。
１２８）、９．９０〜１０．１６（ｍ、ＬＨ）。
Ｍ　ａ　　ｓ　ｓ　（ｍ／ｚ）　　：　５１５（Ｍ”）
、３７５実施例８ 対応原料化合物を実施例７と同様に処理して４−ヒドロ
キシ−２，３−ビス（エトキシカルボニル）　−１−（
３，４−ジメトキシフェニル）−９−フェニルスルホニ
ルカルバゾールを得る。
Ｍ、ｐ、２０２〜２０３’Ｃ 実施例９ ４−ヒドロキシ−５，６−ビス（メトキシカルボニル）
　　−７−（３，４−ジメトキシフェニル）−ベンゾ（
ｂ）チオフェン５．０ｇのテトラヒドロフラン５Ｑｍｆ
溶液にボラン−メチルスルフィドコンプレックス０．２
４Ｔｎｌを加え、４０分間加熱還流する。反応液にメタ
ノールＳｏｍｌ及びトリフルオロ酢酸−滴全加え、２゜
５時間加熱還流する。冷却後、反応液を減圧濃縮し、残
置をメタノールで洗浄して、４−ヒドロキシ−５−ヒド
ロキシメチル−７−（３，４−ジメトキシフェニル）ベ
ンゾ（ｂ）チオフェン−６−カルボン酸ラクトン３．９
５ｇを淡黄色結晶として得る。
該結晶を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混液から再結
晶することにより、黄緑色無定形晶を得る。
Ｍ、９．２２３〜２２４　　＠Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤ
　Ｃ１２）　　δ：　３．８６（Ｓ、　３８）、　３．
９３（Ｓ、　３Ｈ）、　５．３２（Ｓ、　２Ｈ）、　６
．９０〜７．２０（ｍ。
３Ｈ）、　７．５３（ｄ、　ＩＨ）、　７．７Ｈｄ、　
ＬＨ）、　９．９６（ｂｒ、　１）１） Ｍ　ａ　ｓ　ｓ　（ＩＩ／Ｚ）　　：　３４２（Ｍ”）
、　３２７実施例１０及び１１ 対応原料化合物を実施例９と同様に処理して下第２表 Ｈ 実施例１２ 水銀プール陽極／グラファイト陰極の電極反応８の陽極
側に４−ヒドロキシ−２，３−ビス（メトキシカルボニ
ル）−１−（３，４−ジメトキシフェニル）−９−フェ
ニルスルホニルカルバゾール４．０ｇのＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド５〇−溶液及びトルエンスルホン酸テト
ラエチルアンモニウム塩４．２ｇを入れ、陰極側にＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド１〇−及びトルエンスルホン
酸テトラエチルアンモニウム塩４．２ｇを入れる。水冷
下、２００ｍＡにて通電し、１３５１ク一ロン通電した
ところで反応を停止する。陽極側から反応液をメタノー
ル５０−で流出し、酢酸を０．９−加えて溶媒を減圧留
去する。残金に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加え、得
られる結晶を水洗して４−ヒドロキシ−２，３−ビス（
メトキシカルボニル）−１−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）カルバゾール２．２ｇを得る。
該結晶をメタノール−テトラヒドロフラン混液から再結
晶して無色プリズム晶を得る。
Ｍ、ｐ、２５２〜２５３　°Ｃ（分解）ＮＭＲ（ＣＤＣ
１３）δ：３．７１（Ｓ、　３Ｈ）、　３．９５（Ｓ、
　３Ｈ）、　４．００（Ｓ、　６Ｈ）、　６．９３〜８
．３５（ｎ＋。
８Ｈ）、　１０．８０〜１２．０３（ｍ、　ＬＨ）Ｍ　
ａ　ｓ　ｓ　（ｍ／ｚ）　　：　４３５（Ｍ”）、　４
０３実施例１３及び１４ 対応原料化合物を実施例１２と同様に処理して下記第３
表記載の化合物を得る。
第３表 ０■ 参考例１ （１）２−ブロモ−３−ジメトキシメチルピリジン１１
．６ｇのテトラヒドロフラン溶液に攪拌冷却下、１．５
５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液３２．６−を加
える。混液を冷却下攪拌後、該混液に３．４−ジメトキ
シベンズアルデヒド８゜３ｇのテトラヒドロフラン溶液
を２加える。攪拌後、反応液を水に注ぎ、さらに酢酸エ
チルを加え有機層を分取する。該有機層を洗浄、乾燥後
、溶媒を減圧留去し、残金をシリカゲルカラムで精製し
て、２−（α−ヒドロキシ−３，４−メトキシベンジル
）−３−ジメトキシメチルピリジン８．４ｇを黄色結晶
として得る。
Ｍ、９．９１〜９２＠Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） （２）上記（１１の生成物１１ｇをトルエンに加熱溶解
し、ホウ酸３２ｇを加えて加熱還流する。反応液を冷却
後、溶媒を減圧留去する。残金に酢酸エチルを加え、水
洗、乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精
製して、３−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メ
トキシ−ＩＨ，３Ｈ−ピリジノ（２，３−ｃ）フラン６
．５ｇを淡褐色シラツブとして得る。
参考例２ （１）３−ジメトキシメチルチオフェン１０．０ｇを参
考例１−（１１と同様に処理して２−（α−ヒドロキシ
−３，４−ジメトキシベンジル）−３−ジメトキシメチ
ルチオフェン１８ｇをシラツブとして得る。
（２）上記（１）の生成物１．０ｇのトルエン溶液にホ
ウ酸１．９ｇを加え、加熱還流する。冷却後、反応液よ
り溶媒を減圧留去し、残金に酢酸エチルを加え洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精製して
、２−（α−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベンジル
）−３−チオフェンカルボアルデヒド４７０■を無色結
晶として得る。
（３）上記（２）の生成物１．５ｇ、無水酢酸６６１■
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジン２０ｇのテトラヒド
ロフラン溶液に氷水冷下、トリエチルアミン８１８■の
テトラヒドロフラン溶液を加え、攪拌する。反応液にメ
タノールを加え、溶媒を減圧留去する。残金に酢酸エチ
ルを加え、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精製して
、２−（α−アセトキシ−３，４−ジメトキシベンジル
）−３−チオフェンカルボアルデヒド１．７ｇを無色結
晶として得る。
Ｍ、ｐ、９１〜９２°Ｃ（酢酸エチル−ヘキサンから再
結晶） 参考例３ 対応原料化合物を実施例２と同様に処理して２−（α−
アセトキシ−３，４−ジェトキシベンジル）−３−チオ
フェンカルボアルデヒドを得る。
Ｍ、ｐ、６８”Ｃ 参考例４ （１）１−フェニルスルホニル−３−ジメトキシメチル
インドール１９ｇとＮ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’、−テトラメチ
ルエチレンジアミン６．５ｇのテトラヒドロフラン溶液
に攪拌冷却下、１．５５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液４０−を加える。混液を室温で攪拌後、再び冷却
下にて３．４−ジメトキシベンズアルデヒド９．３ｇの
テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で撹拌後、反応液
を水に注ぎ、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾燥後、溶
媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精製して、１−フ
ェニルスルホニル−２−（α−ヒドロキシ−３，４−ジ
メトキシベンジル）−３−ジメトキシメチルインドール
１７ｇをシラツブとして得る。
（２）上記（１１の生成物０．５ｇのトルエン溶液にホ
ウ酸０．６ｇを加えて加熱還流する。反応液を冷却後、
溶媒を減圧留去する。残香に酢酸エチルを加え水洗、乾
燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムで精製して
、３−　（３，４−ジメトキシフェニル）−１−メトキ
シ−４−フェニルスルホニル−ＩＨ，３Ｈ−インドロ（
２，３−ｃ）フラン３７０ｒｒｗｚを淡黄色結晶として
得る。
Ｍ、ｐ、１３１〜１３２　　°Ｃ 参考例５ （１）４−ブロモベラトロール１０．８５ｇのテトラヒ
ドロフラン溶液に、冷却下、２．５Ｍｎ−ブチルリチウ
ムのヘキサン？容液２４ｄを滴下し、攪拌後、３−チオ
フェンカルボアルデヒド５．６１εを加えて攪拌し、室
温にもどす。水を加え、酢酸エチル抽出し、乾燥後、溶
媒を減圧留去して、３−（α−ヒドロキシ−３，４−ジ
メトキシベンジル）チオフェンを得る。該化合物のジメ
チルホルムアミド溶液に水素化ナトリウム２．８ｇを加
え、室温で攪拌し、さらにヨウ化メチル４．７−を加え
て攪拌する。少量の水を加えたのち、溶媒を減圧留去し
、残香に水を加え、酢酸エチル抽出し、抽出液を乾燥後
、溶媒を減圧留去する。残香をシリカゲルカラムで精製
して、３−（α−メトキシ−３，４−ジメトキシベンジ
ル）チオフェン１０．５ｇを得る。
（２）上記（１）の生成物４．１０ｇのテトラヒドロフ
ラン溶液に、冷却下、２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液６．８−を滴下し、攪拌したのち、Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド１．２５ｇを加えて攪拌する。反
応液を室温にもどしたのち、水を加え、酢酸エチル抽出
し、抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留去する。残香をシリ
カゲルカラムで精製して、３−（α−メトキシ−３，４
−ジメトキシベンジル）−２−チオフェンカルボアルデ
ヒド３．８１ｇを得る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子又は低級アルコキシカルボニ
    ル基であって、Ｒ＾２は低級アルコキシカルボニル基で
    あるか、又はＲ＾１とＲ＾２とが互いに結合して式：▲
    数式、化学式、表等があります▼で示される基を形成し
    ていることを表し、Ｒ＾３及びＲ＾４は低級アルコキシ
    基を表し、環Ａは置換基を有するか又は有しない含硫も
    しくは含窒素複素環式基を形成することを表す。）で示
    されるビフェニル誘導体又はその塩。
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