JPH0567150B2

JPH0567150B2 -

Info

Publication number: JPH0567150B2
Application number: JP62199679A
Authority: JP
Inventors: Edowaado Kurosu Piitaa; Edowaado Gurin Kenpu Jon
Original assignee: Pfizer Ltd
Current assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1986-08-09
Filing date: 1987-08-10
Publication date: 1993-09-24
Also published as: PT85506A; GR3001231T3; DK169129B1; GB8619472D0; EP0257864A1; DE3766570D1; PT85506B; US4797401A; ES2031509T3; EP0257864B1; ATE58898T1; DK411687A; JPS6344572A; DK411687D0; IE60030B1; IE872120L

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野）本発明は、抗不整脈剤である一定のスルホンア
ミド類に関する。（従来の技術）本発明の化合物は、心筋および伝導組織におけ
る活動電位の期間を長くし、これによつて早期刺
激に対する不応性を増大させる。従つて、これら
は、ボーガン・ウイリアムズ（Vaughen
Williams）の分類〔アンテイ−アリスミツク・
アクシヨン（Anti−Arrhythmic Action）、イ
ー・エム・ボーガン・ウイリアムズ（E.M.
Vaughan Williams）、アカデミツク・プレス
（Academic Press），1980〕に従えば、第級
（Class）の抗不整脈剤である。これらは、試験
管内および生体内の両方で、心房、心室および伝
導組織において有効であつて、このため、心房性
および心室性細動を含む種々の心室性および上室
性不整脈の予防および治療のために有用である。
これらは、刺激が伝えられる速度を変えないの
で、現在使われている膜剤（ほとんどが第級）
よりも不整脈を促進または悪化させる傾向が小さ
く、また生じる神経学的副作用も少ない。本化合
物のあるものは、また、多少の正の変力作用をも
有し、このため特に、心臓のポンプ機能に障害の
ある患者に有益である。（発明が解決しようとする問題点）このように、本発明は、式：

【化】（式中、ＲおよびR¹は、同一であるかまたは
異なつていて、C₁−C₄アルキル基、C₃−C₇シク
ロアルキル基、−CH₂CF₃，−CH₂Cl，−CF₃または
−NH₂であり； R²およびR³は、同一であるかまたは異なつて
いて、Ｈ，ハロゲン，CF₃，C₁−C₄アルキル基ま
たはC₁−C₄アルコキシ基であり；そして、Ｘは
−CH₂−，

【式】または−CH（OH）−である。）の化合物およびこれらの薬学的に受容できる塩を
提供する。 “ハロゲン”はＦ，Cl，Brまたはを意味す
る。C₃およびC₄アルキルおよびアルコキシ基は、
直鎖または分枝鎖であることができる。ＲおよびR¹は、各々、好ましくはC₁−C₄アル
キル基である。ＲおよびR¹は、最も好ましくは
CH₃である。R²は、好ましくはＨであり、R³は、
好ましくはＨ，CH₃，ClまたはＦである。R²ま
よびR³は、最も好ましくは、Ｈである。Ｘは、
好ましくは−CH₂−である。好ましい化合物は、式：

【化】を有している。式（）の化合物の薬学的に受容できる塩に
は、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素塩、硫酸塩
または重硫酸塩、燐酸塩または燐酸水素塩、酢酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸
塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩および
ｐ−トルエンスルホン酸塩のような、薬学的に受
容できる陰イオンを含有する無毒の酸付加塩を形
成する酸から形成される酸付加塩、がある。本化
合物はまた、金属塩をも形成し、その例は、アル
カリ土類金属塩およびアルカリ金属塩、例えばナ
トリウムおよびカリウム塩、である。塩は、通常
の技術によつて製造することができる。心房不応性についての本化合物の効果の評価の
ためには、モルモツトの右半分の心房を、生理的
食塩水を含有する浴中に固定し、一方の端を力変
換器につなぐ。組織を、フイールド（field）電
極を用いて１Hzで刺激する。有効不応期（ERP）
は、８番目毎の基本刺激（S₁）後に早期刺激
（S₂）を導入することにより測定される。この
S₁S₂連結間隔を、S₂が伝えられた応答を再現可能
なようにひき出すまで、徐々に増大させる。これ
をERPと定義する。次に、ERPを25％増大させ
るのに必要な化合物の濃度（ED₂₅）を決定する。
ERPはまた、生理的食塩水中で培養したモルモ
ツトの右乳頭筋でも測定する。筋肉は、二極電極
を用いて一方の端で刺激され、伝えられた電位図
は、単極表面電極を通して、反対の端で記録され
る。ERPは、期外刺激法を用いて上記のように
して決定される。伝導時間は、刺激アーテフアク
トと電位図のピークとの間の間隔（すなわち、刺
激が筋肉の長さに沿つて移動するのに必要な時
間）を測定することによつてデジタルストレージ
オシロスコープから得られる。心房および心室性ERPは、また、心房または
右心室を一定の速度に整調しながら、期外刺激法
により、麻酔犬または意識犬においても測定され
る。式（）の化合物は、単独で投与されることが
できるが、一般には、意図された投与経路および
標準的な製剤法に関して選択される製剤用キヤリ
ヤーとの混合物として投与されるであろう。これ
らは、不整脈に苦しんでいる患者にも、そしてま
た不整脈を起こしそうな患者に予防的にも、投与
されることができる。例えばこれらは、乳糖また
はでん粉のような賦形剤を含有する錠剤の形で、
または単独あるいは賦形剤と混合したカプセル剤
で、または、香味または着色剤を含有するエリキ
シルあるいは懸濁液の形で、経口的に投与される
ことができる。これらは、非経口的に、例えば、
静脈内、筋肉内または皮下に、注射してもよい。
非経口的投与用には、これらは他の溶質、例えば
溶液を等張にするのに十分な塩またはグルコー
ス、を含有することができる無菌水溶液の形で使
用するのが最もよい。心房性および心室性の細動を含む、心室性およ
び上室性不整脈のような心臓状態の治瘉的または
予防的治療においてヒトに投与するためには、本
発明の化合物の経口投与量は、平均の成人患者
（70Kg）に対して、１日に４回までの分割用量で
投与して、１日に１ないし75mgの範囲内であろう
と考えられる。静脈内投与のための用量は、必要
に応じて、１回の投与あたり0.5ないし10mgの範
囲内であると考えられるであろう。重い心臓不整
脈は、好ましくは、正常なリズムに迅速に変換す
るために、静脈内経路によつて治療される。従つ
て、典型的な成人患者用には、個々の錠剤または
カプセル剤は、例えば、適当な薬学的に受容でき
る賦形剤またはキヤリヤー中に１ないし25mgの活
然化合物を含有するであろう。開業医には公知で
あろうが、治療を受けている患者の体重および条
件によつて種々の変動が生じるであろう。このように、本発明は、上に定義した通りの式
（）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、
ならびに薬学的に受容できる希釈剤またはキヤリ
ヤー、より成る薬剤組成物を提供する。本発明はまた、有効量の式（）の化合物また
はその薬学的に受容できる塩、または上に定義し
たような薬剤組成物、をヒトに投与することより
成る、ヒトにおける心臓不整脈を予防しあるいは
減少させる方法をも提供する。本発明はさらに、薬物として使用するための式
（）の化合物またはその薬学的に受容できる塩、
を提供する。本発明はまた、心臓不整脈の予防または減少用
の薬物の製造のための、式（）の化合物、また
はその薬学的に受容できる塩の用法を提供する。また、式：

【化】の中間体も、本発明の範囲内に包含される。式
中、Ｘ，R²およびR³は、式（）について定義
した通りであり、各R⁴は同一であつて、−NO₂ま
たは−NH₂である。最も好ましくは、Ｘは−
CH₂−であり、R²およびR³は、Ｈである。問題を解決するための手段式（）の化合物は、次の一般経路によつて製
造することができる： (1) ＲおよびR¹が同一である化合物を製造する
この経路は、次のような一般的な表現で具体的
に示すことができる：

【化】

【化】Ｒ，R²，R³およびＸは、式（）について
定義した通りである。Ｒが−NH₂である化合
物を製造するためには、塩化または臭化スルフ
アミルだけがこの反応に使用できる。この反応は典型的には、反応に不活性な有機
溶媒、例えばジクロルメタンまたはジオキサン
中で、好ましくは、塩基、例えばピリジン、の
存在において、実施される。しかしながら、好
ましくは、この反応は溶媒としてピリジンを用
いて実施される。一般に、反応は約0゜から25℃
までの温度で十分に進行し、すなわち加熱は普
通必要でない。この反応は典型的には、室温で
実施される。生成物は通常の技術により単離
し、精製することができる。Ｘが−CH（OH）−であるときは、アシル化
の前に通常の方法によつてヒドロキシ基を保護
し、次いで保護基を除去するのが好ましいであ
ろう。式（）の出発物質は、当技術分野に習熟し
た人々には公知の通常の技術により得ることが
でき、下記の実施例はこれらの化合物の典型的
な合成を具体的に示している。典型的な経路
は、次のように一般的な表現で示される：

【化】

【化】上記の反応工程では、Ｑは、ハロゲン、C₁
−C₄アルカンスルホニルオキシ基、フエニル
スルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホ
ニルオキシ基のような脱離基である。Ｑは、好
ましくはBrである。化合物（）に導く反応工程の第１段階は、
典型的には、過剰のピペラジン（典型的には、
ハロベンゼン誘導体の重量の約３倍）中で、し
かも少量の補助溶媒（例えば、上記ハロベンゼ
ン誘導体１グラムあたり例えば１mlの量のジオ
キサン）を使用して、還流温度で、実施され
る。生成物は一般に冷却した反応混合物を水で
希釈することによつて沈殿する。第二段階は、典型的には、沸点60−160℃の
反応に不活性な有機溶媒、例えばアセトニトリ
ル、エタノールまたはブタノール中で、好まし
くは、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは
トリエチルアミンのような塩基の存在におい
て、還流させながら実施される。沃化ナトリウ
ムもまた、触媒として加えることができる。最終段階は、通常の還元剤、例えばパラジウ
ムまたはニツケル触媒の存在における水素、ス
ズおよび塩酸、塩化第一スズまたは亜ジチオン
酸ナトリウム、を用いて実施することができ
る。もしＸがカルボニル基であつて、−CH
（OH）−への還元が望ましくないならば、その
ときはニトロ基を選択的に還元する還元剤を選
択しなくてはならない（例えば亜ジチオン酸ナ
トリウム）。別法として、上記の反応工程の第一段階にお
いて、時には、ピペラジン自体の代りにモノ−
保護ピペラジン、典型的には１−アセチルピペ
ラジン、を使用するのが好ましいことがある
〔実施例３(A)および４(A)参照〕。このような状況
では、ハロベンゼン誘導体との反応は、典型的
には、塩基の存在において等モル量のハロベン
ゼンおよび１−アセチルピペラジンを用いる
か、または１モルのハロベンゼンと２モルの１
−アセチルピペラジンを用いて、実施される。
この反応は典型的には、例えば室温から150℃
までで、メタノールまたはジメチルホルムアミ
ドのような有機溶媒中で実施される。次に保護
基を、第二段階の前に常法により除去する。ア
セチル基は好ましくは、水性鉱酸または塩基、
好ましくは還流温度の塩酸によつて除去され
る。 (2) ＲおよびR¹がともに−NH₂である化合物は、
しかしながら、典型的には75゜ないし150゜で、
好ましくは還流させながら、適当な溶媒、例え
ばジオキサン中で、式（）の中間体をスルフ
アミドと反応させることにより、経路(1)の変法
によつて最も都合よく製造される。 (3) ＲおよびR¹が同一であるかまたは異なつて
いる化合物を製造することができるこの経路
は、次のような一般的表現で説明することがで
きる：

【化】Ｒ，R¹，R²，R³およびＸは式（）につい
て定義した通りである。Ｑは、ハロゲン、C₁−C₄アルカンスルホニ
ルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基また
はｐ−トルエンスルホニルオキシ基のような脱
離基である。好ましい脱離基は、メチルスルホニルオキシ
基および臭素である。この反応は典型的には、メタノール、エタノ
ールまたはジクロルメタンのような有機溶媒中
で、例えば室温から100℃までの温度で実施さ
れる。一般に、トリエチルアミンのような塩基
の存在において反応を実施するのが望ましい。
事実、（）の酸付加塩（例えば塩酸塩）は、
反応混合物中に過剰の塩基を存在させて、出発
物質として使用されることができる。生成物
（）は、常法によつて単離され、精製される
ことができる。式（）および（）の出発物質（そのうち
のいくつかは公知化合物である）は、以下の実
施例に具体的に示すような常法により得ること
ができる。典型的な方法は次のような一般的な
表現で示される：

【化】

【式】

【化】Ｒが−NH₂であるときは、次の経路(d)が好
ましい。および

【化】

【化】 (4) ＲおよびR¹が同一であるかまたは異つてい
る化合物を製造するには、次の一般経路も用い
ることができる：

【化】または

【化】Ｒ，R¹，R²，R³およびＸは、スルホン酸無
水物においてＲおよびR¹がNH₂でないことを
除き式（）について定義した通りであり、Ｙ
は、経路(1)で定義した通りである。ハロゲン化
スルホニルまたはスルフアミルおよび無水物と
の反応は、経路(1)について説明したのと同様に
実施することができ、スルフアミドとの反応は
上記経路(2)について述べたと同様に実施するこ
とができる。出発物質（）おぐび（）もまた常法によ
り、例えば次のようにして得ることができる：

【化】

【化】類似の反応工程を実施して、化合物（）を
得ることができる。 (5) Ｘが−CH（OH）−である化合物の製造は、
通常の方法で、例えば、硼素またはアルミニウ
ムの陰イオン性水素化物誘導体を用いて、相当
するカルボニル化合物（Ｘ＝CO）を還元する
ことにより、最も好都合に実施される。好まし
い還元剤は、水素化硼素ナトリウムであり、反
応は典型的には、場合により補助溶媒としてジ
メチルホルムアミドまたは水を含む。反応に不
活性な有機溶媒、例えばエタノールまたはメタ
ノール、中で、室温と例えば100℃との間の温
度で実施される。通常、還流下で反応を実施す
るのが最も好都合である。Ｘが−CO−である
化合物はまた、Zn／HClのような適当な還元
剤の使用によつて、Ｘが−CH₂−である化合物
に還元することができる。実施例以下の実施例（ここでは温度はすべて℃によ
る）は、本発明を具体的に説明する：実施例１ (A) １−（４−ニトロフエニル）−４−（４−ニト
ロフエネチル）ピペラジン

【化】アセトニトリル（75ml）中の１−（４−ニトロ
フエニル）ピペラジン（4.14ｇ）、臭化４−ニト
ロフエネチル（4.6ｇ）および重炭酸ナトリウム
（3.4ｇ）を、還流させながら１日かくはんした
後、蒸発させて乾燥させた。次に、残留物を、水
（300ml）で研和し、過し、水（300ml）で洗浄
し、こうして得られた固体を酢酸エチルから結晶
させて、標題化合物（3.62ｇ）、融点143−5゜、を
得た。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.42.8（ｍ，6H）；2.96（ｍ，
2H）；3.46（ｔ，4H）；6.84（ｄ，2H）；7.40（ｄ，
2H）；8.16（ｄ，2H）；8.18（ｄ，2H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，60.6；Ｈ，5.6；Ｎ，15.8； C₁₈H₂₀N₄O₄としての計算値：
Ｃ，60.7；Ｈ，5.7；Ｎ，15.7 (B) １−（４−アミノフエニル）−４−（４−アミ
ノフエネチル）ピペラジン

【化】メタノール変性アルコール（400ml）中の１−
（４−ニトロフエニル）−４−（４−ニトロフエネ
チル）ピペラジン（3.35ｇ）を、10％pd／Ｃ（約
300mg）上、45゜および60psiで、３時間水素化し
た。次に触媒を過によつて除去し、液を蒸発
させて乾燥させてオフホワイトの残留固体を得
た。これを酢酸エチル（木炭）から結晶させた；
標題化合物の収量2.1ｇ、融点156−8゜. N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.55−2.8（ｍ，8H）；3.10
（ｍ，4H）；3.3−3.65（ｍ，4H）；6.6−6.7（ｍ，
4H）；6.85（ｄ，2H）；7.02（ｄ，2H）ppm，分析％：実測値：Ｃ，72.9；Ｈ，8.2；Ｎ，18.9； C₁₈H₂₄N₄としての計算値：
Ｃ，72.8；Ｈ，8.3；Ｎ，18.8 (C) １−（４−メタンスルホンアミドフエニル）−
４−（４−メタンスルホンアミドフエネチル）
ピペラジン

【化】１−（４−アミノフエニル）−４−（４−アミノ
フエネチル）ピペラジン（1.9ｇ）を、乾燥ピリ
ジン（15ml）に溶解させ、かくはんしながら、塩
化メタンスルホニル（1.85ｇ）を滴加した。混合
物を一夜かくはんし、蒸発乾燥させて、残留物を
重炭酸ナトリウム水溶液で研和した。不溶性生成
物を水で洗浄し、酢酸エチル／メタノールで温浸
した後、冷却し、過して、純粋な標題化合物
（2.1ｇ）を、白色固体、融点254−6゜（分解）、と
して得た。 N.M.R.（CD₃SOCD₃）δ＝2.33（ｍ，6H）；2.70
（ｍ，2H）；2.84（ｓ，3H）；2.94（ｓ，3H）；
6.88（ｄ，2H）；7.08（ｄ，2H）；7.11（ｄ，
2H）；7.19（ｄ，2H）；9.40（bs，2H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，52.9；Ｈ，6.2；Ｎ，12.3； C₂₀H₂₈N₄O₄S₂としての計算値：
Ｃ，53.1；Ｈ，6.2；Ｎ，12.4 実施例２ (A) １−（２−クロル−４−ニトロフエニル）ピ
ペラジン

【化】３，４−ジクロルニトロベンゼン（10ｇ）、ピ
ペラジン（30ｇ）およびジオキサン（10ml）を、
静かに還流させながら（内部温度120−130゜）、４
時間かくはんした。次にこの混合物を冷却して、
水（50ml）を加えた；所望の生成物が晶出したの
でこれを去し、水で洗浄し、乾燥させた：この
化合物の収量11.32ｇ、少量（0.6ｇ）を、石油沸
点60−80゜／酢酸エチルから再結晶させて、生成
物（0.36ｇ）、融点100−102゜、を得た。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.9−3.3（ｍ，8H）；6.98
（ｄ，1H）；7.91（ｄ，1/2Ｈ）；8.02−8.18（ｍ，
１ 1/2Ｈ）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，49.6；Ｈ，5.0；Ｎ，17.2； C₁₀H₁₂ClN₃O₂としての計算値：
Ｃ，49.7；Ｈ，5.0；Ｎ，17.4 (B) １−（２−クロル−４−ニトロフエニル）−４
−（４−ニトロフエネチル）ピペラジン

【化】標題化合物、融点102−4゜、を、１−（２−クロ
ル−４−ニトロフエニル）ピペラジン（1.2ｇ）、
臭化４−ニトロフエネチル（1.15ｇ）および重炭
酸ナトリウム（0.85ｇ）から、実施例１(A)の方法
と同様にして製造した。標題化合物の収量は0.37
ｇ（酢酸エチルから）、融点100−102゜、であつ
た。第二バツチは、融点102−4゜（酢酸エチル／メ
タノールから）を有していた。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.73（ｍ，6H）；2.96（ｍ，
2H）；3.26（ｍ，4H）；7.06（ｄ，1H）；7.40（ｄ，
2H）；8.09−8.18（ｍ，3H）；8.26（ｄ，1H）
ppm. 分析％：実測値：Ｃ，55.4；Ｈ，4.8；Ｎ，14.4； C₁₈H₁₉ClN₄O₄としての計算値：
Ｃ，55.3；Ｈ，4.9；Ｎ，14.3 (C) １−（４−アミノ−２−クロルフエニル）−４
−（４−アミノフエネチル）ピペラジン

【化】１−（２−クロル−４−ニトロフエニル）−４−
（４−ニトロフエネチル）ピペラジン（1.0ｇ）、
塩化第一スズ２水和物（5.7ｇ）およびエタノー
ル（50ml）を、還流下で1.25時間かくはんし、こ
の混合物を蒸発させてかさを低くして、５％水酸
化ナトリウム水溶液（100ml）に加えた。次に混
合物をジクロルメタンで３回抽出し、合わせた有
機抽出物を乾燥させ（硫酸ナトリウム）蒸発させ
て、黄色の油を得た。このものは凝固した：標準
化合物の収量0.6ｇ、融点109−112゜.これは、それ
以上精製することなく次の段階に使用した。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.6−2.8（ｍ，8H）；3.03
（bs，4H）；3.55（ｓ，2H）；3.59（ｓ，2H）；
6.58（ｍ，1H）；6.66（ｄ，2H）；6.76（ｄ，
1H）；6.94（ｄ，1H）；7.04（ｄ，2H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，64.6；Ｈ，7.0；Ｎ，16.6； C₁₈H₂₃ClN₄としての計算値：
Ｃ，65.3，Ｈ，7.0；Ｎ，16.9 (D) １−（２−クロル−４−メタンスルホンアミ
ドフエニル）−４−（４−メタンスルホンアミド
フエネチル）−ピペラジン

【化】標題化合物（0.52ｇ）を、塩化メタンスルホニ
ル（0.44ｇ）、１−（４−アミノ−２−クロルフエ
ニル）−４−（４−アミノフエネチル）ピペラジン
（0.55ｇ）、およびピリジン（10ml）から、実施例
１(C)の方法と同様にして製造した。生成物の融点は、212−215゜（メタノール／酢酸
エチルから）であつた。 N.M.R.（CD₃SOCD₃）δ＝2.55−2.58（ｍ，4H）；
2.72（ｍ，2H）；2.94（ｍ，8H）；6.33（ｓ，
4H）；7.10−7.23（ｍ，7H）；9.63（bs，2H）
ppm. 分析％：実測値：Ｃ，49.4；Ｈ，5.6；Ｎ，11.1； C₂₀H₂₇ClN₄O₄S₂としての計算値：
Ｃ，49.3；Ｈ，5.6；Ｎ，11.5 実施例３ (A) １−アセチル−４−（３−フルオル−４−ニ
トロフエニル）ピペラジン

【化】２，４−ジフルオルニトロベンゼン（4.92ｇ）
および１−アセチルピペラジン（8.05ｇ）をメタ
ノール（10ml）に溶解させ、周囲温度に一夜（17
時間）保つた後、塩化メチレン（10ml）で希釈し
た。この溶液を、水（２×10ml）で洗浄し、塩化
メチレン層を水（２×40ml）で洗浄して、蒸発さ
せると、粘稠な橙色の油（7.76ｇ）が得られ、こ
のものはゆつくり凝固した。この生成物を、メタ
ノール（５ml）に溶解させて、エーテル（15ml）
を加えると、黄色固体（0.20ｇ）が沈殿するの
で、これを捨てた。液を蒸発させて粘稠な油
（7.3ｇ）を得て、これをエーテル中の20％メタノ
ール25mlに溶解させ、メルク（Merck）60H（商
標）t.l.c.用シリカ上で少し加圧してクロマトグラ
フにかけ、同じ溶媒で展開ならびに溶離を行なつ
て、最初に120から250mlまでの溶出液から望まし
くない異性体１−アセチル−４−（５−フルオル
−２−ニトロフエニル）ピペラジン（4.73ｇ）
（弗素に対してパラ位の水素の不在にのみ一致す
る、 ¹⁹FN.M.R.における5.8Hzの最低HFカツプ
リングにより確認された）を集め、次に、280か
ら630mlまでの溶出液から所望の１−アセチル−
４−（３−フルオル−４−ニトロフエニル）ピペ
ラジン（1.61ｇ）の黄色固体（ ¹⁹FN.M.R.にお
ける−1.0HzのパラHFカツプリングにより確認さ
れた）を集めた。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.18（ｓ，3H）；3.48（ｍ，
4H）；3.69（ｍ，2H）；3.82（ｔ，2H）；6.53−
6.64（ｍ，2H）；8.08（ｔ，1H）ppm. この生成物を、次の段階に直接使用した。 (B) １−（３−フルオル−４−ニトロフエニル）
ピペラジン塩酸塩

【化】１−アセチル−４−（３−フルオル−４−ニト
ロフエニル）ピペラジン（1.08ｇ）、および2N塩
酸（20ml）を30分間還流させた。次に、この溶液
を蒸発乾燥させ、残留物をメタノールで研和し、
この全体を再蒸発させて塩酸を除去して、残留物
をメタノール／エタノールから結晶させて、標題
化合物、（0.78ｇ）、融点271−3゜、を得た。 N.M.R.（CD₃SOCD₃）δ＝3.18（ｔ，4H）；3.65
（ｔ，4H）；6.92（ｄ，1H）；7.04（ｄ，1H）；
8.03（dd，1H）；9.68（bs，2H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，45.9；Ｈ，4.9；Ｎ，16.2； C₁₀H₁₂FN₃O₂・HClとしての計算置：
Ｃ，45.9；Ｈ，5.1；Ｎ，16.1 (C) １−（３−フルオル−４−ニトロフエニル）−
４−（４−ニトロフエネチル）ピペラジン

【化】アセトニトリル（11ml）中に１−（３−フルオ
ル−４−ニトロフエニル）ピペラジン塩酸塩
（0.50ｇ）、臭化４−ニトロフエネチル（0.44ｇ）、
沃化ナトリウム（0.29ｇ）および炭酸カリウム
（0.27ｇ）を2.75時間還流させた。次に、この混
合物を蒸発乾燥させ、ジクロルメタン中の５％メ
タノールおよび水の間に分配させ、有機分画を、
シリカ上のクロマトグラフにかけて、ジクロルメ
タン中の５％メタノールで展開および溶離して、
純粋な生成物を黄色固体（0.19ｇ）、Rf0.57（シリ
カ上の５％MeOH／CH₂Cl₂）、として得た。生成
物を次の段階に直接使用した。 (D) １−（３−フルオル−４−アミノフエニル）−
４−（４−アミノフエネチル）ピペラジン

【化】１−（３−フルオル−４−ニトロフエニル）−４
−（４−ニトロフエネチル）ピペラジン（0.19ｇ）
および10％炭素上パラジウム（150mg）を、４気
圧、60゜で、水素の吸収が完了するまで水素化し
た。次に、触媒を去し、溶媒を蒸発させ、残留
生成物（0.06ｇ）を次の段階に直接使用した。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.55−2.82（bm，6H）；2.94
−3.24（bm，6H）；3.63（bs，4H）；6.40−7.06
（複雑，7H）ppm. (E) １−（３−フルオル−４−メタンスルホンア
ミドフエニル）−４−（４−メタンスルホンアミ
ド−フエネチル）ピペラジン

【化】１−（３−フルオル−４−アミノフエニル）−４
−（４−アミノフエネチル）ピペラジン（0.06ｇ）
をピリジン（4.5ml）に溶解させ、塩化メタンス
ルホニル（0.13ｇ）を加えた。混合物を室温で一
夜かくはもし、ピリジンを蒸発によつて除去し
て、残留物をシリカ上のクロマトグラフにかけ、
ジクロルメタン中の10％メタノールで展開させ、
溶離した。生成物を含有する分画を蒸発させて、
残留物（0.030ｇ）を得た。これをメタノールか
ら結晶させて、純粋な標題化合物（0.016ｇ）、融
点232−4゜、を得た。 N.M.R.（CDCl₃）：δ＝2.54（ｍ，6H）；2.72（ｍ，
2H）；2.89（ｓ，3H）；2.94（ｓ，3H）；3.14（ｍ，
4H）；6.70−6.85（ｍ，2H）；7.08＋7.12（3H）；
7.18＋7.22（2H）；9.35（vbs，2H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，51.1；Ｈ，5.9；Ｎ，11.9 C₂₀H₂₇FN₄O₄S₂としての計算値：
Ｃ，51.0；Ｈ，5.8；Ｎ，11.9 実施例４ (A) １−アセチル−４−（３−メチル−４−ニト
ロフエニル）ピペラジン

【化】ジメチルホルムアミド（40ml）中の１−アセチ
ルピペラジン（6.23ｇ）、５−フルオル−２−ニ
トロトルエン（7.51ｇ）および炭酸ナトリウム
（5.12ｇ）を、100゜で一夜かくはんし、蒸発させ、
残留物を、酢酸エチルと水との間で分配させた。
有機層を、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、蒸発さ
せて、残留物を、メルク（Merck）（商標）t.l.c.
用シリカ上のクロマトグラフにかけ、ジクロルメ
タン中の５％メタノールで展開させ、溶離して、
10.92ｇの標題化合物を得た。少量を、メタノー
ル／酢酸エチルから再結晶させた、融点133−7゜. N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.18（ｓ，3H）；2.64（ｓ，
3H）；3.43（ｍ，4H）；3.66（ｍ，2H）；3.81（ｍ，
2H）；6.69（ｍ，2H），8.11（ｄ，1H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，58.9；Ｈ，6.6；Ｎ，16.2； C₁₃H₁₇N₃O₃としての計算値：
Ｃ，59.3；Ｈ，6.5；Ｎ；16.0 (B) １−アセチル−４−（４−アミノ−３−メチ
ルフエニル）ピペラジン

【化】エタノール（20ml）中の１−アセチル−４−
（３−メチル−４−ニトロフエニル）ピペラジン
（0.5ｇ）および５％炭素上パラジウム（0.1ｇ）
を、60゜、60p.s.i.で２時間水素化し、その後、触
媒を去し、液を蒸発させた。残留物をジクロ
ルメタンと水との間に分配させ水性層を、さらに
２回ジクロルメタンで抽出した。合わせた有機層
を蒸発させると、0.42ｇの残留物（標題化合物）
が得られた。これを再結晶させた、融点126−9゜
（メタノール／酢酸エチル）。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.14（ｓ，3H）；2.17（ｓ，
3H）；3.01（ｍ，4H）；3.43（bs，2H）；4.60（ｍ，
2H）；4.87（ｍ，2H）．分析％：実測値：Ｃ，66.7；Ｈ，8.2；Ｎ，17.9； C₁₃H₁₉N₃Oとしての計算値：
Ｃ；66.9；Ｈ，8.2；Ｎ，18.0 (C) １−アセチル−４−（４−メタンスルホンア
ミド−３−メチルフエニル）ピペラジン

【化】１−アセチル−４−（４−アミノ−３−メチル
フエニル）ピペラジン（7.89ｇ）を、ピリジン
（130ml）に溶解させた。塩化メタンスルホニル
（7.9ml）を、かくはんしながら滴加した。混合物
を、２時間後に蒸発させて体質を減少させた後、
一夜かくはんした。こうして得られたスラリー
を、水（125ml）とジクロルメタン（100ml）との
間に分配させ、水性層をさらに、ジクロルメタン
（２×100ml）、ジクロルメタン中の５％メタノー
ル（２×100ml）、および酢酸エチル（２×125ml）
で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（硫酸ナ
トリウム）、蒸発させて、残留物を、t.l.c.用シリ
カ上でジクロルメタン中の５％メタノール中のク
ロマトグラフにかけ、生成物含有分画を蒸発させ
た後に泡沫（5.93ｇ）、Rf0.29（５％メタノール／
ジクロルメタン／シリカ）を得た。これを段階(D)
で直接使用した。二次操作からの少量の試料を酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶させた、融点153
−4゜. N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.14（ｓ，3H）；2.34（ｓ，
3H）；2.97（ｓ，3H）；3.17（ｍ，4H）；3.61（ｔ，
2H）；3.76（ｔ，2H）；6.12（ｓ，1H）；6.76（ｍ，
2H）；7.28（ｍ，1H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，54.0；Ｈ，6.8；Ｎ，13.4； C₁₄H₂₁N₃O₃としての計算値：
Ｃ；54.0；Ｈ，6.8；Ｎ，13.5 (D) １−（４−メタンスルホンアミド−３−メチ
ルフエニル）ピペラジン1/4水和物

【化】１−アセチル−４−（４−メタンスルホンアミ
ド−３−メチルフエニル）ピペラジン（5.93ｇ）
および2N塩酸水溶液（85ml）を、２時間還流さ
せ、冷却し、蒸発させてかさを低くして、炭酸ナ
トリウムでPH９−10まで塩基性化し、５×100ml
のジクロルメタン中の５％メタノールで抽出し
た。有機層を合わせて、蒸発させて、標題化合物
を褐色泡沫（4.78ｇ）、融点79−81゜、として得
た。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.13（ｓ，3H）；2.96（ｓ，
3H）；3.05（ｍ，4H）；3.15（ｍ，4H）；6.76（ｍ，
2H）；7.16（ｍ，1H）．分析％：実測値：Ｃ，52.6；Ｈ，68；Ｎ，15.2； C₁₂H₁₉N₃O₂S・1/4H₂Oとしての計算値：
Ｃ；52.6；Ｈ，7.2；Ｎ，15.3 (E) メタンスルホン酸４−メタンスルホンアミド
フエネチル

【化】４−アミノフエネチルアルキルコール（2.74
ｇ）を、ジクロルメタン（10ml）およびピリジン
（５ml）に溶解させた後、0゜でかくはんしながら、
塩化メタンスルホニル（２×2.52ｇ）を、２回に
分けて、１時間間をあけて加えた。さらに２時間
後に、混合物を、2N塩酸水溶液で酸性化した
（PH約２まで）。標題化合物（4.85ｇ）をこの２相
混合物から過した。有機層プラス、この水性層
をさらにジクロルメタン抽出したものから、乾燥
（硫酸ナトリウム）および蒸発後に、さらに0.95
ｇの生成物を得た。合わせた固体を、エーテルで
洗浄し、酢酸エチルから再結晶させて、標題化合
物、4.13ｇ、融点135−7゜、を得た。 N.M.R.〔（CD₃）₂CO〕δ＝3.07（ｓ，3H）；3.10
（ｓ，3H）；3.15（ｔ，2H）；4.52（ｔ，2H）；
7.36（ｓ，4H）；8.47（bs，1H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，40.6；Ｈ，5.2；Ｎ，4.9； C₁₀H₁₅NO₅S₂としての計算置：
Ｃ；40.9；Ｈ，5.2；Ｎ，4.8 (F) １−（４−メタンスルホンアミド−３−メチ
ルフエニル）−４−（４−メタンスルホンアミド
フエネチル）ピペラジン

【化】エタノール（15ml）中の、メタンスルホン酸４
−メタンスルホンアミドフエネチル（1.47ｇ）お
よび１−（４−メタンスルホンアミド−３−メチ
ルフエニル）ピペラジン1/4水和物（1.37ｇ）を、
一夜還流させ、蒸発乾燥させ、酢酸エチルと水と
の間に分配させた。標題化合物（0.2ｇ）を、こ
の２−相混合物から過し、メタノール／アセト
ンから再結晶させて、0.128ｇ、融点235−7゜、を
得た。 N.M.R.（CD₃SOCD₃）δ＝2.23（ｓ，3H）；2.54
（ｍ，6H）；2.72（ｔ，2H）；2.87（ｓ，3H）；
2.94（ｓ，3H）；3.11（ｍ，4H）；6.70−6.84（ｍ，
2H）；7.03−7.12（ｓ，3H）；7.13−7.21（ｄ，
2H）；9.13（bs，2H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，54.3；Ｈ，6.4；Ｎ，12.0； C₂₁H₃₀N₄O₄S₂としての計算置：
Ｃ；54.0；Ｈ，6.5；Ｎ，12.0 実施例５ (A) １−アセチル−４−（４−アミノフエニル）
ピペラジン

【化】エタノール（1000ml）中の１−アセチル−４−
（４−ニトロフエニル）ピペラジン〔西独国特許
第1239940号；ケミカル・アブストラクツ
（Chem.Abs.），67，101031Z（1967）〕（76.64ｇ）
を、ラネーニツケル上で、40゜，60p.s.i.で４時間
水素化した。次に、触媒を去し、液を蒸発さ
せて、残留固体を得た。これを、酢酸エチルから
結晶させて、標題化合物47.88ｇ、融点129−
130゜、を得た。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.12（ｓ，3H）；2.90−3.09
（ｔ，4H）；3.50−3.8（ｍ，4H）；6.52，6.67，
6.72，6.88（ABq，4H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，65.8；Ｈ，7.8；Ｎ，19.5； C₁₂H₁₇N₃Oとしての計算値：
Ｃ；65.7；Ｈ，7.8；Ｎ，19.2 (B) １−アセチル−４−（４−メタンスルホンア
ミドフエニル）ピペラジン

【化】氷冷ピリジン（100ml）中の１−アセチル−４
−（４−アミノフエニル）ピペラジン（10.96ｇ）
に、塩化メタンスルホニル（6.3ｇ）を滴加した。
次に、この混合物を、環境温度で一夜かくはん
し、ピリジンを真空除去した。残留物を重炭酸ナ
トリウム水溶液で研和し、こうして得られる固体
を洗浄（水）し、メタノール／酢酸エチル（木
炭）から結晶させた。標題化合物の収量は、9.97
ｇ、融点165−7゜、であつた。 N.M.R.（CDCl₃）δ＝2.17（ｓ，3H）；2.97（ｓ，
3H）；3.16（ｍ，4H）；3.63（ｔ，2H）；3.77（ｔ，
3H）；6.67（ｓ，1H）；6.91（ｄ，2H）；7.20（ｄ，
2H）ppm. 分析％：実測値：Ｃ，52.4；Ｈ，6.3；Ｎ，14.1； C₁₃H₁₉N₃O₃Sとしての計算置：
Ｃ；52.5；Ｈ，6.4；Ｎ，14.1 (C) １−（４−メタンスルホンアミドフエニル）
ピペラジン塩酸塩

【化】１−アセチル−４−（４−メタンスルホンアミ
ドフエニル）ピペラジン（9.6ｇ）および5N塩酸
水溶液（100ml）を、１時間、100゜に加熱して、
溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンとの共沸によ
つて乾燥させた。残留物をエタノールから結晶さ
せて、標題化合物8.26ｇ、融点230゜（分解）、を得
た。 N.M.R.（CD₃SOCD₃）δ＝2.85（ｓ，3H）；3.15
（ｓ，4H）；3.30（ｍ，4H）；6.95（ｄ，2H）；
7.10（ｄ，2H）；9.27（bs，2H）；9.37（ｓ，1H）
ppm. 分析％：実測値：Ｃ，44.5；Ｈ，6.3；Ｎ，14.0； C₁₁H₁₇N₃O₂S・HClとしての計算値：
Ｃ，45.3；Ｈ，6.2；Ｎ，14.4 (D) １−（４−メタンスルホンアミドフエニル）−
４−（４−メタンスルホンアミドフエナシル）
ピペラジン

【化】１−（４−メタンスルホンアミドフエニル）ピ
ペラジン塩酸塩（1.18ｇ）、臭化４−メタン−ス
ルホンアミドフエナシル（1.16ｇ）〔ジヤーナ
ル・オブ・メデイシナル・ケミストリイ（J.
Med.Chem）．，９，88（1966）参照〕、トリエチル
アミン（0.82ｇ）、メタノール（10ml）およびジ
クロルメタン（10ml）を短時間あたためて均一に
した後、周囲温度で４時間かくはんし、蒸発乾燥
させて、残留物を研和し、水で洗浄してから、メ
タノール／アセトンから結晶させた。標題化合物
の収量は、0.88ｇ、融点222−5゜（分解）であつ
た。 N.M.R.（CD₃SOCD₃）δ＝2.62（bs，4H）；3.10
（bs，8H）；3.34〔ｓ，2H（＋H₂O）〕；3.82（ｓ，
2H）；6.88（ｄ，2H）；7.07（ｄ，2H）；7.27（ｄ，
2H）；7.98（ｄ，2H）；9.22（ｓ，1H）；10.31
（bs，1H）ppm 分析％：実測値：Ｃ，51.2；Ｈ，5.2；Ｎ，11.7； C₂₀H₂₆N₄O₅S₂としての計算値：
Ｃ；51.5；Ｈ，5.6；Ｎ，12.0 実施例６１−（４−メタンスルホンアミドフエニル）−４
−〔２−ヒドロキシ−２−（４−メタンスルホン
アミド−フエニル）エチル〕ピペラジン

【化】１−（４−メタンスルホンアミドフエニル）−４
−（４−メタンスルホンアミドフエナシル）ピペ
ラジン〔実施例５(D)参照〕（0.77ｇ）を、エタノ
ール（３ml）およびジメチルホルムアミド（５
ml）に溶解させた。次いで、水素化硼素ナトリウ
ム（0.125ｇ）を５分かけて、数回に分けて添加
して、この混合物を周囲温度で２ 1/2時間かくは
んした。次に、さらに25mgの水素化硼素ナトリウ
ムを加え、反応混合物を２時間、60゜に加熱した。
さらに20mgの硼水素化物を加えて、反応混合物
を、４ 1/2時間、70゜に加熱した。次に、この混
合物を水で希釈すると、未還元出発物質を多少含
有する不純生成物が沈殿した（乾燥後0.51ｇ）、
この不純生成物をエタノール（35ml）をで４ 1/2
時間還流させたが、このとき最初の２時間の間に
数回に分けて、水素化硼素ナトリウム（110mg）
を加えた。次に、混合物を蒸発させ、残留物を水
で洗浄して、メタノールから再結晶させると、純
粋な標題化合物0.118ｇ、融点230−2゜（分解）、が
得られた。 N.M.R.（CD₃SOCO₃）δ＝2.37−2.56（ｍ，2H）；
2.62（ｍ，4H）；2.85（ｓ，3H）；2.94（ｓ，
3H）；4.72（ｍ，1H）；5.02（ｄ，1H）；6.90（ｄ，
2H）；7.06（ｄ，2H）；7.14（ｄ，2H）；7.32（ｄ，
2H）；9.1−9.8（bs，2H）；ppm. 分析％：実測値：Ｃ，50.9；Ｈ，6.1；Ｎ，11.9； C₂₀H₂₈N₄O₅S₂としての計算値：
Ｃ；51.3；Ｈ，6.0；Ｎ，12.0 実施例７１−（４−メタンスルホンアミドフエニル）−４
−（４−メタンスルホンアミドフエネチル）ピ
ペラジン塩酸塩半水和物１−（４−メタンスルホンアミドフエニル）−４
−（４−メタンスルホンアミドフエネチル）ピペ
ラジン〔1.61ｇ−実施例１(C)参照〕を、2N塩酸
水溶液（3.9ml）に溶解させ、反応混合物を蒸発
乾燥させると、痕跡量の赤味がかつた不純物を含
有する固体が得られた。この固体をメタノール
（250ml）に溶解させて、木炭（0.5ｇ）とともに
沸とうさせ、過して、この液を蒸発させて約
65mlとし、再木炭処理し（1.5ｇ木炭）、再過し
た。この液を蒸発させて約20mlとし、過しエ
ーテル（20ml）を加えた。次に、この溶液を蒸発
させて約20mlとして、さらにエーテル（10ml）を
加えた。この溶液をさまして、得られる結晶を
去し、エーテル／メタノール（40ml１：１、次に
30ml２：１）で洗浄し、次にエーテル（30ml）で
洗浄し、最後に真空乾燥させた。純粋な標題塩、
融点（分解）254−6゜、の収量は、1.37ｇであつ
た。分析％：実測値：Ｃ，48.43；Ｈ，5.86；Ｎ，11.09； C₂₀H₂₈N₄O₄S₂・HCl・1/2H₂Oとしての計算
値：Ｃ；48.22；Ｈ，6.07；Ｎ，11.25.

Claims

【特許請求の範囲】１式：【化】［式中、ＲおよびR¹は、同一であるかまたは
異なつて、C₁−C₄アルキル基であり； R²はＨであり； R₃はＨ、ハロゲン、またはC₁−C₄アルキル基
であり：そしてＸは、−CH₂−，【式】または−CH（OH）− である］の化合物またはその薬学的に受容できる塩。２ＲおよびR¹が各々CH₃であり；そしてR³が
Ｈ，CH₃，ClまたはＦである、特許請求の範囲第
１項に記載の化合物。３式：【化】を有する、特許請求範囲第１項に記載の化合物。４式：【式】［式中、R²はＨであり； R³はＨ、ハロゲンまたはC₁−C₄アルキル基で
あり；Ｘは、−CH₂−，【式】または−CH（OH）− であり；各R⁴は、同一であつて、−NO₂または−NH₂で
ある］の化合物。５ R³がＨであつて、Ｘが−CH₂−である、特
許請求の範囲第４項に記載の化合物。