JPS63295566A - キノキサリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、薬化学乃至化学療法の分野の専門家にとっ
て関心のある新規なキノキサリノン誘導体に関する。さ
らに詳細には、糖尿病性白内障、１に４膜障害及び神経
病質といった、真性糖尿病に由来するある種の慢性併発
症の抑制のための、新規な一連の４−置換−３，４−ジ
ヒドロ−２（１旧−キノキサロノン−１−アルカノイッ
ク酸及びそのエステルに関する。

過去における改良された糖尿病治療薬開発の試みは、多
くの場合血糖値を低下させるような新規化合物を合成し
ようとする努力を含んでいた。より最近になって、糖尿
病性白内障、網膜障害及び神経病質といった、真性糖尿
病に由来するある種の慢性併発症の予防乃至抑制の面で
の、各種有機化合物の効果に関していくつかの研究がな
されるようになった０例えば、に、　５ｅｓｔａｎｊら
の米国特許第３，８２１，３８３号には、１．３−ジオ
キソ−１■−ベンズ［ｄ、ｅｌイソキノリン−２（３旧
−酢酸及びある種のその近縁誘導体といったアルドース
還元酵素阻害物質が、血糖低下作用があるとはされてい
ないにもかかわらず、前記目的に有効なことが開示され
ている。かかる物質の作用機構は、ブドウ糖やガラクト
−ス等のアルドースがソルビトールやガラクチト−ル等
の対応するポリオールへと人体内で還元される反応の触
媒作用の主因とされるアルドース還元酵素の酵素活性を
阻害するものである。この結果、ガラクトース代謝障害
患者の水晶体へのガラクチトールの避けるべき蓄積や、
糖尿病患者の水晶体、ｍｇ、末梢神経系や腎臓へのソル
ビトールのそれが、防止乃至軽減される。眼の水晶体に
ポリオールがあると白内障が生じ、水晶体明度の低下が
付随することは周知のとおりなので、これら化合物は眼
科的なものを含めてのある種の慢性糖尿病併発症治療に
効果を発揮する。

本発明は、糖尿病患者に発生するある種の慢性併発症の
抑制のためのアルドース還元酵素阻害物質として有用な
、式Ｉの新規な４−置換−３，４−ジしドロー２（１旧
−キノキサロノン−１−アルカノイック酸 ＱｚＲ 及びそのＣ〜Ｃ６のアルキルニスデル誘導体、並びに前
記した酸の医薬上許容し得る陽イオン塩基との塩であっ
て、Ｒがフェニル、しドロキシフェニル、フルオロフェ
ニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブロモフェ
ニル、０１〜Ｃ４のアルキルフェニル又はＣ１〜Ｃ４の
アルコキシフェニルであり、ｎが１又は２である化合物
に関する。これら新規化合物は、糖尿病患者の水晶体及
び末梢神経へのソルビトール蓄積を軽減乃至阻止する能
力を有する。

本発明の化合物のうち特に関心の高いのは、ｎが１で、
かつＲが上記のものである場合で、そのＣ１〜Ｃ６のア
ルキルエステルをも含む、その中でも、Ｒがフェニル、
ｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、２．５−
ジクロロフェニル、ｏ−トルイル、ｐ−）ルイル及び０
−アニリルであるものは、そのエチルエステルを含めて
好ましい。

本発明の化合物の別の回味ある一群として、その０１〜
Ｃ６のアルキルエステルを含めて、前示構造式°のｎが
２でＲが前記したものである場合がある。その中でも、
Ｒがフェニルであるものは、そのエチルエステルを含め
て好ましい。

本発明の典型的かつ好適例となる化合物の中には、４−
ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−
キノキャリノン−１−酢酸エチル、４−（ｐ−クロロベ
ンゼンスルホニル）−３，４−ジしドロー２（ＩＨ）−
キノキャリノン−１−酢酸エチル、４−（２，５−ジク
ロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジしドロー２（１
旧−キノキャリノン−１−酢酸エチル、４−（ｏ−）ル
エンスルホニル）−３，４−ジしドロー２（ＩＨ）−キ
ノキャリノン−１−酢酸エチル、４−（ｐ−トルエンス
ルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサリ
ノン−１−酢酸エチル及び４−（ｐ−メトキシベンゼン
スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサ
ジノン−１−酢酸エチルがあり、これらに対応する遊離
の酸、例えば４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒド
ロ−２（１Ｈ）−キ、ノキサリノンー１−酢酸もある。

これらの特定の化合物は、糖尿病患者の座骨神経及び水
晶体のンルビトール値を低下させるのに特に有効である
。

加えて、前記したエステルは以下に述べるように酸の製
造のための中間体としても価値がある。

上記した化合物の中でも、４−ベンゼンスルホニル−３
，４−ジしドロー２（１旧−キノキサジノン−１−酢酸
エチル及び４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ
−２（１旧−キノキサロノン−１−酢酸は最も好ましい
ものである。この二つは、いずれも高度に有効なｉｎ　
ｖｉｖｏ活性を有するが、エチルエステルのそれは、前
示米国特許第３，８２１，３８３号のアルドース還元酵
素阻害物質ａｌｒｅｓｔａｔｉｎにも匹敵するものであ
る。

本発明の新規化合物を合成する方法としては、式■のし
かるべく置換した４−アリールスルホニル−３，４−ジ
ヒドロ−２（１旧−キノキサリノン化合物：ＳＯλＫ （Ｒは前示のもの）をＸ　（ＣＨ２）。Ｃ０ＯＲ′の好
適な低級詣肪酸エステル（ｎは目的化合物についての式
■で定義してあり、Ｘは塩素、臭素又は沃素であり、Ｒ
′はメチル又はエチルである）と反応させる。この反応
は、状況に応じてアルカリ金属の水素化物、アルカノラ
ード若しくはアミド、又はアルキル化若しくはアリール
化したアルカリ金属といった塩基性縮合剤の存在下に、
そして通常は反応に不活性な極性有機溶媒、好ましくは
ジオキサン、テトラハイドロフラン又はＮ、Ｎ−ジ低級
アルキル低級アルカノアミドの一つの中で進められる。

この点で好ましい溶媒には、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）ホルム
アミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ１−アミド、Ｎ、Ｎ−ジ
エチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルプロピオナミド
等を含む。一般に、実質的に等モルの反応剤（即ち、４
−アリールスルホニル−３，４−ジヒドロキノキサリノ
ン出発物質に対しモル比で約０，８から約１．２５のハ
ライド試薬）が用いられ、反応は約５℃から約３５°Ｃ
の温度範囲で約７から約６４時間かけて進められる。通
常は、室温く２０°Ｃ）で少なくとも７から１６時間未
満の間とする。反応に要する塩基性縮合剤は、すべて前
示したアルカリ金属塩基から選ばれ、弱酸性の４−アリ
ールスルホニル−３，４−ジしドロー２＜１８）−キノ
キサリノンと塩を作る程度には強く、かといって反応条
件下でこの有機物質を分解しない程度には温和なものが
よい。

かかる塩基性縮合剤には、例えば水素化ナトリウム、水
素化リチウム及び水素化カリウムが含まれ、更にナトリ
ウムメチラートやカリウムｔ−ブトキサイドのようなす
ｌ・リウムやカリウムの低級アルコラ−１・があり、更
にまたソーダアミド、リチウムアミド、カリウムアミド
等のアルカリ金属アミドもある。反応が終われば、所望
の４−アリールスルホニル−３，４−ジしドロー２（１
旧−キノキサロノン−１−アルカノイック酸アルキルエ
ステルは、反応混合物をまず水で稀釈し、次いで適当な
溶媒、例えば酢酸エチルで抽出して抽出物から溶媒を除
去して所望の中間体エステルを得る等の、この分野でよ
く知られた標準的手法を用いて、反応混合物から容易に
回収される。

上記のようにして合成した４−アリールスルホニル−３
，４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサロノン−１−アル
カノイック酸のメチル又はエチルエステルを本発明の最
終製品なる対応するａ　Ｍ　ｌｌ１１２へと変換するに
は、やや昇温した状態で酢酸等の低級脂肪酸中で稀硫酸
を使うなどする、古典的な酸触媒法といったやり方で加
水分解するような適宜の手法によることができる。一般
には、酸触媒加水分解反応は約２０℃から約８０°Ｃま
での温度範囲で、約１５分から約１６時間かけて行なわ
れる６反応が終わると、所望の製品たる４−アリールス
ルボニル−３，４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサリ、
ノンー１−アルカノイック酸は、減圧濃縮して塩基で抽
出し、次いで鉱酸で酸性化して回収に便利な沈澱の形で
所望製品を得る等の標準的手法で、反応混合物から容易
に単離できる。要すれば、製品を適宜の溶媒系、好まし
くは低級アルカノールとヘキサンの混合物から再結晶す
る等して、更に精製することができる。

本発明の化合物のうち構造式ＩのＲがヒドロキシフェニ
ルであるものは、Ｒがメトキシフェニルである対応の化
合物から当業者に知られた手法で脱アルキルすれば、容
易に合成できる０例えば、三臭化硼素を使うと、４−（
ｐ−メトキシベンゼンスルボニル）−３，４−ジヒドロ
−２（１旧−キノキサロノン−１−酢酸は容易に対応す
るｐ−しドロキシ化合物に変換できる。更に構造式Ｉで
、Ｒが１個より多い炭素原子のアルコキシからめアルコ
キシフェニルであるようなものは、一旦対応のメトキシ
化合物からヒドロキシ誘導体にして、次いで沃化エチル
や臭化イソプロピル等により、この分野でよく知られた
手法でアルキル化しても合成可能である。

上述のように、構造式Ｉの４−アリールスルホニル−３
，４−ジしドロー２（１旧−キノキサリタン−１−アル
カノイツクＲ目的物はそれ自体で、又は常法により単に
対応のＣ〜Ｃ６の低級アルキルエステル誘導体に変換し
ただけで、本発明の治療目的に使用可能である。

本発明の４−アリールスルホニル−３，４−ジしドロー
２（ｉｌｌ）−キノキサジノン−１−アルカノイック酸
の低級アルキルエステルは、一般に有機化学の慣用操作
により酸を適宜のアルコールと酸触媒穿在下に縮合させ
ることにより得られる。この手法は、本発明の前述の経
路で得られぬような特定のエステルについての便宜的な
合成手段を提供するものである。

本発明の第一の反応で、４−アリールスルホニル−３，
４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサジノン−１−アルカ
ノイック酸のメチル及びエチルエステル合成の原料とな
るべき構造式■の４−アリールスルホニル−３，４−ジ
しドロー２（１旧−キノキサリノンは、すべて新規物質
であり、既知物質である３、４−ジヒドロ−２（ｉｌｌ
）−キノキサリノン（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキ
シキノキサリン）を適宜の塩化アリールスルホニルと、
所望のアリールスルホニル誘導体が得られるように、有
機合成の慣用手段により塩基触媒で反応させて得られる
。これらの各反応は、本明細書の実験の部で製造Ａ〜Ｇ
として詳細に述べる。

上述の医薬的に許容し得る塩基との塩を作るための試薬
として本発明で用いられる化学塩基は、前記した４−ア
リールスルホニル−３，４−ジしドロー２（ＩＮ）−キ
ノキサロノン−１−酢酸等の４−アリールスルホニル−
３，４−ジしドロー２（１旧−キノキサロノン−１−ア
ルカノイック酸と非毒性塩を作るようなものである。か
かる非毒性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム
、マグネシウム等の薬物学的に許容される陽イオンから
得られるようなものが含まれる。塩の合成は、前示の４
−アリールスルホニル−３，４−ジヒドロ−２（１旧−
キノキサロノン−１−アルカノイック酸化合物を所望の
医薬的に許容し得る陽イオン水溶液で処理し、次いで得
られた溶液を好ましくは減圧下に屹固さえすれば、容易
に実施できる。別法として、前示の酸の低級アルコール
溶液に所望のアルカリ金属のアルカラードを混ぜ、得ら
れた溶液を前記と同様に乾固しても得られる。いずれに
せよ、反応を完結させ所望の晟終物質の収量を上げるた
めには、試薬は等モル用いるのがよい。

上述のように、本発明の４−アリールスルホニル−３，
４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサジノン−１−アル
カノイック酸は、そのエステルをも含めて、糖尿病患者
のツルと１・−ル値を統計上有意な程度に低下せしめる
効果があるが故に、慢性糖尿病併発症の抑制剤として化
学療法用途に使い易い０例えば、本発明の典型的かつ好
適薬剤である４−ベンゼンスルボニル−３，４−ジしド
ロー２（ＩＨ）−キノキサジノン−１−酢酸エチルは、
１００■／にぎの用量で網膜組織内に適用すると、糖尿
病ラットのソルビトール値が高くなるのを阻害すること
が認められた。上記した本発明の薬剤は、経口、局所又
は非経口のいずれかで適用される。一般に、日量体重１
　ｋｇ当たり　１，０から２００■程度投与するのが９
通だが、患者の症状、体調や投与の形態によっても調整
ずべきである。

前示の化合物は、上記のいずれの投与形態にあっても単
独で適用するか、或いは医薬上許容可能な担体と組み合
わせて適用され、投与は一回にしても数回に分割しても
よい、更に、本発明の化合物は各種剤型で適用可能であ
って、多くの医薬的に許容し得る無害の担体と共に、錠
剤、カプセル剤、甘味入り錠剤、１−ロー千剤、硬飴剤
、粉剤、噴霧剤、水分散液、注射液、エリキシル剤、甘
味液等の形態とすることができる。この担体には、固体
稀釈剤、増量剤、滅菌水性媒体や各種無毒有機溶媒を含
む、一般に、かかる各種剤型において所望の単位用量を
与えるには、全組成中に約０．５〜約９０重量％に相当
する濃度で本発明の化合物を存在させる。

経口適用目的には、拘縁酸ナトリウム、炭酸カルシウム
や燐酸カルシウム等の各種賦形剤を、澱粉、特に馬鈴薯
又はタピオカ澱粉、アルギン酸及びある種のケイ酸複塩
等の崩壊剤、更にポリビニルピロリドン、ゼラチン及び
アカシアのような結合剤と共に用いて錠剤とすることが
できる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル
硫酸すｌ・リウムやタルクといった潤滑剤は、錠剤ｆヒ
エ程で役立つことが多い、類型の固体組成物は、柔らか
く乃至硬く詰めたゼラチンカプセルの増量剤として使用
可能で、このための好適材質には高分子量ポリエチレン
グリコールも含まれる。水性分散液乃至エリキシル剤で
の経口適用の際には、必須の活性物質に加えて各種甘味
剤や芳香剤、着色剤乃至染料、要すれば乳化剤乃至分散
剤、更には水、エタノール、プロピレングリコール、グ
リセリンやその混合物等の稀釈剤を組み合わせることも
可能である。

非経口適用に際しては、前示４−アリールスルホニル−
３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノキサリノン−１−
アルカノイック酸乃至そのエステルのごま油乃至ビーナ
ツツ油の溶液、又はプロピレングリコール乃至Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド水ＷＩ液とするか、前示の対応す
る水溶性アルカリ金属乃至アルカリ土類金属の塩の滅菌
水溶液とすることができる。

要すればかかる水溶液は適宜緩衝し、稀釈液も予め十分
量の塩類や葡萄糖で等慢性にしておく、このようにした
水溶液は、静脈、筋肉、皮下又は腹膜組織への注射に特
に有用である。この際に用いるべき滅菌水性媒体は、す
べて当業者によく知られた標準的手法で容易に得られる
。また、前示の４−アリールスルホニル−３，４−ジし
ドロー２（ＩＨ）−キノキサリタン−１−アルカノイッ
ク酸化合物乃至そのエステルを、適宜の眼薬溶液（０，
５〜２．０％）として眼に点滴し局所投与することも可
能である。

本発明の化合物の慢性糖尿病併発症抑制剤としての効果
は、以下の代表的生物乃至薬学検査のいずれか又は両者
に合格する性能で評価される。即ち、（１）単離したア
ルドース還元酵素の酵素活性を阻害する性能を測定する
か、（２）急性ストレプトゾトシナイズしたく糖尿病の
）う・ソトの座骨神経にソルビトールが蓄積するのを軽
減乃至阻害する性能を測定する。

製」ＬＡ ｃａｔ　５ｏｃｉｅｔ　　、　Ｖｏｌ、１２３　、　ｐ
、２３９９（１９２３）にＷ、　Ｉ＋。

Ｐｅｒｋｉｎらが記載している方法に従って５０％の収
率で製造した］３．４−ジヒドロ−２−２（１Ｈ）−キ
ノキサリノン（３，４−ジヒドロ−２−ヒドロキシキノ
キサリン）１０９　（０，０６８モル）及び炭酸カリウ
ム９．６ｇ（０，０６９ミル）を懸濁させた懸濁液を窒
素雰囲気下４０℃で撹拌しながら、この懸濁液に３０分
間を要して塩化ベンゼンスルホニル１１．５９　（０，
０７モル）を添加した。次いで反応混合物を還流温度で
１４時間加熱し、氷５００ａｉ！に注入した。生じた褐
色固体を酢酸エチルから再結晶すると、１８３〜１８５
℃の融点を有する純粋な４−ベンゼンスルホニル−３，
４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサリノン１０．２ｇ（
５２％）が得られた。更に、純粋な生成物の特性を調べ
るべく核磁気共鳴分析及び元素分析にかけた。

元素分析（Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２０３Ｓとして）計算値：Ｃ
，５８，３２：Ｈ，４，１９：Ｎ、　　９．７２実測値
：Ｃ，５８，３６：Ｈ，４，３７：Ｎ、　　９．５８製
造Ｂ アセトン１Ｇ（ｌＷＪｌ中に３．４−ジヒドロ−２（ｉ
ｌｌ）−キノキサリノン４．０ｇ（０，０２７モル）及
び炭酸カリウム４．０ｇ（０，０２９モル）を懸濁させ
た懸濁液を窒素雰囲気上室温（２０℃）でＦＭ痒しなが
ら、この懸濁液に塩化０−トルエンスルホニル６．６７
ｇ（０，０３５モル）をゆっくり滴加した。次いで反応
混合物を室温で約７１時間撹拌後、混合物を真空下で濃
縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ塩酸で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、乾燥させた有機濾
過物を活性炭で処理した。こうして（濾過後）得られた
透明な濾過物を真空下で１１縮すると、所望の固体生成
物が得られた。これを酢酸エチル／ヘキサンから２回再
結晶すると、１４９〜１５１℃の融点を有する純粋な４
−（ｏ−トルエンスルホニル）−３，４−ジヒドｏ−２
（１Ｈ）−キノキサリノン１．０６び（２０％）が得ら
れた。

元素分析（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０３Ｓとして）計算値：Ｃ
，５９，５８：Ｈ，４，６７：Ｎ、　　９．２７実測１
ｉｆｔ：Ｃ，５９，６３：Ｈ，４，７１：Ｎ、　　９．
１５製造Ｃ ２５０ｄのフラスコ内の、２．７３！Ｆ　（０，０２７
モル）のトリエチルアミン（３，７４ＩｌｌＩｌ）を含
有するクロロホルム１００ｍＩ中に３．４−ジヒドロ−
２（ＩＨ）−キノキサリノン４．０ｇ（０，０２７モル
）を溶解させた溶液を窒素雰囲気上室温（２０℃）で撹
拌しながら、この溶液にクロロホルム１００ｄに溶解さ
せた塩化ｐ−フルオロペンセンスルホニル５．８４５７
　（０，０３モル）をゆっくり滴加した。次いで反応混
合物をこの点で約６４時間撹拌し、最侵に水３００ａｅ
に注入した。水性混合物をクロロホルムで抽出後溶媒を
減圧下で蒸発させると、固体残渣が得られた。これを酢
酸エチルに溶解し、１Ｎ塩酸で洗浄した。洗浄した酢酸
エチル溶液を真空下で濃縮し、残留する固体物質を酢酸
エチル／ヘキサンから２回再結晶すると、１７６〜１７
８℃の融点を有する純粋な４−（ｐ−フルオロベンゼン
スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノキ
サリノン２．８１９　（３７％）が得られた。

元素分析（Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２０３Ｓとして）計算１１
：Ｃ，５４，８９；Ｈ，３，６２：Ｎ、　　９．１５実
測１１：Ｃ，５４，９３：Ｈ，３，５９：Ｎ、　　８．
７９製造Ｄ フラスコ内の、１０．１ｇ（０，１０モル）のトリエチ
ルアミン（１４ａｅ　）を含有するクロロホルム１５０
ｄ中に３．４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン
６．７ｇ（０，０４５モル）を溶解させた溶液を窒素雰
囲気上室温（２０℃）で撹拌しながら、この溶液にクロ
ロホルム１５０ｄに溶解させた塩化ｐ−クロロベンゼン
スルホニル１ｏ、Ｊ７　（０，０５モル）をゆっくり滴
加した。次いで反応混合物をこの点で７時間撹拌し、更
に当量の塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニルを混合物に
添加し、約１６時間以上（即ち一晩）撹拌を続けた。撹
拌終了後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、生じた
残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。

乾燥剤を１過により除去し、生じたＰ液を真空下で濃縮
後、残留物質を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ塩酸で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。次いで乾燥さ
せた有機濾過物を活性炭で処理し、再びＰ遇し、こうし
て得られた透明なＰ液を真空下で濃縮すると、所望の結
晶生成物が得られた。これを酢酸エチル／ヘキサンから
２回再結晶すると、２１３〜２１５℃の融点を有する純
粋な４−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）−３，４−
ジヒドロ−２（Ｉ　ＩＩ　）−キノキサリノン３．９７
９　（２７％）が得られた。

更に再結晶すると、融点は２１５〜２１７℃に上昇した
。

元素分析（Ｃ１４Ｈ１１ＣＩＮ２０３Ｓとして）計算値
：Ｃ，５２，０９；Ｈ，３，４４；Ｎ、　　８．６７実
測値：Ｃ，５２，２３；Ｈ，３，３７；Ｎ、　　８．６
３製造Ｅ 氷酢酸３５−中に３．４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノ
キサリノン４．０９　（０，０２７モル）を溶解させた
溶液を温浴上で加熱し、塩化ｏ−トルエンスルホニルら
。４８９　（０，０３４モル）で処理後、酢酸ナトリウ
ム２．８９　（０，０３４モル）を添加した。酢酸ナト
リウムは、１／２当量、１／４当砧、１／８当Ｍ及び１
／８当ｆｆ１（即ち、０．０１３５モル、　　０．００
７モル、　Ｏ，ＱＯ３５モル及び０．００３５モル）ず
つ順次添加した。各添加終了後反応混合物を１０分間加
熱し、最終添加侵は１５分間加熱した。その後混合物を
激しく撹拌しながら、この混合物に水（約３００ａｉ！
　）を急速に添加して沈澱物を形成させた。生じた沈澱
物を吸引濾過により集め、６０％酢酸、　　６Ｎ塩酸及
び水で順次洗浄し、デシケータ中で一晩約１６時間乾燥
させた。

こうして得られた生成物をエタノール及び少量の水から
再結晶すると、１８９〜１９１℃の融点を有する純粋な
４−（ｐ−）−ルエンスルホニル）−３，４−ジヒドロ
−２（１Ｈ）−キノキサリノン４．８５ｇ（６０％）が
得られた。

元素分析（Ｃ１，Ｈ１４Ｎ２０３Ｓとして）計算値：Ｃ
，５９，５８；Ｈ，４，６７：Ｎ、　　９．２７実測１
ｆｌ：Ｃ，５９，６７：Ｈ，４，５８：Ｎ、　　９．２
３製造Ｆ 氷酢酸５〇−中に３．４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノ
キサリノン４．０９　（０，０２７モル）を溶解させた
溶液を温浴上で加熱し、塩化ｐ−メトキシベンゼンスル
ホニル７．０３ｇ（０，００３４モル）で処理後、酢酸
ナトリウム２．８ｇ（０，０３４モル）を添加した。酢
酸ナトリウムは、０．０１３５モル、　　０．００７モ
ル、　０．００３５モル及び０．００３５モルずつ順次
添加した。各添加の間に１５分間加熱した。最後に０．
００７モルの酢酸ナトリウムを添加し、更に１５分間加
熱した。その後、生じた反応混合物を水４５０ｄに注入
し、室温になるまで撹拌した。次いで生成物を濾過によ
り回収し、６０％酢酸水溶液及び水で洗浄し、一定重か
まで風乾したく収ｆｆ１７．５ｇ）。これを水性エタノ
ールから再結晶すると、１６４〜１６６℃の融点を有す
る純粋な４−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−３
，４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサリノン７．０ｇ（
８１％）が得られた。更に酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶すると、融点は１８０〜１８２℃に上昇した。

反見光工（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２０４Ｓとして）計算値：Ｃ
，５６，５９；Ｈ，４，４３；Ｎ、　　８．８０実測値
：Ｃ，５６，８２：Ｈ，４，３６；Ｎ、　　８．５８製
造Ｇ 木酢７１５０Ｉｒｌ中に３．４−ジヒドロ−２（１＋１
）−キノキサリノン７．０ｇ（０，０４７モル）を溶解
させた溶液を１００℃に加熱し、塩化２．５−ジクロロ
ベンゼンスルホニル１４．５９　（０，０５９モル）で
処理した。次いで生じた溶液が沸点に達した侵酢酸ナト
リウム４．７９　（０，０５９モル）を添加した。酢酸
ナトリウムは、０．０２４モル、　　０．０１１モル、
　　０．００６モル、　　０．００６モル及び０．０１
１モルずつ順次添加した。各添加の間に１５分間加熱し
た。最後に０．０１１モルの酢酸ナトリウムを添加し、
更に３０分間加熱した。その侵、生じた反応混合物を水
５００ｄに注入し、撹拌しながら室温（２０℃）まで冷
却した。次いで生成物を濾過により回収し、酢酸エチル
に溶解後有機溶液を５Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し蓼だ。乾燥剤を濾過により除去し、溶媒
の一部を減圧下で蒸発さけると、濃縮物として結晶性の
残留物質が生じた。これを水性エタノールから再結晶す
ると、２２８〜２３０℃の融点を有する純粋な４−（２
，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒド
ロ−２（１＋１）−キノキサリノン２．９９　（１７％
）が得られた。

Ｌｌ且亙（０１４８１０Ｃ１２Ｎ２０３　Ｓ　トして）
計算１ｉ１１：Ｃ，４７，０７；Ｈ，２，８２；Ｎ、　
　７．８４実ｍｍ：ｃ、　４６．８３　；Ｈ，２，８５
；Ｎ、　　７．６８火Ｊ１九ユ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン１５１１！ｉ！中に５０
％水素化ナトリウム１９２■（０，００４モル）を懸濁
させた懸濁液を、１５分間を要してジオキサン２０ａｉ
！中の４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２
（１Ｈ）−キノキサリノン（製造Ａの生成物）　　１７
　（０，００３５Ｅル）、次いでブロム酢酸エチル６８
８１Ｈ９　（０，００４モル）で処理した。生じた反応
混合物を室温（２０℃）で７時間撹拌し、氷４００ａｌ
ｔに注入し、沈澱した固体物質を四塩化炭素から再結晶
すると、１１３〜１１５℃の融点を有する純粋なエチル
４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２（１＋
１）−キノキサジノン−１−アセテート８４４Ｒｇ（６
５％）が得られた。更に、純粋な生成物の特性を調べる
べく核磁気共鳴分析及び元素分析にかけた。

元素分析（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ２０５Ｓとして）計算値：Ｃ
，５７，７４：Ｈ，４，８５：Ｎ、　　７．４８実測値
：Ｃ，５７，３９：Ｈ，４゜８８　：Ｎ、　　７．＋２
実施例２ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン２０ｄ中に５０％水素化
ナトリウム３３６Ｊ１！Ｊ　（０，００７モル）を懸濁
させた懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン４０ｍに溶
解させた４−（ｏ−トルエンスルホニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２（１Ｈ）−キノキリーリノン（Ｉｌ造Ｂの生
成物）１．８ｇ（０，００６モル）で処理しく起泡を防
止すべく撹拌しながらゆっくり添加した）、次いでジオ
キサン１０ａｌｌに溶解させた１゜１７ｇ（０，００７
モル）のブロム酢酸エチル（０，８１ａｌｌ）を撹拌し
ながらゆっくり滴加して処理した。その後反応混合物を
室温（２０℃）で約１６時間（即ち一晩）撹拌後、混合
物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解させ、酢酸エチル
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥させた
右ｖｓ濾過物を活性炭で処理した。こうして＜ｒ”ａ後
）得られた透明なｅ液を真空下で濃縮すると、所望の結
晶生成物が得られた。これをジエチルエーテル／ヘキサ
ンから再結晶すると、１１３〜１１５℃の融点を有する
純粋なエチル４−（Ｑ−トルエンスルホニル）−３，４
−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノキサジノン−１−アセテ
ート２６２＃Ｉ！Ｆ（１１％）が得られた。

２ＬＬＬｆ［（Ｃ１９Ｈ２ｏＮ２０５Ｓとして）計算値
：Ｃ，５８，７４：Ｈ，５，１９：Ｎ、　　７．２１実
測値：　Ｃ，５Ｂ、９３　：Ｈ，５，１７：Ｎ、　　６
．９６実施例３ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン２０ｄ中に５０％水素化
ナトリウム９６０ｑ（０，０２０Ｔ−ル）を懸濁させた
撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン１０〇−に懸
濁させた４−（ｐ−フルオロベンゼンスルホニル）−３
，４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサリノン（製造Ｃの
生成物）　　５．３ｇ（０，０１７モル）で処理しく起
泡を防止すべくゆっくり添加した）、次いでジオキサン
２０−で希釈した３、３４９　（０，０２０モル）のブ
ロム酢酸エチル（２，３ｍ）を滴加して処理した。

その後反応混合物を室温（２（１℃）で約１６時間（即
ち一晩）撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に
溶解させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、乾燥させた有ｆｌ濾過物を濃縮し、四塩化炭
素で処理して結晶化させた。こうして得られた固体物質
を四塩化炭素、次いでジエチルエーテル／ヘキサンから
再結晶すると、粗生成物が得られた。次いで、この粗生
成物をジエチルエーテルに溶解させた後ｓＮ１酸で数回
洗浄゛した。その後洗浄した生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出液：　１％氷酢酸含有ベンゼ
ン）で処理した。最初の１０ケのフラクションを合し、
真空下で濃縮後ヘキサンでリンスして過剰の酢酸を除去
した。洗浄した濃縮物をヘキサンで処理して（ｓｃｒａ
ｔｃｈｅｄ）結晶化させた。こうして得られた結晶生成
物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、９４〜９
６℃の融点を有する純粋なエチル４−（ｐ−フルオロベ
ンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＮ）−
キノキサジノン−１−アセテート４２０ＩＩｐＪ（６％
）が得られた。

元素分析（０１８Ｈ４７ＦＮ２０５Ｓとして）計算値：
Ｃ，５５゜０９　：Ｈ，４，３７：Ｎ、　　７．１４実
測値：Ｃ，５５，２５：Ｈ，４，４６：Ｎ、　　７．１
３火１０１庄 乾燥フラスコ内の、ジオキサン２５ｄ中に５０％水素化
ナトリウム７００４　（０，０１４５モル）を懸濁させ
た懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン１５０ｄに懸濁
させた４−（ｐ−クロロベンゼンスルホニル）−３゜４
−ジヒドロ−２（１旧−キノキサリノン（賀ｍＤの生成
物）　　４．０９　（０，０１２モル）で処理しく起泡
を防止すべく撹拌しながらゆっくり添加した）、次いで
ジオキサン２０−で希釈した２、４２ｇ（０，０１４５
モル）のブロム酢酸エチル（１，６７ｍ）を撹拌しなが
らゆっくり滴加して処理した。その後反応混合物を室温
（２０℃）で約１６時間（即ち一晩）撹拌後、混合物を
真空下で濃縮し、残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥させた有機
濾過物を濃縮した。得られたゴム状油状物賀をクリ力ゲ
ル力ラムクロマトグラフイ−（溶出液＝　１％氷酢酸含
有ベンゼン）で処理した。生成物を含有する社８〜２０
のフラクションを合し、真空下で濃縮後ジエチルエーテ
ル／ヘキサンでリンスして過剰の酢酸を除去した。その
後洗浄した濃縮物をヘキサンで処理して（ｓｃｒａｔｃ
ｈｅｄ）結晶化させた。こうして得られた結晶生成物を
酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、９７〜９９℃
の融点を有する純粋なエチル４−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノキ
サジノン−１−アセテート５６０９　（１１％）が得ら
れた。

反見立１（Ｃ１８Ｈ１７ＣＩＮ２０５Ｓとして）計算値
：Ｃ，５２，８７；Ｈ，４，１９：Ｎ、　　６．８５実
測値：　Ｃ，５３，１８ニド１．　４．１１　　：Ｎ、
　　７．０９実施例５ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン２５ｄ中に５０％水素化
ナトリウム５７６η（０，０１２モル）を懸濁させた撹
拌懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン２５Ｉ１１に溶
解させた４−（ｐ−トルエンスルホニル）−３，４−ジ
ヒドロ−２（ＩＨ）−キノキサリノン（製造Ｅの生成物
）３．０９　（０，０１モル）で処理しく起泡を防止す
べくゆっくり添加した）、次いでジオキサン１５ｍで希
釈した２、ＯＯｇ　（０，０１２モル）のブロム酢酸エ
チル（１，３８ｄ　）をゆっくり滴加して処理した。そ
の後反応混合物を室温（２０℃）で約１６時間（即ち一
晩）撹拌侵、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解
させ、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、乾燥させた有機濾過物を活性炭で処理した。こう
して（濾過後）得られた透明な濾過物を真空下で濃縮し
て所望の結晶性最終生成物を得た。これをジエチルエー
テル／ヘキサンから再結晶すると、１０５〜１０８℃の
融点を有する純粋なエチル４−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−３，４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−キノキサジノン
−１−アセテート２９１ｑ（８％）が得られた。

元素分析（Ｃ１９Ｈ２ｏＮ２０５ｓとして）計算１ｆｌ
：Ｃ，５８，７４：Ｈ，５，１９：Ｎ、　　７．２１実
測値：Ｃ，５８，５９：Ｈ，５，１６：Ｎ、　　７．３
１１適亘１ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン３０−中に５０％水素化
ナトリウム７２０４　（０，０１５モル）を懸濁させた
撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン５５−に溶解
させた４−（ｐ−メトキシベンゼンスルホニル）−３，
４−ジヒド０−２（１Ｈ）−キノキサリノン（製造Ｆの
生成物）　　４．０ｇ（０，０１３モル）で処理しく起
泡を防止すべくゆっくり添加した）、次いでジオキサン
１５ｄで希釈した２、５９　（０，０１５モル）のブロ
ム酢酸エチル（１，７ｄ）をゆっくり滴加して処理した
。その後反応混合物を室温（２０℃）で約６４時間撹拌
後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解させ、酢
酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾
燥させた右ＩＮ濾過物を濃縮した。溶媒を蒸発後得られ
たガム状物質をジエチルエーテルで結晶化させて融点１
０７〜１０９℃の融点を有する粗生成物２．１６９を得
た。これを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、１
１８〜１２０℃の融点を有する純粋なエチル４−（ｐ−
メトキシベンゼンスルホニル）−３，４−ジヒドロ−２
（ｉｌｌ）−キノキサジノン−１−アセテート１．４６
ｇ（２９％）が得られた。

元素分析（Ｃ１９Ｈ２ｏＮ２０６Ｓとして）計算値：Ｃ
，５６，４２；Ｈ，４，９８：Ｎ、　　６．９３実測（
ｉｃｌ：Ｃ，５６，６２：Ｈ，４，９９：Ｎ、　　６．
８０実施例７ 乾燥フラスコ内の、ジオキサン２５ｄ中に５０％水素化
ナトリウム６００■（０，０１２５モル）を懸濁させた
撹拌懸濁液を、窒素雰囲気下でジオキサン７５ｍに溶解
させた４−（２，５−ジクロロベンゼンスルホニル）−
３，４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサリノン（製造Ｇ
の生成物）　　３．８９　（０，０１モル）で処理しく
起泡を防止すべくゆっくり添加した）、次いでジオキサ
ン２０Ｉｄで希釈した２、１９　（０，０１２５モル）
のブロム酢酸エチル（１４ｄ）をゆっくり滴加して処理
した。その後反応混合物を室温（２０℃）で約６４時間
撹拌後、混合物を真空下で濃縮し、残渣を水に溶解させ
、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を濃縮し、残渣を四
塩化炭素で結晶化させて融点１３２．５〜１３５℃の融
点を有する粗生成物１．７５９を得た。これを四塩化炭
素から２回再結晶すると、１３４〜１３６℃の融点を有
する純粋なエチル４−（２，５−ジクロロベンゼンスル
ホニル）−３，４−ジヒドロ−２（１旧−キノキサジノ
ン−１−アセテート９１０■（１９％）が得られた。

元素分析（Ｃ１８Ｈ１６Ｃ１２２Ｎ２０５Ｓとして）計
Ｗｆａ：Ｃ，４８，７６：Ｈ，３，６４：Ｎ、　　６．
３２実測値：Ｃ，４８，６６：Ｈ，３，５９：Ｎ、　　
６．２３宋」Ｕ１旦 ３０％硫酸水溶液３０ｍ及び９８％酢酸２０ｄに懸濁さ
せたエチル４−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ
−２（ＩＨ）−キノキサジノン−１−アセテート３ｇ（
ｏ、ｏｏａモル）の懸濁液を８０℃で１５分間、次いで
６０℃で５時間加熱後、室温（２０℃）で１６時間保持
した。得られた溶液を減圧下で濃縮して油状物とし、こ
れを飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解させた後３Ｎ塩
酸で処理して沈澱物を得た。固体生成物を濾過により回
収し、活性炭で処理後エタノール／石油エーテルから再
結晶すると、１２２℃（分解）の融点を有する純粋な４
−ベンゼンスルホニル−３，４−ジヒドロ−２（１旧−
キノキサリノン−１−酢酸７５０ｑ（２７％）が得られ
た。純粋な生成物の特性を調べるべく核磁気共鳴分析及
び元素分析にかけた。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）次式の４−アリールスルホニル−３，４−ジヒド
   ロ−２（１Ｈ）−キノキサリノン−１−アルカノイック
   酸▲数式、化学式、表等があります▼ 若しくはそのＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキルエステル誘導体
   、又は前記した酸の医薬上許容し得る陽イオン塩基との
   塩であって、Ｒがフェニル、ヒドロキシフェニル、フル
   オロフェニル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、ブ
   ロモフェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキルフェニル又は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルコキシフェニルであり、ｎが１又
   は２である化合物。
2. （２）ｎが２である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
3. （３）ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。
4. （４）Ｒがフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニ
   ル、ジクロロフェニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４のアルキルフェ
   ニル又はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルコキシフェニルである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。
5. （５）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキルエステルである特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。
6. （６）エチルエステルである特許請求の範囲第５項記載
   の化合物。
7. （７）Ｒがフェニルである特許請求の範囲第４項記載の
   化合物。
8. （８）Ｃ＿１〜Ｃ＿６のアルキルエステルである特許請
   求の範囲第７項記載の化合物。
9. （９）エチルエステルである特許請求の範囲第８項記載
   の化合物。