JPH05503082A

JPH05503082A - イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用

Info

Publication number: JPH05503082A
Application number: JP3500072A
Authority: JP
Inventors: ヴェーティエン　フランク; ハンセン　ホルゲル　クラウス
Original assignee: ノヴォノルディスクアクティーゼルスカブ
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-22
Publication date: 1993-05-27
Also published as: DK588489D0; NZ236157A; FI922267A0; EP0502038B1; ES2098276T3; FI922267A; WO1991007407A1; IE904156A1; IL96373A; US5116841A; EP0502038A1; HU9201710D0; HUT63421A; NO921887L; DK0502038T3; FI97227C; NO180634C; FI97227B; PT95973B; CA2073041A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】イミダゾキノキサリン化合物、その製造及び使用本発明は、治療上活性をもつイミダゾキノキサリン化合物、その製造法、該化合物を含む医薬組成物、及びその医療組成物を用いた治療法に関する。この新規な組成物は、中枢神経系疾患の治療のような向精神薬の使用において、例えば抗痙♀薬又は抗不安薬として有効である。

を椎動物の中枢神経系の特定の部位か、１．４−１及び１，５−ヘンゾジアセビンとの結合に、高い特異的親和性を示すことは周知である（Ｒ，Ｆ、　５ｑｕｉｒｅｓ及びＣ，Ｂｒａｅｓｔｒｕｐの論文（Ｎａｔｕｒｅ　（ロンドン）　致７３２−７３４（＋９７７）））。これらの部位は、ベンゾジアゼピン受容体と呼ばれている。

イミダゾキノキサリン化合物の新規のグループの一部は、向精神薬の調剤で該化合物を有効にする、ベンゾジアゼピン受容体に対する強い親和性をもっていることが、現在知られている。

したかって、本発明の目的は、このような新規のイミダゾキノキサリン化合物を提供することである。

一般式１を育するイミダゾキノキサリン化合物。

（式中、（Ｒ’及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、直鎖又は分枝のＣ自−アルキル、又はＣ１−７のシクロアルキル）：Ｒ３は、水素、直鎮又は分枝のＣ白−アルキル、直鎖又は分枝のＣＺ−ｔ−アルケニル、あるいはハロゲン又はＣ白−アルコキシと任意に置換されているアラルキル又はアロイルアルキル、ならびにＲ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ＋−ｓ−アルキル又はトリフルオロメチル）。

また、本発明は、前記の化合物の製造法に関する。本方法は、下記の工程を含む：ａ）下記式■の化合物を下記式■の化合物と反応させ、式１の化合物を形成する工程；（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記のもので、Ｙは脱離基である。）ＣＮ−ＣＨ２−Ｑ　（Ｉ［［）（式中、Ｑは前記のものである。）、又は、ｂ）下記式■の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、下記式■及び■の混合物、又は下記式■又は■の一方又は他方を単独に形成する工程、（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）（Ｖ）　（Ｖｆ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ１は前記のものである。）、又は、Ｃ）下記式■の化合物を、触媒として反応する量の酸と反応させ、式■の化合物を形成する工程。

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’及ヒＲｓｉ：！Ｒ記ノモ（７）テア６、）、（式Ｉ中、Ｑは、（Ｒ’及びＲ２は、前記のものである。））、又は、ｄ）下記式■の化合物を触媒として反応する量の酸と反応させ、式Ｉの化合物を形成する工程２（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）、（式Ｉ中、Ｑは、（１？’及びＲ２は、前記のものである。））、又は、ｅ）下記式■の化合物をアルケン、アルキン又はそれらの同価物と反応させ、式■の化合物を形成する工程。

（式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前記のものである。）（式■中、Ｑは、（Ｒ’は前記のもので、Ｒ２は水素である。））、又は、ｆ）下記式〜■の化合物を脱アルキルし、下記式■の化合物を形成する工程。

（式中、Ｒ４及びＲ５は前記のもので、Ｑは（式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものである。））（式中、Ｑ、　Ｒ’及びＲ５は前記のものである。）、又は、ｇ）式■の化合物をハロゲン化アルキルを用いてアルキル化し、下記式Ｉの化合物を形成する工程。

（式中、Ｑ、　Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）。

脱離基Ｙは、適当な脱離基、例えば米国特許第４．０３１．０７９号又は第４．３５９．４２０号で開示されたものである。例としてハロゲン、アルキルチオ（例えばメチルチオ）、アラルキルチｔ、Ｎ−ニトロソアルキルアミ人アルコキシ、メルカプト、−０ＰＣＯＸＯＲ）、　（式中、Ｒは低級アルキル）、又は−〇Ｐ（ＯＸＮＲ″Ｒ”）ｔ（式中、Ｒ゛及びＲ”はそれぞれ低級アルキル又はフェニルを表す）、もしくはモルホリン、ピロリジン、ピペリジン又はメチルピペラジンのような、結合している窯素原子とともに表す複素環式ラジカルである。この反応は、アルカリの条件下、つまり塩基の存在下で行うのが好ましく、かつ、その塩基は、カリウムやナトリウムのようなアルカリ金属、アルコキシド又は水素化物が好ましい。反応条件下では反応物及び生成物と反応しない有機溶媒、特に無水溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド（ＤλＩＦ）なとのような無水非プロトン性溶媒の存在下で、前記反応を行うのか好ましい。その温度の範囲は、過度の遅延や分解なしに、反応が適当な速度で進行するのに適した範囲であればよく、したがって通常、特に、好ましいのは、−４０°Ｃからおよそ室温の範囲である。

出発原料は、市販されている有機化合物、及び公知の合成法を用いて調製できる。

本発明の化合物の医薬としての特性は、ベンゾジアゼピン受容体から、放射性物質で漂識したフルニトラゼバムを置換するその能力を測定することで示すことができる。

本発明の化合物の置換活性度は、ＥＤ、。値の測定によって知ることかてきる。

ＥＤｓ０値は、生体の脳のベンゾジアゼピン受容体へのフルニトラゼパムの特異的結合を、標準値の５０％に減少させる試験物質の投与量（ｍｇ／ｋｇ）を表す。

このインビボの試験は次のように実施する：ＩＰＲ’Ｈ−フルニトラゼパム（” Ｈ−ＦＮＭ）　（２００μＣｉ／ｋｇ、　ｉ、ｖ、）の投与後２０分て、脳のベンゾジアゼピン受容体への’Ｈ−ＦＮ！１１の特異的結合の量は最大値に達する。この’Ｈ−ＦＮＭの特異的結合は、同時に又は前もって、薬理活性をもつベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン類似の薬剤を投与することで、部分的又は完全に妨ぐことデュファー１乳化及び可溶化のための油としてヒマシ油−エチレンオキサイド誘導体、及びその他の水に不溶性の物質）中で、ブランソン（Ｂｒａｎｓｏｎ）　ＢＩ５マイクロチップ超音波処理器（ｕｌｔｒａｓｏｎｉｆｉｅｒ）を用いて（７に調節）、１０分間音波処理（ｓｏｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）を行い調製する。３匹のマウス（雌、Ｎ＋１１Ｒ２１８−２２ｇ）のグループに、この試験物質を、１００ｍｇ／ｋｇの割合で腹腔内注射する。試験物質を投与して１５分後に、マウスに、４μｃｉの２８−悶（７０−９０Ｃｉ／ｍｏｌｅ）を含む２００μｌの生理食塩水を、静脈内投与する。’Ｈ−ＦＮＬ！を投与して２０分後に、マウスを断頓により殺し、素早く前脳を摘出する（３０秒以内）。これを、ＮＩＯシャフトを取り付けたウルトラーツラプラス（ＩＩけａ−Ｔｕｒｒａｘ）ホモジエナイザーを用いて、氷冷した２５篩Ｉ　ＫＨ２Ｐｏ　４（ｐＨ７，１）１２ｍｌの中でホモツユネートにする。１ｍｌの部分標本二個を、ワットマンＣＦ／Ｃガラスファイバーフィルターを使って直ちにろ過し、前述のバッファー５ｍｌで２回洗浄する。フィルターの放射能の量を、一般に使用されるノンチレーンヨン計数管で測定する。処置をしていないマウスの一部をコントロールとする。非特異的な”Ｈ−ＦＮ’＆ｌの結合の量を測定するために、’Ｈ−ＦＮＩＩ＋を投与する３０分前に、１〜３匹のマウスに２５μｇ／ｋｇのクロナゼパムを注射する。この量は、全結合の８−１５％でなければならない。試験物質のｌｏＯｍｇ／ｋｇの投与か、′Ｈ−フルニトラセパムの特異的な結合を５０％を越えて阻害する場合、試験物質をｌｏｏｍｇ／ｋｇよりも少ない３．１６倍の因子である投与量で投与する。試験物質のＥＤ、。は、特異的’Ｈ−Ｆｔｑ％Ｉ結合を５０％阻害する投与量と定義する。特異的結合の量は、コントロールの結合量から、クロナゼパムを投与したマウスの結合量を引いた量である。

結果、　ＥＤ、、値は、投与量反応曲線から決定する。試験物質の投与量かただひとつの場合は、ＥＤｓ。値は、下記の式で計算する。ただし、特異的結合の阻害か２５−７５％の場合であるＥＤｓｏ”（投与量）ＸＩ／　［ＣＯ／Ｃｘ　−１］　ｍｇ／ｋｇ式中、Ｃ０コントロールの特異的結合量、Ｃｘ試験物質で処理をしたマウスの特異的結合量である。

本発明の化合物のいくつかを試験して得られた試験結果を、下記の表工に示す。

表化合物　ＥＤ、。（ｍｇ／ｋｇ）化合物　２９　０．３７化合物　２７　０．４５化合物　８１．８本発明の化合物、及び所望であれば医薬として許容できるそれらの酸付加塩を、通常のアジュバント、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成品及びその単位投与量の画形にすることかできる。このような画形として、錠剤又は充填カプセル剤のような固体、又は溶液、懸濁液、乳液、エリキシルのような液体又はそれらを充填したカプセルを採用することかでき、全て経口投与に用いることかでき、また、坐剤の前影で直腸投与に使用でき１．さらに滅菌した注射用溶液の画形で非経口（皮下を含む）投与に使用できる。このような医薬組成品及びその単位投与量の画形は、付加的な活性化合物又は元素を含み、又は含まず、通常の比率で、一般的な成分を含んでもよい。このような単位投与量の画形は、予定の一日の投与量の範囲に対応する量の、中枢神経系疾患の緩和に効果かある適当な量の活性成分を含む。よって、−ｔにつき、１ｍｇの活性成分、又はもっと大まかに言うと１から３０ｍｇを含む錠剤か、代表的な単位投与量の画形として適している。

本発明の化合物は、調剤処方、たとえばヒトを含む唾乳類への経口及び非経口の投与のために、ガレヌス製剤の通常の方法に従って、使用することかできる。

通常の賦形剤は、活性化合物と有害な反応をしない、非経口又は経口の使用に適した医薬品として許容できる有機又は無機の担体物質である。

このような担体の例には、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒトロキノエトキンル化ヒマソ油、ゼラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリド、ペンタエリトリトールの脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリドンかある。

医療製剤は、滅菌し、所望ならば、滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー及び／又は着色性物質なとの、活性化合物成分と有害な反応をしない補助剤と混合することかできる。

非経口的使用には、特に注射用溶液又は懸濁液か適していて、そのうち、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物の水溶液か好ましい。

アンプルは単位投与量の画形として便利である。

経口的使用には、タルク及び／又は炭水化物の担体又は結合剤などを含む、錠剤、糖衣錠又はカプセル剤か特に適している。担体として好ましいのは、乳糖及び／又はコーンスターチ及び／又はジャガイモデンプンである。甘味剤を使用できる場合は、シロップ剤、エリキシルなどを用いることかできる。一般に、本発明の化合物が、単位投与量当たり、医薬として許容される担体の中に、０．０５〜１００ｍｇ含まれる単位投与量の画形で調剤されている。

通常の錠剤の製剤法で作られる代表的な錠剤は、下記を含む：活性化合物　１．０　ｍｇ乳糖　６７．８　ｍｇ　（ヨーロッパ薬局方）アビセル（登録商標）　３１．４　ｍｇアンバーライト（登録商標）　ＩＲＰ８８　１．０　■ステアリン酸マグネシウム　０．２５■　（ヨークツバ薬局方）本発明の化合物は、そのベンゾジアゼピン受容体への高い親和性によって、中枢神経系疾患又は障害の治療に際し、それらの緩和、改善、または除去に有効な量を投与する場合、非常に有用である。本発明の化合物の重要な中枢神経系への活性は、低い毒性に加え、抗痙♀薬及び抗不安薬の両方の活性を含み、同時に最も有望な治療指針を示している。したかって、本発明の化合物は、中枢神経系及びいわゆるベンゾジアゼピン受容体に関連した精神薬理学的な治療を必要とする症状、例えば特に痙♀及び／又は不安状懸のような症状の、治療、緩和、改善または除去のために化合物を必要とする対象、例えば生きている動物やヒトに投与することかできる。所望ならば、化合物は、医薬として許容できるそれらの酸付加塩の形態（臭酸塩、塩酸塩、又は硫酸塩のような、いずれにせよ一般的又は通常の方法、例えは酸とともに溶液中にある遊離塩基を蒸発乾固する方法で調製されたもの）に、通常、共に、同時に、医薬として許容できる担体又は希釈剤を加えた画形とする。特に好ましいのは経口、直腸、又は非経口（皮下を含む）のいずれかの経路で、中枢神経系の疾患を緩和するのに有効量、例えば抗痙彎薬及び／又は抗不安薬としての量、及びいずれにせよそのベンゾジアゼピン受容体との親和性によってこのような中枢神経系疾患の緩和に有効な量の、医薬組成品の画形である。至適投与量は、−日当たり１〜２００ｍｇ、−日当たり１〜１００ｍｇ、及び−日当たり特に１〜３０ｍｇであるか、投薬の正確な方法、投薬剤形、投薬を要する適応症、投薬される対象及びその体重、及び担当する医師又は獣医の選択と経験によって定まってくる。

本発明を、下記の実施例に関連して、さらに詳細に説明する・実施例１１．３−ジケトンを、ヒドロキシルアミンと反応させることによって、モノオキツムにした。カラムクロマトグラフィー（Ｓｉ０２／ＣＨ２Ｃｌ２　：アセトン、４１）を用いて、第１及び第３位の異性体を分離することかできた。複数の反応で、ただ一種の異性体か形成された。

一般的な実験では、１．３−ジケトン（５ｍｍｏ１．）、ヒドロキシルアンモニウム塩酸塩（１０ｍｍｏｌ）、及びに２ＣＯｓ　（１０ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（５０ｍｌ）の中で、室温又は還流温度で撹拌した。反応は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で追跡した。反応か終結した後、真空状懸て溶媒を除去し、残留物を水で処理した。この処理によって、結晶性沈殿物としてモノオキシムが残った。両方の位置異性体か形成された場合には、位置異性体を分離するためにカラムクロマトグラフィーを行った（異性体の同定はＭＳフラグメンテーションを基にして行った。）下記のモノオキシムか、対応するジケトンから得られた３−（３−ンクロブロビルー１−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロビル）−４，５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、ｍ−ｐ、　２３５−２３６°Ｃ（化合物Ｉ）、５−タート−ブチル−４，５−ジヒドロ−３−（１−ヒドロキシイミノ−３−オキツブチル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、ｍ、ｐ、　３８１−３８２°Ｃ（化合物２）、５−タート−ブチル−４，５−ジヒドロ−３ −（３−ヒドロキシイミノ−１−オキソブチル）−４＝オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、ｆｆＬｌｌ、　１７４−１７７″Ｃ（化合物３）、４．５−ジヒドロ−３−（３−ヒドロキシイミノ−１−オキツブチル）−５−イソプロピル−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌｌソノキサリンｍ、ｐ、　２４６ −２４８°Ｃ（化合物４）、５−タート−ブチル−３−（３−ノクロブロピルーｌ−ヒト０キノイミノ−３−オキソプロビル）−４，５−ジヒドロ−４−オキソ −イミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン、ｍ、ｐ、１３０−１３２°Ｃ（化合物５）、６−クロロ−３−（１−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロビル）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−４−オキシーイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン、ｍ、ｐ、　１９４−１９６°Ｃ（化合０１ｅ）、３−（３−ノクロブロピルー１−ヒト０キシイミノ−２−メチル−３−オキソプロビル）−４，５−ジヒドロ−５− イノプロピル−４−オキシーイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン、ｍ、Ｉｌ、１９５−１９９°Ｃ（化合物７）。

記載されたモノオキツムを、エタノール中で、触媒として作用する量の塩酸で脱水して、それらに対応するイノオキサゾールにした。第５位にタート−ブチル基をもつ化合物の場合は、室温で反応を行った。そうてない場合、イノブチレンの脱離反応か起こった。

実施例２方法Ａ３−（５−：／クロプロピルー３−イノオキサグリル）−４，５−ンヒトロー５ −イノプロピルー４−オキシーイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリンエタノール（２５ｍｌ）中に、３−（３−シクロプロビルー１−ヒドロキシイミノ−３−オキシア。

ロビル）−４，５−ノヒトロー５−イソプロピル−４−オキシーイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン（０，３ｇ）を含む懸濁液に、４Ｌ＋の塩酸を１滴加え、混合物を還流温度で１０分間加熱した。得られた溶液を室温まで冷やすと、白い結晶沈殿物の表題の化合物（ｍ、ｐ。

２４７−２４９°Ｃ（化合物８））か得られた。これをろ過して集め、乾燥した。

同じ方法で下記のイソオキサゾールを得た。

５−タート−ブチル−４，５−ジヒドロ−３−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（ｍ、ｐ、　３９１ ”Ｃ（化合物９））、５−タート−ブチル−４，５−ジヒドロ−３−（５−メチル−３−イソオキサシリル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン（ｍ、ｐ、　＋２８−１３０°Ｃ（化合物１０））、４．５−ジヒドロ−５− イソプロピル−３−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン（ｍ、ｐ、　２９＋−２９２°Ｃ（化合物Ｕ））、６−クロロ−３−（５−フクロプロビル−３−イソオキサプリル）−４，５ −ジヒドロ−５−メチル＝４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン（ｍ、ｐ、　２３２−２３３°Ｃ（化合物１２））、５−タート−ブチル−３−（５−ンクロブロビルー３−イソオキサシリル）−４，５−ジヒドロ−４−オキシーイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン（ｍ、ｐ、　＋８７−１８８°Ｃ（化合物１３））、３−（５−ンクロブロピルー４−メチルー３−イソオキサシリル） −４，５−ジヒドロ−５−イソプロピル−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（ｍ、ｐ、　１８０−１８２°Ｃ（化合物１４））。

ニトロエタン（１７，９ｍ１．０．２５ｍｏｌ）を、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＩ＋［Ａ）　（２５０ｍ　ｌ　）に混ぜた溶液を、無水メタノールにナトリウム（５，７５ｇ）を溶解して調製したナトリウムメトキント溶液に、２５ −３０″Ｃで、滴下して加えた。反応混合物を、５°Ｃに冷却し、塩化アセチル（１８，５ｍｌ、０．２６ｍｏ１）を５−１０°Ｃて加えた。その後、ＤｈｔＡ（１５ｍｌ）を溶媒とする３−ホルミルアミノプロピン（１７ｇ、　０．２０ｍｏｌ）溶液を加え、室温で一晩撹拌を続けた。溶媒を真空で除去し、残留物をエーテル（３００ｍｌ）で抽出した。エーテルを蒸発させ、油性の残留物を取り出し、これを蒸留して（１２０−１４０°Ｃ１０，３ｍｍＨｇ）、表題の化合物を単離した。ＩＨ−尾ＩＲ（ＣＤＣ１３）：　２．２１（ｓ、　３Ｈ）、　４．３５（ｄ、　２Ｈ）、　５９７（ｓ、　ＩＨ）、　７−８（ｂｒ、　ＩＨ）、　８．１３（ｓ、　ＩＨ）、（化合物１５）。

５−イノノアツメチル−３−メチルイソオキサゾールツクコロメタン（５０ｍｌ）を溶媒とする５−ホルミルアミノメチル−３−メチルイソオキサゾール（５，４５ｇ、　３９ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１６，７ｍ１．１２０ｎｙｎｏｌ）を冷却し、撹拌した溶液に、酸化塩化リン（４ｍｌ、４３ｎｗｎｏｌ）を、温度はｏ’ｃ以下の状態て、３０分間かけて滴下した。３０分間撹拌した後、水（５０ｍｌ）を溶媒とする炭酸ナトリウム（４，５５ｇ、４３ｍ＋＋＋ｏｌ）の溶液を滴下した（〈０°Ｃ）。さらに水を加え、二相に分けた。水相を、ジクロロメタン（２ｘ　３０ｍ１　）で２回抽出した。−緒にした存機相を、乾燥して、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（２ｘ７５ｍｌ）で抽出した。抽出物を一緒にし、溶媒を除去して、暗色で油状の表題の化合物を得た（化合物１６）。’Ｈ−ＮＲＩＲ（ＣＤＣＩ、）の結果は、２．３０（ｓ、　３Ｈ）、　４．７５（ｓ、　２Ｈ）、　６．２５（ｓ、　ＩＨ）であった。

５−タート−ブチル−４，５−ジヒドロ−３−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−４−オキシーイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン無水ジメチルホルムアミド（ＤＮＩＦ）　（３０ｍｌ　）を溶媒とする、　１−タート−ブチル−１゜２、３．４−テトラヒドロ−２，３−ソオキソキノキサリン（６，４５ｇ、　３０ｍｍｏｒ）　、の撹拌した溶液に、窒素の存在下で、水素化ナトリウム（油中８０％、　９．６ｇ、　３２ｍｍｏｌ）を加えた。

１０分間撹拌した後に、溶液を一２０″Ｃまで冷却し、ジエチルクロロリン酸（５，６ｍｌ。

３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで戻した後、−３０°Ｃまで冷却した。その後、５−イランアノメチル−３−メチルイソオキサゾール（３，０ｇ、　２５ｎｗｎｏｌ）を、最後に無水ＤＭＦ（３０ｍｌ）を溶媒とするカリウムタートブトキシト（３，０ｇ、　２６ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を＝２０°Ｃ以下を保った状態で加えた。反応混合物を、室温まて暖め、酢酸（１ｍｌ）で酸性化し、真空で蒸発させた。残留物を、水とエーテルを用いて摩砕し、生じた沈殿をろ過して取り出し、０．５Ｎ＋の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ　）とジクロロメタン（５０ｍｌ）とにより分離した。有機相は、セライトに通してろ過し、乾燥し、蒸発させて、表題の化合物を得た（ｍ、ｐ、　３９５°Ｃ（化合物１７））。

実施例３４．５−ジヒドロ−３−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−４−オキソ− イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンエタノール（ｌｏｍｌ）及び４Ｎ＋塩酸（１ｍｌ）の混合液を溶媒とする、５− タート−ブチル−４，５−ジヒドロ−３−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（０，６５ｇ）の撹拌した懸濁液を、１０分間還流した。その後、混合物を室温まて冷却し、水（１０ｍｌ）をカロえた。ろ過して沈殿生成物を集め、乾燥して、白色固体の表題の化合物を得た（ｍ、　ｐ、　３９３°Ｃ（化合物１８））。

実施例４４．５−ジヒドロ−５−エチル−３−ホルミル−４−オキソ−イミダゾ［１，５ −ａｌキノキサリン無水ＴＨＦを溶媒とするエチル４．５−ジヒドロ−５−エチル−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン−３−カルボキシレート（８００ｍｇ、　２．５ｍｍｏｌ）を撹拌し一７０°Ｃに冷却した溶液に、ジイソブチル水素化アルミニウム（４ｍｌ）のＬＭ　トルエン溶液を滴下して加えた。−７０°Ｃて、４０分間撹拌した後、メタノール（２ｍｌ）を加えた。反応混合物を、その後、室温で、水／ＣＨ２Ｃ］２の間で抽出した。有機相を蒸発乾燥し、その後残留物を酢酸エチルで処理した。この処理で、表題化合物の結晶沈殿物か残った。結晶をろ過して取り出し、酢酸エチルで洗浄した（ｍ、　ｐ、　２５９−２６０°Ｃ（化合物１９））。

同様の方法て、エチル４．５−ジヒドロ−５−イソブチル−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン−３−カルボキンレートを還元してできる、４．５−ジヒドロ−３−ホルミル−５−イノブチル−４−オキソ−イミダゾ［１，５ −ａ］キノキサリン（ｍ、ｐ、　２３９−２４０°Ｃ（化合物２０））を得た。

実施例５４．５−ジヒドロ−５−エチル−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリンーカルバルドオキソム４．５−ジヒドロ−５−エチル−３−ホルミル−４−オキソ−イミダゾ［１，５ −ａ］キノキサリン（１，５ｇ、　６ｍｍｏｌ）と、ｔ＆ＯＨ・Ｈｃｌ（Ｉｇ、　＋４ｍｍｏｌ）の混合物を、メタノール（３０ｍｌ）中で、撹拌した。トリエチルアミンを加えて、ｐＨを１１に調整した。１時間撹拌して反応が終結した後、溶媒を蒸発させて除去した。残留物を水（５０ｍｌ）で処理した。その結果、表題化合物の結晶沈殿物ができ、これをろ過して取り出し、水で洗浄した（Ｉｎ、ｐ、　２７２−２７３°Ｃ（化合物２１））。

類似の方法で、４．５−ジヒドロ−５−イソブチル−４−オキソ−イミダゾ［１，５〜ａ］キノキサリン−３−カルバルドオキシム（ｍ、ρ、　２７３−２７８ °Ｃ（化合物２２））を調製した。

実施例６５−エチル−４，５−ジヒドロ−３−（５−メトキシメチル−３−イソオキサシリル）−４−才キソノキサリンー３−カルバルドオキシム（０，５ｇ、　２ｍ１）の懸濁液に、ＤＭＦ（１０ｍｌ）を溶媒とするＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳＸｏ、３５ｇ、　２＋１１１１０１）の溶液を加え、この混合物を、室温で１時間撹拌した。その後、プロパルギルメチルエーテル（０，２５ｍ１．３ａｗｎｏｌ）と、トリエチルアミン（０，５６ｍ１．４ｍｍｏｌ）を加え、−晩撹拌した。溶媒を真空で除去し、残留物を水と酢酸エチルを用いて摩砕した。ろ過によって集めた沈殿を、シリカゲル／アセトン−ジクロロメタン（１：４）のクロマトグラフィーを使って精製し、表題の化合物（ｍ、ｐ、　１９５−１９６°Ｃ（化合物　２３））を得た。

同様に、４．５−ジヒドロ−５−エチル−４−オキシーイミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン−３−カルハルドオキソムに、ＮＢＳ及び、トリメチルシリルアセチレン／トリエチルアミンを反応させた。得られた反応混合物を、水酸化ナトリウム（２モル当量の４ＩＩＩ溶液）で処理し、加水分解した後、クロマトグラフィー（Ｓ＋０２／ｉｔＲエチル）で精製し、５−エチル−４，５−ジヒドロ−３ −（３−イソオキサシリル）−４−オキシーイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（ｍ、ｐ、　２４６−２４８°Ｃ（化合物２４））を得た。

実施例７４．５−ジヒドロ−５−イソブチル−３−（５−メチル−３−イソオキサプリル）−４−オキシーイミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン無水ＤりＩＦ（５ｍ１．）を溶媒とするＮＢＳ（０，３５ｇ、　２ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＤλＩＦ（１５ｍｌ）を溶媒とする４、５−ジヒドロ−５−イソブチル−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン−３−力ルバルトキシム（０，６ｇ、　２ｍｍｏｌ）の撹拌した懸濁液を、室温で加えγこ。１．５時間後、２−臭化ブ０ピレン（０，２６ｍ１．３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１，１ｍｌ、　８ｍｍｏｌ）を加えた。５日後、水（約５０ｍ１）を加え、沈殿した固体をろ過して集めた。この粗生成物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出し、その抽出物をカラムクロマトグラフィー（Ｓｉｎ２／酢酸エチル）で精製して単離することにより、淡色の結晶（ｍ、　ｐ、　２１３−２１５°Ｃ（化合物２５））を得た。

実施例８４．５−ジヒドロ−５−メチル−３−（３−メチル−５−イソオキサプリル）− ４−才キ７１−イミダゾ（１，５−ａｌキノキサリン無水ＤｈｌＦ（ｌｏｍｌ）を溶媒とする４、５−ジヒドロ−３−（３−ノナルー５−すソオ千サグリル）−４−オキシーイミダゾ［１，５−ａｉキノキサリン（１５０ｍｇ、　０．５６ｍｍｏｌ）の撹拌したＰ？ｔｓ液に、水素化ナトリウム（鉱油中８０％、２４ｍｇ）を加えた。１０分後、過剰のヨードメタン（０，１ｍ１．１．６ＩＩＩＴ１０１．）を加え、混合物を２６５時間撹拌した。さらに水（３０ｍｌ）を加えて、化合物を沈殿させ、ろ過して取り出し、乾燥した（ｍ、ｐ、　３０２°Ｃ（化合物２６））。

４．５−ジヒドロ−３−（３−メチル−５−イソオキサプリル）−４−オキソ− イミダゾ［１，５−ａｌキノキサリン及び適当なハロゲン化物を出発材料とし、カリ溶媒としてＤ＆［Ｆを用いて、下記の化合物を製造した。

３−メトキシ塩化ベンジルによるアルキル化でつくられる、４．５−ジヒドロ− ５−（３−メトキンベンジル）−３−（３−メチル−５−イソオキサシリル）− ４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（ｍ、　ｐ、　２Ｚ２−２２４°Ｃ（化合物２７））、フェナシルプロミドによるアルキル化でつくられる、４．５−ジヒドロ−３−（３−メチル−５−イソオキサシリル）−４−オキソ− ５−フェナシル−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン（ｍ、　ｐ、　３２５° Ｃ（化合物２８））、３．３−ジメチルアリルプロミドによるアルキル化でつくられる、４．５−ジヒドロ−５−（３，３−ジメチルアリル）−３−（３−メチル−５−イソオキサシリル）十オキシーイミダゾＩ１．５−ａ］キノキサリン（ｍ、　ｐ、　２５７−２５９℃　（化合物２９））。

国際調査報告Ｉ＋ＩＨｒＭ會−静＾−１＾−ｍＣ−＋＝−１＋−，ＰＣＴ／ＤＫ９０１００：１０１国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】

１．一般式Ｉを有するイミダゾキノキサリン化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｑは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります ▼（Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に、水素、直鎖又は分枝のＣ１−６−アルキル、又はＣ３−７のシクロアルキル；）Ｒ３は、水素、直鎖又は分枝のＣ１−６ −アルキル、直鎖又は分枝のＣ２−４−アルケニル、あるいはハロゲン又はＣ１ −６−アルコキシと任意に置換されているアラルキル又はアロイルアルキル：ならびにＲ４及びＲ５は、それぞれ独立に水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル又はトリフルオロメチル）。
２．化合物、４，５−ジヒドロ−５−（３，３−ジメチルアリル）−３−（３− メチル−５−イソオキサゾリル）−４−オキソ−イミダゾ〔１，５−ａ〕キノキサリン。
３．化合物、４，５−ジヒドロ−５−（３−メトキシベンジル）−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−４−オキソ−イミダゾ［１，５−ａ］キノキサリン。
４．請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法であって、下記の工程を特徴とする方法：ａ）下記式ＩＩの化合物を下記式ＩＩＩの化合物と反応させ、式Ｉの化合物を形成する工程： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記のもので、Ｙは脱離基である。）ＣＮ−ＣＨ２−Ｑ（ＩＩＩ）（式中、Ｑは前記のものである。）、又は、ｂ）下記式ＩＶの化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、式Ｖ及び式ＶＩの混合物、又は式Ｖ又は式ＶＩの一方又は他方を単独に形成する工程；▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）、又は、ｃ）下記式Ｖの化合物を触媒として反応する量の酸と反応させ、式Ｉの化合物を形成する工程； ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）（式Ｉ中、Ｑは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ１及びＲ２は、前記のものである。））、又は、ｄ）下記式ＶＩの化合物を触媒として反応する量の酸と反応させ、式Ｉの化合物を形成する工程； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）（式Ｉ中、Ｑは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ１及びＲ２は、前記のものである。））、又は、ｅ）下記式ＶＩＩの化合物をアルケン、アルキン又はそれらの同価物と反応させ、式Ｉの化合物を形成する工程； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記のものである。）（式Ｉ中、Ｑは、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ１は前記のもので、Ｒ２は水素である。））、又は、ｆ）下記式ＶＩＩＩの化合物を脱アルキルし、下記式ＩＸの化合物を形成する工程；▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（式中、Ｒ４及びＲ５は前記のもので、Ｑは▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｒ１及びＲ２は前記のものである。））▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（式中、Ｑ、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）、又は、ｇ）式ＩＸの化合物（式中、Ｑ及びＲ４は前記のものである）をハロゲン化アルキルでアルキル化し、下記式Ｉの化合物を形成する工程；▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｑ、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記のものである。）。
５．中枢神経系疾患の疾患の緩和に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物、及び医薬として許容し得る担体又は希釈剤を含む、該疾患の治療に適した医薬組成物。
６．経口投与単位の剤形で、活性化合物を１−１００ｍｇを含む、請求の範囲第５項記載の医薬組成品。
７．中枢神経系の疾患の緩和に有効な量の請求の範囲第１項に記載の化合物を対象へ投与する処置を含む、治療を必要とする対象の当該疾患の治療方法。
８．疾患の緩和に有効な量の請求の範囲第１項記載の化合物を、医薬として許容できる担体又は希釈剤と共に、その医薬組成物の剤形で、対象へ投与する処置を含む、治療を必要とする対象の中枢神経系の疾患の治療方法。