JPS6293289A - オキサジアゾリルイミダゾベンゾジアゼピン及びその合成法，並びに抗けいれん及び抗不安剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 童！上皇剋皿丘互 本発明は、新規なオキサジアゾリルイミダゾベンゾジア
ゼピン化合物、その医薬組成物、それによる治療方法、
及びその化合物の合成法に関する。この新規な化合物は
、精神医薬としての使用、例えば、抗けいれん薬又は抗
不安薬などの中枢神経系疾患の治療において有用である
。

従米侠土 を推動物の中枢神経系の特異な部位は１，４−及び１，
５−ベンゾジアゼピン類を結合する高い特異的親和力を
示すということは良く知られている（Ｓｑｕｉｒｅｓ、
Ｒ，Ｆ、及びＢｒａｅｓｔｒｕｐ＋Ｃ＋Ｎａｔｕｒｅ（
Ｌｏｎｄｏｎ）　２６６、　（１９７７）　７３２　）
　、これらの部位はベンゾジアゼピン受容体と呼ばれて
いる。

本出願人たるフェロサン（Ｆｅｒｒｏｓａｎ）の欧州特
許出願公開第１０９，９２１号（１９８４年３月３０日
公開）及び相当する米国特許４，５０７．３１３号（１
９８３年１１月１５日出願、１９８５年３月２６日発行
）及びテンマーク特許出願第５１０２／８２号には、一
般式■ｌｌｌ′ Ｒ“ （ここで、Ｒ゛は７又は８位に位置する水素、塩素、フ
ッ素、又はニトロであり、 Ｒ１は水素又は３個以下の炭素原子を有する低級アルキ
ルであり、 Ｒ３は式 （Ｒ”は３個以下の炭素原子を有する低級アルキルであ
る）を有するオキサジアゾリルであり、Ａ二Ｂは式 （Ｒｓは水素又はメチル基で、）２＋１１は水素又は塩
素である）で示される基である）を有する化合物が開示
されている。

この欧州特許出願公開第１０９，９２１号の第２頁第１
７行〜第３頁第３行には、欧州特許出願公開第２７，２
１４号（米国特許第４，３１６，８３９号）第７頁第４
行に記載されているようなオキサジアゾリルベンゾジア
ゼピン類及びより最近の欧州特許出願公開第５４，５０
７号（米国特許第４，４３５，４０３号）に開示されて
いるようなオキサジアゾリル−β−カルボリン類は、か
かるオキサジアゾリル誘導体以外の、例えばアルキルエ
ステルなどの類似置換化合物に比してベンゾジアゼピン
受容体に対する強い縮合親和力を示すということが開示
されている。

ロッシュ（Ｒｏｃｈｅ　）の欧州特許出願公開第１５０
．０４０号（１９８５年７月３１日公開）及び相当する
デンマーク特許出願第２４５／８５　（１９８４年７月
２２日から閲覧可能）にはまた、オキサジアゾルイミダ
ゾベンゾジアゼピン類が開示されている。

ロノシュの欧州特許出願公開筒１５０，０４０号の開示
は非常に広範囲にわたっている。１，２．４−オキサジ
アゾリル−ベンゾジアゼピン化合物に関する開示は次の
一般式■及び■で例示される。

に こで Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、メトキシメチル Ｒ３はｌＩ、　ＣＨ３，そして Ｒ４，Ｒ５はＨ，ハロゲン、 ここで Ｘは （ここで Ｒ１はアルキル、シクロアルキル、ＣＦ、　、又はメト
キシメチル） Ｒ４，Ｒ５はＨ、ハロゲン、ＣＦ３　、そしてｎ＝２又
は３゜ ロッシュの欧州特許出願公開１５０．０４０号の実施例
２，３．Ｌ６．及び４３の化合物はフェロサンの欧州特
許出願公開筒１０９．９２１号の第３頁第４〜５行に記
載の公知の化合物であり、実施例２及び３はロソシュの
欧州特許出願公開筒１５０，０４０号の第５頁第３４〜
３７行及びデンマーク特許出願第２４５　／８５の第５
頁第１４〜１７行に記載の好ましい化合物である。

ロソシュの欧州特許出願公開筒１５０，０４０号の実施
例２．３．１６，２９．３２，４３，４４．４５．４９
．５０，５１，５２゜５３、及び５６は５，６−ジヒド
ロ−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）　　（
１，４）ベンゾジアゼピン化合物類である（式■の化合
物）。

ロッシュの欧州特許出願公開筒１５０．０４０号の実施
例１．８，９，１７．１Ｂ、２３．３０の化合物は１０
，１１，１２゜１２ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９
■−イミダゾ（１，５−ａ）アゼト（２，１−ｃ）　　
（１，４）ベンゾジアゼピン化合物である（弐■の化合
物）。

ロソシュの欧州特許出願公開筒１５０．０４０号の実施
例４，５．６，７．１０．１１．１２．１３．１４．１
５．１９．２０．２１゜２２．２４，２５．２６，２７
，２８，３１，３３，３４．３５，３６，３７，３８，
３９゜４０．４１，４２，４６，４８，５４，５５，５
７．５８及び５９は１１．１２．１３゜１３ａ−テトラ
ヒドロ−９−オキソ−９１１−イミダゾ（１，５−ａ）
ピロロ（２，１−ｃ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン
化合物である（弐■の化合物）。

ロッシュの欧州特許出願公開筒１５０，０４０号の実施
例４７の化合物は１１．１３　ａ−ジヒドロ−９−オキ
ソ−９Ｈ−イミダゾ（Ｌ５−ａ）ピｏｏ（２゜１ムＣ，
）　　（１，４）ベンゾジアゼピン化合物である。

ロッシュの欧州特許出願公開筒１５０．０４０号の実施
例１１，１５．２６及び４０の化合物は１，２．４−オ
キサジアゾール−３−イル化合物である。

ロッシュの欧州特許出願公開筒１５０，０４０号の実施
例１１，１５．２６及び４０の化合物は１１．１２．１
３．１３ａ−テトラヒドロ−９−オキソ−９１１−イミ
ダゾ（Ｌ５−ａ）ピロロ（２，１−ｃ）　−（１，４）
ベンゾジアゼピン骨格を有するＬ２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル化合物である（式■の化合物）。

ロソシュの欧州特許出願公開筒１５０，０４０号の実施
例４０の化合物は１１．１２．１３．１３ａ−テトラヒ
ドロ−９−オキソ−９Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）ピロ
ロ（２，１−Ｃ）　−（１，４）ペンゾジアゼピンキサ
ジアゾール−３−イル化合物である（式■の化合物）。

ロツク具の欧州特許出願公開筒１５０，０４０号の実施
例４０の化合物である５−シクロプロピル−１，２，４
−オキサジアゾール−３−イルは以後に述べるように薬
理学的及び生化学的評価が一般に劣ることがわかった。

次のページに、５，６−シヒドロー６−オキソー４１１
−イミダゾ（１，５−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼ
ピン化合物（式■の化合物）の従来例を示す。

本発明に特に関係するものとして、ロッシュ欧州特許出
願公開第１５０．０４０号は次の化合物を開示している
。

実施例４４ 及び イル化合物 一オキサジアゾールー３＝ イル化合物 ロツク具の欧州特許出願公開筒１５０，０４０号は更に
弐■及び■ （ここで、Ｒ４，Ｈ％及びｎは前述した意味を有し、Ｙ
は脱離基である。）を有する化合物と弐ＮＧＨｚＸ （ここでＸは式■で前述した意味を有する。）を有する
化合物を反応させることによってこうした化合物（■及
び■）を合成する方法をもクレームしている。

ロツク具の出願公開明細書中のすべてのオキサジアゾー
ル類は、実際、中間体■又は■とＣＮ−ＣＨ２−Ｃｏ□
Ｒを反応させて、オキサジアゾール環の代わりに−ＣＯ
２Ｒを有する一般式■又は■の化合物を合成し、その後
数段階を経てこれらの化合物をオキサジアゾールに変換
することにより製造される。

本発明によって提供される新規化合物は従来技術として
開示されているものと同様なタイプの構造及び活性を有
するが、本発明の特別且つ特異な化合物、つまりその化
学構造のみならずその薬理作用から見て、全体として特
別且つ特異な物質は、この分野での技術的見地から有利
なものであることがわかった。

１負 本発明の目的は新規化合物である３−（５−シクロプロ
ピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５
，６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミ
ダゾ（１，５−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン及
びその医薬上許容できる酸付加塩を提供することであり
、これらの化合物は中枢神経系の不調又は疾患の治療、
特に抗けいれん薬及び抗不安薬として官用である。また
本発明の目的は前記化合物の製造法、前記化合物の医薬
組成物、中間体、及び前記化合物による治療方法を提供
する。付加的な目的はこれ以後明らかになろう。そして
なお他の点についてもその技術が明らかになろう。

オ遣」ト（社）」阿 要約すると、本発明は次のものからなる：３−（５−シ
クロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
ル）　−５，６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−
４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）−（１，４）ベンゾジア
ゼピン及びその医薬上許容できる酸付加塩；有効量の３
−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）−５，６−シヒドロー５−メチル−６−
オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）　　（１，４）
ベンゾジアゼピン又はその医薬上許容できる酸付加塩を
含む、中枢神経系疾患、特にけいれん及び不安状態の治
療に好適な医薬組成物；こうした目的に対して有効量の
３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾ
ール−３−イル）−５゜６−シヒドロー５−メチル−６
−オキソ−４８−イミダゾ（１，５−ａ）　　（１，４
）ベンゾジアゼピン又はその医薬上許容できる酸付加塩
を必要とする患者に投与する段階を含むこうした疾患又
は不安状態の治療方法；及び活性化合物を医薬上許容で
きる担体又は希釈剤を含有する医薬組成物の形で投与す
ることからなる前記治療方法。

本発明はまた、本発明の化合物の合成法及びそのための
新規中間体をも包含するものである。

本発明の遊離状態の塩基化合物は、式 ％式％ この化合物は、以下に例示するように、フェロサンの欧
州特許出願公開第１０９，９２１号の実施例３、ロッシ
ュの欧州特許出願公開第１５０，０４０号の実施例４０
、又はシェリング（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）の欧州特許出願
公開第５４．５０７号の実施例７０に示されているのと
類似した従来方法によって合成され、 また、以下に示す本発明により提供される新ここて、Ｙ
は以下の実施例６に記載の一〇Ｐ（０）（０−エチル）
２基のような脱離基で、この脱離基は米国特許第４，０
３１，０７９号又は４，３５９．４２０号に記載されて
おり、例えばハロゲン、メチルチオなどのアルキルチオ
、アラルキルチオ、Ｎ−ニトロソアルキルアミノ、アル
コキシ、メルカプト、−ｏｐ　（０）　（ＯＲ）　２　
（ここでＲは低級アルキルである）又は−０Ｐ（０）　
（ＮＲ’Ｒ”）（ここでＲ”及びＲ”はそれぞれ低級ア
ルキル、又はフェニルであるか又はそれらが結合してい
る窒素原子と共に複素環基例えばモルホリノ、ピロリジ
ノ、ピペリジノ、又はメチルピペラジノを構成する）な
どである。

反応は好ましくはアルカリ性条件下例えば塩基の存在下
で行われ、塩基としてはカリウム又はナトリウムなどの
アルカリ金属、アルコキシド又は水素化物が好ましい。

反応は好ましくは、反応条件下において反応成分及び反
応生成物と反応しない有機溶媒、特に無水の溶媒、より
好ましくはジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ　）　す
どの無水非プロトン性溶媒の存在下で行われる。

採用される温度範囲は反応が非常な遅れ又は分解を生じ
ないで合理的な速度で進むに好適な温度範囲であり、−
４０℃から室温までの温度範囲が通常特に好ましい。

困１凪底璽 本発明の化合物は、従来の補助薬、担体、又は希釈剤と
ともに、もし必要ならばその医薬上許容できる酸付加塩
の形で、医薬組成物又はその単位投与量の形態にされる
。そして固体、例えばカプセル充填の錠剤、又は液体、
例えば溶液、懸濁液、乳化液、エリキシル、カプセル充
填液の形で経口投与され、また座薬の形で直腸に、また
非経口用（皮下注射を含む）では殺菌した注射液の形で
使用される。この医薬組成物及び単位投与量形は付加的
な活性化合物を伴うか又は伴わないで従来割合の従来成
分を含有することもあり、またこの単位投与量形は中枢
神経系疾患を軽減する量（又はベンゾジアゼピン作用量
）で日単位の投与量に相応した量の活性成分を含むこと
もできる。１錠剤あたり１ｍｇの活性成分又はより一般
的には１０〜３０ｍｇの活性成分を含有する錠剤が単位
投与量形として適当な代表例である。

こうして本発明の化合物は、従来からのガレン式調剤法
に従って、例えばヒトを含む補乳動物への経口及び非経
口投与用の医薬調剤の処方のために使用される。

従来の賦形剤とは非経口又は経口的適用に好適に使用さ
れる医薬上許容できる有機又は無機の担体物質で、活性
化合物に有害に作用することの無いものである。

この担体の例として水、塩溶液、アルコール、ポリエチ
レングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、
ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ケイ酸、脂肪酸モノグリセライド及
びジグリセライド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステ
ル、ヒドロキシメチルセルロース及びポリビニルピロリ
ドンなどがある。

医薬調剤は殺菌処理され、必要ならば、例えば油滑剤、
防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与え
る塩、緩衝剤及び／又は着色剤などのうち、活性化合物
に対し有害な作用を及ぼさない補助剤が混合される。

非経口使用において、特に好適なのは注射可能な溶液又
は懸濁液で、より好ましくはポリヒドロキシル化ヒマシ
油中に溶解した活性化合物の水性溶液である。

アンプルも便利な単位投与量形である。

経口使用においては、タルク及び／又は炭水化物担体又
は結合剤等を含む錠剤、糖衣錠又はカプセルが特に好適
であり、前記担体はより好ましくはラクトース及び／又
はトウモロコシ澱粉及び／又はジャガイモ澱粉である。

甘くしたビヒクルを使用した場合にはシロップ、エリキ
シル等の形で使用される。一般に本発明の化合物は広い
量的範囲で使用され、単位投与量あたり０．０５〜１０
０　ｍｇの本発明の化合物を医薬上許容できる担体に分
散させた形で使用される。

血遼左五 ベンゾジアゼピン受容体への高度の親和力を有するため
、本発明の化合物は、疾患又は不調を軽減、改善又は排
除する量（これは当然ベンゾジアゼピン作用量でもある
が）投与した場合に、中枢神経系疾患又は不調の治療に
非常にを用である。本発明の化合物の重要なＣＮＳ活性
は抗けいれん及び抗不安活性を備え、低毒性であるとと
もに極めて好ましい治療係数を示す。従って本発明の化
合物は適応症の治療、軽減化、改善又は除去のため投与
が必要とされる被験者、例えばヒトを含む動物体に投与
され、精神医薬処置、特にけいれん及び／又は不安状態
の治療を必要とする中枢神経系のいわゆるベンゾジアゼ
ピン受容体と会合する。必要ならば医薬上許容できる酸
付加塩（例えば臭化水素酸塩、塩酸塩又は硫酸塩などが
挙げられ、これらは一般的な従来からの方法、例えば酸
を含む遊離塩基の溶液を蒸発乾個する方法などにより合
成される）で使用される。また本発明の化合物は通常医
薬上許容できる担体又は希釈剤と同時に又は−緒に、特
に好ましくは医薬組成物として使用され、それは経口、
直腸経由又は非経口（皮下経由を含む）により投与され
、またその量は中枢神経系疾患を軽減するに必要な量、
例えば抗けいれん薬及び／又は抗不安薬としての必要量
使用されるが、どんな時でもベンゾジアゼピン作用効果
に基づ（中枢神経系疾患の軽減に有効な量使用される。

適当な投与量の範囲は一日１−２００ｏ＋ｇ、より好ま
しくは１０−１００　ｍｇ、特には３０−７０ｍｇであ
るが、通常は投与の方法、投与される医薬の形、被験者
の症状、被験者の種類及び重量並びに担当医師又は獣医
の選択及び経験によって定められる。本発明の化合物の
投与量の範囲は広く、患者例えばヒトに薬剤として投与
される場合、０．１−３００　ｍｇ／日、好ましくは１
−３０ｍｇ／日である。

大践糎 次の実施例は例示として示すのみであってこれらに限定
すべきものではない。

大震五土 ５．６−シヒドロー５−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イ
ミダゾ（１，５−ａ）　　（１，４）ベンゾジアゼピン
−３−カルボキサミドオキシム。

０．０１２５モルの３−シアノ−５，６−ジヒドロ−５
−メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）
（１，４）ベンゾジアゼピン（米国特許第４．３１６，
８３９号に従って合成した）　、１．１　ｇのヒドロキ
シルアミン塩酸塩、２００　ｍｊの９９％エタノール及
び５．２　ｍｊの２０％炭酸カリウム水溶液からなる混
合物を２時間攪拌しながら加熱した。反応混合物を濾過
し、濾液を濃縮した。残留物を１００−の水で処理し、
結晶性の固体を濾過し、水洗した。

融点　２２４．６〜２２５．９℃ 去３３Ｂ ３−（５−シクロプロピル−Ｌ２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）−５，６−シヒドロー５−メチル−６−
オキソ−４■−イミダゾ（１，５−ａ）　（１，４）ベ
ンゾジアゼピン。

５８０　ｍｇの５，６−シヒドロー５−メチル−６−オ
キソ−４１（−イミダゾ（１，５−ａ）　　（１，４）
ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミドオキシム、３−
のシクロプロピルカルボン酸エチル、５０ｍｇのナトリ
ウム及び３ｇの分子ふるい（４人）の混合物を５０−の
乾燥エタノール中で６時間還流した。反応混合物を冷却
し、濾過し、濾液を蒸発処理したところ油状の結晶が残
留物として得られた。残留物を水で処理したところ白色
結晶の表記の化合物が得られた。

融点　１７９〜１８０．８℃ 之ム ３７０−のメタノール中に溶解した新しく遊離したヒド
ロキシルアミン０．５５モルをＮ−ホルミルアミノ−ア
セトニトリル”　５３．６ｇ　（０，６３８モル）に加
えた。添加の量温度を２０℃以下に維持するため水浴を
使用した。溶液を室温で一昼夜放置し、その後蒸発処理
したところ淡色の結晶の表記の化合物が得られた。

分解温度　１０４〜１１０℃ ”　５ｙ−ｎｔｈｅｓｉｓ、　　Ｖｏｌ、１（Ｌ　　ｐ
９．　６８１〜６８２３５ｍｊのシクロプロピルカルボ
ン酸エチル、３０ｇのホルミルアミノメチル−カルボキ
サミドオキシム、１ｇのナトリウム及び３０ｇの粉砕し
た分子ふるい（４人）の混合物を３００−の無水エタノ
ール中で、８時間還流処理し、その後更に１ｇのナトリ
ウムを加えた０反応混合物を濾過し、濾液を蒸発処理し
た。暗色の油状残留物を３００−のＣＨＣｌ５中に懸濁
処理し、濾過し、濾液を蒸発処理したところ油状の表記
化合物が得られた。

Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨ２，ＣＤ夏３）　　　σ　　（ｐ
ｐｍ　　）　　　：１．２　　　（４）１゜ｒａ　）　
、２．８　　（１８，ｍ）　、４．５　　（２Ｈ，ｄ、
ｊ＝６Ｈｚ）　、７．８（１）１．ｂｒｏａｄ−Ｎｌｌ
　）　、８．２　　（ＩＨ，ｓ）。

ＣＨ２Ｃｌ２　（１００ｍｌ）中の５−シクロプロピル
−３−ホルミルアミノ−メチル−１，２，４−オキジア
ゾール（６０ｍ　ｍｏｌ　）及びトリエチルアミン（１
７６ｍ　ｍｏｌ）の溶液に撹拌しながら０℃でＰＯＣ１
３（６０ｔａ　ｍｏｌ）を滴下して加え、その汲水（５
０ｍｌ）中のＮａ２ＣＯ３（６０ｒｍ　ｍｏｌ）の溶液
を加えた。混合物を室温まで加温し、その後有機相を分
離、乾燥し続いて減圧下で蒸発処理した。残留物をエー
テルで処理し、デカンテーション後、溶液を蒸発処理し
たところ油状の表記化合物が得られた。

この油は更に精製を行うことなく使用した。

ＩＲ（ｃ＋ｗ−’）　　：２１６０゜ 叉隻皿且 ３−５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾー
ル−３−イル）−５，６−シヒドロー５−メチル−６−
オキソ−４Ｈ−イミダゾ（Ｌ５−ａ）（１，４）ベンゾ
ジアゼピン ３．４−ジヒドロ−４−メチル−２８−１，４ベンゾジ
アゼピン−２，５（ＬＨ）−ジオン”　（１６，５ｍｍ
ｏｌ　）を乾燥ＤＭＦ　（２５ｍ）中に溶解し、カリウ
ム・ｔ−ブチレー）　（１Ｂ　ｔａ　＋ｍｏｌ）を加え
た。生成した溶液をＮ２下で一２０℃まで冷却し、その
後クロロリン酸ジエチル（２０ｔｓ　ｍｏｌ）を加えた
。

＊米国特許４．３１６．８３９号 反応混合物をＮ！下で攪拌しながら一２０℃に維持し、
次いで乾燥Ｄ？’ｌＦ　（２０ｄ）中の５−シクロプロ
ピル−３−イソシアノメチル−１，２，４−オキサジア
ゾール（２０ｒａ　ｍｏｌ）及びカリウム・ｔ−ブチレ
ート（２０ｔａ　ｍｏｌ）からなる−３０℃の冷却溶液
を加えた。

生成した反応混合物を室温まで加温し、その後減圧下で
蒸発乾個させた。粗生成物を含有する油状の残留物を、
溶離液として酢酸エチルを使用してＳｉ０ｇ上で精製し
た０表記した化合物が白色結晶として得られた。

融点　１７９〜１８０℃ ａ）従来の錠剤技術によって製造される不安状態治療用
の代表的な錠剤は 本発明の化合物”　　　　　　　　１．０　ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　６７．４　ｍｇ（欧州薬局法） Ａｖｉｃｅｌ■（ミクロセルロース）　３１．４　ｍｇ
八−ｂｅｒｌｉｔｅ　　■　（ＩＲＰ　　８８）　　”
　　　　　　１．０　　ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　０．２５ｍｇ（欧州薬局法） を含有する。

全く同じ錠剤がけいれんの治療に使用される。

傘できれば塩の形のもの 車本イオン交換樹脂 ｂ）座薬においては、通常の座薬基剤が活性成分を常法
により含有させるために使用され、例えばポリエチレン
グリコールが使用されるが、これは室温では固体である
が、体温では溶融する。Ｃ）非経口（皮下を含む）無菌
溶液においては、この活性成分は通常の量の従来成分、
例えば塩化ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、エデ
ト酸２ナトリウム（エチレンジアミン四酢酸の２ナトリ
ウム塩）、ベンジルアルコール、ｐ　Ｉ＋　調整用の水
酸化ナトリウム及び２回蒸留水と共に使用され、濾過、
アンプルへの殺菌充填及び殺菌のためのオートクレーブ
処理等の従来手順に従って処理される。

他の適当な医薬組成物も本発明の技術の範囲に入ること
は明らかであろう。

果皿立■ 本発明の化合物は、ベンゾジアゼピン受容体に対するｉ
ｎ　ｖｉｖｏの親和力を測定する標準典型的試験におい
て、またベンゾジアゼピン受容体を通して伝達されるけ
いれん及び不安状態に対する薬理活性の標準試験におい
て、予想以上に好ましい高度の活性を有することがわか
った。

次の試験は本発明の化合物及び従来技術の化合物の代表
例で行った。

ｖｉν０阻害（手順１３０） 処理 ３Ｈ−フルニトラゼバム（’Ｉｆ−ＦＮＭ　）　　（２
００μＣｉ／ｋｇ静注）を投与後、２０分間を経て脳の
ベンゾジアゼピン受容体への特異な’＋１−ＦＮＭ結合
量は“最大値に達した。この３Ｈ−ＦＮ？Ｉの特異な結
合は、同時又は前もっての薬理活性ベンゾジアゼピンの
投与によってまたある種のベンゾジアゼピンと類似した
薬剤の投与によって部分的又は完全に防止できる（Ｃｈ
ａｎｇ及び５ｎｙｄｅｒ、Ｅｕｒ、　Ｊ。

ｐｈａｒＩｌ＋ａｃｏ１．４８＋２１２〜２１８　（１
９７８）　）　。

広狭玉里 試験物質の懸濁液（２＋＊ｇ／＋ａｊ）はＢｒａｎｓｏ
ｎ　Ｂ１５マイクロチップ超音波発生装置（セツティン
グ７）を使用して１０分間超音波処理により５％Ｄｕｐ
ｈａｓｏｌ　−Ｘ　”　（商標、　Ｄｕｐｈａｒ社；油
その他の水不溶性物質を乳化又は可溶化するためのヒマ
シ油−エチレンオキサイド誘導体）中で調製した。３匹
のマウス（メス、ＮＭＲ，１８〜２２ｇ）のグループに
１００　ｏ＋ｇ／ｋｇの試験物質を腹腔中に投与した。

試験物質投与後１５分間経過して生理塩水２００１ａＩ
中の３Ｈ−ＦＮＭ　　（７０〜９０Ｃｉ／ｍｏｌｅ）を
静脈内に４μＣｉ投与した。２０分経過後３ＩＩ−ＦＮ
Ｍ投与のマウスを話頭して、前脳をすぐに切除し、（３
０秒以内）　、ＮＩＯシャフトを有するＵｌｔｒａ−Ｔ
ｕｒｒａｘホモジナイザーを使用して、氷で冷却した２
５ｍＭＫＨ，Ｐｏ、、ｐＨ７，１の溶液１２−中で均質
化処理した。ＩＩＩ＋７の２アリクオツドをすぐに肺ａ
ｔｍａｎ　ＧＦ／Ｃガラス繊維濾過器を使用して濾過し
、５Ｗ１１の前記した緩衝液で２回洗浄した。濾過器上
の放射能の量を従来のシンチレーション計数管で測定し
た。未処置のマウスグループを標準体として使用した。

１〜３匹のマウスに非特異な３Ｈ−ＦＮＭ結合の量（こ
れは全結合の８〜１５％の間にあるべきであるが）を測
定するために”Ｈ−ＦＮＨの３０分前に２５ｍｇ／ｋｇ
クロナゼパムを注射した。

１００　ｍｇ／ｋＨの投与量で５０％以上の特異３Ｈ−
フルニトグラゼバム結合を阻害する場合は；試験物質は
１００　ｍｇ／ｋｇより３．１６倍低い割合で投与され
る。

試験物質におけるＥＤＳ。とは５０％の特異″Ｈ−ＦＮ
Ｍ結合を阻害する投与量として定義される。特異結合は
対照での結合量からクロナゼパム処理マウスでの結合量
を引いた量である。

ＥＤｓｏ値を用量−反応曲線からもとめた。もし試験物
質が一回の投与のみであるならば、ＥＤｓ。

値は、特異結合の阻害が２５〜７５％の範囲内であると
いう条件で、次のようにして計算される。

（ここでＣｏは対照での特異結合であり、Ｃｘは試験物
質で処理したマウスでの特異結合である。）ベンタゾー
ル間　性けいれんマウス ユ腹較吉艮亙と　（手順４００） 層重 ペンチレンチトラゾールは６０〜１２０　ｍｇ／ｋｇ（
皮下）の投与量でマウスに間代性けいれん及び強直性の
けいれんを起こす。その機構は知られていないが、ＧＡ
ＢＡ受容体／ベンゾジアゼピン受容体／クロライドイオ
ノフオア錯体を経由するいくつかの影響によるものと考
えられる。最大量のベンチレンチトラゾールの投与によ
り起こるけいれんの拮抗作用は小発作及び不安状態に有
効な薬剤を予期させる。

１里 試験化合物を腹腔内に注射し、３０分間経過した２０〜
２５ｇの重量のオス又はメスのＮＭＲＩマウスに１５ｔ
＃／ｋｇの量で皮下経由で０．９％ＮａＣ１に溶解した
１５０　ｍｇ／ｋｇのベンチレンチトラゾールを投与し
た０次の３０分以内に間代性けいれんを示したマウスの
数を調べた。少なくともそれぞれの試験化合物で少なく
とも３回の投与を行い１回の投与あたり４又は８匹のマ
ウスが使用し、又ＥＤ、。以上及び以下の投与量を使用
した。

耀果 Ｌｉ　ｔｃｈｆ　１ｅｌｄ及びＷｉｌｃｏｘｏｎ　（１
９４９）法に基づ（コンピュータープログラムを使用し
て動物の５０％において発病を防止する投与量ｐｇ／ｋ
ｇとしてＥＤ、。値を計算した。

■、ペンタシル　　　けいれんマウス −何１狡）Ｕ）　　（手順４０１） 旅理 ベンチレンチトラゾールは間代性及び強直性のけいれん
を６０〜１２０　ｍｇ／ｋｇ　（皮下）の投与量でマウ
スに起こす。その機構は知られていないが、ＧＡＢＡ受
容体／ベンゾジアゼピン受容体／クロライドイオノフオ
ア錯体による影響によるものと思われる。ベンチレンチ
トラゾールの最大投与量により引き起されるけいれんの
拮抗作用は小発作及び不安状態に有効である薬剤を予期
させる。

先広 重量２０〜２５ｇのオス又はメスのマウスに試験化合物
を腹腔注射した後３０分間を経て、０．９％のＮａＣ１
中に？容解した１５０　ｓａｇ／ｋｇのベンチレンチト
ラゾール（Ｐｅｎｔａｚｏｌ、Ｓｉｇｍａ社）を１５ｍ
ｇ／ｋｇの量皮下経由で投与した。その３０分以内に強
直性けいれんを発病したマウスの数を調べた。それぞれ
の試験化合物で少なくとも３回の投与を行い、１回の投
与あたり４匹又は８匹のマウスを使用し、又ＥＤＳ。値
以上又は以下の投与量を使用した。

耀果 Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ及びＷｉｌｃｏｘｏｎ　（１９４
９）法をベースとするコンピュータープログラムを使用
して５０％の動物において発病を阻止される投与量とし
てＥＤ、。値を計算した。

本発明の化合物及び最も近い従来技術の化合物の試験の
結果を次の表１に示す。

八　本発明の化合物 Ｂ　フェロサン欧州特許出願公開第１０９．９２１号実
施例３の化合物 旦　フェロサン欧州特許出願公開第１０９，９２１号第
３頁第５行に記載の化合物 旦　口・７シユ欧州特許出願公開第１５０．０４０号実
施例４４に記載の化合物 旦　ロッシュ欧州特許出願公開第１５０．０４０号実施
例４０に記載の化合物 Ｌ　ロッシュ欧州特許出願公開第１５０．０４０号実施
例３１に記載の化合物 旦　フェロサン欧州特許出願公開第１０９．９２１号実
施例１に記載の化合物 上記の表から、本発明の化合物が、もっとも構造的に近
接した従来技術の化合物に比較して、あらゆる観点にお
いて顕著で、予想以上に優れていることが明らかである
。

フェロサンの欧州特許出願公開第１０９．９２１号（実
施例１）の相当する３−エチル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル類縁体（Ｇ）に比較して、フェロサ
ンの欧州特許出願公開第１０９．９２１号（実施例３）
の化合物はほぼ同じ活性度を有し、５−エチル−１，２
，４−オキサジアゾール−（３−イル）置換基は相当す
る３−エチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イ
ル置換基とほぼ等しいことが結論づけられる。

ロアシュの欧州特許出願公開第１５０，０４０号（実施
例３１）の３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−５−イル類縁体（Ｆ）と比較して、ロアシュ
の欧州特許出願公開第１５０，０４０号（実施例４０）
の相当する５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル化合物（Ｅ）はかなり劣っており、
５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イルはロアシュの欧州特許出願公開第１５０．０４
０号ではかなり劣った具体例であるといえる。

しかしながら、ロアシュの欧州特許出願公開第１５０．
０４０号の相当する３−シクロプロピル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル類縁体（Ｄ）に比較して、
本発明の化合物はベンゾジアゼピン受容体への結合親和
力において４倍以上、ベンテトラゾール誘発間代性けい
れんの防止活性において約４０倍、そしてベンテトラゾ
ール誘発強直性けいれんの防止活性において１０倍であ
る。

しかしながら、全く同じオキサジアゾール−３−イル置
換基を有する化合物Ｅに比較して、本発明の化合物はベ
ンゾジアゼピン受容体への結合親和力において１２倍で
、ベンテトラゾール誘発間代性けいれんの防止活性にお
いて１８５倍、そしてベンテトラゾール誘発強直性けい
れんの防止活性において３３倍である。

最後に、以上のことから、本発明は高い有利性を予想し
難い性質を有する新規な抗けいれん性及び抗不安活性化
合物である３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オ
キサジアゾール−３−イル）−５，６−シヒドロー５−
メチル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）　
　（Ｌ、４　）ベンゾジアゼピン及びその酸性付加塩を
提供するものであることは明らかである。

更に本発明は、新しい合成法及びそのための新規な合成
中間体を提供する。

本発明は示しあるいは述べた詳細な操作、組成物、方法
、手順又は実施態様に限定されるものでなく、明らかな
修正及び均等物も本発明の技術に入ることは明らかであ
ることを理解すべきであり、そしてそれゆえ本発明は特
許請求の範囲に記した全範囲によってのみ限定すべきも
のである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキ
   サジアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メ
   チル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１
   ，４）ベンゾジアゼピン。 ２　中枢神経系疾患に有効な量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキ
   サジアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メ
   チル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１
   ，４）ベンゾジアゼピンと医薬上許容できる担体又は希
   釈剤とからなる前記疾患の治療に好適な医薬組成物。 ３　治療を必要とする中枢神経系疾患の患者に前記疾患
   の軽減に有効な量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する３−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキ
   サジアゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロ−５−メ
   チル−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１
   ，４）ベンゾジアゼピンを投与する工程を含む前記疾患
   の治療方法。 ４　前記化合物が、医薬上許容できる担体又は希釈剤と
   共に存在する医薬組成物の形で投与される特許請求の範
   囲第３項記載の方法。 ５　次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹは脱離基である） を有する化合物と次の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する化合物とを反応させる工程を含む３−（５−シ
   クロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イ
   ル）−５，６−ジヒドロ−５−メチル−６−オキソ−４
   Ｈ−イミダゾ（１，５−ａ）（１，４）ベンゾジアゼピ
   ンの合成法。 ６　反応をアルカリ性条件下で行う特許請求の範囲第５
   項に記載の方法。 ７　反応を有機溶媒の存在下で行う特許請求の範囲第５
   項又は第６項に記載の方法。 ８　式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する５−シクロプロピル−３−イソシアノメチル−
   １，２，４−オキサジアゾール。