JP7289017B2 - ピロリジニルウレア誘導体の結晶及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、ＴｒｋＡ阻害剤の結晶及びその調製方法、並びに痛み、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染症に関連する疾患を治療する医薬の調製における使用に関する。
本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２０１００２７３８９．４、出願日は２０２０年０１月１０日である。
トロミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経栄養因子（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子のグループによって活性化された高親和性受容体チロシンキナーゼであり、そのファミリーは３つのメンバー（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）で構成されている。ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ－４／５は、受容体Ｔｒｋを介して神経細胞のシグナル維持、神経細胞のシグナル伝達、細胞増殖、細胞分化、細胞生存など、多くの生理学的調節プロセスにおいて、重要な役割を果たしている。ＮＧＦ／Ｔｒｋシグナル伝達経路の阻害剤が痛みの多くの前臨床モデルで有効であるという多くの証拠があり、ＮＧＦ／Ｔｒｋシグナル伝達経路の阻害剤が炎症性疾患の多くの前臨床モデルで有効であることがさらに示されている。また、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅及び／又は突然変異は、多くの腫瘍又は癌に関連している。従って、Ｔｒｋは、重要な治療標的となっており、広範な研究と開発の関心を集めている。本発明に記載のＴｒｋＡ阻害剤は、痛み、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染症の治療ニーズを解決することができる。
ＣＮ２０２０１００２７３８９．４、出願日は２０２０年０１月１０日である。
トロミオシン関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経栄養因子（ＮＴ）と呼ばれる可溶性成長因子のグループによって活性化された高親和性受容体チロシンキナーゼであり、そのファミリーは３つのメンバー（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ）で構成されている。ＮＧＦ、ＢＤＮＦ、ＮＴ－４／５は、受容体Ｔｒｋを介して神経細胞のシグナル維持、神経細胞のシグナル伝達、細胞増殖、細胞分化、細胞生存など、多くの生理学的調節プロセスにおいて、重要な役割を果たしている。ＮＧＦ／Ｔｒｋシグナル伝達経路の阻害剤が痛みの多くの前臨床モデルで有効であるという多くの証拠があり、ＮＧＦ／Ｔｒｋシグナル伝達経路の阻害剤が炎症性疾患の多くの前臨床モデルで有効であることがさらに示されている。また、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅及び／又は突然変異は、多くの腫瘍又は癌に関連している。従って、Ｔｒｋは、重要な治療標的となっており、広範な研究と開発の関心を集めている。本発明に記載のＴｒｋＡ阻害剤は、痛み、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染症の治療ニーズを解決することができる。
ＷＯ２０１５１７５７８８特許において、ＴｒｋＡに対する阻害活性を有する単一の化合物及びその薬学的に許容可能な塩が報告されている。ＷＯ２０１２１５８４１３、ＷＯ２０１６１１６９００、ＷＯ２０１６０２１６２９、ＷＯ２０１７００６９５３特許に置いて、本発明で使用されているピロリジノ尿素構造が含まるＴｒｋＡに対する阻害活性を有する一連の化合物が報告されている。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：１３．４０±０．２０°、１８．７１±０．２０°、１９．５１±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．３４±０．２０°、１３．４０±０．２０°、１４．５７±０．２０°、１５．５９±０．２０°、１６．９５±０．２０°、１８．７１±０．２０°、１９．５１±０．２０°、２４．０７±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：６．０６°、８．３０°、９．０５°、９．３４°、１０．５２°、１１．８６°、１２．３４°、１３．４０°、１４．２５°、１４．５７°、１５．３０°、１５．５９°、１６．９５°、１７．７４°、１８．４５°、１８．７１°、１９．５１°、１９．８８°、２０．３３°、２１．０３°、２１．６０°、２２．６１°、２３．６４°、２４．０７°、２４．５３°、２５．３７°、２６．４１°、２７．０５°、２７．７４°、２８．１０°、３０．４８°、３４．７２°、３６．８４°、３７．６０°に特徴的回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表１に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表１に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ、７５．３±３．０℃、９９．６±３．０℃及び１６７．９±３．０℃に一つの吸熱ピークのピーク値を有し、１３２．３±３．０℃に一つの放熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶のＤＳＣパターンは図２に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は、５５．０℃±３．０℃で重量減少が１．７５％に達し、１００．０±３．０℃で重量減少が３．０８％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶のＴＧＡパターンは図３に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶の熱重量分析曲線は、５５．０℃±３．０℃で重量減少が１．７５％に達し、１００．０±３．０℃で重量減少が３．０８％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ａ型結晶のＴＧＡパターンは図３に示される通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５６±０．２０°、１４．８０±０．２０°、１９．３３±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：４．９４±０．２０°、９．５６±０．２０°、１０．７６±０．２０°、１２．０９±０．２０°、１４．８０±０．２０°、１９．３３±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２１．６０±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：４．９４°、９．５６°、９．８６°、１０．７６°、１２．０９°、１３．７３°、１４．８０°、１５．５９°、１７．６３°、１９．３３°、１９．７９°、２０．５６°、２１．６０°、２１．９８°、２２．８４°、２３．８６°、２４．２９°、２４．７７°、２６．６１°、２７．６５°、２８．９７°、２９．８３°、３０．６２°、３１．５１°、３４．９２°、３８．９３°、３９．６１°に特徴的回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンは図４に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表２に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表２に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ、９９．６±３．０℃、１５９．５±３．０℃及び１７２．９±３．０℃に一つの吸熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶のＤＳＣパターンは図５に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶の熱重量分析曲線は、１３０．０℃±３．０℃で重量減少が５．９６％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶のＤＳＣパターンは図５に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶の熱重量分析曲線は、１３０．０℃±３．０℃で重量減少が５．９６％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｂ型結晶のＴＧＡパターンは図６に示される通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５５°±０．２０°、１２．０７°±０．２０°、１９．３２°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：４．８８±０．２０°、９．５５±０．２０°、１０．７３±０．２０°、１２．０７±０．２０°、１４．７７±０．２０°、１９．３２±０．２０°、２０．５５±０．２０°、２２．８０±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５５°±０．２０°、１２．０７°±０．２０°、１９．３２°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：４．８８±０．２０°、９．５５±０．２０°、１０．７３±０．２０°、１２．０７±０．２０°、１４．７７±０．２０°、１９．３２±０．２０°、２０．５５±０．２０°、２２．８０±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：４．８８°、９．５５°、９．８４°、１０．７３°、１２．０７°、１４．３７°、１４．７７°、１５．５８°、１９．３２°、１９．７６°、２０．５５°、２２．８０°、２３．０９°、２３．８９°、２４．７２°、２５．８３°、２８．５８°に特徴的回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンは図７に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表３に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンは図７に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表３に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ、９０．０±３．０℃、１５６．２±３．０℃及び１７５．０±３．０℃に一つの吸熱ピークのピーク値を有し、９８．３±３．０℃に一つの放熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶のＤＳＣパターンは図８に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶の熱重量分析曲線は、７０．０℃±３．０℃で重量減少が４．６８％に達し、１００．０±３．０℃で重量減少が５．３８％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶のＤＳＣパターンは図８に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶の熱重量分析曲線は、７０．０℃±３．０℃で重量減少が４．６８％に達し、１００．０±３．０℃で重量減少が５．３８％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｃ型結晶のＴＧＡパターンは図９に示される通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５３°±０．２０°、１９．３３°±０．２０°、２０．５６°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５３±０．２０°、１０．７６±０．２０°、１２．０９±０．２０°、１４．８１±０．２０°、１８．８６±０．２０°、１９．３３±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２２．８３±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５３°±０．２０°、１９．３３°±０．２０°、２０．５６°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５３±０．２０°、１０．７６±０．２０°、１２．０９±０．２０°、１４．８１±０．２０°、１８．８６±０．２０°、１９．３３±０．２０°、２０．５６±０．２０°、２２．８３±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：４．９６°、９．５３°、１０．７６°、１２．０９°、１３．７２°、１４．８１°、１５．６１°、１７．５５°、１８．８６°、１９．３３°、１９．７９°、２０．５６°、２１．５３°、２２．８３°、２４．２９°、２４．７７°、２７．６５°、２８．９４°、２９．８６°、３０．６１°、３１．５１°、３８．９１°、３９．６０°に特徴的回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１０に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表４に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１０に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表４に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ、８９．２±３．０℃、１５７．６±３．０℃及び１６２．７±３．０℃に一つの吸熱ピークのピーク値を有し、１２７．１±３．０℃に一つの放熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶のＤＳＣパターンは図１１に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶の熱重量分析曲線は、１３０．０℃±３．０℃で重量減少が５．１３％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶のＤＳＣパターンは図１１に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶の熱重量分析曲線は、１３０．０℃±３．０℃で重量減少が５．１３％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｄ型結晶のＴＧＡパターンは図１２に示される通りである。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５６°±０．２０°、１２．０８°±０．２０°、１９．２９°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有し、但し、ｎが０又は２であることを特徴とする式（ＩＩ）の化合物のＥ型結晶をさらに提供する。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５６°±０．２０°、１２．０８°±０．２０°、１９．２９°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有し、但し、ｎが０又は２であることを特徴とする式（ＩＩ）の化合物のＥ型結晶をさらに提供する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５６°±０．２０°、１２．０８°±０．２０°、１９．２９°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５６±０．２０°、１０．７５±０．２０°、１２．０８±０．２０°、１４．７８±０．２０°、１５．６０±０．２０°、１９．２９±０．２０°、２０．５５±０．２０°、２２．８２±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５６±０．２０°、１０．７５±０．２０°、１２．０８±０．２０°、１４．７８±０．２０°、１５．６０±０．２０°、１９．２９±０．２０°、２０．５５±０．２０°、２２．８２±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：４．９１°、９．５６°、１０．７５°、１２．０８°、１３．７０°、１４．７８°、１５．６０°、１７．６２°、１９．２９°、１９．７８°、２０．５５°、２１．５８°、２２．８２°、２３．８５°、２４．２９°、２４．７４°、２５．８６°、２６．５９°、２７．７０°、２８．５６°、２８．９４°、３０．６７°、３１．５０°、３７．８０°に特徴的回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１３に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表５に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１３に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表５に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ、９４．０±３．０℃、１５４．０±３．０℃及び１７１．７±３．０℃に一つの吸熱ピークのピーク値を有し、１２３．８±３．０℃に一つの放熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶のＤＳＣパターンは図１４に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶の熱重量分析曲線は、１３０．０℃±３．０℃で重量減少が５．８４％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶のＤＳＣパターンは図１４に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶の熱重量分析曲線は、１３０．０℃±３．０℃で重量減少が５．８４％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｅ型結晶のＴＧＡパターンは図１５に示される通りである。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．３０°±０．２０°、１３．６２°±０．２０°、１８．９２°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（ＩＶ）の化合物のＦ型結晶をさらに提供する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．３０°±０．２０°、１３．６２°±０．２０°、１８．９２°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（ＩＶ）の化合物のＦ型結晶をさらに提供する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：６．３０°±０．２０°、１３．６２°±０．２０°、１８．９２°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）の化合物のＦ型結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：６．３０±０．２０°、９．２５±０．２０°、１３．６２±０．２０°、１５．８０±０．２０°、１７．１６±０．２０°、１７．９６±０．２０°、１８．９２±０．２０°、２０．０９±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：６．３０°、８．４８°、９．２５°、９．７１°、１２．５７°、１３．６２°、１４．４６°、１５．８０°、１７．１６°、１７．９６°、１８．６７°、１８．９２°、１９．６９°、２０．０９°、２１．２６°、２２．１５°、２３．６８°、２４．２９°、２５．５８°、２６．６４°、２７．３２°、２７．９５°、２８．２８°、３０．７１°、３５．１６°に特徴的回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：６．３０°、８．４８°、９．２５°、９．７１°、１２．５７°、１３．６２°、１４．４６°、１５．８０°、１７．１６°、１７．９６°、１８．６７°、１８．９２°、１９．６９°、２０．０９°、２１．２６°、２２．１５°、２３．６８°、２４．２９°、２５．５８°、２６．６４°、２７．３２°、２７．９５°、２８．２８°、３０．７１°、３５．１６°に特徴的回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶のＸＲＰＤパターンは図１６に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表６に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表６に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶の示差走査熱量曲線はそれぞれ、１００．０±３．０℃及び１７２．７±３．０℃に一つの吸熱ピークのピーク値を有し、１２６．０±３．０℃に一つの放熱ピークのピーク値を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶のＤＳＣパターンは図１７に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶の熱重量分析曲線は、１３０．０℃±３．０℃で重量減少が３．９２％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶のＤＳＣパターンは図１７に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶の熱重量分析曲線は、１３０．０℃±３．０℃で重量減少が３．９２％に達する。
本発明の幾つかの形態において、上記Ｆ型結晶のＴＧＡパターンは図１８に示される通りである。
本発明は、任意の形態の式（Ｉ）の化合物をアルコール系溶媒、アルコール系溶媒と水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒に加え、所定の温度下で所定の時間撹拌し、次に遠心分離し、残留物をドライ乾燥させて式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の調製方法をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記アルコール系溶媒は、メタノールとエタノールから選ばれる。
本発明は、任意の形態の式（Ｉ）の化合物をアルコール系溶媒、アルコール系溶媒と水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒に加え、所定の温度下で所定の時間撹拌し、次に遠心分離し、残留物をドライ乾燥させて式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得ることを含む、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の調製方法をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記アルコール系溶媒は、メタノールとエタノールから選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記アルコール系溶媒、アセトニトリルと水の体積比は、１：１～４から選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記撹拌温度は、２０℃～６０℃から選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記撹拌時間は、４８時間～９６時間から選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記撹拌温度は、２０℃～６０℃から選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記撹拌時間は、４８時間～９６時間から選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記式（Ｉ）の化合物と溶媒の重量体積（ｍｇ／ｍＬ）比は、１０～１００：１から選ばれる。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５６±０．４０°、１２．０８±０．４０°、１９．２９±０．４０°に特徴的な回折ピークを有し、但し、ｎ０又は２であることを特徴とする式（ＩＩ）の化合物の結晶をさらに提供する。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５６±０．４０°、１２．０８±０．４０°、１９．２９±０．４０°に特徴的な回折ピークを有し、但し、ｎ０又は２であることを特徴とする式（ＩＩ）の化合物の結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５６±０．４０°、１２．０８±０．４０°、１９．２９±０．４０°、２０．５５±０．４０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５６±０．４０°、１０．７５±０．４０°、１２．０８±０．４０°、１４．７８±０．４０°、１９．２９±０．４０°、２０．５５±０．４０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５６±０．４０°、１０．７５±０．４０°、１２．０８±０．４０°、１４．７８±０．４０°、１９．２９±０．４０°、２０．５５±０．４０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５６±０．４０°、１０．７５±０．４０°、１２．０８±０．４０°、１４．７８±０．４０°、１９．２９±０．４０°、２０．５５±０．４０°、２２．８２±０．４０°、２４．７４±０．４０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶は、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶及びＥ型結晶から選ばれる。
本発明は、下記の式の構造を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶は、Ｂ型結晶、Ｃ型結晶、Ｄ型結晶及びＥ型結晶から選ばれる。
本発明は、下記の式の構造を有する式（ＩＩ）の化合物の結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：９．３１３８°±０．２０００°、１９．０７６４°±０．２０００°、１９．５８８５°±０．２０００°に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．３１３８°±０．２０００°、１０．５１５°±０．２０００°、１１．９１２５°±０．２０００°、１９．０７６４°±０．２０００°、１９．５８８５°±０．２０００°、２２．７１４４°±０．２０００°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．３１３８°±０．２０００°、１０．５１５°±０．２０００°、１１．９１２５°±０．２０００°、１４．５９９９°±０．２０００°、１９．０７６４°±０．２０００°、１９．５８８５°±０．２０００°、２０．２７４３°±０．２０００°、２１．３１８０°±０．２０００°、２２．７１４４°±０．２０°、２４．５８２９°±０．２０°に特徴的な回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．３１３８°±０．２０００°、１０．５１５°±０．２０００°、１１．９１２５°±０．２０００°、１９．０７６４°±０．２０００°、１９．５８８５°±０．２０００°、２２．７１４４°±０．２０００°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．３１３８°±０．２０００°、１０．５１５°±０．２０００°、１１．９１２５°±０．２０００°、１４．５９９９°±０．２０００°、１９．０７６４°±０．２０００°、１９．５８８５°±０．２０００°、２０．２７４３°±０．２０００°、２１．３１８０°±０．２０００°、２２．７１４４°±０．２０°、２４．５８２９°±０．２０°に特徴的な回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．０２３３°、９．３１３８°、９．４８２１°、１０．５１４５°、１０．７２９０°、１１．９１２５°、１４．５９９９°、１８．９０００°、１９．０７６４°、１９．２２９７°、１９．５８８５°、１９．７５７６°、２０．２７４３°、２０．４７１５°、２１．３１８０°、２１．５６０３°、２２．７１４４°、２３．６４９９°、２４．５８２９°に特徴的回折を有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶のＸＲＰＤパターンは図２０に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表１５に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶のＸＲＰＤパターンは図２０に示される通りである。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶のＸＲＰＤパターンの分析データは表１５に示される通りである。
本発明は、式（Ｉ）の化合物をアルコール系溶媒と水の混合溶媒に加え、次に室温の条件下で１０日間徐々に揮発させた後、固体を析出して式（ＩＩ）の化合物の結晶を得ることを含む式（ＩＩ）の化合物の結晶の調製方法をさらに提供する。
約５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取り、２ｍＬの褐色バイアルに置き、５００μＬのメタノール：水（４：１）を加えて十分に溶解させた後、室温で１０日間静置して、式（ＩＩ）の化合物の結晶を得る。
約５ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取り、２ｍＬの褐色バイアルに置き、５００μＬのメタノール：水（４：１）を加えて十分に溶解させた後、室温で１０日間静置して、式（ＩＩ）の化合物の結晶を得る。
本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが下記の２θ角：９．５６±０．３０°、１９．２９±０．３０°、１９．７８±０．２０°に特徴的な回折ピークを有し、但し、ｎが好ましくは２であることを特徴とする式（ＩＩ）の化合物の結晶をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５６±０．３０°、１２．０８±０．３０°、１９．２９±０．３０°、１９．７８±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５６±０．３０°、１０．７５±０．３０°、１２．０８±０．３０°、１９．２９±０．３０°、１９．７８±０．２０°、２２．８２±０．３０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．５６±０．３０°、１０．７５±０．３０°、１２．０８±０．３０°、１９．２９±０．３０°、１９．７８±０．２０°、２２．８２±０．３０°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは下記の２θ角：４．９１°、９．５６°、１０．７５°、１２．０８°、１３．７０°、１４．７８°、１５．６０°、１７．６２°、１９．２９°、１９．７８°、２０．５５°、２１．５８°、２２．８２°、２３．８５°、２４．２９°、２４．７４°、２５．８６°、２６．５９°、２７．７０°、２８．５６°、２８．９４°、３０．６７°、３１．５０°、３７．８０°角に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶の粉末Ｘ線回折パターンは、下記の２θ角：９．０２３３°、９．３１３８°、９．４８２１°、１０．５１４５°、１０．７２９０°、１１．９１２５°、１４．５９９９°、１８．９０００°、１９．０７６４°、１９．２２９７°、１９．５８８５°、１９．７５７６°、２０．２７４３°、２０．４７１５°、２１．３１８０°、２１．５６０３°、２２．７１４４°、２３．６４９９°、２４．５８２９°に特徴的な回折ピークを有する。
本発明の幾つかの形態において、上記式（ＩＩ）の化合物の結晶は、Ｅ型結晶及び式（ＩＩ）の化合物の結晶から選ばれる。
本発明は、式（Ｉ）の化合物をアルコール系、ニトリル系、エステル系又はアルコール系、ニトリル系と水の混合溶媒に加え、所定の温度下で所定の時間撹拌し、次に遠心分離し、残留物を乾燥させて式（ＩＩ）の化合物の結晶の形態を得ることを含む式（ＩＩ）の化合物の結晶の調製方法をさらに提供する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物をアルコール系、ニトリル系、エステル系又はアルコール系、ニトリル系と水の混合溶媒に加え、所定の温度下で所定の時間撹拌し、次に遠心分離し、残留物を乾燥させて式（ＩＩ）の化合物の結晶の形態を得ることを含む式（ＩＩ）の化合物の結晶の調製方法をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記アルコール系溶媒はメタノールとエタノールから選ばれ、ニトリル系溶媒はアセトニトリルから選ばれ、エステル系溶媒は酢酸エチルから選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記アルコール系、ニトリル系と水の混合溶媒は、メタノールと水、エタノールと水、アセトニトリルと水から選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記アルコール系、ニトリル系と水の混合溶媒は、メタノールと水、エタノールと水、アセトニトリルと水から選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記撹拌温度は、２０℃～６０℃から選ばれる。
本発明の幾つかの形態において、上記撹拌時間は、４８時間～９６時間から選ばれる。
本発明は、痛み、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染症に関連する疾患を治療する医薬の調製における、上記のＡ型結晶又はＢ型結晶又はＣ型結晶又はＤ型結晶又はＥ型結晶又はＦ型結晶又は上記の方法により調製されたＥ型結晶の使用をさらに提供する。
本発明の幾つかの形態において、上記撹拌時間は、４８時間～９６時間から選ばれる。
本発明は、痛み、癌、炎症、神経変性疾患及び特定の感染症に関連する疾患を治療する医薬の調製における、上記のＡ型結晶又はＢ型結晶又はＣ型結晶又はＤ型結晶又はＥ型結晶又はＦ型結晶又は上記の方法により調製されたＥ型結晶の使用をさらに提供する。
＜技術的効果＞
本発明の化合物の各結晶は、安定的であり、光、熱及び湿度による影響が少なく、良好な体内投与の有効性を有し、医薬品になる広い見通しを有する。式（Ｉ）の化合物は、有意なＴｒｋＡ酵素阻害作用、高い血漿タンパク質非結合率、低い薬物―薬物相互作用のリスク及び優れた肝臓ミクロソームの代謝安定性を有する。式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶は、良好な薬物動態特性と生物学的利用能を有する。
本発明の化合物の各結晶は、安定的であり、光、熱及び湿度による影響が少なく、良好な体内投与の有効性を有し、医薬品になる広い見通しを有する。式（Ｉ）の化合物は、有意なＴｒｋＡ酵素阻害作用、高い血漿タンパク質非結合率、低い薬物―薬物相互作用のリスク及び優れた肝臓ミクロソームの代謝安定性を有する。式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶は、良好な薬物動態特性と生物学的利用能を有する。
定義及び説明
特に明記されていない限り、本明細書で使用される以下の用語及びフレーズは、以下の意味を有することを意図する。特定のフレーズ又は用語は、特定の定義なしに不確定又は不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。
特に明記されていない限り、本明細書で使用される以下の用語及びフレーズは、以下の意味を有することを意図する。特定のフレーズ又は用語は、特定の定義なしに不確定又は不明確であると見なされるべきではなく、通常の意味で理解されるべきである。本明細書に商品名が記載される場合、対応する商品又はその活性成分を指すことを意図する。
本発明の中間体化合物は、以下に列挙される特定の実施形態、他の化学合成方法と組み合わせて形成された実施形態及び当業者によく知られている同等代替方法が含まれる、当業者によく知られている様々な合成方法により調製することができる。好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の特定の実施形態の化学反応は、本発明の化学変化及びそれらの必要な試薬や材料に適合する、適切な溶媒で実施される。本発明の化合物を得るために、当業者は既存の実施形態に基づいて合成ステップ又は反応プロセスを修正又は選択することが必要な場合がある。
本発明の化合物の構造は、当業者によく知られている従来の方法によって確認することができる。本発明が化合物の絶対配置に関する場合、この絶対配置は当該分野における従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）である。培養された単結晶は、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射線、走査モードはφ／ω走査であり、関連データを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）を用いて結晶構造を解析し、絶対配置を確認することができる。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明に対する任意の制限を意味するものではない。
本発明で使用されるすべての溶媒は市販されるものであり、さらに精製することなく直接使用できる。
本発明で使用される溶媒は市販品から入手可能である。本発明は以下の略語を使用している。ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＴＦＡはトリフルオロアセテートを表し、ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸を表し、ｍｐは融点を表し、ＥｔＳＯ３Ｈはエタンスルホン酸を表し、ＭｅＳＯ３Ｈはメタンスルホン酸を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表す。
化合物は、当該分野における従来の命名法に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物は供給業者のカタログ名を使用する。
本発明で使用されるすべての溶媒は市販されるものであり、さらに精製することなく直接使用できる。
本発明で使用される溶媒は市販品から入手可能である。本発明は以下の略語を使用している。ＥｔＯＨはエタノールを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＴＦＡはトリフルオロアセテートを表し、ＴｓＯＨはｐ－トルエンスルホン酸を表し、ｍｐは融点を表し、ＥｔＳＯ３Ｈはエタンスルホン酸を表し、ＭｅＳＯ３Ｈはメタンスルホン酸を表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表す。
化合物は、当該分野における従来の命名法に従って、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名され、市販の化合物は供給業者のカタログ名を使用する。
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
機器型式：ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ（パナコ）社のＸ’Ｐｅｒｔ３型Ｘ線回折計
試験方法：ＸＲＰＤ検出に約１０ｍｇのサンプルが使用された。
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下のとおりである。
光線源：Ｃｕ、ｋα（Ｋα１＝１．５４０５９８Å、Ｋα２＝１．５４４４２６Å、Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５）
ライトパイプ電圧：４５ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：固定１／８ｄｅｇ
第１ソラスリット：０．０４ｒａｄ、第２ソラスリット：０．０４ｒａｄ
受け入れスリット：なし、散乱防止スリット：７．５ｍｍ
測定時間：５ｍｉｎ
走査角度範囲：３～４０ｄｅｇ
ステップ幅角度：０．０２６３ｄｅｇ
ステップ長：４６．６６５秒
サンプルトレイの回転速度：１５ｒｐｍ
試験方法：ＸＲＰＤ検出に約１０ｍｇのサンプルが使用された。
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下のとおりである。
光線源：Ｃｕ、ｋα（Ｋα１＝１．５４０５９８Å、Ｋα２＝１．５４４４２６Å、Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５）
ライトパイプ電圧：４５ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：固定１／８ｄｅｇ
第１ソラスリット：０．０４ｒａｄ、第２ソラスリット：０．０４ｒａｄ
受け入れスリット：なし、散乱防止スリット：７．５ｍｍ
測定時間：５ｍｉｎ
走査角度範囲：３～４０ｄｅｇ
ステップ幅角度：０．０２６３ｄｅｇ
ステップ長：４６．６６５秒
サンプルトレイの回転速度：１５ｒｐｍ
本発明の粉末Ｘ線回折（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ、ＸＲＰＤ）方法
回折計システム：ＰＮａｌｙｔｉｃａｌ ＸＰＥＲＴ－ＰＲＯ
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下のとおりである。
光線源：Ｃｕ、ｋα（Ｋα１＝１．５４０６０Å、Ｋα２＝１．５４４４３Å、Ｋβ＝１．３９２２５Å、Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５）
ライトパイプ電圧：４０ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：固定０．２１７７ｄｅｇ
走査タイプ：連続型
走査角度範囲：３．０１３１～５９．９７９１ｄｅｇ
ステップ幅角度：０．０２６３ｄｅｇ
ステップ長：０．０２６０
走査ステップ時間：１４．０９２７秒
詳細なＸＲＰＤパラメータは以下のとおりである。
光線源：Ｃｕ、ｋα（Ｋα１＝１．５４０６０Å、Ｋα２＝１．５４４４３Å、Ｋβ＝１．３９２２５Å、Ｋα２／Ｋα１強度比：０．５）
ライトパイプ電圧：４０ｋＶ、ライトパイプ電流：４０ｍＡ
発散スリット：固定０．２１７７ｄｅｇ
走査タイプ：連続型
走査角度範囲：３．０１３１～５９．９７９１ｄｅｇ
ステップ幅角度：０．０２６３ｄｅｇ
ステップ長：０．０２６０
走査ステップ時間：１４．０９２７秒
本発明の示差熱分析（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ、ＤＳＣ）方法
機器型式：ＴＡ Ｑ２０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２５００示差走査熱量測定装置
試験方法：サンプル（約１～５ｍｇ）を取り、ＤＳＣアルミニウムトレイ内に置いて試験を行い、５０ｍＬ／ｍｉｎの窒素ガス条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃（室温）からサンプルが分解するまで、サンプルを加熱した。
試験方法：サンプル（約１～５ｍｇ）を取り、ＤＳＣアルミニウムトレイ内に置いて試験を行い、５０ｍＬ／ｍｉｎの窒素ガス条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、２５℃（室温）からサンプルが分解するまで、サンプルを加熱した。
本発明の熱重量分析（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ、ＴＧＡ）方法
機器型式：ＴＡ Ｑ５０００／Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ５５００熱重量分析装置
試験方法：サンプル（約１～５ｍｇ）を取り、ＴＧＡアルミニウムトレイに置いて試験を行い、１０ｍＬ／ｍｉｎの窒素ガス条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、室温から３５０℃まで、サンプルを加熱した。
試験方法：サンプル（約１～５ｍｇ）を取り、ＴＧＡアルミニウムトレイに置いて試験を行い、１０ｍＬ／ｍｉｎの窒素ガス条件下で、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で、室温から３５０℃まで、サンプルを加熱した。
本発明の動的蒸気吸着分析（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ、ＤＶＳ）方法
機器型式：Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着装置
試験条件：サンプル（１０～３０ｍｇ）を取り、ＤＶＳサンプルトレイに置いて試験を行った。
詳細なＤＶＳパラメータは以下のとおりである。
温度：２５℃
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．００２％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
ＲＨ（％）試験勾配レベル：１０（０～９０％）、５（９０～９５％）
ＲＨ（％）試験勾配レベル範囲：７０－９５－０－９５
吸湿性評価は以下のように分類される。
試験条件：サンプル（１０～３０ｍｇ）を取り、ＤＶＳサンプルトレイに置いて試験を行った。
詳細なＤＶＳパラメータは以下のとおりである。
温度：２５℃
バランス：ｄｍ／ｄｔ＝０．００２％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
ＲＨ（％）試験勾配レベル：１０（０～９０％）、５（９０～９５％）
ＲＨ（％）試験勾配レベル範囲：７０－９５－０－９５
吸湿性評価は以下のように分類される。
本発明の高速液体クロマトグラフィー（Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ、ＨＰＬＣ）方法
詳細なパラメータは以下のとおりである。
本発明の内容をより良く理解するために、以下に具体的な実施例に合わせてさらに説明したが、具体的な実施形態は本発明の内容を制限するものではない。
実施例１：式（Ｉ）の化合物の調製
ステップ１：化合物２の合成
化合物１（１５ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルエチレン（１２．０３ｇ、１２０．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させ、活性化された銅粉末（１９０．６５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃に昇温させ、１５時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～５％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
化合物１（１５ｇ、６０．００ｍｍｏｌ）とトリメチルシリルエチレン（１２．０３ｇ、１２０．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶解させ、活性化された銅粉末（１９０．６５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６５℃に昇温させ、１５時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～５％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：４．１８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９４－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．３７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２：化合物３の合成
－３０℃下で、化合物２（５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、２８．５５ｍＬ）を徐々に滴下し、反応液を２０℃に徐々に昇温させ、２時間撹拌し続けた。反応液に６０ｍＬの０．５Ｎの塩酸水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物３を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。
－３０℃下で、化合物２（５ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、２８．５５ｍＬ）を徐々に滴下し、反応液を２０℃に徐々に昇温させ、２時間撹拌し続けた。反応液に６０ｍＬの０．５Ｎの塩酸水溶液を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を２００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物３を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。
ステップ３：化合物５の合成
氷水浴条件下で、化合物４（８．７ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１３．６７ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（１１．３５ｇ、９９．０５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、反応液を２５℃に徐々に昇温させ、３時間撹拌し続けた。反応液に８０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を１５０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：２０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８－７．２１（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
氷水浴条件下で、化合物４（８．７ｇ、４５．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１３．６７ｇ、１３５．０６ｍｍｏｌ）を加え、メタンスルホニルクロリド（１１．３５ｇ、９９．０５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、反応液を２５℃に徐々に昇温させ、３時間撹拌し続けた。反応液に８０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を１５０ｍＬ飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：２０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物５を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３８－７．２１（ｍ，５Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１０．８Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ４：化合物６の合成
化合物５（１５ｇ、４２．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（８．３７ｇ、１２８．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に昇温させ、１６時間撹拌し続けた。冷却させ、反応液に２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合併後の有機相を水（３００ｍＬ×２）と飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～２％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ）。
化合物５（１５ｇ、４２．９３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解させ、アジ化ナトリウム（８．３７ｇ、１２８．７８ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１００℃に昇温させ、１６時間撹拌し続けた。冷却させ、反応液に２００ｍＬの水を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、合併後の有機相を水（３００ｍＬ×２）と飽和食塩水（３００ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～２％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４３－７．２８（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０－２．５８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：化合物７の合成
化合物６（７ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、水（１．０４ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ）を加え、バッチでトリフェニルホスフィン（６．７９ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応液を２５℃下でガスが排出しなくなるまで撹拌し、８０℃に昇温させ、１時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物に８０ｍＬの４Ｎの塩酸水溶液を加え、８０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、水相をアンモニア水でｐＨが約１０になるまで調節し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物７を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５－７．２４（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
化合物６（７ｇ、２８．７７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、水（１．０４ｇ、５７．５５ｍｍｏｌ）を加え、バッチでトリフェニルホスフィン（６．７９ｇ、２５．９０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応液を２５℃下でガスが排出しなくなるまで撹拌し、８０℃に昇温させ、１時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物に８０ｍＬの４Ｎの塩酸水溶液を加え、８０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、水相をアンモニア水でｐＨが約１０になるまで調節し、ジクロロメタン（８０ｍＬ×２）で抽出し、合併後の有機相を１００ｍＬの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物７を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３５－７．２４（ｍ，５Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ６：化合物８の合成
化合物７（６．４ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５．９６ｇ、５８．９１ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．７１ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃下で１５時間撹拌し続けた。減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
化合物７（６．４ｇ、２９．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（５．９６ｇ、５８．９１ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（７．７１ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２５℃下で１５時間撹拌し続けた。減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物８を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０－７．２５（ｍ，５Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
ステップ７：化合物９の合成
化合物８（８．８ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（０．５ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ、純度１０％）を加え、反応液を２０℃、水素ガスの圧力１５ｐｓｉ下で３時間撹拌し続けた。珪藻土で濾過し、減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物９を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
化合物８（８．８ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（０．５ｇ、２７．７３ｍｍｏｌ、純度１０％）を加え、反応液を２０℃、水素ガスの圧力１５ｐｓｉ下で３時間撹拌し続けた。珪藻土で濾過し、減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物９を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．３３－７．２５（ｍ，５Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６３－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２１－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
ステップ８：化合物１０の合成
化合物９（２．３５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、化合物３（１．９８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃に昇温させ、１５時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
化合物９（２．３５ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、化合物３（１．９８ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を５０℃に昇温させ、１５時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～３０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．４０－７．２７（ｍ，５Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ９：化合物１１の合成
化合物１０（８４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（４２２．８６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴条件下で、ａ－クロロギ酸－１－クロロエチルエステル（４３４．３５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、反応液を９０℃に昇温させ、１時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、メタノール（３０ｍＬ）を加え、２０℃下で１７時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物１１を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。ＭＳｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋１］＋。
化合物１０（８４０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（４２２．８６ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加え、氷水浴条件下で、ａ－クロロギ酸－１－クロロエチルエステル（４３４．３５ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、反応液を９０℃に昇温させ、１時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、メタノール（３０ｍＬ）を加え、２０℃下で１７時間撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物１１を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。ＭＳｍ／ｚ＝２７０．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ１０：化合物１２の合成
化合物１１（６３０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（９０６．９８ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）と２－ブロモエチルメチルエーテル（５３６．９２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃下で６４時間撹拌し続けた。反応液に１００ｍＬ酢酸エチルを加えて希釈し、６０ｍＬの水と６０ｍＬの飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：２５％～６０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
化合物１１（６３０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（９０６．９８ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）と２－ブロモエチルメチルエーテル（５３６．９２ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を２０℃下で６４時間撹拌し続けた。反応液に１００ｍＬ酢酸エチルを加えて希釈し、６０ｍＬの水と６０ｍＬの飽和食塩水で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：２５％～６０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１２を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｓ，１Ｈ），５．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，１Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８４－２．６４（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ１１：化合物１３の合成
化合物１２（１００ｍｇ、３０５．４４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を２０℃下で０．５時間撹拌し続けた。減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物１３を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。ＭＳｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋１］＋。
化合物１２（１００ｍｇ、３０５．４４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、反応液を２０℃下で０．５時間撹拌し続けた。減圧下で有機溶媒を除去して、粗化合物１３を得、当該化合物は、さらに精製することなく、次の反応で直接使用された。ＭＳｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ１２：化合物１５の合成
化合物１４（４．０ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に降温させ、オキセタノン（１．２ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を加え、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．４ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、反応液を当該温度下で２０分間撹拌し続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を徐々に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～２０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１５を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８９（ｓ，２Ｈ），５．０６－４．９５（ｍ，４Ｈ）。
化合物１４（４．０ｇ、１４．０４ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃に降温させ、オキセタノン（１．２ｇ、１６．８５ｍｍｏｌ）を加え、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、８．４ｍＬ）溶液を徐々に滴下し、反応液を当該温度下で２０分間撹拌し続けた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を徐々に加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～２０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１５を得た。１ＨＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．８９（ｓ，２Ｈ），５．０６－４．９５（ｍ，４Ｈ）。
ステップ１３：化合物１６の合成
氷水浴下で、化合物１５（１．８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解させ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を加え、反応液を当該温度下で２０分間撹拌し続けた。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｓ，２Ｈ），５．２０－５．０５（ｍ，４Ｈ）。
氷水浴下で、化合物１５（１．８ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１３ｍＬ）に溶解させ、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．５ｇ、１５．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液を加え、反応液を当該温度下で２０分間撹拌し続けた。反応液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、合併後の有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１６を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．９１（ｓ，２Ｈ），５．２０－５．０５（ｍ，４Ｈ）。
ステップ１４：化合物１７の合成
化合物１６（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（３９２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（３７９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロリド（９４ｍｇ、１２８．７３μｍｏｌ）をさらに加え、反応液を１００℃に昇温させ、１１時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１７を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１１（ｓ，２Ｈ），５．２４－５．０５（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
化合物１６（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）に溶解させ、ビス（ピナコラート）ジボロン（３９２ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（３７９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を順次に加え、窒素ガスで３回置換し、１，１－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロリド（９４ｍｇ、１２８．７３μｍｏｌ）をさらに加え、反応液を１００℃に昇温させ、１１時間撹拌し続けた。冷却させ、減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物１７を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１１（ｓ，２Ｈ），５．２４－５．０５（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｓ，１２Ｈ）。
ステップ１５：化合物１９の合成
化合物１８（２０．００ｇ、１８４．９５ｍｍｏｌ）と２－シアノプロピオン酸エチル（２３．５１ｇ、１８４．９５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１１０℃に昇温させ、７２時間撹拌し続けた。冷却させ、反応液を約２０ｍＬに濃縮して、固体を析出させ、濾過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、ケーキを収集して、化合物１９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
化合物１８（２０．００ｇ、１８４．９５ｍｍｏｌ）と２－シアノプロピオン酸エチル（２３．５１ｇ、１８４．９５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応液を１１０℃に昇温させ、７２時間撹拌し続けた。冷却させ、反応液を約２０ｍＬに濃縮して、固体を析出させ、濾過し、ケーキを酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、ケーキを収集して、化合物１９を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ１６：化合物２０の合成
化合物１９（１０．００ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．４９ｇ、１５８．５５ｍｍｏｌ）とＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１９．８２ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を２５℃下で１６時間撹拌し続けた。反応液を５００ｍＬの水に注入し、続いて酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濾液を濃縮して、粗化合物２０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。
化合物１９（１０．００ｇ、５２．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶解させ、次にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０．４９ｇ、１５８．５５ｍｍｏｌ）とＮ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホニル）イミド（１９．８２ｇ、５５．４９ｍｍｏｌ）を順次に加え、反応液を２５℃下で１６時間撹拌し続けた。反応液を５００ｍＬの水に注入し、続いて酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合併し、有機相を飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濾液を濃縮して、粗化合物２０を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５４－７．４４（ｍ，４Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）。
ステップ１７：化合物２１の合成
化合物２０（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、化合物１７（２９３ｍｇ、９１２．００ｕｍｏｌ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロリド（８３ｍｇ、１１４．００ｕｍｏｌ）を加え、最後に炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらに窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃に昇温させ、１４時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムで反応液を乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～２５％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物２１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１１（ｓ，２Ｈ），７．６４－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．３２－４．８８（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
化合物２０（３２０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、化合物１７（２９３ｍｇ、９１２．００ｕｍｏｌ）と１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセンパラジウムジクロリド（８３ｍｇ、１１４．００ｕｍｏｌ）を加え、最後に炭酸ナトリウム（２４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、さらに窒素ガスで３回置換し、反応液を１００℃に昇温させ、１４時間撹拌した。無水硫酸ナトリウムで反応液を乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤：０～２５％の酢酸エチル／石油エーテル）により分離・精製して、化合物２１を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９．１１（ｓ，２Ｈ），７．６４－７．２７（ｍ，５Ｈ），５．３２－４．８８（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）。
ステップ１８：式（Ｉ）の化合物の合成
化合物２１（６０ｍｇ、１８４．４２ｕｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリホスゲン（４３．７８ｍｇ、１４７．５４ｕｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．５０ｍｇ、５５３．２７ｕｍｏｌ、９６．３７μＬ）を加え、反応液を２０℃下で２０分間撹拌し、化合物１３（１３９．７２ｍｇ、１８４．４２μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．５０ｍｇ、５５３．２７ｕｍｏｌ、９６．３７μＬ）を加え、反応液を２０℃下で１５時間撹拌し続けた。減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー法（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３７％～５８％、１０．５ｍｉｎ）により分離・精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：９．２８（ｓ，２Ｈ），７．６７－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．６６－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１４－５．００（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ＝５７９．４［Ｍ＋１］＋。
化合物２１（６０ｍｇ、１８４．４２ｕｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、トリホスゲン（４３．７８ｍｇ、１４７．５４ｕｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．５０ｍｇ、５５３．２７ｕｍｏｌ、９６．３７μＬ）を加え、反応液を２０℃下で２０分間撹拌し、化合物１３（１３９．７２ｍｇ、１８４．４２μｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７１．５０ｍｇ、５５３．２７ｕｍｏｌ、９６．３７μＬ）を加え、反応液を２０℃下で１５時間撹拌し続けた。減圧下で有機溶媒を除去し、得られた粗生成物を高速液体クロマトグラフィー法（クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ；流動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：３７％～５８％、１０．５ｍｉｎ）により分離・精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：９．２８（ｓ，２Ｈ），７．６７－７．４０（ｍ，５Ｈ），６．６６－６．４９（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．３３－５．２０（ｍ，２Ｈ），５．１４－５．００（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ＝５７９．４［Ｍ＋１］＋。
実施例２：式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶の調製
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬの水を加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのアセトンと水（１：４）の混合溶媒を加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（２０℃）に置いて試験を行い、２０℃下で９６時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬの水を加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのアセトンと水（１：４）の混合溶媒を加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（２０℃）に置いて試験を行い、２０℃下で９６時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＡ型結晶を得た。
実施例３：式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶の調製
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのエタノールを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後、溶液を透明にさせ、溶媒を揮発させた後に残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのアセトニトリルを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（２０℃）に置いて試験を行い、２０℃下で一晩撹拌した後、溶液を透明にさせ、溶媒を揮発させた後に残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物Ｂ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのエタノールを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後、溶液を透明にさせ、溶媒を揮発させた後に残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＢ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのアセトニトリルを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（２０℃）に置いて試験を行い、２０℃下で一晩撹拌した後、溶液を透明にさせ、溶媒を揮発させた後に残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物Ｂ型結晶を得た。
実施例４：式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶の調製
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬの酢酸エチルを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後、溶液を透明にさせ、半分の溶液を取って２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を補充し、２０℃下で４８時間撹拌し続けた後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬの酢酸エチルを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後、溶液を透明にさせ、半分の溶液を取って２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を補充し、２０℃下で４８時間撹拌し続けた後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＣ型結晶を得た。
実施例５：式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶の調製
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬの酢酸エチルを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後、溶液を透明にさせ、溶媒を揮発させた後に残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬの酢酸エチルを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後、溶液を透明にさせ、溶媒を揮発させた後に残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＤ型結晶を得た。
実施例６：式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の調製
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのメタノールと水（１：１）の混合溶媒を加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのメタノールを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（２０℃）に置いて試験を行い、２０℃下で９６時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのメタノールと水（１：１）の混合溶媒を加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのメタノールを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（２０℃）に置いて試験を行い、２０℃下で９６時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのアセトニトリルと水（１：１）の混合溶媒を加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（２０℃）に置いて試験を行い、２０℃下で９６時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのエタノールを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後、溶液を透明にさせ、半分の溶液を取って２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を補充し、２０℃下で４８時間撹拌し続けた後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。
５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのエタノールを加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で４８時間撹拌した後、溶液を透明にさせ、半分の溶液を取って２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を補充し、２０℃下で４８時間撹拌し続けた後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。
１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を取って４．０ｍＬのガラスバイアルに加え、１ｍＬのエタノールと水（１：４）の混合溶媒を加えて懸濁液に調製した。磁子を加えた後、上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（４０℃）に置いて試験を行い、４０℃下で６０時間撹拌した後に遠心分離し、残留物を真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶を得た。
実施例７：式（Ｉ）の化合物のＦ型結晶の調製
１７ｇの式（Ｉ）の化合物を取って１Ｌのガラスバイアルに加え、２００ｍＬのエタノールと水（１：４）の混合溶媒を加えて懸濁液に調製した。上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で２４時間撹拌した後に濾過した。ケーキを収集し、得られたサンプルに対して上記の操作を５回繰り返した後、真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＦ型結晶を得た。
１７ｇの式（Ｉ）の化合物を取って１Ｌのガラスバイアルに加え、２００ｍＬのエタノールと水（１：４）の混合溶媒を加えて懸濁液に調製した。上記の懸濁液サンプルを磁気加熱攪拌機（５０℃）に置いて試験を行い、５０℃下で２４時間撹拌した後に濾過した。ケーキを収集し、得られたサンプルに対して上記の操作を５回繰り返した後、真空乾燥箱（６０℃）に置いて一晩乾燥させて、式（Ｉ）の化合物のＦ型結晶を得た。
実施例８：式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の固体安定性試験
『原薬および製剤安定性試験に関するガイドライン』（中国薬局方２０１５版第４部通則９００１）に従って、高温（６０℃、開口）、高湿度（室温／相対湿度９２．５％、開口）及び強光（５０００Ｌｘ、密閉）条件下での式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の安定性を調査した。
『原薬および製剤安定性試験に関するガイドライン』（中国薬局方２０１５版第４部通則９００１）に従って、高温（６０℃、開口）、高湿度（室温／相対湿度９２．５％、開口）及び強光（５０００Ｌｘ、密閉）条件下での式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の安定性を調査した。
式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶をそれぞれ約１５ｍｇずつ１０部を並行して秤量し、ガラスサンプルバイアルの底部に置いて、薄層に広げた。それぞれ高温（６０℃）、高湿度（９２．５％湿度，室温）、高温高湿度（６０℃／７５％湿度、６０℃／７５％湿度）及び光安定性の条件下に置いた。高温及び高湿度の条件下で置かれたサンプルをアルミホイル紙で密封し、サンプルを周囲の空気と十分に接触させるようにアルミニウム紙に幾つかの小さな孔を開けた。強光の条件下に置かれたサンプルをスクリューキャップで密封した。高温（６０℃）及び高湿度（９２．５％湿度、室温）の条件下に置かれたサンプルは、５日目と１０日目にサンプリングして検出した（ＸＲＰＤと純度）。高温高湿度（６０℃／７５％湿度、６０℃／７５％湿度）の条件下に置かれたサンプルは、３０日目と６０日目にサンプリングして検出した（ＸＲＰＤと純度）。光照条件下に置かれたサンプルは、総照度が１．２×１０６Ｌｕｘ・ｈｒに達した時にサンプリングして検出した。検出結果を０日目の初期検出結果と比較し、試験結果は表７に示される通りである。
結論：式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶は、影響因子である高温、高湿度、強光の条件及び加速の条件下で優れた安定性を有している。
実施例９：式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の吸湿性研究
実験材料：
Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着装置
実験方法：
式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶１０～１５ｍｇをＤＶＳサンプルトレイ内に置いて試験を行った。
実験結果：
式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶のＤＶＳパターンは図１９に示される通りであり、△Ｗ＝６．２２８％であった。
実験結論：
式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の２５℃及び８０％のＲＨ下での吸湿性重量増加は６．２２８％であり、吸湿性を有している。
実験材料：
Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着装置
実験方法：
式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶１０～１５ｍｇをＤＶＳサンプルトレイ内に置いて試験を行った。
実験結果：
式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶のＤＶＳパターンは図１９に示される通りであり、△Ｗ＝６．２２８％であった。
実験結論：
式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の２５℃及び８０％のＲＨ下での吸湿性重量増加は６．２２８％であり、吸湿性を有している。
実験例１：ＴｒｋＡ酵素活性試験
実験材料
ＴｒｋＡ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－ＰＶ４１１４
ＴＫ検出キット Ｃｉｓｂｉｏ－６２ＴＫ０ＰＥＪ
検出プレート ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－６００７２９９
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－２１０４
キナーゼ反応緩衝液
５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）、０．０１ｍＭのＯｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ（バナジン酸ナトリウム）、１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）。
実験材料
ＴｒｋＡ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ－ＰＶ４１１４
ＴＫ検出キット Ｃｉｓｂｉｏ－６２ＴＫ０ＰＥＪ
検出プレート ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－６００７２９９
Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ－２１０４
キナーゼ反応緩衝液
５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２（塩化マグネシウム）、０．０１ｍＭのＯｒｔｈｏｖａｎａｄａｔｅ（バナジン酸ナトリウム）、１％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）、１ｍＭのＤＴＴ（ジチオスレイトール）。
実験方法
本試験では、Ｃｉｓｂｉｏ社の均一時間分解蛍光共役エネルギー移動（ＨＴＲＦ（登録商標）法）を使用して活性検出を行った。検出プレートにおいて、酵素、ビオチン標識ポリペプチド基質、ＡＴＰ及び検出化合物を混合し、反応を培養した。反応後、エチレンジアミン四酢酸を加えて反応を停止させ、同時にＥｕ標識抗体、ストレプトアビジン標識ＸＬ６６５を加えて反応させて検出した。データは、蛍光シグナル６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの読み取り値でそれぞれ表し、但し、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの高い比率は高い活性を示し、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの低い比率は活性が阻害されたことを表す。
本試験では、Ｃｉｓｂｉｏ社の均一時間分解蛍光共役エネルギー移動（ＨＴＲＦ（登録商標）法）を使用して活性検出を行った。検出プレートにおいて、酵素、ビオチン標識ポリペプチド基質、ＡＴＰ及び検出化合物を混合し、反応を培養した。反応後、エチレンジアミン四酢酸を加えて反応を停止させ、同時にＥｕ標識抗体、ストレプトアビジン標識ＸＬ６６５を加えて反応させて検出した。データは、蛍光シグナル６６５ｎｍ及び６２０ｎｍの読み取り値でそれぞれ表し、但し、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの高い比率は高い活性を示し、６６５ｎｍ／６２０ｎｍの低い比率は活性が阻害されたことを表す。
実験手順
１．化合物の希釈：試験化合物を３倍に希釈し、合計１１濃度で、最終的反応系の濃度は１０μＭ～０．１７ｎＭであった。
２．緩衝液が５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴである１０μＬの反応系には、０．５ｎＭのＴｒｋＡキナーゼ、０．３μＭのｂｉｏｔｉｎ－ＴＫ ｐｅｐｔｉｄｅ（ビオチン標識チロシンキナーゼ基質ポリペプチド）、９０μＭのＡＴＰが含まれ、２３℃で９０分間培養した。２０ｍＭのＥＤＴＡ、１．３４ｎＭのリン酸化基質抗体、１００ｎＭのストレプトアビジン標識蛍光分子ＸＬ－６６５を含む１０μＬの停止溶液を加え、２３℃で６０分間培養し、多機能マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎでデータを読み取った。
３．機器によって読み取られたデータを使用して化合物の阻害率を計算し、次にＩＤＢＳのＸＬＦＩＴ５のモード２０５を使用してＩＣ５０値を計算した。
１．化合物の希釈：試験化合物を３倍に希釈し、合計１１濃度で、最終的反応系の濃度は１０μＭ～０．１７ｎＭであった。
２．緩衝液が５０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．５）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭのバナジン酸ナトリウム、１％のＢＳＡ、１ｍＭのＤＴＴである１０μＬの反応系には、０．５ｎＭのＴｒｋＡキナーゼ、０．３μＭのｂｉｏｔｉｎ－ＴＫ ｐｅｐｔｉｄｅ（ビオチン標識チロシンキナーゼ基質ポリペプチド）、９０μＭのＡＴＰが含まれ、２３℃で９０分間培養した。２０ｍＭのＥＤＴＡ、１．３４ｎＭのリン酸化基質抗体、１００ｎＭのストレプトアビジン標識蛍光分子ＸＬ－６６５を含む１０μＬの停止溶液を加え、２３℃で６０分間培養し、多機能マイクロプレートリーダーＥｎｖｉｓｉｏｎでデータを読み取った。
３．機器によって読み取られたデータを使用して化合物の阻害率を計算し、次にＩＤＢＳのＸＬＦＩＴ５のモード２０５を使用してＩＣ５０値を計算した。
実験結果
結果は表８に示される通りである。
結果は表８に示される通りである。
結果により、式（Ｉ）の化合物は、有意なＴｒｋＡ酵素阻害作用を有することが示されている。
実験例２：血漿タンパク質結合率（ＰＰＢ）試験
実験目的
ヒト及びＳＤラットの血漿における試験化合物のタンパク質結合率を測定する。
実験目的
ヒト及びＳＤラットの血漿における試験化合物のタンパク質結合率を測定する。
実験手順
ヒト及びＳＤラットのブランク血漿７９６μＬを取り（血漿は、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから購入した）、血漿サンプル中の試験化合物とワルファリンの最終濃度がいずれも２μＭになるように４μＬの試験化合物作業溶液（４００μＭ）又はワルファリン作業溶液（４００μＭ）を加えた。サンプルを十分に混合した。有機相ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。５０μＬの試験化合物とワルファリン血漿サンプルをサンプル受け取りプレートに移し、各サンプルウェルの最終体積が１００μＬになるように対応する体積（血漿：透析緩衝液の体積比は１：１である）の対応するブランク血漿又は緩衝液をすぐ加え、次にこれらのサンプルに４００μＬの停止液を加え、当該サンプルは、Ｔ０サンプルとして回収率及び安定性の測定に使用された。Ｔ０サンプルを２℃～８℃で保存し、他の透析済みのサンプルを待って一緒に後続の処理を実行した。１５０μＬの試験化合物とワルファリン血漿サンプルを各透析ウェルの投与端に加え、透析ウェルに対応する受取端に１５０μＬのブランク透析緩衝液を加えた。次に透析プレートを通気性のある膜で密封した後、加湿した５％のＣＯ２のインキュベーターに置いて、３７℃、１００ｒｐｍで４時間振とうして培養した。透析終了後、５０μＬの透析後の緩衝液サンプルと透析後の血漿サンプルを新しいサンプル受け取りプレートに移した。各サンプルウェルの最終体積が１００μＬになるように対応する体積（血漿：透析緩衝液の体積比は１：１）の対応するブランク血漿又は緩衝液をサンプルに加えた。すべてのサンプルは、タンパク質を沈殿させた後にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、下記の式により血漿タンパク質の非結合率、結合率及び回収率を計算した。
％非結合率＝１００＊膜緩衝液側遊離化合物の濃度／膜血漿側化合物の総濃度
％タンパク質結合率＝１００－％非結合率
％回収率＝１００＊（膜緩衝液側遊離化合物の濃度＋膜血漿側化合物の総濃度）／透析前の化合物の総測定濃度。
ヒト及びＳＤラットのブランク血漿７９６μＬを取り（血漿は、ＢｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎＩＶＴから購入した）、血漿サンプル中の試験化合物とワルファリンの最終濃度がいずれも２μＭになるように４μＬの試験化合物作業溶液（４００μＭ）又はワルファリン作業溶液（４００μＭ）を加えた。サンプルを十分に混合した。有機相ＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であった。５０μＬの試験化合物とワルファリン血漿サンプルをサンプル受け取りプレートに移し、各サンプルウェルの最終体積が１００μＬになるように対応する体積（血漿：透析緩衝液の体積比は１：１である）の対応するブランク血漿又は緩衝液をすぐ加え、次にこれらのサンプルに４００μＬの停止液を加え、当該サンプルは、Ｔ０サンプルとして回収率及び安定性の測定に使用された。Ｔ０サンプルを２℃～８℃で保存し、他の透析済みのサンプルを待って一緒に後続の処理を実行した。１５０μＬの試験化合物とワルファリン血漿サンプルを各透析ウェルの投与端に加え、透析ウェルに対応する受取端に１５０μＬのブランク透析緩衝液を加えた。次に透析プレートを通気性のある膜で密封した後、加湿した５％のＣＯ２のインキュベーターに置いて、３７℃、１００ｒｐｍで４時間振とうして培養した。透析終了後、５０μＬの透析後の緩衝液サンプルと透析後の血漿サンプルを新しいサンプル受け取りプレートに移した。各サンプルウェルの最終体積が１００μＬになるように対応する体積（血漿：透析緩衝液の体積比は１：１）の対応するブランク血漿又は緩衝液をサンプルに加えた。すべてのサンプルは、タンパク質を沈殿させた後にＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、下記の式により血漿タンパク質の非結合率、結合率及び回収率を計算した。
％非結合率＝１００＊膜緩衝液側遊離化合物の濃度／膜血漿側化合物の総濃度
％タンパク質結合率＝１００－％非結合率
％回収率＝１００＊（膜緩衝液側遊離化合物の濃度＋膜血漿側化合物の総濃度）／透析前の化合物の総測定濃度。
実験結果
結果は表９に示される通りである。
結果は表９に示される通りである。
結果により、式（Ｉ）の化合物は、高い血漿タンパク質非結合率を有することが示されている。
実験例３：シトクロムＰ４５０アイソザイム阻害活性試験
実験目的
ヒトシトクロムＰ４５０アイソザイムの異なるサブタイプに対する試験化合物の阻害活性を測定する。
実験目的
ヒトシトクロムＰ４５０アイソザイムの異なるサブタイプに対する試験化合物の阻害活性を測定する。
実験手順
試験化合物、標準阻害剤（１００×最終濃度）及び混合基質の作業溶液を調製した。－８０℃の冷蔵庫で冷凍したミクロソームを取り出して解凍した。２μＬの試験化合物と標準阻害剤溶液を対応するウェルに加え、同時に２μＬの対応する溶媒を非阻害剤対照ウェル（ＮＩＣ）とブランク対照ウェル（Ｂｌａｎｋ）のウェルに加えた。次に、２０μＬの混合基質溶液を、ブランクウェルを除いた対応するウェルに加えた（２０μＬのＰＢをブランクウェルに加えた）。ヒト肝臓ミクロソーム溶液を準備し（使用後、すぐ日付を書いてて冷蔵庫に戻した）、続いて、１５８μＬのヒト肝臓ミクロソーム溶液をすべてのウェルに加えた。上記のサンプルプレートを、３７℃の水浴でプレインキュベートし、補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を調製した。１０分間後、２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液をすべてのウェルに加え、サンプルプレートをよく振とうし、３７℃の水浴で１０分間培養した。対応する時点で、４００μＬの冷アセトニトリル溶液（内部標準：２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドとラベタロール）を加えて反応を停止させた。サンプルプレートを均一に混合した後、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させた。２００μＬの上清を取って１００μＬの水に加え、よく振とうした後にＬＣ／ＭＳ／ＭＳに送って検出した。
試験化合物、標準阻害剤（１００×最終濃度）及び混合基質の作業溶液を調製した。－８０℃の冷蔵庫で冷凍したミクロソームを取り出して解凍した。２μＬの試験化合物と標準阻害剤溶液を対応するウェルに加え、同時に２μＬの対応する溶媒を非阻害剤対照ウェル（ＮＩＣ）とブランク対照ウェル（Ｂｌａｎｋ）のウェルに加えた。次に、２０μＬの混合基質溶液を、ブランクウェルを除いた対応するウェルに加えた（２０μＬのＰＢをブランクウェルに加えた）。ヒト肝臓ミクロソーム溶液を準備し（使用後、すぐ日付を書いてて冷蔵庫に戻した）、続いて、１５８μＬのヒト肝臓ミクロソーム溶液をすべてのウェルに加えた。上記のサンプルプレートを、３７℃の水浴でプレインキュベートし、補酵素因子（ＮＡＤＰＨ）溶液を調製した。１０分間後、２０μＬのＮＡＤＰＨ溶液をすべてのウェルに加え、サンプルプレートをよく振とうし、３７℃の水浴で１０分間培養した。対応する時点で、４００μＬの冷アセトニトリル溶液（内部標準：２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミドとラベタロール）を加えて反応を停止させた。サンプルプレートを均一に混合した後、４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離し、タンパク質を沈殿させた。２００μＬの上清を取って１００μＬの水に加え、よく振とうした後にＬＣ／ＭＳ／ＭＳに送って検出した。
実験結果
結果は表１０に示される通りである。
結果は表１０に示される通りである。
結果により、式（Ｉ）の化合物は、薬物―薬物相互作用のリスクが低いことが示されている。
実験例４：肝臓ミクロソームにおける代謝安定性（ＭＭＳ）の研究
実験目的
ヒト及びラットの肝臓ミクロソームにおける試験品の代謝安定性を試験する。
実験目的
ヒト及びラットの肝臓ミクロソームにおける試験品の代謝安定性を試験する。
実験材料
試験品（１０ｍＭ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、対照品、１０ｍＭ）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、対照品、１０ｍＭ）、プロパフェノン（Ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ、対照品、１０ｍＭ）。
緩衝系
１．１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）。
２．１０ｍＭのＭｇＣｌ２。
試験品（１０ｍＭ）、テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ、対照品、１０ｍＭ）、ジクロフェナク（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ、対照品、１０ｍＭ）、プロパフェノン（Ｐｒｏｐａｆｅｎｏｎｅ、対照品、１０ｍＭ）。
緩衝系
１．１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝剤（ｐＨ７．４）。
２．１０ｍＭのＭｇＣｌ２。
化合物の希釈
１．中間体溶液：４５μＬのＤＭＳＯ（４５０μＬの１：１のメタノール／水を含む）を使用して５μＬの試験品又は対照品を希釈した。
２．作業液：４５０μＬの１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝剤を使用して中間体溶液を希釈した。
ＮＡＤＰＨ再生系
１．β－リン酸アミドアデニンジヌクレオチド、Ｓｉｇｍａ社で購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｎ０５０５。
２．イソクエン酸塩、Ｓｉｇｍａ社で購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ１２５２。
３．イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、Ｓｉｇｍａ社で購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ２００２。
１．中間体溶液：４５μＬのＤＭＳＯ（４５０μＬの１：１のメタノール／水を含む）を使用して５μＬの試験品又は対照品を希釈した。
２．作業液：４５０μＬの１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝剤を使用して中間体溶液を希釈した。
ＮＡＤＰＨ再生系
１．β－リン酸アミドアデニンジヌクレオチド、Ｓｉｇｍａ社で購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｎ０５０５。
２．イソクエン酸塩、Ｓｉｇｍａ社で購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ１２５２。
３．イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、Ｓｉｇｍａ社で購入、Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｉ２００２。
停止液
１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）と１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）を含む冷アセトニトリルを内部標準物として使用した。
１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）と１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）を含む冷アセトニトリルを内部標準物として使用した。
実験方法
１０μＬの試験品又は対照品の作業液をすべてのプレートに加えた（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０）。
６８０μＬ／ウェルの肝臓ミクロソーム溶液を９６ウェルプレートに分注し、次に８０μＬ／ウェルを各プレートに加え、上記のインキュベートプレートを３７℃で約１０分間プレインキュベートした。
ＮＣＦ６０プレートの各ウェルに１０μＬの１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液を加えた。
プレインキュベート終了後、９０μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生系作業液を９６ウェルプレートに分注し、次に反応を開始するために１０μＬ／ウェルを各プレートに加えた。
適切な時間（例えば、５、１０、２０、３０及び６０分間）培養した。
各サンプルウェルに３００μＬ／ウェルの停止液（４℃で冷藏し、１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）と１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）を含む）をそれぞれ加えた。
サンプルプレートを約１０分間よく振とうし、４℃下で４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
遠心分離時、３００μＬのＨＰＬＣ水を各ウェルに加え、１００μＬの上清液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
１０μＬの試験品又は対照品の作業液をすべてのプレートに加えた（Ｔ０、Ｔ５、Ｔ１０、Ｔ２０、Ｔ３０、Ｔ６０、ＮＣＦ６０）。
６８０μＬ／ウェルの肝臓ミクロソーム溶液を９６ウェルプレートに分注し、次に８０μＬ／ウェルを各プレートに加え、上記のインキュベートプレートを３７℃で約１０分間プレインキュベートした。
ＮＣＦ６０プレートの各ウェルに１０μＬの１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液を加えた。
プレインキュベート終了後、９０μＬ／ウェルのＮＡＤＰＨ再生系作業液を９６ウェルプレートに分注し、次に反応を開始するために１０μＬ／ウェルを各プレートに加えた。
適切な時間（例えば、５、１０、２０、３０及び６０分間）培養した。
各サンプルウェルに３００μＬ／ウェルの停止液（４℃で冷藏し、１００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（Ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）と１００ｎｇ／ｍＬのラベタロール（Ｌａｂｅｔａｌｏｌ）を含む）をそれぞれ加えた。
サンプルプレートを約１０分間よく振とうし、４℃下で４０００ｒｐｍで２０分間遠心分離した。
遠心分離時、３００μＬのＨＰＬＣ水を各ウェルに加え、１００μＬの上清液をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用した。
データ分析
下記の式により半減期Ｔ１／２と肝臓ミクロソームの固有クリアランス率Ｃｌｉｎｔ（ｍｉｃ）を計算した。
下記の式により半減期Ｔ１／２と肝臓ミクロソームの固有クリアランス率Ｃｌｉｎｔ（ｍｉｃ）を計算した。
グラム当たりの肝臓には、４５ｍｇのミクロソームタンパク質が含まれ、マウス、ラット、イヌ、サル及びヒトの肝臓の重量はそれぞれ、８８ｇ／ｋｇ、４０ｇ／ｋｇ、３２ｇ／ｋｇ、３０ｇ／ｋｇ及び２０ｇ／ｋｇであった。
Ｃｔはｔ時点の濃度、ｔは培養時間、Ｃ０は０時点の濃度、ｋｅは排出速度定数、Ｃｌｉｎｔ（ｍｉｃ）は肝臓ミクロソーム固有クリアランス率、Ｃｌｉｎｔ（ｌｉｖｅｒ）は肝臓固有クリアランス率である。
Ｃｔはｔ時点の濃度、ｔは培養時間、Ｃ０は０時点の濃度、ｋｅは排出速度定数、Ｃｌｉｎｔ（ｍｉｃ）は肝臓ミクロソーム固有クリアランス率、Ｃｌｉｎｔ（ｌｉｖｅｒ）は肝臓固有クリアランス率である。
実験結果
結果は表１１に示される通りである。
結果は表１１に示される通りである。
結果により、式（Ｉ）の化合物は、ヒトとラットの両方の種において優れた肝臓ミクロソームの代謝安定性を有することが示されている。
実施例５：単回投与後のラットにおける式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の体内薬物動態研究
実験目的
オスのＳＤラットを試験動物として使用し、単回投与後に化合物の血中薬物濃度を測定して薬物動態挙動を評価する。
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（オス、２００～３００ｇ、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）
実験目的
オスのＳＤラットを試験動物として使用し、単回投与後に化合物の血中薬物濃度を測定して薬物動態挙動を評価する。
実験材料：
Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（オス、２００～３００ｇ、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）
実験手順：
標準プロトコルによって、齧歯類動物への静脈内注射及び経口投与後の試験化合物の薬物動態特性を試験し、実験では、試験化合物を透明な溶液又は均質な懸濁液に調製し、単回静脈内注射及び経口投与によってラットに投与した。静脈内注射群では、溶媒は所定の比率のエタノールと生理食塩水溶液又は所定の比率のジメチルスルホキシドのＨＰ－βシクロデキストリン溶液であり（ｐＨ＝３～４に調節）、１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得るためにボルテックス攪拌して調製し、ミクロポーラス膜で濾過して使用に備えた。経口溶媒は、所定の比率のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液又は所定の比率のジメチルスルホキシドのＨＰ－βシクロデキストリン溶液であり（約ｐＨ＝４に調節）、試験化合物と溶媒を混合した後、３０ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を得るためにボルテックス攪拌して調製し、使用に備えた。２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与又は３００ｍｇ／ｋｇの経口投与によってラットに投与した後、所定量の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を３倍の体積で加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、２倍の体積の水を加え、さらに遠心分離して上清を取ってサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して、ピーク到達濃度、ピーク到達時間、クリアランス率、半減期、薬物－時間曲線下面積及び生物学的利用能など薬物動態パラメータを計算した。
標準プロトコルによって、齧歯類動物への静脈内注射及び経口投与後の試験化合物の薬物動態特性を試験し、実験では、試験化合物を透明な溶液又は均質な懸濁液に調製し、単回静脈内注射及び経口投与によってラットに投与した。静脈内注射群では、溶媒は所定の比率のエタノールと生理食塩水溶液又は所定の比率のジメチルスルホキシドのＨＰ－βシクロデキストリン溶液であり（ｐＨ＝３～４に調節）、１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得るためにボルテックス攪拌して調製し、ミクロポーラス膜で濾過して使用に備えた。経口溶媒は、所定の比率のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液又は所定の比率のジメチルスルホキシドのＨＰ－βシクロデキストリン溶液であり（約ｐＨ＝４に調節）、試験化合物と溶媒を混合した後、３０ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を得るためにボルテックス攪拌して調製し、使用に備えた。２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与又は３００ｍｇ／ｋｇの経口投与によってラットに投与した後、所定量の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１５分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を３倍の体積で加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、２倍の体積の水を加え、さらに遠心分離して上清を取ってサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して、ピーク到達濃度、ピーク到達時間、クリアランス率、半減期、薬物－時間曲線下面積及び生物学的利用能など薬物動態パラメータを計算した。
実験結果：
但し、Ｃ０は開始濃度、Ｔ１／２は消失半減期、Ｖｄｓｓは定常状態の見かけの分布容積、Ｃｌは総クリアランス率、ＡＵＣ－ｉｎｆは０時間から無限大まで外挿される時の血漿濃度－時間曲線下面積、Ｃはピーク到達濃度、Ｔはピーク到達時間である。
結果により、式（Ｉ）の化合物は、ラットにおいて優れた薬物動態特性と経口生物学的利用能を有することが示されている。
結果により、式（Ｉ）の化合物は、ラットにおいて優れた薬物動態特性と経口生物学的利用能を有することが示されている。
実施例６：単回投与後のマウスにおける体内薬物動態研究
実験目的
オスのＣＤ－１マウスを試験動物として使用し、単回投与後に化合物の血中薬物濃度を測定して薬物動態挙動を評価した。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、２０～４０ｇ、６～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＩＰＰＲ－ＢＫ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。
実験目的
オスのＣＤ－１マウスを試験動物として使用し、単回投与後に化合物の血中薬物濃度を測定して薬物動態挙動を評価した。
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、２０～４０ｇ、６～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＩＰＰＲ－ＢＫ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）。
実験手順：
標準プロトコルによって、齧歯類動物への静脈内注射及び経口投与後の試験化合物の薬物動態特性を試験し、実験では、試験化合物を透明な溶液又は均質な懸濁液に調製し、単回静脈内注射及び経口投与によってマウスに投与した。静脈内注射群では、溶媒は所定の比率のエタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ及び生理食塩水溶液であり、１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得るためにボルテックスして調製し、ミクロポーラス膜で濾過して使用に備えた。経口溶媒は所定の比率のメチルセルロース溶液又は所定の比率のメチルセルロースとトウェイン８０水溶液であり、試験化合物と溶媒を混合した後、１０ｍｇ／ｍＬの透明溶液又は均一な混濁液を得るためにボルテックスして調製し、準備に備えた。２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与又は１００ｍｇ／ｋｇの経口投与によってマウスに投与した後、所定量の全血サンプルを収集し、３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、実際の必要に応じてサンプルをブランク血漿で所定の倍数に希釈した。内部標準を含むアセトニトリル溶液に２０倍の体積の血漿サンプルを加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、２倍の体積の水を加えてさらに遠心分離して上清を取ってサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して、ピーク到達濃度、ピーク到達時間、クリアランス率、半減期、薬物－時間曲線下面積及び生物学的利用能など薬物動態パラメータを計算した。
標準プロトコルによって、齧歯類動物への静脈内注射及び経口投与後の試験化合物の薬物動態特性を試験し、実験では、試験化合物を透明な溶液又は均質な懸濁液に調製し、単回静脈内注射及び経口投与によってマウスに投与した。静脈内注射群では、溶媒は所定の比率のエタノール、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ及び生理食塩水溶液であり、１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得るためにボルテックスして調製し、ミクロポーラス膜で濾過して使用に備えた。経口溶媒は所定の比率のメチルセルロース溶液又は所定の比率のメチルセルロースとトウェイン８０水溶液であり、試験化合物と溶媒を混合した後、１０ｍｇ／ｍＬの透明溶液又は均一な混濁液を得るためにボルテックスして調製し、準備に備えた。２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与又は１００ｍｇ／ｋｇの経口投与によってマウスに投与した後、所定量の全血サンプルを収集し、３２００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得て、実際の必要に応じてサンプルをブランク血漿で所定の倍数に希釈した。内部標準を含むアセトニトリル溶液に２０倍の体積の血漿サンプルを加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取り、２倍の体積の水を加えてさらに遠心分離して上清を取ってサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して、ピーク到達濃度、ピーク到達時間、クリアランス率、半減期、薬物－時間曲線下面積及び生物学的利用能など薬物動態パラメータを計算した。
実験結果：
但し、Ｃ０は開始濃度、Ｔ１／２は消失半減期、Ｖｄｓｓは定常状態の見かけの分布容積、Ｃｌは総クリアランス率、ＡＵＣ０－ｉｎｆは０時間から無限大まで外挿される時の血漿濃度－時間曲線下面積、Ｃｍａｘはピーク到達濃度、Ｔｍａｘはピーク到達時間である。
結果により、本発明の式（Ｉ）の化合物は、マウスにおいて優れた薬物動態特性と経口生物学的利用能を有することが示されている。
結果により、本発明の式（Ｉ）の化合物は、マウスにおいて優れた薬物動態特性と経口生物学的利用能を有することが示されている。
実施例７：単回投与後のビーグルイヌにおける式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶の体内薬物動態研究
実験目的
オスビーグルイヌを試験動物として使用し、単回投与後に化合物の血中薬物濃度を測定して薬物動態挙動を評価した。
実験材料：
ビーグルイヌ（オス、６～１２ｋｇ、６月齢以上、北京マーズバイオテックノロジー株式会社）
実験目的
オスビーグルイヌを試験動物として使用し、単回投与後に化合物の血中薬物濃度を測定して薬物動態挙動を評価した。
実験材料：
ビーグルイヌ（オス、６～１２ｋｇ、６月齢以上、北京マーズバイオテックノロジー株式会社）
実験手順：
試験の目的は、非齧歯類動物への静脈内注射及び経口投与後の試験化合物の薬物動態特性を試験することであり、実験では、試験化合物を透明な溶液又は均質な懸濁液に調製し、単回静脈内注射又は経口投与によってビーグルイヌに投与した。静脈内注射群では、溶媒は所定の比率のジメチルスルホキシドのＨＰ－β－シクロデキストリン溶液又は所定の比率のエタノール、ポリエチレングリコール４００及び生理食塩水溶液であり、２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得るためにボルテックスと超音波処理を行って調製し、ミクロポーラス膜で濾過して使用に備えた。経口溶媒は所定の比率のジメチルスルホキシドのＨＰ－β－シクロデキストリン溶液又は所定の比率のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液であり、試験化合物と溶媒を混合した後、２ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を得るためにボルテックスと超音波処理を行って調製し、使用に備えた。２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与及び１０ｍｇ／ｋｇの経口投与によってビーグルイヌに投与した後、所定量の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を１０倍の体積に加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取ってサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して、ピーク到達濃度、ピーク到達時間、クリアランス率、半減期、薬物－時間曲線下面積及び生物学的利用能など薬物動態パラメータを計算した。
試験の目的は、非齧歯類動物への静脈内注射及び経口投与後の試験化合物の薬物動態特性を試験することであり、実験では、試験化合物を透明な溶液又は均質な懸濁液に調製し、単回静脈内注射又は経口投与によってビーグルイヌに投与した。静脈内注射群では、溶媒は所定の比率のジメチルスルホキシドのＨＰ－β－シクロデキストリン溶液又は所定の比率のエタノール、ポリエチレングリコール４００及び生理食塩水溶液であり、２ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得るためにボルテックスと超音波処理を行って調製し、ミクロポーラス膜で濾過して使用に備えた。経口溶媒は所定の比率のジメチルスルホキシドのＨＰ－β－シクロデキストリン溶液又は所定の比率のカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液であり、試験化合物と溶媒を混合した後、２ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を得るためにボルテックスと超音波処理を行って調製し、使用に備えた。２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与及び１０ｍｇ／ｋｇの経口投与によってビーグルイヌに投与した後、所定量の全血サンプルを収集し、３０００ｇで１０分間遠心分離し、上清を分離して血漿サンプルを得、内部標準を含むアセトニトリル溶液を１０倍の体積に加えてタンパク質を沈殿させ、遠心分離して上清を取ってサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析法によって血中薬物濃度を定量的に分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（米国Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社）を使用して、ピーク到達濃度、ピーク到達時間、クリアランス率、半減期、薬物－時間曲線下面積及び生物学的利用能など薬物動態パラメータを計算した。
実験結果：
但し、Ｃ０は開始濃度、Ｔ１／２は消失半減期、Ｖｄｓｓは定常状態の見かけの分布容積、Ｃｌは総クリアランス率、ＡＵＣ０－ｉｎｆは０時間から無限大まで外挿される時の血漿濃度－時間曲線下面積、Ｃｍａｘはピーク到達濃度、Ｔｍａｘはピーク到達時間である。
結果により、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶は、低用量（１０ｍｐｋ）の経口投与下で、曝露量が超直線的に増加し、当該化合物が優れたビーグルイヌの経口薬物動態特性と生物学的利用能を有することが示されている。
結果により、式（Ｉ）の化合物のＥ型結晶は、低用量（１０ｍｐｋ）の経口投与下で、曝露量が超直線的に増加し、当該化合物が優れたビーグルイヌの経口薬物動態特性と生物学的利用能を有することが示されている。
Claims (12)
- 粉末Ｘ線回折パターンが、下記の２θ角：９．５６°±０．２０°、１２．０８°±０．２０°、１９．２９°±０．２０°に特徴的な回折ピークを有し、但し、ｎは２である、ことを特徴とする式（ＩＩ）の化合物のＥ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが、下記の２θ角：９．５６±０．２０°、１０．７５±０．２０°、１２．０８±０．２０°、１４．７８±０．２０°、１５．６０±０．２０°、１９．２９±０．２０°、２０．５５±０．２０°、２２．８２±０．２０°に特徴的な回折ピークを有する、請求項１に記載のＥ型結晶。
- 粉末Ｘ線回折パターンが、下記の２θ角：４．９１°、９．５６°、１０．７５°、１２．０８°、１３．７０°、１４．７８°、１５．６０°、１７．６２°、１９．２９°、１９．７８°、２０．５５°、２１．５８°、２２．８２°、２３．８５°、２４．２９°、２４．７４°、２５．８６°、２６．５９°、２７．７０°、２８．５６°、２８．９４°、３０．６７°、３１．５０°、３７．８０°に特徴的な回折ピークを有する、請求項２に記載のＥ型結晶。
- 示差走査熱量曲線がそれぞれ、９４．０±３．０℃、１５４．０±３．０℃及び１７１．７±３．０℃に一つの吸熱ピークのピーク値を有し、１２３．８±３．０℃に一つの放熱ピークのピーク値を有する、請求項１又は３に記載のＥ型結晶。
- 熱重量分析曲線が、１３０．０℃±３．０℃で重量減少が５．８４％に達する、請求項１又は３に記載のＥ型結晶。
- 任意の形態の式（Ｉ）の化合物をアルコール系溶媒、アルコール系溶媒と水の混合溶媒、アセトニトリルと水の混合溶媒に加え、所定の温度下で所定の時間撹拌し、次に遠心分離し、残留物を乾燥させて前記Ｅ型結晶を得ることを含む、請求項１～５のいずれか１項に記載のＥ型結晶の調製方法。
- アルコール系溶媒、アセトニトリルと水の体積比が、１：１～４から選ばれる、請求項６に記載の調製方法。
- アルコール系溶媒が、メタノール及びエタノールから選ばれる、請求項６又は７に記載の調製方法。
- 撹拌温度が、２０℃～６０℃から選ばれる、請求項６に記載の調製方法。
- 撹拌時間が、４８時間～９６時間から選ばれる、請求項６に記載の調製方法。
- 式（Ｉ）の化合物と溶媒の重量体積（ｍｇ／ｍＬ）比が、１０～１００：１から選ばれる、請求項６に記載の調製方法。
- 痛み、癌、炎症、神経変性疾患及び感染症を治療する医薬の調製における、請求項１～５のいずれか１項に記載のＥ型結晶又は請求項６～１１のいずれか１項に記載の方法で調製されたＥ型結晶の使用。
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