[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

JP7035108B2 - プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 - Google Patents

プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 Download PDF

Info

Publication number
JP7035108B2
JP7035108B2 JP2020077160A JP2020077160A JP7035108B2 JP 7035108 B2 JP7035108 B2 JP 7035108B2 JP 2020077160 A JP2020077160 A JP 2020077160A JP 2020077160 A JP2020077160 A JP 2020077160A JP 7035108 B2 JP7035108 B2 JP 7035108B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
predopidine
area
concentration
less
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020077160A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2020143072A5 (ja
JP2020143072A (ja
Inventor
シュミット、マーレ
ペリ、マーレ
ラオス、マリット
マッサル、アンツ
カルユステ、カレ
Original Assignee
プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド filed Critical プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド
Publication of JP2020143072A publication Critical patent/JP2020143072A/ja
Publication of JP2020143072A5 publication Critical patent/JP2020143072A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7035108B2 publication Critical patent/JP7035108B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/451Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40Oxygen atoms
    • C07D211/42Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40Oxygen atoms
    • C07D211/44Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02Column chromatography
    • G01N30/88Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02Column chromatography
    • G01N30/88Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/8872Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample impurities

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

本願は、2014年11月6日に出願された米国仮出願第62/076436、および2014年6月30日に出願された米国仮出願番号62/019337の優先権を主張するものであり、これらの全体の内容を本明細書の一部として援用する。
本出願に引用される刊行物の開示は、ここに記載する発明の日における当該技術の状態をより完全に記述するために、その全体を本明細書の一部として本願に援用する。
プリドピジン(ACR16、TV-7820、Huntexil)は、ハンチントン病に関連した運動症候を持った患者の治療のために開発された独特の化合物である。その化学名は、4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピルピペリジンであり、その化学登録番号は882737-42-0である(US公開番号US-2013-0267552-A1)。プリドピジンおよびその医薬的に許容される塩の合成プロセスは、米国特許第7923459号に開示されている。米国特許第6903120は、パ-キンソン病、ジスキネジア、ジストニア、トゥ-レット病、医原性および非医原性の精神病および幻覚症、気分および不安障害、睡眠障害、自閉症スペクトラム障害、ADHD、ハンチントン病、加齢関連の認識障害、およびアルコ-ル乱用および麻薬乱用に関する障害の治療のためのプリドピジンを開示した。
本発明は、下記構造を有する単離された化合物を提供する。
Figure 0007035108000001
本発明はまた、プリドピジンおよび下記構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、ここでの該組成物中におけるプリドピジンの重量に対する前記化合物の重量の比率は99:1~1:99である組成物を提供する。
Figure 0007035108000002
本発明はまた、下記の構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、プリドピジンまたはその塩を含まない組成物を提供する。
Figure 0007035108000003
本発明はまた、ある量のプリドピジン、並びに化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、および化合物7の少なくとも一つを含有する医薬組成物を提供し、ここで、
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
g)化合物7は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
本発明はまた、塩化4-ヒドロキシ-4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピルピペリジン-1-イウムクロライドを酸化剤で酸化して化合物1を形成する工程を含む、化合物1の製造方法を提供する。
本発明はまた、化合物2を製造する方法であって、
a)3-ブロモチオアニソ-ルを3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロパン酸エチルと反応させて、1-(3-ヒドロキシ-3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)プロピル)-4-(メチルチオ)フェニル)ピペリジン-4-オ-ルを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1-(3-ヒドロキシ-3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)プロピル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)ピペリジン-4-オ-ルを脱水剤で脱水して、1-(3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを得る工程と、
c)工程b)で形成された1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを酸化剤で酸化して、1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
d)工程c)で形成された1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを水素化剤で水素化して、化合物2を形成する工程
を具備した方法を提供する。
本発明はまた、化合物3を調製するための方法であって、
a)3-ブロモチオフェノ-ルと1,4-ジブロモブタンとを反応させて、1,4-ビス((3-ブロモフェニル)チオ)ブタンを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1,4-ビス((3-ブロモフェニル)チオ)ブタンを酸化剤で酸化して、1,4-ビス((3-ブロモフェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
c)4-ピリジニルボロン酸を工程b)で形成された1,4-ビス((3-ブロモフェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、1,4-ビス((3-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
d)1-ヨ-ドプロパンを工程c)で形成された1,4-ビス((3-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、ヨウ化4,4’-((ブタン-1,4-ジイルスルホニル)ビス(3,1-フェニレン)ビス(1-プロピルピリジン-1-イウム)を形成する工程と、
e)工程d)で形成されたヨウ化4,4’-((ブタン-1,4-ジイルスルホニル)ビス(3,1-フェニレン))ビス(1-プロピルピリジン-1-イウム)に還元剤を添加して、1,4-ビス((3-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
f)工程e)で形成された1,4-ビス((3-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンを、水素化剤で水素化して化合物3を得る工程
を具備する方法を提供する。
本発明はまた、化合物4を調製する方法であって、
a)4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、(1S、6S)-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-3-プロピル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンを形成する工程と、
b)工程a)の(1S、6S)-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-3-プロピル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンのエポキシドを求核的に開環させて、化合物4を得る工程
を具備する方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンを過酸化物と反応させて化合物5を得る工程を含む、化合物5の製造方法を提供する。
本発明はまた、化合物6の製造方法であって、4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジンを1-クロロ-2-メチルペンタンと反応させて、化合物6を得る工程を含む方法を提供する。
本発明はまた、化合物7を調製する方法であって、
a)4-ヒドロキシ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピルピペリジン-1-イウムクロライドを脱水剤で脱水して、硫酸水素4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イウムを形成する工程と、
b)工程a)の硫酸水素4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イウムを、酸化剤で酸化して化合物7を形成する工程を含む方法を提供する。一実施形態において、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は強酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は硫酸である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。
本発明はまた、プリドピジンを含有する組成物の試料が望ましくない不純物を含有するかどうかを試験する方法であって、該試料が以下の構造を有する化合物を含むかどうかを決定する工程を具備する方法を提供する。
Figure 0007035108000004
本発明はまた、プリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、プリドピジン薬剤物質を得る工程と、該プリドピジン薬剤物質を適切な賦形剤と混合して前記プリドピジン薬剤製品を製造する工程を含み、ここでの前記プリドピジン物質は
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物6
を含有する方法を提供する。
本発明はまた、市販のためのプリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中のる化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物6
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法。
本発明はまた、プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
a)前記プリドピジン薬剤製品を入手し、ここで前記プリドピジン薬剤物質は、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物6
を含有することと、
b)前記プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布することを含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
a)下記を含有する前記プリドピジン薬剤製品を入手することと、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物6
b)前記プリドピジン薬剤製品を配布すること
を含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンまたはその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物中の微量の不純物を検出するための、参照標準として使用するための不純物またはその塩を提供し、ここでの前記不純物は、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6からなる群から選択される。
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノ-ルおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
c)プリドピジンおよび前記希釈剤溶液を含有する標準溶液を調製する工程と、
d)プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整することにより、緩衝液を調製することと、
f)前記希釈剤溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノ-ルおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピ-ク面積を決定することと、
i)前記試料溶液のクロマトグラム中の対応するピ-クに関して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノ-ルおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
c)前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製する工程と、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノ-ルおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピ-ク面積を決定する工程と、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピ-クに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノ-ルおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
c)プリドピジンおよび前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製する工程と、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノ-ルおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピ-ク面積を決定する工程と、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピ-クに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノ-ルおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
c)不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製することと、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノ-ルおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間えf(RT)および不純物ピ-ク面積を決定することと、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピ-クに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患または神経変性疾患に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、ハンチントン病に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する医薬製品のバッチを、配布について検証認定する方法であって、
a)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
b)i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるとき、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるとき、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるとき、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるとき、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるとき、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチを配布について検証認定することを含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンを含有する検証認定された医薬組成物を調製する方法であって、
a)プリドピジン薬剤物質のバッチを得る工程と、
b)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
c)i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるとき、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるとき、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるとき、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるとき、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるとき、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物を調製する方法であって、
a)プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
b)該バッチのサンプルを用いて安定性試験を行うことと、
c)安定性試験後、HPLC法によって前記バッチの試料中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの総量を決定することと、
d)安定性試験後の前記バッチのサンプルが、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物6
を含有するときに、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
本発明はまた、下記の構造を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
Figure 0007035108000005
図1は、対照サンプル1aの典型的なクロマトグラムである。 図2は、対照サンプル2bの典型的なクロマトグラムである。
本発明は、下記構造を有する単離された化合物を提供する。
Figure 0007035108000006
本発明の一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000007
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000008
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000009
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000010
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000011
本発明はまた、プリドピジンおよび下記の構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物を提供し、該組成物におけるプリドピジンの重量に対する当該化合物の重量の比は99:1~1:99である。
Figure 0007035108000012
一実施形態において、前記単離された化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000013
一実施形態において、前記組成物中におけるプリドピジンの重量に対する前記化合物の重量の比は90:10~10:90、または85:15~15:85である。
本発明はまた、下記の構造を有する化合物を含有する組成物を提供し、該組成物はプリドピジンまたはその塩を含まない。
Figure 0007035108000014
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000015
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000016
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000017
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000018
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000019
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000020
一実施形態において、前記化合物は下記の構造を有する。
Figure 0007035108000021
本発明はまた、ある量のプリドピジン、並びに化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、および化合物7の少なくとも一つを含有する医薬組成物を提供し、ここで、
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
g)化合物7は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
一実施形態において、
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
別の実施形態において、
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%超で且つ0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する。
別の実施形態において、
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.04面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.05面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.05面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.04面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.04面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.04面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在する。
別の実施形態において、
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.03面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在し、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在する。
一実施形態においては、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも2つが存在する。別の実施形態では、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも3つが存在する。別の実施形態では、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも4つが存在する。別の実施形態では、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも5つが存在する。別の実施形態では、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6が存在する。別の実施形態では、少なくとも化合物1が存在する。別の実施形態では、少なくとも化合物3が存在する。別の実施形態では、少なくとも化合物4が存在する。
一実施形態において、前記医薬組成物はプリドピジン塩酸塩を含有する。
一実施形態において、前記医薬組成物はカプセル、錠剤、または懸濁液の形態である。別の実施形態において、前記医薬組成物は経口投与単位形態である。
一実施形態において、前記経口投与単位形態の医薬組成物は、22.5~315mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は45~250mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は45~135mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態では、前記経口投与単位形態は90~315mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約22.5mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約45mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は、約67.5mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約90mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約100mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約112.5mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約125mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約135mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約150mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約180mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約200mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約250mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は約315mgのプリドピジンを含有する。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は1日1回投与用のために調製される。別の実施形態において、前記経口投与単位形態は1日2回以上の投与のために調製される。
本発明はまた、化合物1を製造する方法であって、塩化4-ヒドロキシ-4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピルピペリジン-1-イウムを酸化剤で酸化して化合物1を形成する工程を含む方法を提供する。前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。
本発明はまた、化合物2を製造する方法であって、
a)3-ブロモチオアニソ-ルを3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロパン酸エチルと反応させて、1-(3-ヒドロキシ-3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)プロピル)-4-(メチルチオ)フェニル)ピペリジン-4-オ-ルを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1-(3-ヒドロキシ-3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)プロピル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)ピペリジン-4-オ-ルを脱水剤で脱水して、1-(3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを得る工程と、
c)工程b)で形成された1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを酸化剤で酸化して、1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
d)工程c)で形成された1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを水素化剤で水素化して、化合物2を形成する工程
を具備した方法を提供する。
一実施形態において、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸である。一実施形態において、前記脱水剤は強酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は硫酸である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。別の実施形態において、前記水素化剤は水素である。
本発明はまた、化合物3を調製するための方法であって、
a)3-ブロモチオフェノ-ルと1,4-ジブロモブタンとを反応させて、1,4-ビス((3-ブロモフェニル)チオ)ブタンを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1,4-ビス((3-ブロモフェニル)チオ)ブタンを酸化剤で酸化して、1,4-ビス((3-ブロモフェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
c)4-ピリジニルボロン酸を工程b)で形成された1,4-ビス((3-ブロモフェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、1,4-ビス((3-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
d)1-ヨ-ドプロパンを工程c)で形成された1,4-ビス((3-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、ヨウ化4,4’-((ブタン-1,4-ジイルスルホニル)ビス(3,1-フェニレン)ビス(1-プロピルピリジン-1-イウム)を形成する工程と、
e)工程d)で形成されたヨウ化4,4’-((ブタン-1,4-ジイルスルホニル)ビス(3,1-フェニレン))ビス(1-プロピルピリジン-1-イウム)に還元剤を添加して、1,4-ビス((3-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
f)工程e)で形成された1,4-ビス((3-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンを、水素化剤で水素化して化合物3を得る工程
を具備する方法を提供する。
一実施形態において、前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。別の実施形態において、前記還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。別の実施形態において、前記水素化剤は水素である。
本発明はまた、化合物4を調製する方法であって、
a)4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、(1S、6S)-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-3-プロピル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンを形成する工程と、
b)工程a)の(1S、6S)-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-3-プロピル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンのエポキシドを求核剤で求核的に開環させて、化合物4を得る工程
を具備する方法を提供する。
一実施形態において、前記エポキシ化剤は臭素酸ナトリウムである。別の実施形態において、前記求核剤は水素である。
本発明はまた、化合物5を製造する方法であって、プリドピジンを過酸化物と反応させて化合物5を得る工程を具備した方法を提供する。一実施形態において、前記過酸化物は過酸化水素である。
本発明はまた、化合物6の製造方法であって、4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジンを1-クロロ-2-メチルペンタンと反応させて、化合物6を得る工程を含む方法を提供する。
本発明はまた、化合物7を調製する方法であって、
a)4-ヒドロキシ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピルピペリジン-1-イウムクロライドを脱水剤で脱水して、硫酸水素4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イウムを形成する工程と、
b)工程a)の硫酸水素4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イウムを、酸化剤で酸化して化合物7を形成する工程を含む方法を提供する。
一実施形態において、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は強酸である。別の実施形態において、前記脱水剤は硫酸である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物、好ましくは過酸化水素である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化物である。別の実施形態において、前記酸化剤は過酸化水素である。
本発明はまた、プリドピジンを含有する組成物の試料が望ましくない不純物を含有するかどうかを試験する方法であって、該試料が以下の構造を有する化合物を含むかどうかを決定する工程を具備する方法を提供する。
Figure 0007035108000022
本発明はまた、プリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、プリドピジン薬剤物質を得る工程と、該プリドピジン薬剤物質を適切な賦形剤と混合して前記プリドピジン薬剤製品を製造する工程を含み、ここでの前記プリドピジン物質は
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、プリドピジン薬剤物質中の化合物6
を含有する方法を提供する。
一実施形態において、前記方法は更に、前記プリドピジン約物質中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の少なくとも1つの量を決定することをさらに含む。他の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の少なくとも2つの量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも3つの量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも4つの量を決定することを含む。他の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも5つの量を決定することを含む。他の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン約物質中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤物質中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定する工程の前に、プリドピジン薬剤物質の試料を安定性試験にかける工程を具備する。
本発明はまた、商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中のる化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物6
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法を提供する。
一実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の少なくとも1つの量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも2つの量を決定することをさらに含む。一実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の少なくとも3つの量を決定することを含む。一実施形態では、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも4つの量を決定することを含む。一実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の少なくとも5つの量を決定することを含む。一実施形態において、前記方法は更に、プリドピジン薬剤製品のバッチ中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の量を決定することを含む。別の実施形態において、前記方法は、プリドピジン薬剤製品のバッチの試料における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定する前に、当該プリドピジン薬剤製品のバッチの試料を安定性試験に供する工程をさらに含む。
本発明はまた、プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
a)前記プリドピジン薬剤製品を入手し、ここで前記プリドピジン薬剤物質は、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物6
を含有することと、
b)前記プリドピジン薬剤物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布することを含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
a)下記を含有する前記プリドピジン薬剤製品を入手することと、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物1以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物2以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物3以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物4以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物5以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%の化合物6以下である量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物6
b)前記プリドピジン薬剤製品を配布すること
を含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンまたはその医薬的に許容され得る塩を含有する医薬組成物中の微量の不純物を検出するための、参照標準として使用するための不純物またはその塩を提供し、ここでの前記不純物は、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6からなる群から選択される。
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノ-ルおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
c)プリドピジンおよび前記希釈剤溶液を含有する標準溶液を調製する工程と、
d)プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整することにより、緩衝液を調製することと、
f)前記希釈剤溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノ-ルおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピ-ク面積を決定することと、
i)前記試料溶液のクロマトグラム中の対応するピ-クに関して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノ-ルおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
c)前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製する工程と、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノ-ルおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピ-ク面積を決定する工程と、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピ-クに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノ-ルおよび水を端有する希釈剤溶液を調製することと、
c)プリドピジンおよび前記不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび前記不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製する工程と、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノ-ルおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物ピ-ク面積を決定する工程と、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピ-クに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物中の不純物の濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物から試料溶液を調製することと、
b)メタノ-ルおよび水を含有する希釈剤溶液を調製することと、
c)不純物を含有する標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび不純物を含有する分割溶液を調製することと、
e)蟻酸アンモニウムを水に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整して緩衝液を調製することと、
f)前記希釈液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相としての緩衝液、メタノ-ルおよび水の混合物を使用してHPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間えf(RT)および不純物ピ-ク面積を決定することと、
i)前記標準溶液のクロマトグラムにおける対応するピ-クに関する不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患または神経変性疾患に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、ハンチントン病に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に対して医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩および医薬的に許容可能な担体を含有する医薬製品のバッチを、配布について検証認定する方法であって、
a)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
b)i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるとき、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるとき、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるとき、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるとき、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるとき、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチを配布について検証認定することを含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンを含有する検証認定された医薬組成物を調製する方法であって、
a)プリドピジン薬剤物質のバッチを得る工程と、
b)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
c)i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるとき、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるとき、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるとき、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるとき、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるとき、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
本発明はまた、プリドピジンを含有する医薬組成物を調製する方法であって、
a)プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
b)該バッチのサンプルを用いて安定性試験を行うことと、
c)安定性試験後、HPLC法によって前記バッチの試料中における化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの総量を決定することと、
d)安定性試験後の前記バッチのサンプルが、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物6
を含有するときに、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法を提供する。
一実施形態において、当該方法は更に、前記工程d)において前記バッチが分配のために検証認定されたときに前記バッチを分配する工程e)を含む。
本発明はまた、下記の構造を有する単離された化合物またはその塩を提供する。
Figure 0007035108000023
本明細書に開示される各実施形態は、他の開示された実施形態の各々に適用可能であると考えられる。従って、本明細書に記載した種々の要素の全組み合わせは本発明の範囲内にある。
例えば、パッケ-ジングおよび医薬組成物の実施形態に列挙される要素は、本明細書に記載の方法および使用の実施形態において使用され得る。
用語
本明細書で使用するとき、別段の記載がない限り、以下の各用語は下記に示す定義を有するものとする。
本明細書で使用される「プリドピジン」は、プリドピジン塩基またはプリドピジン塩酸塩を含むその薬学的に許容される塩を意味する。 好ましくは、本明細書に記載する本発明の任意の実施形態において、プリドピジンはその塩酸塩の形態にある。
本明細書中で使用するとき、「薬剤物質」とは、薬剤製品中の活性成分、または薬剤製品に処方される前の該活性成分を含有する組成物を意味し、これは病気の診断、治癒、緩和、治療、または予防における薬理活性または他の直接的な効果を与え、或いはヒトまたは動物の体の構造もしくは機能に影響を及ぼす。
本明細書で使用するとき、「薬剤製品」は、薬剤物質および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体を含有する処方された、または完成された剤形を意味する。
本明細書中で使用する場合、「単離された」化合物とは、容認された単離操作に従って、粗反応混合物から単離された化合物である。単離の行為には、粗製反応混合物の他の既知成分から、反応混合物の幾つかの不純物、未知の副生成物および残渣量の未精製の他の既知成分を残して、当該化合物を分離することが含まれる。精製は、単離の肯定的行為の一例である。
本明細書で使用される「安定性試験」は、薬剤製品がその指定された有効期間に亘ってどの程度分解するかを見るために、特定の時間間隔および様々な環境条件(例えば、温度および湿度)で実施される試験を意味する。この試験の特定の条件および時間は、薬剤製品が貯蔵寿命期間に亘って遭遇すると予想される条件を加速させるようなものである。例えば、完成した医薬品の安定性試験の詳細な要件は21C.F.R.211.166にまとめられており、その全内容を本明細書の一部として援用する。
本明細書においてで使用する場合、数値または範囲の文脈における「約」は、記載された数値または範囲の±10%を意味する。
本明細書で使用する場合、数値または範囲の文脈における「ほぼ」は、記載または請求される数値または範囲の±5%を意味する。
本明細書で使用する場合、ミリグラムで測定される化合物の「量」は、調製物の形態にかかわらず、調製物中に存在する化合物のミリグラム数を指す。「40mgである化合物の量」とは、製剤の形態にかかわらず、製剤中の化合物の量が40mgであることを意味する。従って、担体を含む形態では、40mgの化合物の用量を与えるのに必要な製剤の重量は、担体の存在により40mgよりも大きい。
本明細書中で使用する場合、「治療する」および「治療」とは、例えば、疾患、障害または状態の阻害、退縮または停滞の誘導、または疾患、障害もしくは症状の改善もしくは緩和を包含する。本明細書で使用する症状または状態を「改善する」または「緩和する」とは、その症状または状態の症候を緩和または軽減することを意味する。本明細書で使用する被験者における疾患進行または疾患合併症の「阻害」は、被験者における疾患進行および/または疾患の合併症を予防または軽減することを意味する。
「被験者に投与する」とは、状態(例えば、病理学的状態)に関連した症状を和らげ、治癒させ、または軽減するために、被験者に対して医薬品、薬物、または治療薬を与え、投与し、または適用することを意味する。
本発明の薬剤物質、例えば塩酸プリドピジンは、意図された投与形態に関して適切に選択された適切な医薬希釈剤、増量剤、賦形剤、または担体(本明細書では薬学的に許容される担体と総称する)と混合して、また従来の製薬実務に一致して投与することができる。カプセルまたは錠剤は、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、希釈剤、着色剤、流動誘導剤、および溶融剤を含み得る。
本発明の方法において使用される化合物の投与単位は、単一の化合物、またはその追加の治療薬との混合物を含むことができる。
ミリグラム単位で測定したプリドピジンの「用量」または「用量単位」は、製剤の形態にかかわらず、製剤中に存在する塩酸プリドピジンのミリグラムを意味する。用量単位は、単一の化合物またはその化合物の混合物を含み得る。用量単位は、錠剤、カプセル、丸剤、散剤および顆粒などの経口剤形用に調製することができる。例えば、プリオピジンの「用量」または「用量単位」は、22.5、45、または67.5mgであり得る。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容可能な」成分とは、合理的な利益/リスク比に見合った過度の有害な副作用(毒性、刺激およびアレルギ-反応など)を伴うことなく、ヒトおよび/または動物での使用に適した成分である。
本発明はまた、不純物を含めて、本明細書に開示される化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体には、原子番号は同じで且つ質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体にはトリチウムおよび重水素が含まれる。炭素の同位体には、C-13およびC-14が含まれる。
本明細書中で使用する場合、試料中の化合物のスクリ-ニングまたは試験において使用される分析法の「検出限界」は閾値であり、それ未満では、該使用される分析法では試料中の化合物を検出することができない値である。プリドピジンを含有する試料中の不純物を検出するための所与のHPLC法の検出限界は、検出法および検出される不純物に基づいて変化し得る。例えば、化合物1,2,4,5および6を検出するための典型的なHPLC法の検出限界は0.01面積%であり、化合物3を検出するための検出限界は0.03面積%である。
本明細書で使用するとき、試料中の化合物のスクリ-ニングまたは試験において使用される分析法の「定量限界」とは、使用される分析法により、その値未満では試料中の化合物が定量され得ない閾値である。プリドピジンを含む試料中の不純物を検出するための所与のHPLC法の定量限界は、検出される不純物に基づいて変化し得る。例えば、化合物1,4,5および6を定量するための典型的なHPLC法の定量限界は0.04面積%であり、化合物3の定量限界は0.05面積%である。化合物2の定量限界は0.05面積%である。
化合物の特性とは、H核磁気分光法、質量分析、赤外、紫外もしくは蛍光分光光度法、ガスクロマトグラフィ-、薄層クロマトグラフィ-、高速液体クロマトグラフィ-、元素分析、エイムス試験、溶解度、安定性および分析方法により決定できる他の品質が挙げられる。化合物の特性が分かれば、その情報を用いて、例えば試料中の化合物の存在をスクリ-ニングまたは試験することができる。
本明細書中で使用するとき、「NMT」は、それ以下を意味する。本明細書で使用するとき、「LT」はそれ未満の値を意味する。
不純物の量は、特に明記しない限り、逆相HPLCによって測定される。
本明細書で使用する「有効量」の用語は、本発明の方法で使用するときに、妥当な利益/リスク比に見合って過度の有害な副作用(毒性、刺激またはアレルギ-反応など)を伴わずに、所望の治療応答を生じるのに十分な成分量、即ち治療有効量である。具体的な有効量は、治療される特定の状態、患者の身体状況、治療される哺乳動物のタイプ、治療の持続時間、併用療法の性質(存在する場合)、並びに用いられる特定の製剤および化合物またはその誘導体の構造のような因子と共に変化するであろう。
本明細書で使用するとき、「商業的販売のための医薬品を調製する」とは、商業的販売用に調製するために行われる活動を意味する。例としては、着色、コ-ディング、スタンピング、医薬品のパッケ-ジングが挙げられるが、これらに限定されない。
パラメ-タ範囲が提供される場合、その範囲内の全ての整数およびその10分の1もまた、本発明によって提供されることが理解される。例えば、「20~40mg」には、20.0mg、20.1mg、20.2mg、20.3mgなど、40.0mgまでが含まれる。
<医薬的に許容可能な塩>
本発明に従う使用のための活性化合物は、意図される投与に適した任意の形態で提供されてよい。適切な形態には、本発明の化合物の医薬的に(即ち、生理学的に)許容可能な塩、およびプレドラッグもしくはプロドラッグの形態が含まれる。
医薬的に許容可能な付加塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩などの非毒性の無機および有機酸付加塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボン酸塩、エナンチオミン塩、フマレ-ト、グルタミン酸塩、グリコ-ル酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トルエン-p-スルホン酸塩などが挙げられる。そのような塩は、当該技術分野において周知かつ記載された手順によって形成され得る。
<医薬組成物>
本発明による使用のための化合物は、生の化合物の形態で投与することができるが、前記活性成分を、必要に応じて生理学的に許容可能な塩の形態で、1以上のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、および/または他の慣習的な医薬助剤と共に医薬組成物中に導入するのが好ましい。
一実施形態において、本発明は、活性化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは誘導体を、1以上の医薬的に許容可能な担体および任意に当該技術分野で既知の他の治療成分および/または予防成分と共に含有する医薬組成物を提供する。前記担体は、製剤の他の成分と適合し、且つそのレシピエントに対して有害ではないという意味で「許容可能」でなければならない。
表1は、化合物1~8の構造を示している。
Figure 0007035108000024
本発明は、以下の実験の詳細を参照することにより更に良好に理解されるであろうが、詳述する具体的な実験は、その後の特許請求の範囲においてより十分に記載される本発明の例示に過ぎないことを当業者は容易に理解するであろう。
実施例1:化合物1[4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピルピペリジン-4-オ-ル]の調製
Figure 0007035108000025
水710mL中の塩化4-ヒドロキシ-4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピルピペリジン-1-イウム(140g、348mmol)の懸濁液に、1.5gのタングステン酸ナトリウム二水和物を加え、この混合物を45℃まで加熱した。102mLの33%Hを45~55℃において20分間で加えた。懸濁液は、20mLの添加後に溶解した。次いで、溶液を48~51℃で30分間撹拌した後には、HPLCはもはや出発物質を示さずに2つの新しいピ-クを示し、その一方はRT2.68分(82.3%)であり他方はRT3.66分(11.8%)であった。更に2時間45分間撹拌した後に、HPLCでは、RT2.68分におけるピ-クが7.5%に減少し、RT3.66分におけるピ-クが88.5%に増加することが示された。更に45分後に、混合物を20℃に冷却し、反応混合物にトルエン500mLおよび5MのNaOHを150mL加えた。5分間撹拌した後、混合物を分液漏斗の中に注いだ。トルエン中における生成物の溶解度は低い。生成物の大部分は、底部に非常に粘性のある液体層として沈降した。水相(および大部分の生成物)を分離し、トルエン相を5%NaSO溶液および塩水で連続的に洗浄し、MgSOで乾燥させた。水相を500mLのDCMで抽出した。有機相を5%NaSO溶液および水で連続的に洗浄し、MgSOで乾燥させた。両方の抽出物を回転蒸発器上で濃縮した。両方の残渣に500mLのヘプタンを加え、懸濁液を室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させた。DCM抽出物から83.8gの白色粉末が得られた。HPLCによる純度98.8%、H-NMRアッセイによる純度97.9%。(トルエン抽出物から13.7gの白色粉末が得られ、HPLCによる純度は98.0%であった)。
<化合物1のNMR同定分析>
Figure 0007035108000026
表2および3の次のデ-タは、78.95mgの化合物1の試料、0.55mLのDMSO-D6、99.9原子%Dの溶媒を用いて測定し、装置はBruker Avance III 400MHzであった。
Figure 0007035108000027
Figure 0007035108000028
実施例2::化合物2[1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン]の調製
<エチル3-(4-オキソピペリジン-1-イル)-プロパノエ-ト(化合物2の出発物質)の調製>:
Figure 0007035108000029
オ-バ-ヘッド攪拌を備えた4Lの三つ口丸底フラスコにエタノ-ル(1550mL)を注ぎ、次いで4-ピペリドン一水和物塩酸塩125g(814mmol、1当量)および炭酸カリウム225g(1628mmol、2当量)を添加した。エチル3-クロロプロパノエ-ト(111g、1当量)を加え、反応混合物を3時間撹拌した後に、生成物は僅か10面積%に達したに過ぎないことがHPLCにより示された。更に0.5当量のKCOを加え(56.2g)、撹拌を24℃で続けた。計45時間後、生成物は86面積%(HPLC)に達した。更に0.2当量のKKCOを加え、反応混合物を35℃で更に4.5時間撹拌した後、HPLCは96面積%の生成物を示した。該混合物を焼結したガラスフィルタ-で濾過し、エタノ-ル200mLで洗浄し、2mmHgの真空下で蒸留して156gの黄色の油状物156gにまで減圧濃縮した。主画分を120℃で蒸留して99.3面積%(HPLC)の97.8g(60%)を得た。
<1-(3-ヒドロキシ-3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)プロピル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)ピペリジン-4-オ-ル(化合物2、第1中間体)の調製>
Figure 0007035108000030
2Lのフラスコに3-ブロモチオアニソ-ル(170.3g;0.84mol、3.2eq)およびTHF(700mL)を充填し、窒素下で撹拌し、ドライアイス/アセトン浴で-74℃まで冷却した。n-ヘキシルリチウムのヘキサン溶液(2.3M;237.4g;0.77mol、3.0当量)を添加したところ、反応混合物は僅かに黄色を帯びた。-74℃で更に30分間撹拌を続けた。THF(100mL)中の3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロパン酸エチル(50.2g;0.26モル、1当量)の溶液を1時間15分かけて反応混合物に加え、-74℃で更に30分間撹拌を続けて黄色透明溶液を得た。冷却を停止し、反応物を-40℃に加温した。水(100mL)中のHCl(33%;90g、0.82mol、3.1eq)の溶液を20分間滴下して、+8℃で淡黄色エマルジョンを得た。明黄色の有機相を分離し、水(3×200mL)で洗浄し、HCl水溶液(33%HCl40g/水300mL)で2回抽出して、より低い黄色相(234g)を得た。上方の淡黄色有機相を溶液159gにまで蒸発させ、濃縮中に形成された沈殿物を濾過して、19.1gの黄色粘着性沈殿物を得た。該沈殿物を下部黄色相と合わせ、メタノ-ル(50mL)およびTHF(200mL)を添加し、蒸留した(67℃、248g蒸留)。ヘプタン(200mL)を添加し、2つの液相を40℃で20分間撹拌し、室温にまで冷却した。上部のヘプタン相を廃棄し、水(200mL)を粘性黄色残渣水に添加した。デカントして、182gの非常に粘性の淡黄色残渣を残した(HPLC:82面積%)。
<1-(3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(化合物2、第2中間体)の調製>
Figure 0007035108000031
粘稠な淡黄色の残渣に2-プロパノ-ル(200mL)を添加し、反応混合物を大気圧において蒸留し、200mLの共沸留出物を得て暗黄色の油状物を残し、メタノ-ル(50mL)、2-プロパノ-ル(350mL)および硫酸(36.5g、0.35mol、1.35当量)を添加した。
反応混合物を26時間加熱し(混合物温度81~84℃、蒸気温度79℃)、留出物約440mLを回収した。最後には温度が87℃に達し、反応混合物は発泡していた。冷却後、トルエン(100mL)および水(200mL)を加え、反応混合物を加熱して還流した(87℃)。加熱を停止したところ、冷却後に三つの相が形成された。下方の油状相を水(2×200mL)で洗浄し、減圧蒸留により濃縮して暗黄色粘性残留物を得た。水(300mL)を加え、混合物を還流し、次いで40℃に冷却し、水相をデカントして、約200gの橙色の濁った液体(HPLC:82面積%)を残し、これを次の工程で使用した。
<1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(化合物2、第3中間体)の調製>
Figure 0007035108000032
前の段階からの橙色の濁った液体200gに、水500mL、タングステン酸ナトリウム二水和物(2g、6mmol)および濃硫酸(20mL)を加えた。この混合物を35℃に加熱し、33%Hを1時間かけて滴下したところ、その間にフラスコ底の黄色の粘性塊が徐々に溶解し、温度が55℃に上昇し、次いで42℃まで徐々に低下した。該反応混合物を50℃で2時間加熱し、更に32%の33%Hを添加した。50℃において更に4時間反応を続け、20gの追加の33%Hを加えた。2時間後、反応混合物を冷却し(25℃)、50%NaOH溶液を用いてpH12にまでアルカリ性化した。水(300mL)を添加し、20分の機械的撹拌の後に不要物を廃棄した。更なる200mLの水を加え、機械的に20分間撹拌し、不要物を廃棄して158.2gの高粘性黄色塊(HPLC:75.4面積%)を得た。この塊をブタノ-ルで4回(200℃で95℃、200mLで100℃、400mLで100℃および700mLで114℃)、酢酸で2回(8mLおよび250mLで95℃)、ブタノ-ルで30分間4回加熱して淡褐色の油状物(114.9g、HPLC:89面積%)を得、これを次の工程で使用した。
<1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)プロピル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン(化合物2)の調製>
Figure 0007035108000033
前の段階からの明褐色の油(114.9g、HPLC:89%面積)を550mLの酢酸および10%Pd/C触媒(25g、23.5mmol)を含む2Lオ-トクレ-ブに加えた。水素を導入し(120psi)、反応物を90℃に16時間加熱した。冷却後、触媒を濾過し、酢酸(50mL)で洗浄し、透明な黄色の濾液を真空中で濃縮して134gの褐色粘性残留物を得た(HPLC:82面積%)。水(300mL)を添加し、アルカリ性とし(40%NaOH、pH>12)、濃縮後にジクロロメタン120mLで抽出して、77.2gの褐色粘性塊(HPLC:83面積%)を得た。残渣をブタノ-ル(5×100mL、95℃)で処理し、冷却し、油相上のブタノ-ル相を濾過した。全部で74.9gの固相が得られ、これを200mLのアセトンに溶解し、透明な黄色溶液を蒸発させて、70.1gの暗黄色で粘稠な残渣を得た。残渣をヘプタン(2×100mL、95℃)で処理し、これを冷却し、デカントした。回転蒸発器中で蒸発させた後、淡黄色の泡状固体が得られた(65.1g、HPLC:84面積%)。この固体を200mLのジクロロメタンに溶解し、85gのシリカを加え、混合物を蒸発させ、1.32kgのシリカゲルカラムに負荷し、0.5~3.0%のメタノ-ルおよび0.5%のトリエチルアミンを含むジクロロメタンで溶離させた。化合物2が単離され、25.8g、HPLC:93.2面積%、1H-NMRアッセイ:91.2%を得た。
<化合物2のNMR同定分析>
Figure 0007035108000034
表4および5中の以下のデ-タは、62.03mgの化合物2の試料、0.6mlのCDCl溶媒、99.8原子%のDの溶媒を用いて測定したものであり、装置はBruker Avance III 400MHzであった。
Figure 0007035108000035
Figure 0007035108000036
実施例3:化合物3[1,4-ビス((3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタン]の調製
<1,4-ビス((3-ブロモフェニル)チオ)ブタン(化合物3、第1中間体)の調製>
Figure 0007035108000037
KOH(56.2g)を15分かけてメタノ-ル(1200mL)に加えた。透明な溶液を水浴上で0℃に冷却した。メタノ-ル(200mL)中の3-ブロモチオフェノ-ル(150.2g、0.79mol)の溶液を、温度を1~3℃に保ちながら50分間で加えた。メタノ-ル(150ml)中の1,4-ジブロモブタン(86.5g;0.40モル)の溶液を40分かけて加え、黄色の濁った混合物を得た。更に4時間攪拌した後には、反応混合物は白濁し、追加して20時間25℃で攪拌した。懸濁液を濾過し、水(3×100mL)およびメタノ-ル(2×100mL)で洗浄して239gの湿った白色固体を得、これを乾燥して163.6g(94.6%収率、HPLC:97.9%)とした。
<1,4-ビス((3-ブロモフェニル)スルホニル)ブタン(化合物3、第2中間体)の調製>
Figure 0007035108000038
酢酸(1500mL)中の1,4-ビス-(3-ブロモフェニルチオ)-ブタン(155.0g、0.358mol)の溶液に、タングステン酸ナトリウム二水和物(2.5g、0.0075mol)を添加し、該懸濁液をウオ-タ-バス上で45℃に加熱する。50%H(300mL、5.28mol)を、温度を45~55℃に保ちながら3.5時間かけて、滴下により反応混合物に加えた。反応混合物を45℃で3時間、および23℃で16時間、更に撹拌し続けた。オフホワイトのスラリ-を濾過し、水(3×200mL)で洗浄し、空気で乾燥させて、179.6g(99%粗収率、HPLC:生成物92.2%、副生成物7.1%)を得た。この粗生成物(175g)をトルエン(1400mL)に加え、蒸留のために>85℃に加熱した。水が蒸留されなくなったときに蒸留を停止した(トルエン180mLおよび水10mL)。透明な反応混合物を冷却させ、周囲温度で一晩撹拌した後に濾過した。明るい無色の結晶を洗浄し(150mLのトルエン)、乾燥して156.1gの生成物を得た(収率86.7%、HPLC:生成物96.0%、主副生成物3.5%)。
<1,4-ビス((3-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタン(化合物3、第3中間体)の調製>
Figure 0007035108000039
1,4-ビス-((3-ブロモフェニル)-スルホニル)-ブタン(92.0g、185mmol)およびブタノ-ル(1.0L)の溶液に、4-ピリジニルボロン酸(75.0g、610mmol)、炭酸カリウム(172g、1.24mol)および触媒のトランス-ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.0g;2.8mmol)を加えた。紫色の懸濁液を、窒素下で攪拌しながら1時間以内に90~95℃に加熱した。反応混合物は褐色になり、加熱をさらに4時間続けた。追加の4-ピリジニルボロン酸(3.5g、28mmol)を加え、反応混合物を100℃まで1時間加熱した。加熱を停止し、水(600mL)を加え、温度を60℃にまで低下させた。得られた暗灰色の懸濁液を周囲温度で一晩撹拌し、濾過した(ゆっくりと)。フィルタ-ケ-キを水(100mL)で洗浄して153gの湿った固体を得、これを熱アセトン(2×1L、50℃)中に懸濁させた。次いで、固体を65℃において0.5Lの水と共に懸濁させ、続いて2×1Lのアセトン懸濁液を加えた。アセトン溶液を合体させ、ロ-タリ-エバポレ-タ-で濃縮して、90.3gの淡黄色固体を得た(収率91%、HPLC:91.8面積%)。
<ヨウ化4,4´-((ブタン-1,4-ジイルジスルホニル)ビス(3,1-フェニレン))ビス(1-プロピルピリジン-1-イウム)(化合物3、第4中間体)の調製>
Figure 0007035108000040
1,4-ビス-((3-(ピリジン-4-イル)-フェニル)-スルホニル)-ブタン(85.8g、160mmol)およびブタノ-ル(450mL)の溶液に、1-ヨ-ドプロパン(91.7g、540mmol)を加えた。この撹拌混合物を窒素雰囲気中において90~95℃に加熱し、この温度で6時間保持した。次いで、この暗黄色スラリ-を室温まで冷却し、当該温度で15時間維持した。黄色透明な溶液をデカントし、ブタノ-ル(300mL)を加えた。混合物を70℃に加熱して溶解させた。加熱を95℃まで続けると、淡褐色のスラリ-が現れた。加熱を停止し、該混合物を40℃に冷却した。黄色の濁った液体をデカントし、暗黄色の固体塊をろ過して、173.5g(HPLC:84%面積)を得、これを次の工程でそのまま使用した。
<1,4-ビス((3-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタン(化合物3、第5中間体)の調製>
Figure 0007035108000041
固体粗製出発物質(前段階からの173.5g)にメタノ-ル(450mL)を加え、その混合物を加熱還流して暗黄色の赤色透明溶液を得た。冷却後に二つの相が得られ、下相は150g(HPLC:88.4面積%、収率:面積%:131g、157mmol)であった。メタノ-ル(400mL)を加え、混合物を冷却した(0℃)。水素化ホウ素ナトリウム(23.75g、624mmol、4eq)を加え、反応混合物を室温に加温し、更に9時間撹拌した。後処理には、濾液を濃縮してブタノ-ルおよびメタノ-ルから沈殿させること、ブタノ-ル中に幾らかのスラリ-を入れること、熱ブタノ-ルで水から抽出すること、最後に熱ブタノ-ル中に溶解した生成物に活性炭処理を施して、63.0g(HPLC:85面積%)を得、これをそのまま次のステップに用いた。
<1,4-ビス((3-(1-プロピルピペリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタン(化合物3)の調製>
Figure 0007035108000042
先の工程からの生成物(60.0g、51g、HPLCは85面積%、87mmol)を350mLの酢酸を入れたオ-トクレ-ブに加えた。水(80mL)中の10%Pd/C触媒(10g、9.4mmol)懸濁液を添加した。空気を窒素に交換し、次いで水素を導入して(150psi)、反応物を6時間85℃に加熱した。冷却後に触媒を濾過し、酢酸(2×30mL)および水(2×30mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、僅かに茶色がかった粘性残留物98gを得た。残渣を水(200mL)で溶解し、濾過し、50mLの水で洗浄し(痕跡量の木炭を除去するため)、50mLの水で洗浄した。僅かに茶色がかった溶液に、濃NaOHをpH13まで加え、該混合物を30分間撹拌した。大量の沈殿物を濾過して、僅かにベ-ジュ色の湿った固体78.1gを得た。湿った固体を水(100mL)およびトルエン(300mL)と混合し、87℃で30分間加熱し、暗黄色の水相を分離した。有機相を濾過し、30℃に冷却した。4時間後にスラリ-を濾過し、トルエン20mLで洗浄し、乾燥させて、40.8gのオフホワイトの固体を得た(HPLC:74.4面積%)。次いで、固体をトルエン(260mL)および水(40mL)に懸濁し、85℃まで加熱した。無色の水相を分離し、トルエン相を濾過し、5℃で2時間冷却し、濾過して、38.0gのオフホワイトの固体を乾燥後に得た(HPLC:81.5%面積)。次いで、固体をトルエン(300mL)から2回晶出させ、90℃に加熱し、3℃に冷却し、濾過し、30mLのトルエンで洗浄し、乾燥させて、31.2gを得た。HPLC:96.9面積%、1H-NMRアッセイ:93.9%。
<化合物3のNMR同定分析>
Figure 0007035108000043
表6および7の以下のデ-タは、47.82mgの化合物3の試料、1.0mLのDMSO-D6,99.9原子%Dの溶媒を用いて測定したものであり、装置はBruker Avance III 400MHzであった。
Figure 0007035108000044
Figure 0007035108000045
実施例4:化合物4[(3R、4S)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピルピペリジン-3-オ-ル]の調製
<(1S、6S)-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-3-プロピル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンの調製>
Figure 0007035108000046
4Lの反応器に室温で化合物8(229g、820mmol、1当量)および2N硫酸(1147mL、112g硫酸、1.147mol、1.4当量)を加えた。反応の明黄色混合物を撹拌し、臭素酸ナトリウム(126g、836mmol、1.02当量)を添加した。混合物は黄色になり、温度が低下した(吸熱溶解)。30分後、反応温度は35℃に達し、さらに40℃に6時間加熱して、反応器の底部に沈殿を伴う暗黄色の溶液を得た。トルエン(2L)およびNaOH(24%、546g、131g NaOH、3.28mol、4.0eq)を加え、反応混合物を42℃で1時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を4Lの分液漏斗に注いだ。暗色の水相を捨て、暗赤色の有機相を5Lの5%亜硫酸ナトリウム溶液および1Lの20%塩水で洗浄した。次いで、有機相をロ-タリ-エバポレ-タ-(50℃、90~65mbar、最終的に45mbar)で濃縮して、111gの暗赤色油状物をフラスコ中に結晶と共に得た。GC分析(トルエン0.6mL中に溶解された5mgの赤色油)は、53面積%の生成物、29面積%および5.2面積%の未知ピ-ク、および0.4%の化合物8を示した。生成物は次の段階で還元に移行した。
<(3S,4R)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピルピペリジン-3-オ-ル(化合物4)の調製>
Figure 0007035108000047
前の段階からのエポキシド(GC純度53%の111g、62.0g、210mmol、1当量)をエタノ-ル(1.2L)に1時間溶解した。赤色の混合物を2Lパ-ル反応器に注ぎ、エタノ-ル(50mL)中の10%Pd/C(14.6g、乾燥)の溶液を添加した。該混合物を、30℃において水素(4bar)と10時間反応させた。Pd/Cをセライトで濾過し、濾液をロ-タリ-エバポレ-タ-で濃縮して、赤色油状物(GCによる65面積%の生成物)108gを得た。該生成物をシリカゲル200gに添加し、ジクロロメタン中の0.5%トリエチルアミンを加え、混合物を濃縮し、620gのシリカゲルを有するカラムに充填した。ジクロロメタン中の0.5%トリエチルアミンで精製を行い、28gの硬質残渣(GCによる97.0面積%)を得た。該残渣を34mLのジクロロメタン中で完全に溶解するまで加熱還流して透明な赤色の溶液を得、これを徐々に冷却し、それと並行して溶媒上の窒素流により幾らかの溶媒を除去した。沈殿物を濾過し、ジクロロメタン(5mL)で洗浄して20gの白色固体を得た。HPLC:99.0面積%、1H-NMRアッセイ:99.4%。
<化合物4のNMR同定分析>
Figure 0007035108000048
表8および表9における以下のデ-タは、表8および9の以下のデ-タは、54.06mgの化合物4の試料、0.55mLのDMSO-D6、99.9原子%Dの溶媒を用いて測定したものであり、装置はBruker Avance III 400MHzであった。
Figure 0007035108000049
Figure 0007035108000050
実施例5:化合物5[4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピルピペリジン1-オキシド]の調製
Figure 0007035108000051
プリドピジン(50.0g、178mmol、1当量)を、メタノ-ル(250mL)および33%過酸化水素(20mL、213mmol、1.2当量)中に溶解した。反応混合物を加熱し、40℃で20時間保持した。次いで、反応混合物をロ-タリ-エバポレ-タ-で濃縮して、淡黄色油状物71gを得た。水(400mL)を添加し、懸濁液をイソプロピルアセテ-ト(150mL)で抽出したところ、分離後の磯プロピルアルコ-ルは未反応のプリドピジンを含有する一方、水相は91面積%(HPLC)の化合物5を含有する。次いで、水酸化ナトリウムにより水相のpHを9に調整した後、生成物をジクロロメタン(400mL)で洗浄した。相分離の後、水相をジクロロメタン(200mL)で再度洗浄して、水相中に100面積%の化合物5を得た(HPLC)。次いで、水相からブタノ-ル(1×400mL、3×200mL)中へと生成物を抽出し、ブタノ-ル相を合体し、ロ-タリ-エバポレ-タ-で濃縮して黄色油状物80g(HPLC:100面積%の化合物5)を得た。油を水(150mL)で洗浄して塩を除去し、水をブタノ-ルで抽出した。有機相を合体させ、ロ-タリ-エバポレ-タ-で濃縮して43gの白色固体を得、これをMTBE中に1時間懸濁させ、濾過し、乾燥させて33gの固体を得、それを空中に放置すると融解した。高真空乾燥(2mbar、60℃、2.5h)の後、32.23gの純粋な化合物5が得られた(HPLC:99.5面積%、1H-NMRアッセイ:97.4%)。
<化合物5のNMR同定分析>
Figure 0007035108000052
表10および表11の以下のデ-タは、63.06mgの化合物5の試料、1.2mLのDMSO-D6、99.9原子%Dの溶媒を用いて測定したものであり、装置はBruker Avance III 400MHzであった。
Figure 0007035108000053
Figure 0007035108000054
実施例6:化合物6[1-(2-メチルペンチル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン]の調製
Figure 0007035108000055
1Lのオ-トクレ-ブに、KI(28.4g、171mmol、1当量)および炭酸カリウム(47.4g、343mmol、2当量)を加えた。アセトニトリル(420mL)に4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン(41g、171mmol、1当量)を溶解し、この混合物をオ-トクレ-ブに加え、続いて1-クロロ-2-メチルペンタン(25.8mL、188mmol、1.1当量)を加えた。オ-トクレ-ブを閉じ、反応混合物を窒素雰囲気下に120℃で30時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過した。ケ-キをアセトニトリルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、以下のHPLC面積で70%の粗生成物を得た:60%の化合物6、1%の4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジン、および10%の副生成物。この粗生成物をトルエン(350ml)に溶解し、約20gの固体物質を濾過した。トルエン相を水(200mL)で洗浄し、ロ-タリ-エバポレ-タ-で濃縮して、35.5g(HPLCにより73面積%の生成物)を得た。次いで、残留物を酢酸エチル(180mL)に溶解し、氷浴上で冷却した。反応混合物に1時間で酢酸エチル中の18%HCl溶液33mLを添加し、混合物を更に1時間撹拌した。次いで、形成された沈殿を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて36.3gの白色固体を得た(HPLC:94面積%)。生成物をメタノ-ル(290mL)に溶解し、70℃に加熱し、酢酸エチル(400mL)を加え、室温に冷却することにより再結晶させた。沈殿物を濾過し、酢酸エチル(60mL)で洗浄し、50℃で真空乾燥して28.3gの化合物6を得た(HPLC:99.5面積%、1H-NMRアッセイ:99.6%)。
<化合物6のNMR同定分析>
Figure 0007035108000056
表12および13の以下のデ-タは、33.93mgの化合物6の試料、8mLのDMSO-D6、99.9原子%Dの溶媒を用いて測定し、装置はBruker Avance III 400MHzであった。2つの配座異性体(約10:1)が室温で観察される。メジャ-およびマイナ-の配座異性体のプロトン信号と、マイナ-異性体の比較的弱い信号との2Dスペクトル上での重複のために、1Hスペクトル上のマイナ-異性体のピ-クの一部および対応する1H-1H・COZY交差ピ-クのみが与えられる。D6-DMSO中の物質の溶解度が低いため、予想されるHMBC信号の幾つかはバックグラウンドノイズによってマスクされる。
Figure 0007035108000057
Figure 0007035108000058
実施例7:化合物7[4-(3-(メチルスルフィニル)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン]の調製
Figure 0007035108000059
4-ヒドロキシ-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピルピペリジン-1-イウムクロリド(130g、0.431mol、1当量)およびトルエンの混合物に、硫酸(42.23g、0.431mol、1当量)(650mL)を室温で加えた。得られた二相溶液を1時間還流したところ、HPLCは生成物が95面積%に達したことを示した。
トルエン(600mL)を反応混合物に添加し、最初に25%NaOH(60g)および最後に10%NaOHでpH12まで塩基性にした。相を分離し、水相をトルエン(2×100mL)で再抽出した。合体させたトルエン相を5%亜硫酸ナトリウム(150mL)、塩水(150mL)および水(150mL)で洗浄した。次いで、ロ-タリ-エバポレ-タ-でトルエン相を真空下に濃縮して、111.3gの油状物を得た(HPLC面積:96.6%)。残渣にメタノ-ル(50mL)を加え、これを濾過し、氷上で冷却した。酢酸エチル中の乾燥HClをpH1~2(120mL)まで加え、100mLのエチルエ-テルを加えて2相混合物を得た。該混合物に生成物を播種し、沈殿を開始させた。反応混合物を氷浴(2~5℃)中で更に1時間攪拌し、濾過し、酢酸エチル/エ-テルの1/3混合物(100mL)で洗浄して、140gの非常に吸湿性の淡黄色固体を得、これを回転蒸発器で2時間乾燥し、窒素下で冷凍保存した。乾燥した4-(3-(メチルスルフィニル)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-HClは、僅かに黄色がかった固体である(94.1g、収率79%、HPLC(254nm):96.3面積%、1H-NMRアッセイ:97.5%)。
<化合物7のNMR同定分析>
Figure 0007035108000060
表14および15の以下のデ-タは、化合物7の試料、CDClの溶媒を用いて測定し、装置はBruker AMX500 and Avance III 800 MHzであった。
Figure 0007035108000061
Figure 0007035108000062
実施例8:プリドピジン薬剤物質サンプル中における化合物1,2,3,4,5および6の量の分析
化合物1~7は、プリドピジン含有組成物の純度を決定するために有用である。
塩酸プリドピジンにおけるアッセイおよび関連物質の測定に使用される手順は、X-架橋フェニルカラム(または均等物)、および268nmでのUV検出を用いた勾配溶出を用いた逆相HPLC法である。移動相は、メタノ-ルおよび蟻酸アンモニウム緩衝液の混合物からなっている。
<装置>
勾配ポンプ、カラムサ-モスタットおよびUV検出器を備えたHPLC。カラム:Waters、X-架橋フェニル、75×4.6mm、2.5μm;または均等物カラム。
<分析の指示>
試薬および溶液
溶媒:メタノ-ル、HPLCグレ-ド;水、MilliQ水またはその均等物
試薬:ギ酸アンモニウム、パルム;水酸化アンモニウム、30%A.C.S;ギ酸、pa
ギ酸アンモニウム緩衝液、1.00mM、pH8.90~9.10:ギ酸アンモニウム6.3~6.4gを正確に1000mL容量フラスコ中に秤量し、30%水酸化アンモニウム溶液2.5mLを加える。溶解し、milliQ水で900mLに希釈する。溶液のpHを測定する。pHは8.90~9.10でなければならず、そうでなければ水酸化アンモニウムまたはギ酸で調整する。所定容積まで希釈し、0.45μmのHVLPフィルタ-で濾過する。
標準物質:対照試料1a:(プリドピジン)(図1参照);対照試料2b(化合物5、化合物1、化合物4、プリドピジン、化合物8、化合物2、化合物6、化合物3)
Figure 0007035108000063
Figure 0007035108000064
Figure 0007035108000065
・ブランク製剤:希釈相を使用する。二連のブランクバイアル(AおよびB)
・参照製剤A(関連物質についてのみ)
対象サンプル2bを使用する。そのまま注入する。
対照サンプル2b溶液は、約1%の各々の不純物(化合物5、化合物1、化合物8、化合物2、化合物6および化合物3)でスパイクされたプリドピジン溶液(0.44mg/mLの遊離塩基)である。
・参照製剤B(アッセイについてのみ)
二連の製剤(B1およびB2)
43~45mgのプリドピジン参照を50mLメスフラスコ中に秤量する。25mLの希釈相を加え、参照が溶解するまで周囲温度で振盪または超音波処理する。希釈相で容量を増やす。濃度:0.9mg/mLプリドピジン。この標準溶液は、昼光および室温下で保存したときには48時間安定である。
・参照製剤C(関連物質についてのみ)
単一製剤(C)
希釈相を用いて1mLの参照B1を100mLに希釈する。この溶液1mLを希釈相で20mLに希釈する(感度標準、サンプル濃度の0.05%に相当する濃度)。
・サンプル製剤
二連の製剤(サンプルAおよびB)
50mLのメスフラスコに43~45mgのプリドピジンのサンプルを秤量する。25mLの希釈相を添加し、サンプルが溶解するまで周囲温度で振盪または超音波処理する。希釈相で容量を増やす。濃度:0.9mg/mLプリドピジン。サンプル溶液は、使用前に新しく調製すべきある。
・測定の順序
システムが平衡に達したら、次の順序で溶液を注入する:
Figure 0007035108000066
<計算>
・システム適合性
・関連物質について:
R1)ブランクBは、化合物5、化合物1、化合物4、プリドピジン、化合物8、化合物2、化合物6および化合物3の保持時間において干渉ピ-クを含むべきでない。
R2)プリドピジンピ-クの保持時間は4.6±0.5分であるべきである。
R3)対照サンプル2b中の化合物5、化合物1、化合物4、プリドピジン、化合物8、化合物2、化合物6および化合物3は、図2に従って同定することが可能であるべきである。
R4)参照Cのプリドピジンピ-クは、3以上の信号/ノイズ比を有するべきである。
R5)参照Aのプリドピジンピ-クの理論段数(N)およびテ-リング係数(T)を計算する。理論段数2:8000およびテ-リング係数0.7~1.0。
R6)対照サンプル2b中の化合物5および化合物1の間の分割数を計算したとき、1.5以上であるべきである。
R7)化合物1と化合物4のスプリットピ-クの問題が出現すれば、各スプリットピ-クの合計として計算すべきである。
・アッセイについて:
Al)ブランクBは、プリドピジンの保持時間において干渉ピ-クを含まないようにすべきである。
A2)プリドピジンのピ-クの保持時間は4.6±0.5分であるべきである。
A3)参照B1の5つの領域のRSD%を計算したとき、RSDは~2.0%であるべきである。
A4)参照B2の各注入のアッセイを計算する。該アッセイは、参照B1のアッセイの99~101w/w%の間隔であるべきである。
A5)参照B1の最初の注入におけるプリドピジンピ-クの理論段数(N)およびテ-リング係数(T)を計算する。理論段数2:8000、およびテ-リング係数0.7~1.0。
A6)二つのアッセイの測定(サンプルAおよびB)の間の偏差を式1に従って計算する。偏差は2%以下であるべきである。
Figure 0007035108000067
本明細書に記載する分析方法の説明は、プリドピジンピ-クについての理論段数(N)およびテ-リング因子(T)の許容基準を含むように更新される。
<結果>
・関連物質について:
関連物質の含有量は面積%として計算し、相対的な応答係数で補正し、式2に従って%として報告すべきである。
Figure 0007035108000068
以下の応答係数を使用する:
Figure 0007035108000069
残りの関連物質は、RRF1について補正される。
・アッセイについて:
外部標準方法(下記参照)を用いて、プリドピジンのアッセイをw/w%で計算する。計算のために参照B1の5回の注入から得られた平均応答係数を使用する。
Figure 0007035108000070
Figure 0007035108000071
確認の際に化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物2、化合物6および化合物3の応答係数を評価し、プリドピジンの応答因子と比較した。不純物の相対的な応答係数を表22に示す。
Figure 0007035108000072
実施例9:プリドピジン塩酸塩薬剤物質の明細
Figure 0007035108000073
プリドピジン塩酸塩は、白色ないしほぼ白色の粉末である。プリドピジンHClの明細は以下の通りである。
Figure 0007035108000074
実施例10:プリドピジンHCl薬剤物質における加速された長期の安定性
バッチ1、2および3は、cGMPに従い且つ予想される商業的規模で製造された。バッチ4および5は現在の合成経路に従って製造した。
各バッチの安定性プログラムを、以下の表25に詳述する。
Figure 0007035108000075
バッチ1,2,3,4および5の安定性デ-タは、表26~37に見ることができる:
Figure 0007035108000076
Figure 0007035108000077
Figure 0007035108000078
Figure 0007035108000079
Figure 0007035108000080
Figure 0007035108000081
Figure 0007035108000082
Figure 0007035108000083
Figure 0007035108000084
Figure 0007035108000085
Figure 0007035108000086
Figure 0007035108000087
<表26~38の結果の要約および結論>
・外観:
40℃/75%RHで6ヶ月間以下、30℃/65%RHで12ヶ月間以下、または25℃/60%RHで48カ月間以下で保存した場合、色または形態に有意な変化は観察されない。
・結晶形
プリドピジンHClを40℃/75%RHで6ヶ月間、30℃/65%RHで12ヶ月間保存した場合、多形相の変化は観察されない。25℃/60%RHで18ヶ月後に記録されたX線回折図は変化を示さなかった。X線分析は、長期安定性プログラム(60ヶ月)の終了時に再び実施されるであろう。
・アッセイ
プリドピジンHClを40℃/75%RHで6ヶ月まで保存した場合、アッセイの有意な変化は観察されない。同様に、30℃/65%RHで12ヶ月間、または25℃/60%RHで48ヶ月間保存しても有意な変化は観察されない。
・不純物
40℃/75%RHで6ヶ月間、30℃/65%RHで12ヶ月間、または25℃/60%RHで48カ月間保存したとき、プリドピジンHClの分解は観察されない。
・水含量
プリドピジンHClを40℃/75%RHで最大6ヶ月間、30℃/65%RHで12ヶ月間、または25℃/60%RHで48カ月間保存した場合、水分量に大きな変化は観察されない。
・結論
何れの貯蔵条件で試験されたパラメ-タについても、関連する変化の証拠は観察されなかった。40℃/75%RHで6ヶ月間、30℃/65%RHで12ヶ月間、または25℃/60%RHで48カ月間保存した場合、プリドピジンHClは物理的および化学的に安定であると見なされる。
実施例11:強制的分解研究
プリドピジンHCl製剤および薬剤物質について強制分解試験が実施されている。研究材料を、酸および塩基加水分解、固体および溶液の両方の熱ストレス、酸化、湿度誘発ストレスおよび光分解に供した。
この研究は、かなりの分解が観察された酸化条件に曝された場合を除き、試験した条件の大部分においてプリドピジンHClが非常に安定であることを示した。主な分解生成物は化合物5であった。また、塩基性加水分解試験ではて幾らかの分解が存在したが、僅かな総分解化しか観察されず、最大の分解生成物は同定されなかった。
物質収支もまた調査され、全ての研究条件において良好であることが判明した。
<実施例10~11の要約および結論>
有機不純物の量は、実施例10に示すように、全期間にわたって試験した全ての条件において許容基準を下回ったままであった。唯一の既知の潜在的分解生成物である化合物5(実施例11)は、実施例10に示すように、試験したすべての条件において低いままであった。
実施例12:プリドピジンHCL薬剤製品の明細
実施例10において詳述するように、分解生成物は、何れの貯蔵条件下においてもプリドピジンHCl中に検出されなかった。加えて、薬剤製品の形成中に追加の不純物は生成されていない。従って、薬剤物質中で制御されている同じ量の有機不純物である化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6が医薬製品中に残存し、表22に詳述されるように、有機不純物の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6に関する許容基準は薬剤製品に関連する。
実施例13:プリドピジンHCl薬剤物質のバッチ分析
数多くのバッチのプリドピジンHCl薬剤物質を種々の製造施設で製造し、その後分析した。全てのバッチは、0.15%の訂正限界以下のレベルで、既知の同定された不純物の化合物5、化合物1、化合物4、化合物8、化合物6および化合物3を含んでいた。
Figure 0007035108000088
実施例14:プリドピジンHCl薬剤製品のバッチ分析
種々の製造施設において数多くのバッチのプリドピジンHCl薬剤製品を製造し、続いて分析した
Figure 0007035108000089
<付記>
1.下記構造を有する単離された化合物、
Figure 0007035108000090
またはその塩。
2.プリドピジンおよび下記構造を有する化合物またはその塩を含有する組成物であって、ここでの該組成物中におけるプリドピジンの重量に対する前記化合物の重量の比率は99:1-1:99である組成物。
Figure 0007035108000091
3.付記2に記載の組成物であって、前記化合物は下記の構造を有する組成物:
Figure 0007035108000092
4.下記の構造を有する化合物を含有する組成物であって、プリドピジンまたはその塩を含まない組成物:
Figure 0007035108000093
5.ある量のプリドピジン並びに化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6および化合物7の少なくとも一つを含有する医薬組成物であって、
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
g)化合物7は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して10面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在する医薬組成物。
6.付記5に記載の医薬組成物であって、
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量で前記医薬組成物中に存在するか、および/または
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01容量%より多く且つ0.15容量%以下の量で前記薬学的組成物中に存在するか、および/または
a)化合物1は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
b)化合物2は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
c)化合物3は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
d)化合物4は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
e)化合物5は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在するか、または
f)化合物6は、HPLC法による測定に基づいて、プリドピジンの濃度に対して0.01面積%未満の量で前記医薬組成物中に存在する医薬組成物。
7.付記5-6の何れか1項に記載の医薬組成物であって、
a)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6のうちの少なくとも2つが存在し、
b)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6のうちの少なくとも3つが存在し、
c)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6のうちの少なくとも4つが存在し、
d)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6のうちの少なくとも5つが存在し、
e)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6が存在し、
f)少なくとも化合物1が存在し、
g)少なくとも化合物3が存在し、または
h)少なくとも化合物4が存在する医薬組成物。
8.付記5-7の何れか1項に記載の医薬組成物であって、プリドピジン塩酸塩を含有する医薬組成物。
9.付記5-8の何れか1項に記載の医薬組成物であって、カプセル、錠剤、または懸濁液の形態、好ましくは経口投与単位形態である医薬組成物。
10.付記9に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は22.5-315mgのプリドピジン、45-250mgのプリドピジン、45-135mgのプリドピジン、または90-315mgのプリドピジンを含有する医薬組成物。
11.付記9に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は約22.5mg、約45mg、約67.5mg、約90mg、約100mg、約112.5mg、約125mg、約135mg、約150mg、約180mg、約200mg、約250mg、または約315mgのプリドピジンを含有する医薬組成物。
12.付記9-11の何れか1項に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は1日1回の投与のために調製される医薬組成物。
13.付記9-11の何れか1項に記載の医薬組成物であって、前記経口投与単位形態は1日1回を超える投与のために調製される医薬組成物。
14.化合物1を調製する方法であって、塩化4-ヒドロキシ-4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピルピペリジン-1-イウムを酸化剤で酸化して化合物1を形成する工程を含み、好ましくは、前記酸化剤は過酸化水素である方法。
15.化合物2の製造方法であって、
a)3-ブロモチオアニソールを3-(4-オキソピペリジン-1-イル)プロパン酸エチルと反応させて、1-(3-ヒドロキシ-3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)プロピル)-4-(メチルチオ)フェニル)ピペリジン-4-オールを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1-(3-ヒドロキシ-3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)プロピル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)ピペリジン-4-オールを脱水剤で脱水して、1-(3,3-ビス(3-(メチルチオ)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを得る工程と、
c)工程b)で形成された1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを酸化剤で参加して、1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを形成する工程と、
d)工程c)で形成された1-(3,3-ビス(3-(メチルスルホニル)フェニル)アリル)-4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを、脱水素化して化合物2を形成する工程を具備する方法。
16.付記15に記載の方法であって、前記脱水剤は強酸、好ましくは硫酸であり、
および/または前記酸化剤は過酸、好ましくは過酸化水素であり、
および/または前記水素化剤は水素である方法。
17.化合物3の製造方法であって、
a)3-ブロモチオフェノールと1,4-ジブロモブタンとを反応させて、1,4-ビス((3-ブロモフェニル)チオ)ブタンを形成する工程と、
b)工程a)で形成された1,4-ビス((3-ブロモフェニル)チオ)ブタンを酸化剤で酸化して、1,4-ビス((3-ブロモフェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
c)4-ピリジニルボロン酸を、工程b)で形成された1,4-ビス((3-ブロモフェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、1,4-ビス((3-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
d)1-ヨードプロパンを、工程c)で形成された1,4-ビス((3-(ピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンと反応させて、4,4’-((ブタン-1,4-ジイルスルホニル)ビス(3,1-フェニレン))ビス(1-プロピルピリジン-1-イウム)ヨージドを形成する工程と、
e)工程d)で形成された4,4’-((ブタン-1,4-ジイルスルホニル)ビス(3,1-フェニレン))ビス(1-プロピルピリジン-1-イウム)ヨージドに還元剤を添加して、1,4-ビス((3-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンを形成する工程と、
f)工程e)で形成された1,4-ビス((3-(1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)フェニル)スルホニル)ブタンを水素化剤で水素化して、化合物3を得る工程を具備する方法。
18.付記17に記載の方法であって、前記酸化剤が過酸化物、好ましくは過酸化水素であり、および/または前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであり、および/または、
前記水素化剤は水素である方法。
19.化合物4の製造方法であって、
a)4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジンをエポキシ化剤でエポキシ化して、(1S,6S)-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-3-プロピル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンを形成する工程と、
b)工程a)の(1S,6S)-6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-3-プロピル-7-オキサ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタンのエポキシドを、求核剤で求核的に開環させて、化合物4を得る工程を具備し、
好ましくは、前記エポキシ化剤は臭素酸ナトリウムであり、および/または前記求核剤は水素である方法。
20.化合物5を調製する方法であって、プリドピジンを過酸化物と反応させて化合物5を得る工程を含具備し、好ましくは前記過酸化物が過酸化水素である方法。
21.化合物6を調製する方法であって、4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)ピペリジンを、1-クロロ-2-メチルペンタンと反応させて化合物6を得る工程を具備する方法。
22.化合物7を調製する方法であって、
a)塩化4-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-プロピルピペリジン-1-イウムクロリドを脱水剤で脱水して、4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イウム硫酸水素塩を形成する工程と、
b)工程a)の4-(3-(メチルチオ)フェニル)-1-プロピル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-1-イウム硫酸塩を酸化剤で酸化して、化合物7を形成する工程を具備する方法。
23.付記22に記載の方法であって、前記脱水剤が強酸、好ましくは硫酸であり、および/または前記酸化剤が過酸化物、好ましくは過酸化水素である方法。
24.プリドピジンを含有する組成物の試料が望ましくない不純物を含有するかどうかを試験する方法であって、前記試料が下記の構造を有する化合物を含有するかどうかを決定する工程を具備する方法:
Figure 0007035108000094
25.プリドピジン薬剤製品を製造する方法であって、プリドピジン薬剤物質を得る工程と、該プリドピジン薬剤物質を適切な賦形剤と混合して前記プリドピジン薬剤製品を製造する工程を具備し、前記プリドピジン薬剤物質は、
i)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物6を含有する方法。
26.付記25に記載の方法であって、該方法は更に、
a)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定すること、
b)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも2つの量を決定すること、
c)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも3つの量を決定すること、
d)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも4つの量を決定すること、
e)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物5の少なくとも5つの量を決定すること、または
f)プリドピジン薬剤物質中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の量を決定することを具備する方法。
27.付記26の方法であって、該方法は更に、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6または化合物7の少なくとも1つの量を決定する前に、プリドピジン薬剤物質のサンプルを安定性試験にかけることを含む方法。
28.商業的販売のためのプリドピジン製剤を調製する方法であって、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量である、プリドピジン薬剤製品バッチ中の化合物6
を含有するプリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
商業的販売のためのプリドピジン薬剤製品のバッチを調製することを含む方法。
29.付記28に記載の方法であって、前記プロセスは、該方法は更に、
a)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の少なくとも1つの量を決定すること、
b)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも2つの量を決定すること、
c)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の少なくとも3つの量を決定すること、
d)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも4つの量を決定すること、
e)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも5つの量を決定すること、
f)プリドピジン薬剤製品のバッチ中の化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、および化合物6の量を決定することを含む方法。
30.付記29に記載の方法であって、該方法は更に、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定する前に、プリドピジン製剤バッチの試料を安定性試験に供することを含む方法。
31.プリドピジン薬物物質を含有するプリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
a)プリドピジン薬剤物質を入手し、ここでのプリドピジン薬剤物質は、
i)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物1、または
ii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物2、または
iii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物3、または
iv)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物4、または
v)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物5、または
vi)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤物質中の化合物6を含有することと、
b)プリドピジン薬剤物質を含有する含むプリドピジン製剤を分配することを含む方法。
32.プリドピジン薬剤製品を配布する方法であって、
a)プリドピジン薬剤製品を入手し、該薬剤製品は、
i)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物1、または
ii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物2、または
iii)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物3、または
iv前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物4、または
v)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物5、または
vi)前記プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の量の、前記プリドピジン薬剤製品中の化合物6を含有することと、
b)前記プリドピジン薬剤製品を分配することを含む方法。
33.プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩を含有する医薬組成物中の微量の不純物を検出するための参照標準として使用するための不純物またはその塩であって、該不純物は化合物1、化合物2、化合物 3、化合物4、化合物5および化合物6である不純物。
34.プリドピジンを含む医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、
a)前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
c)標準溶液であって、
i)プリドピジンおよび前記希釈液を含むか、または
ii)不純物を含む
標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
e)ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整することにより緩衝液を調製することと、
f)前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、HPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物のピークの面積を決定することと、
i)前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法。
35.プリドピジンおよび医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物中の不純物濃度を決定する方法であって、該方法は、
a)前記医薬組成物からサンプル溶液を調製することと、
b)メタノールおよび水を含有する希釈溶液を調製することと、
c)標準溶液であって、
i)プリドピジンおよび希釈液を含むか、または
ii)不純物を含む
標準溶液を調製することと、
d)プリドピジンおよび不純物を含む分割溶液を調製することと、
e)ギ酸アンモニウムを水中に溶解し、水酸化アンモニア水溶液またはギ酸でpHを9.0±0.10に調整することにより緩衝液を調製することと、
f)前記希釈溶液、前記分割溶液、前記標準液および前記試料溶液をHPLCに注入することと、
g)190-400nmまたは268nmの紫外線吸収、並びに移動相として緩衝溶液、メタノールおよび水の混合物を使用して、HPLCを稼動させることと、
h)前記試料溶液のクロマトグラムにおける保持時間(RT)および不純物のピークの面積を決定することと、
i)前記試料溶液のクロマトグラムにおける対応するピークに対して不純物の定量を行うことを含み、
前記不純物が、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5または化合物6である方法。
36.神経変性疾患または神経変性障害に罹患している被験者を治療する方法であって、前記被験者に、付記5-13の何れか1項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
37.ハンチントン病に罹患している被験者を治療する方法であって、付記5-13の何れか1項に記載の医薬組成物を前記被験者に投与することを含む方法。
38.プリドピジンまたはその薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含有する医薬品のバッチを配布のために検証する方法であって、
a)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
b)次の場合、即ち、
i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物1を有すると決定されるか、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物2を有すると決定されるか、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物3を有すると決定されるか、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物4を有すると決定されるか、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物5を有すると決定されるか、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15面積%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記配布のためにバッチを検証することを含む方法。
39.プリドピジンを含有する検証された医薬組成物を調製する方法であって、
a)プリドピジン薬剤物質のバッチを得ることと、
b)化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの量を決定することと、
c)前次の場合、即ち、
i)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物1を有すると決定されるか、または
ii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物2を有すると決定されるか、または
iii)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物3を有すると決定されるか、または
iv)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物4を有すると決定されるか、または
v)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物5を有すると決定されるか、または
vi)前記バッチが、プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物6を有すると決定されるときにのみ、
前記バッチから前記医薬組成物を調製することを含む方法。
40.プリドピジンを含有する医薬組成物を調製する方法であって、
a)プリドピジン薬剤製品のバッチを得ることと、
b)該バッチの試料を用いて安定性試験を実施することと、
c)HPLC法による安定性試験後のバッチの試料中において、化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5および化合物6の少なくとも1つの合計量を決定することと、
d)次の場合、即ち安定性試験後の前記バッチの試料が、
i)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物1、または
ii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物2、または
iii)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物3、または
iv)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物4、または
v)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物5、または
vi)プリドピジンの濃度に対して0.15%以下の化合物6
を含有する場合に、前記安定性試験後のバッチから前記医薬組成物を調製することを含み、
好ましくは、工程d)において前記バッチが配布について検証されれば、更に、e)前記バッチを配布することを含む方法。
41.下記構造を有する単離された化合物またはその塩。
Figure 0007035108000095

Claims (10)

  1. プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩、および次式により表される化合物1
    Figure 0007035108000096
    またはその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物。
  2. プリドピジンまたはその医薬的に許容可能な塩、および次式により表される化合物1
    Figure 0007035108000097
    またはその医薬的に許容可能な塩、ならびに次式により表される化合物4
    Figure 0007035108000098
    またはその医薬的に許容可能な塩を含有する組成物。
  3. 前記組成物はカプセル、錠剤または懸濁液の形態である、請求項1または2に記載の組成物。
  4. 前記組成物は、22.5mg-315mgプリドピジンの投与量単位形態を含む、請求項1-3の何れか1項に記載の組成物。
  5. 前記投与量形態は45mgプリドピジンを含む、請求項4に記載の組成物。
  6. 前記投与量形態は22.5mg、67.5mgまたは100mgプリドピジンを含む、請求項4に記載の組成物。
  7. 前記投与量形態は90mgプリドピジンを含む、請求項4に記載の組成物。
  8. 前記プリドピジンおよび化合物1の塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、エンボナート、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩およびトルエン-p-スルホン酸塩から独立して選択される、請求項1-7の何れか1項に記載の組成物。
  9. 神経変性疾患または神経変性障害に罹患した被検者を治療するための医薬の調製のための、請求項1-8の何れか1項に記載の医薬組成物。
  10. ハンチントン病に罹患した被検者を治療するための医薬の調製のための、請求項1-8の何れか1項に記載の医薬組成物。
JP2020077160A 2014-06-30 2020-04-24 プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 Active JP7035108B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462019337P 2014-06-30 2014-06-30
US62/019,337 2014-06-30
US201462076436P 2014-11-06 2014-11-06
US62/076,436 2014-11-06

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017520772A Division JP6800842B2 (ja) 2014-06-30 2015-06-29 プリドピジンの類似体、それらの製造および使用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2020143072A JP2020143072A (ja) 2020-09-10
JP2020143072A5 JP2020143072A5 (ja) 2020-11-26
JP7035108B2 true JP7035108B2 (ja) 2022-03-14

Family

ID=54929343

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017520772A Active JP6800842B2 (ja) 2014-06-30 2015-06-29 プリドピジンの類似体、それらの製造および使用
JP2020077160A Active JP7035108B2 (ja) 2014-06-30 2020-04-24 プリドピジンの類似体、それらの製造および使用

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017520772A Active JP6800842B2 (ja) 2014-06-30 2015-06-29 プリドピジンの類似体、それらの製造および使用

Country Status (18)

Country Link
US (3) US10130621B2 (ja)
EP (2) EP3160470B1 (ja)
JP (2) JP6800842B2 (ja)
CN (2) CN106456618A (ja)
AU (1) AU2015284385B2 (ja)
BR (1) BR112016030968B1 (ja)
CA (1) CA2951494C (ja)
DK (1) DK3160470T3 (ja)
EA (1) EA201790101A1 (ja)
ES (1) ES2927888T3 (ja)
HK (1) HK1231406A1 (ja)
HU (1) HUE060242T2 (ja)
IL (2) IL249601B (ja)
MX (1) MX2016017332A (ja)
PL (1) PL3160470T3 (ja)
TW (1) TW201613859A (ja)
UY (1) UY36192A (ja)
WO (1) WO2016003919A1 (ja)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
MX2013002453A (es) 2010-09-03 2013-08-01 Ivax Int Gmbh Analogos deuterados de pridopidina utiles como estabilizadores dopaminergicos.
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
BR112015029918A2 (pt) 2013-06-21 2017-07-25 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh uso de alta dose de pridopidina para tratar a doença de huntington
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
CA2970799A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Teva Pharmaceuticals International Gmbh L-tartrate salt of pridopidine
WO2023062632A1 (en) * 2021-10-11 2023-04-20 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine and analogs thereof for the treatment of neurodegenerative eye disease
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
US10603311B2 (en) 2015-02-25 2020-03-31 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
EP3419622B1 (en) 2016-02-24 2024-03-06 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
EP3504187A4 (en) 2016-08-24 2020-05-06 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. USE OF PRIDOPIDINE FOR THE TREATMENT OF FUNCTIONAL DECLINE
CN110012661A (zh) 2016-08-24 2019-07-12 普瑞尼亚医疗发展有限公司 普利多匹定用于治疗肌张力障碍的用途
US12102627B2 (en) 2016-09-16 2024-10-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine for treating rett syndrome
CN110505902B (zh) 2017-01-20 2022-11-11 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定用于治疗脆性x综合征的应用
CN116370473A (zh) 2017-08-14 2023-07-04 普瑞尼亚神经治疗有限公司 用普利多匹定治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症的方法
JP2020532517A (ja) 2017-08-30 2020-11-12 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 高濃度プリドピジン製剤
EP3678664A1 (en) 2017-09-08 2020-07-15 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating drug induced dyskinesias
US12036213B2 (en) 2017-09-08 2024-07-16 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating drug induced dyskinesias
AU2020243692B2 (en) * 2019-03-15 2023-03-02 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of mitochondrial associated diseases and disorders, including symptoms thereof using pridopidine
WO2020250234A1 (en) * 2019-06-12 2020-12-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Composition comprising pridopidine and analog thereof for treating huntington disease and symptoms thereof
BR112022022427A2 (pt) 2020-05-04 2022-12-13 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Tratamento de infecção, doença ou distúrbio viral com o uso de um agonista de s1r seletivo
IL302261A (en) * 2020-10-20 2023-06-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Use of pyridofidine and analogues for the treatment of anxiety and depression
CN116472043A (zh) * 2020-10-20 2023-07-21 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定和类似物用于治疗焦虑和抑郁的用途
US20240197708A1 (en) * 2021-04-14 2024-06-20 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of prodromal huntington disease
CN114716391B (zh) * 2022-04-24 2023-12-12 杭州仟源保灵药业有限公司 一种醋甲唑胺杂质及其制备方法和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003518095A (ja) 1999-12-22 2003-06-03 アー カールッスン リサーチ アーベー ドーパミン神経伝達の新たなモジュレーター
JP2007513074A (ja) 2004-09-04 2007-05-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 単離されたバラシクロビル不純物、バラシクロビル不純物の調製方法および参照標準としての使用
JP2007522130A (ja) 2004-01-21 2007-08-09 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 塩酸バラシクロビルの調製方法
JP2007526342A (ja) 2005-01-03 2007-09-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 低レベルの不純物を有するオルメサルタンメドキソミル
JP2008515951A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット 4−(3−メタンスルホニルフェニル)−1−n−プロピルピペリジンの合成方法
JP2009511525A (ja) 2005-10-13 2009-03-19 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての3,5−二置換フェニル−ピペリジン
US20100197712A1 (en) 2007-06-18 2010-08-05 Arvid Carlsson Use of dopamine stabilizers
US20140088140A1 (en) 2012-09-27 2014-03-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination of laquinimod and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6472736A (en) 1987-09-14 1989-03-17 Toshiba Corp Mri apparatus
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
NZ552410A (en) * 2004-06-08 2010-04-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab New 4-phenyl-piperidin-4-ol derivatives as modulators of dopamine neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
CN101068782A (zh) * 2004-10-13 2007-11-07 神经研究瑞典公司 合成4-(3-磺酰基苯基)-哌啶类的方法
EP1961742A1 (en) 2007-02-22 2008-08-27 Novartis AG compounds of formula (I) as serine protease inhibitors
WO2008127188A1 (en) * 2007-04-12 2008-10-23 Allbay Ab N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
US20110206782A1 (en) * 2010-02-24 2011-08-25 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Piperidine modulators of dopamine receptor
JP2013532233A (ja) 2010-07-02 2013-08-15 アクティエボラゲット・エスコーエッフ 機械構成要素、および表面硬化方法
MX2013002453A (es) 2010-09-03 2013-08-01 Ivax Int Gmbh Analogos deuterados de pridopidina utiles como estabilizadores dopaminergicos.
KR20140075703A (ko) 2011-09-07 2014-06-19 아이백스 인터내셔널 게엠베하 프리도피딘 하이드로클로라이드의 다형 형태
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
ES2776678T3 (es) 2012-04-04 2020-07-31 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Composiciones farmacéuticas para terapia de combinación
AU2013323133A1 (en) 2012-09-27 2015-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular Huntington's disease
BR112015029918A2 (pt) 2013-06-21 2017-07-25 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh uso de alta dose de pridopidina para tratar a doença de huntington
CA2937243C (en) 2014-01-22 2023-07-18 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modified release formulations of pridopidine
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
CA2970799A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Teva Pharmaceuticals International Gmbh L-tartrate salt of pridopidine
US10603311B2 (en) 2015-02-25 2020-03-31 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
WO2016138135A1 (en) 2015-02-25 2016-09-01 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sigma-1 receptor modulators for treating huntington's disease
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
US20170020854A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Pridopidine base formulations and their use

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003518095A (ja) 1999-12-22 2003-06-03 アー カールッスン リサーチ アーベー ドーパミン神経伝達の新たなモジュレーター
JP2007522130A (ja) 2004-01-21 2007-08-09 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 塩酸バラシクロビルの調製方法
JP2007513074A (ja) 2004-09-04 2007-05-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 単離されたバラシクロビル不純物、バラシクロビル不純物の調製方法および参照標準としての使用
JP2008515951A (ja) 2004-10-13 2008-05-15 ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット 4−(3−メタンスルホニルフェニル)−1−n−プロピルピペリジンの合成方法
JP2007526342A (ja) 2005-01-03 2007-09-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 低レベルの不純物を有するオルメサルタンメドキソミル
JP2009511525A (ja) 2005-10-13 2009-03-19 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての3,5−二置換フェニル−ピペリジン
US20100197712A1 (en) 2007-06-18 2010-08-05 Arvid Carlsson Use of dopamine stabilizers
US20140088140A1 (en) 2012-09-27 2014-03-27 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Combination of laquinimod and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease

Also Published As

Publication number Publication date
CA2951494A1 (en) 2016-01-07
UY36192A (es) 2016-01-29
EA201790101A1 (ru) 2017-06-30
BR112016030968B1 (pt) 2023-11-21
MX2016017332A (es) 2017-05-12
HK1231406A1 (zh) 2017-12-22
TW201613859A (en) 2016-04-16
IL249601B (en) 2020-01-30
US10406145B2 (en) 2019-09-10
EP3160470B1 (en) 2022-08-03
DK3160470T3 (da) 2022-10-24
BR112016030968A2 (pt) 2018-07-17
WO2016003919A1 (en) 2016-01-07
US20150374677A1 (en) 2015-12-31
US20190030016A1 (en) 2019-01-31
US20200030308A1 (en) 2020-01-30
EP4049998A1 (en) 2022-08-31
JP2020143072A (ja) 2020-09-10
EP3160470A4 (en) 2018-01-10
CN113511997A (zh) 2021-10-19
AU2015284385A1 (en) 2017-02-02
IL249601A0 (en) 2017-02-28
ES2927888T3 (es) 2022-11-11
US10130621B2 (en) 2018-11-20
US11141412B2 (en) 2021-10-12
IL272306A (en) 2020-03-31
JP2017519839A (ja) 2017-07-20
AU2015284385B2 (en) 2021-01-21
PL3160470T3 (pl) 2022-11-21
IL272306B (en) 2021-04-29
CA2951494C (en) 2023-10-03
WO2016003919A8 (en) 2017-01-26
EP3160470A1 (en) 2017-05-03
CN106456618A (zh) 2017-02-22
JP6800842B2 (ja) 2020-12-16
HUE060242T2 (hu) 2023-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7035108B2 (ja) プリドピジンの類似体、それらの製造および使用
US8680101B2 (en) Crystalline pimobendan, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use
JP2022513959A (ja) 大環状化合物及び疾患の処置におけるそれらの使用
CN110023311B (zh) 2-取代的氨基-萘并[1,2-d]咪唑-5-酮类化合物或其药学上可接受的盐
HUE030547T2 (en) Aryl dihydropyridinones and piperidinones as MGAT2 inhibitors
JP6752283B2 (ja) Egfrキナーゼ阻害剤およびその製造方法と使用
US20220023280A1 (en) Analogs of pridopidine, their preparation and use
TW201350467A (zh) N-乙基-4-羥基-1-甲基-5-(甲基(2,3,4,5,6-五羥基己基)胺基)-2-側氧-n-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺
KR20180085814A (ko) 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법
JP2022553833A (ja) エストロゲン受容体調節薬の塩及び形態
JP6838045B2 (ja) 化合物
RU2537847C2 (ru) Новые фумаратные соли антагониста гистаминового рецептора н3
JPWO2020128925A5 (ja)
US20240342317A1 (en) Heterocyclic compounds and imaging agents for imaging huntingtin protein
WO2023193563A1 (zh) 一种噻吩并吡啶化合物的晶型a、制备方法及其药物组合物
JP2022517396A (ja) Egfr阻害剤の塩、結晶形及びその製造方法
WO2023011608A1 (zh) 含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2024217449A1 (zh) 作为tyk2抑制剂的杂环化合物及合成和应用
CN114315689B (zh) 二硫烷基邻苯二甲酰亚胺类化合物、其制备方法和用途
WO2023060173A1 (en) Compounds, compositions and methods of use
EA041145B1 (ru) Фармацевтические композиции, содержащие производные придопидина, их применение для лечения пациента, страдающего нейродегенеративным заболеванием или нейродегенеративным расстройством
CN106397413B (zh) 5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途
CA3241167A1 (en) Phenylethylidenehydrazine dimers and methods of using same
CN118284607A (zh) 用于治疗疾病和障碍的lsd衍生物、合成和方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200514

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200514

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201015

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210323

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210615

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210818

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210913

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220201

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220302

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7035108

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150