JP6903585B2 - 補体関連疾患の治療のための組成物および治療方法 - Google Patents

Description

本願は米国仮特許出願第６２／１３２，５７２号（２０１５年３月１３日出願）、米国仮特許出願第６２／２６４，７６８号（２０１５年１２月８日出願）の優先権を主張し、これらの全体は引用により本明細書に援用される。

本開示は、必要とする対象に、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を投与することによる、補体関連疾患または障害の治療または予防方法に関する。異常な補体系の活性に関連する疾患または障害を治療または予防するために、補体系を調節する治療戦略が開示される。

式Ｉの化合物およびこれらの化合物の合成方法は、以前に米国特許第８，０５３，４４０号において開示されており、これは引用により本明細書に援用される。式Ｉの化合物としては、以下が挙げられる：

［式中、
Ｒ_１およびＲ_３はそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され；
Ｒ_２はアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され；
Ｒ_５およびＲ_７はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され；
Ｒ_６はアミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、およびアルコキシから選択され；
ＷはＣＨまたはＮである］
および、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物。
いくつかの実施態様において、Ｒ_６がアルコキシから選択される場合、アミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される１つ以上の基で適宜置換されていてもよい。

式ＩＩの化合物およびそれらの化合物の合成方法は、以前に米国特許第８，５６９，２８８号およびＰＣＴ公開番号第ＷＯ２０１０／０４９４６６号において記述されており、引用により本明細書に援用される。式ＩＩの化合物としては、以下が挙げられる：

［式中、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立して、水素、メチル、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_Ｆ、および−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ｇから選択され；
Ｒ_Ｃは水素、パラ−ハロゲン、並びにフェニル環のオルトおよびメタ位に結合した、またはメタおよびパラ位に結合した−ＯＣＨ_２Ｏ−または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−から選択され；
Ｒ_ＤおよびＲ_Ｅは独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ_Ｆはメチル、エチル、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択され；
Ｒ_Ｇはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
ｎは１、２、３、および４から選択される］
およびその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または水和物。

ヒト免疫系の主な機能は宿主防御である。このシステムは、局所的に生産された物質、例えば組織、細胞および分子などと、病原体と呼ばれる外来物質とを区別し、これらの潜在的に有害な分子および細胞を体内から除去する。さらに、免疫系は宿主組織に由来する異常細胞を認識し除去することができる。免疫系によって外来物質として認識された分子は、抗原と称される。免疫系は自然応答と適応応答の２つの応答から成る。補体タンパク質、サイトカインおよび急性期タンパク質などの、いくつかの分子成分は、自然および適応免疫応答の両方において作用する。

適応免疫は、抗原特異的免疫応答として知られている。これは、認識配列およびプロセッシング工程を介して機能し、抗体または細胞介在応答のいずれかを生じさせる。リンパ球（白血球）の２つの主な種類、Ｔ細胞およびＢ細胞が、適応免疫に関わっている。これらのリンパ球上の無数の抗原特異的受容体による外来抗原の認識によって、特定の認識および病原体の除去が可能になる。このプロセスが発達するのには数日または数週間かかるが、適応免疫応答は免疫記憶を利用して、その後の特異抗原に曝露された際に、より強力で迅速な応答を引き起こす。

反対に、自然免疫は、体内で外来と認識された物質の導入の直後に活性化される、非特異的な免疫応答をいう。自然免疫応答は適応性ではなく、個体の生涯にわたって変化しない。単球、好中球、好酸球、好塩基球およびナチュラルキラー細胞などの、自然免疫応答の構成要素は、血液中を循環し、容易に活性化され、免疫不全の部位に局在する。

補体系は緊密に制御されたタンパク質のネットワークを含み、まとめて自然免疫応答の重要な部分である。補体系は自然免疫応答の主要なエフェクター機能のうちの１つであり、３０を超える血液可溶性または膜関連タンパク質を含む。これらのタンパク質の血漿中の濃度は、合計で１リットルあたり３ｇを超える。Ｗａｌｐｏｒｔ（２００１）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｆｉｒｓｔ ｏｆ ｔｗｏ ｐａｒｔｓ．」Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３４４（１４）：１０５８−１０６６。

ほとんどの補体タンパク質はプロタンパク質として循環し、補体系は誘発されるまで不活性なままである。多数の補体タンパク質は、病原体の表面の抗原−抗体複合体または単に抗原の認識によって引き起こされる、タンパク質分解カスケードの階層構造に組織化される。抗体は適応免疫応答において、既知の抗原に対するより迅速な認識を可能にするために、Ｂ細胞によって産生される血清タンパク質である。そのため、同様の抗原が再び導入されると、循環している抗体は容易に抗原に結合して、抗原−抗体複合体を形成することができ、これが次いでＴ細胞または補体系に認識される。

補体系の活性化には、一連のプロテアーゼによってその後切断され、活性化される酵素原性タンパク質（不活性酵素タンパク質）が関与する。補体活性化は、３つの主要な経路を介して生じることが知られている：古典経路、第二経路、レクチン経路である。様々な因子が補体活性化を開始させることができるが、主要な３経路は血液中の最も豊富な補体タンパク質であるＣ３の切断において集結する。Ｄｕｎｋｅｌｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｓｏｎｇ（２０１０）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｉｎｎａｔｅ ａｎｄ ａｄａｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ」Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ ２０（１）：３４−５０。

古典経路の開始は、外来細胞の表面において、補体タンパク質Ｃ１ｑと、Ｃ１ｒおよびＣ１ｓとの複合体（Ｃ１複合体）が、抗原−抗体（免疫）複合体を認識することによって引き起こされる。Ｓａｒｍａ ａｎｄ Ｗａｒｄ（２０１１）「Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ」Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ ３４３（１）：２２７−２３５。Ｃ１複合体と免疫複合体の相互作用によって、２つのＣ１関連プロテアーゼ、Ｃ１ｒおよびＣ１ｓの自己触媒的活性化が生じる。Ｃ１複合体の他の活性化刺激としては、外来細胞からのリポ多糖、多価陰イオン、ＲＮＡおよびＤＮＡが挙げられる。活性化Ｃ１は、Ｃ２およびＣ４を、大フラグメント（Ｃ４ｂおよびＣ２ａ）および小フラグメント（Ｃ４ａおよびＣ２ｂ）に切断する。Ｄｕｎｋｅｌｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｓｏｎｇ（２０１０）。Ｃ４ｂおよびＣ２ａフラグメントは、次いで、免疫系に攻撃されている外来細胞の細胞膜に結合する。生じたＣ４ｂＣ２ａ複合体はＣ３転換酵素として働く。Ｃ３、Ｃ５などの補体タンパク質の切断およびそれに続く新たな因子の動員によって、Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８を含む細胞表面複合体が形成されるまで、細胞膜上でタンパク質分解補体カスケードの増幅が生じる。多数のＣ９タンパク質がＣ５ｂからＣ８から成る複合体にさらに蓄積して、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）を形成し、これによって外来細胞の膜を貫通する穴が形成され、細胞溶解が生じる。

レクチン誘導性補体経路は同様に機能するが、古典経路と比較して、免疫複合体に非依存的に機能する。Ｄｕｎｋｅｌｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｓｏｎｇ（２０１０）。その活性化は、外来細胞の表面の炭水化物に、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）またはフィコリンが結合することによって起こる。Ｓａｒｍａ ａｎｄ Ｗａｒｄ（２０１１）。ＭＢＬは急性期血清タンパク質であり、ＭＢＬ関連プロテアーゼ（ＭＡＳＰ）−１、−２、−３との複合体において、血清を循環する。Ｄｕｎｋｅｌｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｓｏｎｇ（２０１０）。外来細胞の表面にＭＢＬが結合することによって、ＭＡＳＰ１およびＭＡＳＰ２が活性化され、これが次いで、Ｃ２およびＣ４の切断を引き起こし、Ｃ４ｂおよびＣ２ａが生成され、Ｃ３転換酵素であるＣ４ｂＣ２ａが形成される。ＭＡＳＰ１およびＭＡＳＰ２は構造的に類似しており、古典的補体経路におけるＣ１プロテアーゼと同様の働きをする。次いで、レクチン誘導性経路が古典経路と同様に増幅される。残りの補体タンパク質（Ｃ３からＣ９）が動員され、活性化されて、外来細胞を溶解するＭＡＣ集合体が生じる。

第二経路（ＡＰ）が誘発されるのには、抗原−抗体複合体は必要ではない。古典およびレクチン誘導性経路において迅速に機能する補体タンパク質（Ｃ３からＣ９）に加えて、因子（因子Ｂ、因子Ｄ、因子Ｈ、因子Ｉ）と称される循環血清タンパク質もまた、ＡＰの活性化および調節において機能する。

ＡＰは、Ｃ３が活性プロテアーゼＣ３ｂに低水準で自然変換することによって開始される。Ｓａｒｍａ ａｎｄ Ｗａｒｄ（２０１１）。循環因子Ｂが動員され、循環因子Ｄによって切断され、活性プロテアーゼＣ３転換酵素を生成する。この酵素がＣ３を切断して、ＡＰ特異的なＣ３転換酵素であるＣ３ｂを生成し、これは活性化好中球によって生産されるタンパク質である血漿プロパージンの存在下で安定化される。Ｃ３ｂは、古典的およびレクチン誘導性Ｃ３転換酵素であるＣ４ｂＣ２ａと同様の働きをする。Ｄｕｎｋｅｌｂｅｒｇｅｒ ａｎｄ Ｓｏｎｇ（２０１０）。次いで、第二経路は、古典経路と同様に増幅され、さらなる補体タンパク質（Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８およびＣ９）が動員され、膜侵襲複合体および細胞溶解が生じる。抗体標的応答が存在しない場合、Ｃ３ｂ形成が一定の低い水準であることによって、Ｃ３ｂは侵入細胞に結合することでき、細胞溶解を引き起こすことができる。因子Ｈおよび因子Ｉは、Ｃ３ｂを不活性化させる能力によって、第二経路の調節因子として働く。血漿プロパージンを動員することで、Ｃ３ｂが膜に結合している場合、Ｃ３ｂが保護されるため、第二経路は外来細胞の表面のみにおいて活性であり、血漿中で継続的に活性ではない。

好中球およびマクロファージによる、さらなるプロテアーゼ、例えば、カリクレイン、プラスミンおよび因子ＸＩＩａなどの放出によって、補体活性化産物が生産される。例えば、カリクレインはＡＰにおいて因子Ｄに代わって、因子Ｂを切断することができる。ＤｉＳｃｉｐｉｏ（１９８２）「Ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｐａｔｈｗａｙ Ｃ３ ｃｏｎｖｅｒｔａｓｅ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｋａｌｌｉｋｒｅｉｎ」Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４５（３）：５８７−５９５。これらの経路はＣ３非依存的経路と称される。

補体および血液凝固系は、いずれもタンパク質分解性のカスケードである。これらのカスケードの要素は、多くの構造的に共通する特徴を有する。Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００７）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ：ｓｔｒａｎｇｅｒｓ ｏｒ ｐａｒｔｎｅｒｓ ｉｎ ｃｒｉｍｅ？」Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２８（４）：１８４−１９２。補体系の活性化は、炎症と同様の刺激によって引き起こされ、一般的に、これらの応答は血液凝固の増加と関連している。Ｅｓｍｏｎ（２００４）「Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｏｎ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ」Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ １１４（５−６）：３２１−３２７。脈管構造の損傷は血液凝固の活性化を生じさせ、感染症のリスクの増加に関連し、そのため次いで炎症応答が引き起こされる。Ｋｅｅｌ ａｎｄ Ｔｒｅｎｔｚ（２００５）「Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｐｏｌｙｔｒａｕｍａ」Ｉｎｊｕｒｙ ３６（６）：６９１−７０９。そのため、補体および血液凝固カスケードの活性化は同時に引き起こされる。Ｍａｒｋｉｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（２００７）。Ｃ５ａおよびＭＡＳＰなどの補体タンパク質は、それぞれ、組織因子およびプラスミノーゲン活性化阻害剤１の発現の誘導、並びに、プロトロンビンからのトロンビン（フィブリノーゲンのフィブリンへの変換を促進することによって機能する、プロトロンビンの活性な形態）の形成によって、血液凝固カスケードを増幅させ、繊維素溶解（血液凝固の主要なタンパク質成分である、重合したフィブリンの分解）を抑制することが知られている。Ｒｉｃｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ：ａ ｋｅｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｉｍｍｕｎｅ ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ ａｎｄ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ」Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ １１（９）：７８５−７９７。

補体タンパク質Ｃ３およびＣ５は、タンパク質分解によってａおよびｂフラグメントに切断される、大きなタンパク質である。Ｏｇａｔａ ｅｔ ａｌ．（１９８９）「Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｏｆ ｔｈｅ ｇｅｎｅ ｆｏｒ ｍｕｒｉｎｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ Ｃ４」Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２６４（２８）：１６５６５−１６５７２。補体の活性の制御に働く、いくつかの機構が存在する。血漿カルボキシペプチターゼはＣ３ａおよびＣ５ａの両方を切断し、それらの生物学的活性を著しく減少させ、プロテアーゼ因子ＩおよびＨはＣ３ｂおよびＣ４ｂの切断に作用し、Ｃ１阻害剤はＣ１受容体およびＭＡＳＰ２を不活性化する。Ｓａｒｍａ ａｎｄ Ｗａｒｄ（２０１１）。

免疫応答の開始に関する補体の活性は、免疫回避の標的となり、多くの病状の原因となる。Ｒｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｌａｍｂｒｉｓ（２００７）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ−ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ ２５（１１）：１２６５−１２７５。過剰な補体の活性は、いくつかの炎症性疾患、自己免疫性疾患、神経変性疾患、および感染症に関連する。Ｒｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｌａｍｂｒｉｓ（２００７）。このような疾患の病態に補体が関わることによって、補体カスケードの不適切な開始、または様々な経路の特定の因子または調節因子の欠損のいずれかが生じうる。Ｒｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｌａｍｂｒｉｓ（２００７）。

補体の蓄積が網膜下のリポタンパク質の蓄積であると特定されたため、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）は最近になって、補体系と強く関連していることが明らかになった。Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０）「Ｔｈｅ ｐｉｖｏｔａｌ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ａｇｉｎｇ ａｎｄ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ：ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ ｒｅ−ｖｉｓｉｔｅｄ」 Ｐｒｏｇ Ｒｅｔｉｎ Ｅｙｅ Ｒｅｓ ２９（２）：９５−１１２。ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）によって、因子Ｈ遺伝子の多型が、ＡＭＤの主要な危険因子であることが示された。Ｋｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００５）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ ｉｎ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０８（５７２０）：３８５−３８９。遺伝的に決定された、因子Ｈのタンパク質機能不全によって、第二の補体経路の制御不能な活性化および/または制御が起こりうる。Ｇｅｈｒｓ ｅｔ ａｌ．（２０１０）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ，ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ａ ｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｆｕｔｕｒｅ」 Ａｒｃｈ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ １２８（３）：３４９−３５８。さらに、その産生物が網膜下組織内の第二補体経路の活性化および制御に働く、Ｃ３および因子Ｂ遺伝子の遺伝的変異体が特定された。Ｇｅｈｒｓ ｅｔ ａｌ．（２０１０）。ＡＭＤの正確な病因は未だ完全には解明されていないが、組織損傷、細胞残屑の蓄積、補体の慢性的な活性化、および炎症のサイクルが、当該病状の主要な原因であるように思われる。Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０）。遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）は、補体系の自発的活性化を妨げる補体タンパク質である、機能性Ｃ１エステラーゼ阻害剤（Ｃ１ＩＮＨ）の欠損によって引き起こされる。機能性Ｃ１ＩＮＨの欠損によって、ブラジキニンの過剰産生および、無秩序なＣ４およびＣ２切断が起こり、これによって補体系の自己活性化を引き起こされる。組み換えヒトＣ１ＩＮＨは、ＨＡＥ発作が繰り返される症状の改善に有効であることが示された（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．２０１５）。

アレルギー性喘息は、補体の活性化に関連する慢性炎症性疾患である。Ｚｈａｎｇ ａｎｄ Ｋｏｈｌ（２０１０）「Ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｌｌｅｒｇｉｃ ａｓｔｈｍａ」 Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ６（２）：２６９−２７７。疾患状態の動物モデルにおいて、Ｃｒｒｙ遺伝子（既知の、マウス膜補体阻害因子）を介した、Ｃ３およびＣ５を標的とする補体の活性化の阻害は、アレルギー性喘息の表現型を減少させた。Ｗａｌｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００２）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ ３ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ ｍａｔｔｅｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ」 Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２７（４）：４１３−４１８；Ｐｅｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００５）「Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｃ５ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，ａｉｒｗａｙ ｈｙｐｅｒｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｎｅｓｓ，ａｎｄ ｏｎｇｏｉｎｇ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｐｏｎｓｅ」 Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １１５（６）：１５９０−１６００。証拠は、補体の活性化とアレルギー性喘息の病因との間には強い関連があることを示唆している。

補体の古典経路および第二経路の両方が、関節リウマチ（ＲＡ）並びにＲＡの動物モデルにおいて、病理学的に活性化されるという強力な証拠がある。Ｏｋｒｏｊ ｅｔ ａｌ．（２００７）「Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ」 Ａｎｎ Ｍｅｄ ３９（７）：５１７−５３０。ＤＢＡ／１Ｊ（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｒｏｗｎ Ｎｏｎ−Ａｇｏｕｔｉ）マウス（ＲＡマウスモデル）における、Ｃ３、Ｃ５または因子Ｂの遺伝的な不活性化は、マウスがコラーゲン誘発性関節炎への耐性を発現したことを示した。Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２０００）「Ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ：Ｃ５−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ＤＢＡ／１ ｍｉｃｅ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ」 Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４（８）：４３４０−４３４７。さらに、Ｃ３ノックアウトマウス並びに因子Ｂノックアウトマウスは、関節炎の発症（マウスにおけるコラーゲン誘発性関節炎）に対して高い耐性を示した。Ｈｉｅｔａｌａ ｅｔ ａｌ．（２００２）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」 Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６９（１）：４５４−４５９。証拠は、補体の活性化とＲＡの病因の間には、強い関連があることを示す。

第二経路の成分、例えば、因子Ｈ、Ｃ３、因子Ｂおよび因子Ｉ欠損および多型によって、２つの重度の肝臓疾患の原因となる過剰な補体の活性化が引き起こされうる。Ｎｏｒｉｓ ａｎｄ Ｒｅｍｕｚｚｉ（２００９）「Ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ−ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ」 Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３６１（１７）：１６７６−１６８７。非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）および膜性増殖性糸球体腎炎のいずれも、補体系がＣ３転換酵素を中和または安定化できないことに起因する。Ｒｉｃｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０）。これらの２つの疾患によって、溶血性貧血、血小板減少症および急性腎不全が生じうる。Ｓａｒｍａ ａｎｄ Ｗａｒｄ（２０１１）。

ＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）は、可変ＩｇＧおよび／またはＩｇＭ共堆積物と、多量体ＩｇＡ１およびＣ３とのメサンギウム蓄積によって特徴付けられる。動物モデルおよびヒトの疾患において、補体タンパク質はＩｇＡＮの開始および進行に重要であることが、先行研究において示されている。Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．（２０１４）「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｎｉｍａｌ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ＩｇＡ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ」 Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ Ｄｉｓ Ｍｏｄｅｌｓ １１：５−１１。このように、補体カスケードおよびその成分の調節は、ＩｇＡＮを予防または治療しうる。

補体因子Ｈ関連タンパク質５（ＣＦＨＲ５）が補体の調節不全を防いでいる証拠がある。ＣＦＨＲ５腎症は、常染色体優性遺伝によるＣ３糸球体症の１種であり、単一遺伝子異常に関連し、ＣＦＨＲ５遺伝子の内部重複を引き起こす。変異体ＣＦＨＲ５タンパク質の膜関連Ｃ３ｂへの結合は、野生型タンパク質よりも低く、補体系の調節不全を引き起こす。Ｓｋｅｒｋａ ｅｔ ａｌ．（２０１３）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｈ ｒｅｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ（ＣＦＨＲｓ）」 Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５６：１７０−１８０。

補体因子Ｈ関連タンパク質３（ＣＦＨＲ３）もまた、Ｃ３インベルターゼを阻害するため、補体調節活性を持つ。先行研究において、雑種のＣＦＨＲ３−１遺伝子は、家族性Ｃ３糸球体症を引き起こすことが示された。著者らは、この遺伝子変異がＦＨＲ５およびＣＦＨＲ３の両方の発現を増加させ、補体プロセシングに干渉することで、Ｃ３の蓄積を引き起こすことを示唆した。Ｍａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．（２０１２）「Ａ ｈｙｂｒｉｄ ＣＦＨＲ３−１ ｇｅｎｅ ｃａｕｓｅｓ ｆａｍｉｌｉａｌ Ｃ３ ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ」 Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ ２３（７）：１１５５−１１６０。

Ｃ３糸球体腎炎（Ｃ３ＧＮ）は、第二および末端の補体経路の調節異常の重要な例である。局所的な免疫グロブリンの蓄積がないＣ３蓄積を特徴とするＣ３ＧＮは、第二経路阻害因子における疾患誘発性変異、並びに自己抗体によって引き起こされ、第二経路タンパク質の活性化の阻害につながる。Ｈｅｅｒｉｎｇａ ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ（２０１２）「Ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ：ａｃｑｕｉｒｅｄ，ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ，ａｎｄ ｓｔｉｌｌ ｍｏｒｅ ｔｏ ｃｏｍｅ」 Ｃｌｉｎ Ｄｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ １−６。

阻害性膜侵襲複合体タンパク質であるＣＤ５９、および補体崩壊促進因子であるＤＡＦは、ＭＡＣの阻害に重要であり、それぞれ、Ｃ３およびＣ５転換酵素を解離させることによって機能する。Ｓａｒｍａ ａｎｄ Ｗａｒｄ（２０１１）。これらの調節因子は、グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）アンカーを介して膜に結合している。ＧＰＩ含有タンパク質の発現を減少させる遺伝子変異は発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を引き起こし、赤血球の補体介在性溶解を引き起こす。Ｌｉｅｂｍａｎ ａｎｄ Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ（２００３）「Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｎｏｃｔｕｒａｌ ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎｕｒｉａ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍａｒｋｅｄｌｙ ｅｌｅｖａｔｅｄ ｐｌａｓｍａ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｔｉｓｓｕｅ ｆａｃｔｏｒ」 Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ １１１（４−５）：２３５−２３８。補体の過剰な活性化は、ＭＡＣを阻害することができないために、ＰＮＨの臨床症状と直接的な関係がある。

補体調節タンパク質ＣＤ５９は、Ｃ９が多重化して補体膜侵襲複合体を形成するのを抑制することで、補体カスケードにおいて重要な役割を示す。このように、ＣＤ５９の欠損は、補体の感受性の増加および補体系の調節不全を生じさせうる。補体溶血感受性（ＣＬＳ）試験を用いた先行研究によって、ＣＤ５９の完全な遺伝的欠損を有する患者の赤血球は、正常な赤血球に対して、約８倍以上、補体に対して感受性が高いことが発見され、ＣＤ５９の欠損と補体介在性溶血の関連が示された。Ｓｈｕｃｈｉｓｈｉｍａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ ｉｎ ａ ｐａｔｉｅｎｔ ｗｉｔｈ ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ＣＤ５９ ｏｒ ｗｉｔｈ ｔｈｅ Ｉｎａｂ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ」 Ｂｒｉｔ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １０４：３０３−３０６。そのため、補体カスケードおよびその成分を調節することは、ＣＤ５９欠損の対象が罹患している１つ以上の症状を改善しうる。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、Ｃ１ｑおよびＣ３の両方がアミロイド線維を外来物質として認識し、補体の連続的な活性化を誘導するので、持続的な補体の活性化と関連することが示されてきた。Ｒｉｃｋｌｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１０）。ＡＤの２つのマウスモデルに対して、Ｃ５ａＲ（Ｃ５ａの細胞表面受容体）アンタゴニストを投与することによって、ＡＤの病理学的特徴である、アミロイドの蓄積は減少し、記憶能力の向上がもたらされた。Ｆｏｎｓｅｃａ ｅｔ ａｌ．（２００９）「Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ Ｃ５ａＲ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｄｅｃｒｅａｓｅｓ ｐａｔｈｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｉｎ ｍｕｒｉｎｅ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ」 Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８３（２）：１３７５−１３８３。補体の活性化とＡＤの病因の間には、強い関連があることが証拠によって示唆される。

虚血事象後の損傷組織への血流の回復は、虚血再灌流傷害として知られる炎症反応を引き起こしうる。Ｙｅｌｌｏｎ ａｎｄ Ｈａｕｓｅｎｌｏｙ（２００７）「Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ」 Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５７（１１）：１１２１−１１３５。補体介在性組織損傷は、この炎症応答の結果生じうることが、証拠によって示唆される。Ｄｉｅｐｅｎｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．（２００９）「Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ：ｌｅｓｓｏｎｓ ｌｅａｒｎｅｄ ｆｒｏｍ ａｎｉｍａｌ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｓｔｕｄｉｅｓ」 Ａｎｎ Ｓｕｒｇ ２４９（６）：８８９−８９９。ラットおよびマウスモデルの両方において、抗Ｃ５抗体および因子ＢのアンタゴニストであるＣｒｒｙ遺伝子を介した補体の阻害は、組織保護的であることが示されている。Ｄｉｅｐｅｎｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．（２００９）。さらに、マウスにおいて、Ｃ３並びにＣ４の遺伝的な不活性化は、様々な臓器の様々な虚血再灌流モデルにおける局所および遠隔障害を予防する効果を引き起こすことが示されている。Ｄｉｅｐｅｎｈｏｒｓｔ ｅｔ ａｌ．（２００９）。証拠は、虚血再灌流傷害における補体の活性化の役割を示す。

血清Ｃ３レベルと心筋梗塞のリスクの間の関連は、以前から解明されてきた。虚血性事象（心筋梗塞、狭心症、卒中、一過性脳虚血発作または間欠性跛行など）を以前罹患していなかった個体の４年間の追跡調査の間に、Ｃ３レベルは独立して、虚血性事象の発症と関連があることが解明された。Ｍｕｓｃａｒｉ ｅｔ ａｌ．（１９９５）「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ Ｃ３ ｌｅｖｅｌｓ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｒｉｓｋ ｏｆ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ．」 Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ ９８（４）：３５７−３６４。そのため、補体Ｃ３は、将来の虚血性事象の予測因子である。さらに、以前に虚血性事象を罹患し、血管造影評価された重度のアテローム性動脈硬化症を有する患者において、補体Ｃ３およびＣ４レベルが高いことが示されている。Ｍｕｓｃａｒｉｅｔ ａｌ． （１９８８）「Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ＩｇＡ ａｎｄ Ｃ４ ｗｉｔｈ ｓｅｖｅｒｅ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」 Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ７４（１−２）：１７９−１８６。アテローム発症は、補体の活性化の発生がヒトのアテローム性硬化病変において説明づけられているため、慢性的な補体系の活性化と関連している可能性がある。Ｓｅｉｆｅｒｔ ａｎｄ Ｋａｚａｔｃｈｋｉｎｅ（１９８８）「Ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｓｙｓｔｅｍ ｉｎ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」 Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ７３（２−３）：９１−１０４。そのため、補体系は、冠血管のアテローム性動脈硬化症および／または血栓症において重要な役割を示しうる。

したがって、これらの様々な疾患および病状の病原性メカニズムに関連すると考えられてきた補体カスケードおよびその成分を、阻害または調節するための様々な試みがなされてきた。様々な治療製剤が、当技術分野において補体系を抑制するために用いられてきたが、それらの医薬は感染症に対する感受性を高める。

抗Ｃ５抗体は、いくつかの疾患および障害の治療に有効であることが示されている。例えば、抗Ｃ５抗体は、輸血、疲労、腹痛などのＰＮＨの臨床的症状を軽減することが示されている。Ｒｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｌａｍｂｒｉｓ（２００７）。抗Ｃ５抗体は、乾癬、関節リウマチ、ＳＬＥ、および移植片拒絶などのさらなる疾患についての、前臨床および臨床試験を受けている。Ｒｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｌａｍｂｒｉｓ（２００７）。

寒冷凝集素症（ＣＡＤ）は、免疫グロブリンＭ（ＩｇＭ）介在血球凝集および強力な補体の活性化に関わる。ある研究において、補体カスケードにおける最終事象であるＣ５ｂ−９の形成を阻害する、ヒト化抗Ｃ５モノクローナル抗体である補体阻害剤エクリズマブを用いた、ＣＡＤの患者の治療における長期的な有効性が示された。Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．（２００９）「Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ｃｏｌｄ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ｄｉｓｅａｓｅ」 Ｂｌｏｏｄ １１３（１６）：３８８５−３８８６。

Ｃ３の切断の小分子阻害剤であるコンプスタチン（Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ）は、インビボおよびインビトロの両方において、補体の活性化および関連する炎症応答の予防に有効であることが示されている。Ｈｏｌｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．（２００４）「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」 Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ ５（１１）：１１６４−１１７３。例えば、コンプスタチンは赤血球溶解疾患動物モデルにおいて、溶血を５０％に減少させ、腎臓灌流のブタ対ヒト疾患動物モデルにおいて、移植片の生存を延長した。Ｆｉａｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）「Ｃｏｍｐｓｔａｔｉｎ，ａ ｐｅｐｔｉｄｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｃ３，ｐｒｏｌｏｎｇｓ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｅｘ ｖｉｖｏ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｐｉｇ ｘｅｎｏｇｒａｆｔｓ」 Ｘｅｎｏｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ６（１）：５２−６５。

補体標的療法のための、他の潜在的な標的としては、小分子補体調節因子であるプロテアーゼ阻害剤、治療抗体および補体タンパク質阻害剤が挙げられる。Ｒｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｌａｍｂｒｉｓ（２０１３）「Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」 Ａｄｖ Ｅｘｐ Ｍｅｄ Ｂｉｏｌ ７３５：１−２２。

様々な炎症性疾患、免疫性疾患および変性疾患、調節のための潜在的な多数の標的、および複数の介入点を可能にするカスケード機構において補体が強く関与していることを考慮すると、補体は、治療的介入のための魅力的な標的である。Ｒｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｌａｍｂｒｉｓ（２０１３）。現在の治療法は、ＰＮＨ、ａＨＵＳおよび遺伝性血管性浮腫などの希少性適応症についてのみ承認されており、そのため、より一般的な病状における補体標的療法の可能性が存在する。Ｒｉｃｋｌｉｎ ａｎｄ Ｌａｍｂｒｉｓ（２０１３）。

ＵＳ８，０５３，４４０において開示される化合物は、アポリタンパク質Ａ−Ｉ（ＡｐｏＡ−Ｉ）の発現を増加させる能力を有することが示されており、心血管疾患およびコレステロールまたは脂質関連障害の治療剤として用いられうる。これらの類似の化合物の多くは、ＩＬ−６およびＶＣＡＭ−１阻害活性を有することが記述されており、炎症性疾患および自己免疫性疾患および癌を治療または予防するために用いられうる。ＷＯ２０１０／１２３９７５を参照されたい。

驚くべきことに、式Ｉおよび式ＩＩの化合物はまた、補体関連疾患を調節する能力も有する。このように、本発明のある局面は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物のうちの１つ以上を投与することによって、哺乳動物における補体カスケードを調節する方法を提示する。本発明は、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物の１つ以上を投与することによって、補体関連疾患を治療または予防する方法もまた、提示する。

いくつかの実施態様において、補体関連疾患は、アテローム性動脈硬化症、膜性糸球体腎炎、喘息、臓器移植拒絶反応、血栓症、深部静脈血栓症、播種性静脈血栓塞栓症、播種性血管内凝固症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）から選択される。いくつかの実施態様において、補体関連疾患は、発作性夜間血色素尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症、狼瘡腎炎、重症筋無力症、視神経脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、劇症型抗リン脂質抗体症候群、デンスデポジット病（ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎）、志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群、並びに腹部および胸部大動脈瘤から選択され、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のうち１つ以上を投与することによって治療または予防されうる。さらに別の実施態様において、補体関連疾患は、家族性ＣＤ５９欠損症、寒冷凝集素症、家族性Ｃ３糸球体症、Ｃ３糸球体腎炎、補体因子Ｈ関連タンパク質５腎症、ＩｇＡ腎症、および遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）から選択される。

図１は、ＲＶＸ０００２２２が、炎症の間の補体の発現を誘導するサイトカインで同時に処理したＨｕｈ−７細胞中のｍＲＮＡ量において、補体第３、４および５成分の発現を減少させることを示す。ｍＲＮＡ量は、ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲによって測定し、サイクロフィリンｍＲＮＡの量に対して標準化する。データは３回のサンプルの平均値である。

図２は、ＲＶＸ０００２２２が、炎症の間の補体の発現を誘導するサイトカインで同時に処理したＨｅｐＧ２細胞中のｍＲＮＡ量において、補体第３、４および５成分の発現を減少させることを示す。ｍＲＮＡ量は、ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲによって測定し、サイクロフィリンｍＲＮＡの量に対して標準化する。データは３回のサンプルの平均値である。

図３は、ＲＶＸ０００２２２が、炎症の間の補体の発現を誘導するサイトカインで前処理したＨｕｈ−７細胞中のｍＲＮＡ量において、補体第３、４、および５成分の発現を減少させることを示す。ｍＲＮＡ量は、ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲによって測定し、サイクロフィリンｍＲＮＡの量に対して標準化する。データは３回のサンプルの平均値である。

図４は、ＲＶＸ０００２２２が、炎症の間の補体の発現を誘導するサイトカインで前処理したＨｅｐＧ２細胞中のｍＲＮＡ量において、補体第３、４、および５成分の発現を減少させることを示す。ｍＲＮＡ量は、ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲによって測定し、サイクロフィリンｍＲＮＡの量に対して標準化する。データは３回のサンプルの平均値である。

図５は、３０ｕＭのＲＶＸ０００２２２が、インターロイキン６（ＩＬ−６）で同時に処理したＨｕｈ−７細胞の、Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５タンパク質の分泌を減少させることを示す。ＩＬ−６は、炎症の間、補体の発現を誘導する。タンパク質量は、ＥＬＩＺＡによって定量化した。データは２回のサンプルの平均値である。

図６は、３０ｕＭのＲＶＸ０００２２２が、インターロイキン６（ＩＬ−６）で同時に処理した初代ヒト肝細胞の、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ９タンパク質の分泌を減少させることを示す。ＩＬ−６は、炎症の間、補体の発現を誘導する。タンパク質量は、ＥＬＩＺＡによって定量化した。データは２回のサンプルの平均値である。

図７Ａ：ＲＶＸ０００２２２は、ＡＨ５０アッセイによって測定した、臨床サンプルにおける補体の活性を減少させる。図７Ｂ：ＲＶＸ０００２２２は、ＣＨ５０アッセイによって測定した、臨床サンプルにおける補体の活性を減少させる。

実施態様の記述
いくつかの実施態様において、調節を必要とする対象の補体系を調節するための方法は、治療上の有効量の、本明細書に記載の式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物のうちの少なくとも１つを投与することを特徴とする。

いくつかの実施態様において、治療を必要とする対象の補体関連疾患または障害を治療するための方法は、治療上の有効量の、本明細書に記載の式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物のうちの少なくとも１つを投与することを特徴とする。

定義
本明細書に用いられる、以下の用語、表現および記号は、それらが使用される文脈が別の意味を示す場合を除いて、一般に以下に記述される意味を有することを意図する。以下の略語および用語は、全体を通して以下に示される意味を有する：

用語「式Ｉの化合物」は、一般式：

［式中、
Ｒ_１およびＲ_３はそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され；
Ｒ_２は、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され；
Ｒ_５およびＲ_７はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノ、ハロゲン、および水素から選択され；
Ｒ_６はアミノ、アミド、アルキル、水素、ヒドロキシル、ピペラジニル、およびアルコキシから選択され、ここで、アルコキシは適宜、アミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；
ＷはＣＨまたはＮである］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物をいう。

いくつかの実施態様において、Ｗは式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物におけるＣＨであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、およびＲ_７は、段落［００５１］において定義される通りである。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、またはその体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物におけるＲ_６は、適宜、アミド、アミン、アリール、ベンジルオキシ、カルバメート、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、メトキシ、およびスルホンアミドから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアルコキシから選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＷは、段落［００５１］−［００５２］のいずれかにおいて定義される通りである。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物におけるＲ_６は、水素、メトキシ、

［式中、
ｎは１、２または３であり；
Ｒ_８は水素、またはメチル、フェニル、およびピリジニルから選択される１つ以上の基で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキルから選択され；
Ｒ_９およびＲ_１０は独立して、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキルから選択され、ここで、Ｒ_９およびＲ_１０は、Ｎと一緒になって結合し、３から１２員環を形成してもよく；
Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＷは、段落［００５１］−［００５２］のいずれかにおいて定義される通りである］
から選択される。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物におけるＲ_６は、２−（ヒドロキシ）エトキシ、２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、および２−（イソプロピルアミノ）エトキシから選択され、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＷは、段落［００５１］−［００５２］のいずれかにおいて定義される通りである。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物におけるＲ_６は、２−（ヒドロキシ）エトキシであり、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_７、およびＷは、段落［００５１］−［００５２］のいずれかにおいて定義される通りである。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物におけるＲ_１およびＲ_３は、いずれもメトキシであり、Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９、Ｒ_１０、およびＷは、段落［００５１］−［００５６］のいずれかにおいて定義される通りである。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は以下から選択される：
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
５，７−ジメトキシ−２−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
５，７−ジメトキシ−２−｛３−メトキシ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−３，５−ジメチルフェニル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝−２−メチルプロパンアミド；
５，７−ジメトキシ−２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝アセトアミド；
メチル Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝カルバメート；
２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メチルベンズアミド；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ）エチル メチルカルバメート；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ）エチル プロピルカルバメート；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）メタンスルホンアミド（ＲＶＸ００２０９３）；
４−クロロ−Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド；
２−（４−（２−アミノエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ^１−（２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）エチル）−Ｎ^２−メチルフタルアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ベンジルオキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
６−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６−メトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジクロロ−２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（２−メトキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−メトキシ−３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）フェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）酢酸；
Ｎ−（４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−メトキシフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−クロロ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（６，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ）アセトアミド；
Ｎ−（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イル）アセトアミド；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−６，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（４−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
５，７−ジメトキシ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＲＶＸ０００２５５）；
２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）キナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３，５−ジメチル−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；並びに
それらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（ＲＶＸ０００２２２）（ＲＶＸ−２０８としても知られている）：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

別の実施態様において、式Ｉの化合物は、２−（３，５−ジメチル−４−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

さらに別の実施態様において、式Ｉの化合物は、５，７−ジメトキシ−２−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、５，７−ジメトキシ−２−｛３−メトキシ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、当該化合物は、２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−３，５−ジメチルフェニル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝−２−メチルプロパンアミド：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、５，７−ジメトキシ−２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝アセトアミド：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、メチル Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝カルバメート：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

いくつかの実施態様において、式Ｉの化合物は、２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン：

またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である。

用語「式ＩＩの化合物」は、一般構造：

［式中、
Ｒ_ＡおよびＲ_Ｂは独立して、水素、メチル、−（ＣＨ_２）_ｎＲ_Ｆ、−（ＣＨ_２）_ｎＯＲ_Ｆ、および−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＲ_Ｇから選択され；
Ｒ_Ｃは、水素、パラ−ハロゲン、並びにフェニル環のオルトおよびメタ位に結合した、またはメタおよびパラ位に結合した、−ＯＣＨ_２Ｏ−または−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−から選択され；
Ｒ_ＤおよびＲ_Ｅは独立して、水素およびメチルから選択され；
Ｒ_Ｆは、メチル、エチル、および−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３から選択され；
Ｒ_Ｇは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択され；
ｎは１、２、３、および４から選択される］
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物をいう。

いくつかの実施態様において、Ｒ_Ｃはパラ−Ｃｌである。

いくつかの実施態様において、式ＩＩの化合物は以下から選択される：
６，６−ジメチル−４−フェニル−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
４−（３’、４’−メチレンジオキシフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
９−メチル−４−フェニル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ２−（４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセテート（ＪＱ１）；
並びにそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、および水和物。

いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、溶媒和物の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、水和物の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物はキレートの形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は薬学的に許容可能な塩の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は結晶の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は多形体または疑似多形体である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、例えば無水物などの、非溶媒和多形体の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、立体配座多形体の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は非晶質である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、非共有結合性複合体の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、塩の溶媒和物の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、キレート塩の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、半水和物の形態である。いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、一水和物の形態である。

いくつかの実施態様において、「プロドラッグ」は患者に投与され、例えば、プロドラッグの代謝プロセスに伴って、式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物になる。プロドラッグの例としては、式Ｉまたは式ＩＩの化合物におけるカルボン酸基などの官能基の誘導体が挙げられる。カルボン酸基のプロドラッグの例としては、これらに限定はされないが、アルキルエステル、ヒドロキシアルキルエステル、アリールアルキルエステル、およびアリールオキシアルキルエステルなどのカルボン酸エステルが挙げられる。

「溶媒和物」は、溶媒および化合物の相互作用によって形成され、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は溶媒和物の形態でありうる。同様に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の「塩」は、塩の溶媒和物の形態でありうる。適切な溶媒和物は、一水和物および半水和物などの水和物のような、薬学的に許容可能な溶媒和物である。

「キレート」は、化合物が２箇所（またはそれ以上）で金属イオンに配位することによって形成される。式Ｉまたは式ＩＩの化合物はキレートの形態でありうる。同様に、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の塩は、キレートの形態でありうる。

「非共有結合性複合体」は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と、他の分子の相互作用によって形成され、ここで、共有結合は当該化合物および分子間に形成されていない。例えば、複合体形成はファン・デル・ワールス相互作用、水素結合、および静電気相互作用（イオン結合とも呼ばれる）によって生じうる。

２つの文字または記号の間に存在しないダッシュ（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ_２は、炭素原子を介して結合する。

「任意の」または「適宜」は、後に記述される事象または状況が生じても、生じなくてもよいことを意味し、当該事象または状況が生じる場合および生じない場合を含む記述であることを意味する。例えば、「適宜置換されていてもよいアリール」は、以下で定義される「アリール」および「置換アリール」のいずれも含む。当業者には当然のことながら、１つ以上の置換基を含むいずれかの基に関しては、そのような基は、立体的に非実用的、合成的に実現不可能、および／または本質的に不安定である、いずれかの置換基または置換パターンを含まないことを意図する。

本明細書で用いられる用語「アシル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールに結合したカルボニル基をいう。アシル基の例としては、これらに限定はされないが、アセチル、ホルミル、プロピオニル、ベンゾイルなどが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「アルデヒド」または「ホルミル」は、−ＣＨＯをいう。

本明細書で用いられる用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素をいい、例えば、２−２２、２−８、または２−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の基であり、本明細書において、それぞれ、（Ｃ_２−Ｃ_２２）アルケニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルケニル、および（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルと称される。アルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２−エチルヘキセニル、２−プロピル−２−ブテニル、および４−（２−メチル−３−ブテン）−ペンテニルが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素に結合したアルキル基（−Ｏ−アルキル−）をいう。「アルコキシ」基としては、また、酸素に結合したアルケニル基（「アルケニルオキシ」）または、酸素に結合したアルキニル基（「アルキニルオキシ」）も挙げられる。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、１−２２、１−８、または１−６個の炭素原子のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する基が挙げられ、本明細書においては、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_２２）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルコキシ、および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシと称される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシおよびエトキシが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「アルキル」は、飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素をいい、例えば、１−２２、１−８、または１−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の基であり、本明細書において、それぞれ、（Ｃ_１−Ｃ_２２）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_８）アルキル、および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルと称される。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する不飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素をいい、例えば、２−２２、２−８、または２−６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖状の基であり、本明細書において、それぞれ、（Ｃ_２−Ｃ_２２）アルキニル、（Ｃ_２−Ｃ_８）アルキニル、および（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニルと称される。アルキニル基の例としては、これらに限定はされないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、メチルプロピニル、４−メチル−１−ブチニル、４−プロピル−２−ペンチニル、および４−ブチル−２−ヘキシニルが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「アミド」は、構造−ＮＲ_ａＣ（Ｏ）（Ｒ_ｂ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_ｂＲ_ｃをいい、ここで、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。アミドは炭素、窒素、Ｒ_ｂまたはＲ_ｃを介して他の基に結合することができる。アミドはまた、環状であってもよく、例えば、Ｒ_ｂおよびＲ_ｃは一緒になって、３から１０員環、または５から６員環などの、３から１２員環を形成しうる。用語「アミド」は、スルホンアミド、尿素、ウレイド、カルバメート、カルバミン酸、およびそれらの環の形態などの基を含む。用語「アミド」はまた、カルボキシ基に結合したアミド基（例えば、−アミド−ＣＯＯＨまたは−アミド−ＣＯＯＮａなどの塩）、カルボキシ基に結合したアミノ基（例えば、−アミノ−ＣＯＯＨまたは−アミノ−ＣＯＯＮａなどの塩）を含む。

本明細書で用いられる用語「アミン」または「アミノ」は、構造−ＮＲ_ｄＲ_ｅまたは−Ｎ（Ｒ_ｄ）Ｒ_ｅ−をいい、ここで、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。アミノは窒素を介して親分子に結合することができる。アミノはまた環であってもよく、例えば、Ｒ_ｄおよびＲ_ｅのうちのいずれか２つは、一緒になって、またはＮと共に、３から１２員環（例えば、モルホリノまたはピペリジニル）を形成しうる。用語アミノはまた、いずれかのアミノ基に対応する４級アンモニウム塩を含む。アミノ基の例としてはアルキルアミノ基が挙げられ、ここで、少なくとも１つのＲ_ｄまたはＲ_ｅはアルキル基である。

本明細書で用いられる用語「アリール」は、単環、二環または他の多環炭素環式芳香環系をいう。アリール基は適宜、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルから選択される１つ以上の環に縮合しうる。本発明のアリール基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、およびチオケトンから選択される基で置換されうる。アリール基の例としては、これらに限定はされないが、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、およびナフチル、並びに５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環式基が挙げられる。アリール基の例としてはまた、これに限定はされないが、単環式芳香環系が挙げられ、ここで、環は６個の炭素原子を含み、本明細書において「（Ｃ_６）アリール」と称される。

本明細書で用いられる用語「アリールアルキル」は、少なくとも１つのアリール置換基を有するアルキル基（例えば、−アリール−アルキル−）をいう。アリールアルキル基の例としては、これに限定はされないが、単環式芳香環系を有するアリールアルキルが挙げられ、ここで、当該環は６個の炭素原子を含み、本明細書において「（Ｃ_６）アリールアルキル」と称される。

本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」は、酸素原子に結合したアリール基をいう。アリールオキシ基の例としては、これに限定はされないが、単環式芳香環系を有するアリールオキシが挙げられ、ここで、当該環は６個の炭素原子を含み、本明細書において「（Ｃ_６）アリールオキシ」と称される。

本明細書で用いられる用語「アリールチオ」は、硫黄原子に結合したアリール基をいう。アリールチオ基の例としては、これに限定はされないが、単環式芳香環系を有するアリールチオが挙げられ、ここで、当該環は６個の炭素原子を含み、本明細書において「（Ｃ_６）アリールチオ」と称される。

本明細書で用いられる用語「アリールスルホニル」は、スルホニル基に結合したアリール基、例えば、−Ｓ（Ｏ）_２−アリール−をいう。アリールスルホニル基の例としては、これに限定はされないが、単環式芳香環系を有するアリールスルホニルが挙げられ、ここで、当該環は６個の炭素原子を含み、本明細書において「（Ｃ_６）アリールスルホニル」と称される。

本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、−ＣＨ_２−フェニル基をいう。

本明細書で用いられる用語「二環式アリール」は、他の芳香族または非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合したアリール基をいう。二環式アリール基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチルまたはそれが部分的に還元された形態、例えば、ジ、テトラ、またはヘキサヒドロナフチルが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロアリール」は、他の芳香族または非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環に縮合したヘテロアリール基をいう。二環式ヘテロアリール基の例としては、これらに限定はされないが、５，６−または、６，６−縮合系が挙げられ、ここで、１つまたは両方の環はヘテロ原子を含む。用語「二環式ヘテロアリール」はまた、縮合芳香族系の還元された形態または部分的に還元された形態を含み、ここで、１つまたは両方の環はヘテロ環原子を含む。環系は、酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される、最大で３個のヘテロ原子を含んでもよい。二環式系は、適宜、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンから選択される、１つ以上の基で置換されていてもよい。二環式ヘテロアリールの例としては、これらに限定はされないが、キナゾリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピリジニル、およびベンゾフラニルが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「カルバメート」は、−Ｒ_ｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｈ）−、−Ｒ_ｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ_ｈ）Ｒ_ｉ−、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_ｈＲ_ｉの形態をいい、ここで、Ｒ_ｇ、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉはそれぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、および水素から選択される。カルバメートの例としては、これらに限定はされないが、アリールカルバメートまたはヘテロアリールカルバメート（例えば、ここで、少なくとも１つのＲ_ｇ、Ｒ_ｈおよびＲ_ｉは、独立して、アリールまたは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、およびピラジンなどのヘテロアリールから選択される）が挙げられる。

本明細書で用いられる用語「カルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）−をいう。

本明細書で用いられる用語「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはそれに対応するカルボキシレート塩（例えば、−ＣＯＯＮａ）をいう。用語カルボキシはまた、「カルボキシカルボニル」、例えば、カルボニル基に結合したカルボキシ基、例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＨまたは、−Ｃ（Ｏ）−ＣＯＯＮａなどの塩を含む。

本明細書で用いられる用語「シアノ」は、−ＣＮをいう。

本明細書で用いられる用語「シクロアルコキシ」は、酸素に結合したシクロアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、３−１２個の炭素、または３−８個の炭素の、飽和もしくは不飽和環状二環式または架橋二環式炭化水素基をいい、本明細書において、「（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル」と称され、シクロアルカンに由来する。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタン、およびシクロペンタンが挙げられる。シクロアルキル基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換されうる。シクロアルキル基は、他の飽和または不飽和シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル基に縮合されうる。

本明細書で用いられる「ジカルボン酸」は、少なくとも２つのカルボン酸を含む基をいい、例えば、飽和および不飽和炭化水素ジカルボン酸およびその塩である。ジカルボン酸の例としては、アルキルジカルボン酸が挙げられる。ジカルボン酸は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンで置換されうる。ジカルボン酸としては、これらに限定はされないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、マレイン酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、マロン酸、フマル酸、（＋）／（−）−リンゴ酸、（＋）／（−）酒石酸、イソフタル酸、およびテレフタル酸が挙げられる。ジカルボン酸はさらに、無水物、イミド、ヒドラジド（例えば、無水コハク酸およびスクシンイミド）などの、それらのカルボン酸誘導体を含む。

用語「エステル」は、構造−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ_ｊ−、−Ｒ_ｋＣ（Ｏ）Ｏ−Ｒ_ｊ−、または−Ｒ_ｋＣ（Ｏ）Ｏ−をいい、ここで、Ｏは水素に結合しておらず、Ｒ_ｊおよびＲ_ｋは独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、エーテル、ハロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルから選択されうる。Ｒ_ｋは水素であってもよいが、Ｒ_ｊは水素であってはならない。エステルは環であってもよく、例えば、炭素原子およびＲ_ｊ、酸素原子およびＲ_ｋ、またはＲ_ｊおよびＲ_ｋは、一緒になって、３から１２員環を形成しうる。エステルの例としては、これに限定はされないが、アルキルエステルが挙げられ、ここで、Ｒ_ｊまたはＲ_ｋの少なくとも１つは、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−、および−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−などのアルキルである。エステルの例としてはまた、アリールまたはヘテロアリールエステルが挙げられ、ここで、例えば、ニコチン酸エステルのように、Ｒ_ｊまたはＲ_ｋの少なくとも１つは、ピリジン、ピリダジン、ピリミジンおよびピラジンなどのヘテロアリール基である。エステルの例としてはまた、構造−Ｒ_ｋＣ（Ｏ）Ｏ−を有するリバースエステルが挙げられ、ここで、酸素は親分子に結合している。リバースエステルの例としては、スクシネート、Ｄ−アルギニン（ａｒｇｉｎｉｎａｔｅ）、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン（ｌｙｓｉｎａｔｅ）およびＤ−リシンが挙げられる。エステルとしてはまた、カルボン酸無水物および酸ハライドが挙げられる。

用語「エステル」は、構造−Ｒ_ｌ−Ｏ−Ｒ_ｍ−をいい、ここで、Ｒ_ｌおよびＲ_ｍは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびエーテルでありうる。エーテルは、Ｒ_ｌまたはＲ_ｍを介して親分子に結合しうる。エーテルの例としては、これらに限定はされないが、アルコキシアルキルおよびアルコキシアリール基が挙げられる。エーテルとしてはまた、ポリエーテルが挙げられ、この時、Ｒ_ｌおよびＲ_ｍの１つまたは両方がエーテルである。

本明細書で用いられる用語「ハロ」または「ハロゲン」または「Ｈａｌ」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩをいう。

本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基をいう。「ハロアルキル」はまた、１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルケニルまたはアルキニル基を含む。

本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、窒素、酸素および硫黄などの１〜３個のヘテロ原子を含む、単環、二環または多環芳香環系をいう。ヘテロアリールは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンなどの１つ以上の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリールはまた、非芳香環に縮合していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、（１，２，３）−および（１，２，４）−トリアゾリル、ピラジニル、ピリミジリル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、フェニル、イソオキサゾリル、およびオキサゾリルが挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、これに限定はされないが、単環式芳香環が挙げられ、ここで、環は２〜５個の炭素原子、および１〜３個のヘテロ原子を含み、本明細書において「（Ｃ_２−Ｃ_５）ヘテロアリール」と称される。

本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式」は、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を含む、飽和または不飽和３、４、５、６、または７員環をいう。ヘテロ環は、芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族でありうる。ヘテロ環は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンなどの１つ以上の置換基で置換されうる。ヘテロ環はまた、前記のいずれかのヘテロ環式環が、アリール、シクロアルキル、およびヘテロ環から独立して選択される１つまたは２つの環に縮合した、二環式、三環式、および四環式基を含む。ヘテロ環の例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリジン−２−オニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、チオピラニル、およびトリアゾリルが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「ヒドロキシ」および「ヒドロキシル」は、−ＯＨをいう。

本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基に結合したヒドロキシをいう。

本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアリール」は、アリール基に結合したヒドロキシをいう。

本明細書で用いられる用語「ケトン」は、構造−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｎ（アセチル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３など）、または−Ｒ_ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_ｏ−をいう。ケトンは、Ｒ_ｎまたはＲ_ｏを介して他の基に結合しうる。Ｒ_ｎまたはＲ_ｏは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであってもよいか、あるいはＲ_ｎまたはＲ_ｏは一緒になって、３から１２員環を形成してもよい。

本明細書で用いられる用語「モノエステル」はジカルボン酸の類似体をいい、ここで、カルボン酸の１つはエステルとして官能化され、他のカルボン酸は遊離カルボン酸またはカルボン酸の塩である。モノエステルの例としては、これらに限定はされないが、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸、シュウ酸およびマレイン酸のモノエステルが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、−ＮＯ_２をいう。

本明細書で用いられる用語「パーフルオロアルコキシ」は、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルコキシ基をいう。

本明細書で用いられる用語「パーフルオロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられたアルキル基をいう。パーフルオロアルキル基の例としては、これに限定はされないが、トリフルオロメチルなどのＣ_１−Ｃ_５パーフルオロアルキルが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「パーフルオロシクロアルキル」は、全ての水素原子がフッ素原子で置き換えられたシクロアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「フェニル」は、６員炭素環式芳香環をいう。フェニル基はまた、シクロヘキサンまたはシクロペンタン環に縮合しうる。フェニルは、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミドおよびチオケトンなどの１つ以上の置換基で置換されていてもよい。

本明細書で用いられる用語「ホスフェート」は、構造−ＯＰ（Ｏ）Ｏ_２−、−Ｒ_ｘＯＰ（Ｏ）Ｏ_２−、−ＯＰ（Ｏ）Ｏ_２Ｒ_ｙ−、または−Ｒ_ｘＯＰ（Ｏ）Ｏ_２Ｒ_ｙ−をいい、ここで、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および水素でありうる。

本明細書で用いられる用語「スルフィド」は、構造−Ｒ_ｚＳ−をいい、ここで、Ｒ_ｚはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルでありうる。スルフィドは環であってもよく、３から１２員環を形成しうる。本明細書で用いられる用語「アルキルスルフィド」は、硫黄原子に結合したアルキル基をいう。

本明細書で用いられる用語「スルフィニル」は、構造−Ｓ（Ｏ）Ｏ−、−Ｒ_ｐＳ（Ｏ）Ｏ−、−Ｒ_ｐＳ（Ｏ）ＯＲ_ｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ＯＲ_ｑ−をいい、ここで、Ｒ_ｐおよびＲ_ｑは、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシルでありうる。スルフィニル基の例としては、これに限定はされないが、アルキルスルフィニルが挙げられ、ここで、Ｒ_ｐまたはＲ_ｑの少なくとも１つは、アルキル、アルケニル、またはアルキニルである。

本明細書で用いられる用語「スルホンアミド」は、構造−（Ｒ_ｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｓ−または−Ｒ_ｔ（Ｒ_ｒ）−Ｎ−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_ｓをいい、ここで、Ｒ_ｔ、Ｒ_ｒ、およびＲ_ｓは、例えば、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリルでありうる。スルホンアミドの例としては、アルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアルキルである場合）、アリールスルホンアミド（例えば、Ｒｓがアリールである場合）、シクロアルキルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがシクロアルキルである場合）、およびヘテロシクリルスルホンアミド（例えば、Ｒｓがヘテロシクリルである場合）が挙げられる。

本明細書で用いられる用語「スルホネート」は、−ＯＳＯ_３−をいう。スルホネートは、−ＯＳＯ_３Ｎａ、−ＯＳＯ_３Ｋなどの塩、および酸−ＯＳＯ_３Ｈを含む。

用語「スルホン酸」は、−ＳＯ_３Ｈ−およびそれに対応する塩（例えば、−ＳＯ_３Ｋ−および−ＳＯ_３Ｎａ−）をいう。

本明細書で用いられる用語「スルホニル」は、構造Ｒ_ｕＳＯ_２−をいい、ここで、Ｒ_ｕはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、およびヘテロシクリル（例えば、アルキルスルホニル）でありうる。本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基をいう。「アルキルスルホニル」基は適宜、アルケニルまたはアルキニル基を含みうる。

用語「チオケトン」は、構造−Ｒ_ｖ−Ｃ（Ｓ）−Ｒ_ｗ−をいう。ケトンは、Ｒ_ｖまたはＲ_ｗを介して他の基に結合しうる。Ｒ_ｖまたはＲ_ｗは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはアリールであってもよく、あるいはＲ_ｖまたはＲ_ｗは、一緒になって、３から１２員環を形成しうる。

「アルキル」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ケトン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイドおよびＮから選択される少なくとも１つの基によって、置換され、または中断され、または分岐しうる。置換基は分岐して、置換または非置換ヘテロ環またはシクロアルキルを形成しうる。

「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」、「アミノ」および「アミド」基は、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、カルボニル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エーテル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、ホスフェート、スルフィド、スルフィニル、スルホニル、スルホン酸、スルホンアミド、チオケトン、ウレイドおよびＮから選択される少なくとも１つの基によって、置換され、または中断され、または分岐しうる。置換基は分岐して、置換または非置換ヘテロ環またはシクロアルキルを形成しうる。

本明細書で用いられる「適切な置換基」は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物の合成または薬学的使用を無効にしない基をいう。適切な置換基の例としては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：Ｃ_１−２２、Ｃ_１−８、およびＣ_１−６アルキル、アルケニルまたはアルキニル；Ｃ_１−６アリール、Ｃ_２−５ヘテロアリール；Ｃ_３−７シクロアルキル；Ｃ_１−２２、Ｃ_１−８、およびＣ_１−６アルコキシ；Ｃ_６アリールオキシ；−ＣＮ；−ＯＨ；オキソ；ハロ、カルボキシ；−ＮＨ（Ｃ_１−２２、Ｃ_１−８、またはＣ_１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−２２、Ｃ_１−８、およびＣ_１−６アルキル）_２、−ＮＨ（（Ｃ_６）アリール）、または−Ｎ（（Ｃ_６）アリール）_２などのアミノ；ホルミル；−ＣＯ（Ｃ_１−２２、Ｃ_１−８、およびＣ_１−６アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ_６アリール）などのケトン；−ＣＯ_２（Ｃ_１−２２、Ｃ_１−８、およびＣ_１−６アルキル）および−ＣＯ_２（Ｃ_６アリール）などのエステル。当業者は、本発明の化合物の安定性、並びに、薬理学的および合成的活性に基づき、適切な置換基を容易に選択することができる。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な担体」は、薬物投与と両立可能な、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、等張剤、および吸収遅延剤などをいう。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野において周知である。組成物はまた、補足的な、追加の、または改善された治療機能を提供する、他の活性化合物を含みうる。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な組成物」は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化される、本明細書で開示される少なくとも１つの化合物を含む組成物をいう。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能なプロドラッグ」は、適切な医学的良識の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて用いるのに適切であり、過度な毒性、刺激、アレルギー性応答がなく、合理的な利益／リスク比に見合い、目的の使用に有効である、本発明の化合物のプロドラッグ、並びに、式Ｉまたは式ＩＩの化合物のとりうる双性イオンの形態を表す。Ｈｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」， ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ．１４，および、Ｒｏｃｈｅ，Ｅ．Ｂ．，ｅｄ．Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７において議論されており、これらのいずれも引用により本明細書に援用される。

用語「薬学的に許容可能な塩」は、当該組成物に用いられる化合物に存在しうる、酸性または塩基性基の塩をいう。本来は塩基性である当該組成物に含まれる化合物は、様々な無機および有機酸と共に、様々な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を調製するために用いられうる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、これらに限定はされないが、硫酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩（ｍａｔａｔｅ）、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩などの薬理学的に許容可能なアニオンを含む塩を形成するものである。アミノ部位を含む当該組成物に含まれる化合物は、前記の酸に加えて、様々なアミノ酸と薬学的に許容可能な塩を形成しうる。本来は酸性である当該組成物に含まれる化合物は、様々な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が挙げられる。

さらに、本明細書に記載される化合物が酸付加塩として得られる場合、遊離塩基は酸性塩の溶液を塩基化することによって得られうる。逆に、生成物が遊離塩基である場合、付加塩、特に薬学的に許容可能な付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための通常の方法に従って、適切な有機溶媒中に遊離塩基を溶解させ、酸で溶液を処理することによって生成されうる。非毒性の薬学的に許容可能な付加塩を調製するために用いられ得る様々な合成方法が、当業者に理解される。

式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、そのため、幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーなどの立体異性体として存在しうる。用語「立体異性体」は、本明細書において用いられる場合、全ての幾何異性体、エナンチオマーまたはジアステレオマーから成る。これらの化合物は、立体中心の炭素原子周辺の置換基の配置に従って、記号「Ｒ」または「Ｓ」によって示されうる。本発明はこれらの化合物の様々な立体異性体、およびそれらの混合物を含む。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は、命名法において「（±）」と示されうるが、構造はキラル中心を暗に示すことが当業者には理解される。

本発明の方法に用いられる化合物の各々の立体異性体は、不斉中心または立体中心を含む、市販の反応出発物質から合成によって、またはラセミ混合物を合成し、次いで、当業者に周知の分割方法を行うことによって、調製することができる。これらの分割方法としては、（１）エナンチオマーの混合物を、不斉補助剤に結合させ、得られたジアステレオマーの混合物を再結晶またはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助基から遊離させること、（２）光学活性な分割剤を用いて塩を形成すること、または（３）キラルクロマトグラフィーカラムにおいて、光学的なエナンチオマーの混合物を直接分離することが挙げられる。立体異性体の混合物はまた、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、またはキラル溶媒中における化合物の結晶化などの周知の方法によって、それらの成分の立体異性体に分割することができる。立体異性体はまた、立体異性体的に純粋な中間体、試薬、および触媒から、周知の不斉合成法によっても得ることができる。

幾何異性体はまた、式Ｉおよび式ＩＩの化合物中に存在することができる。本発明は、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の再配置、または炭素環式環の周りの置換基の再配置によって生じる、それらの様々な幾何異性体および混合物を含む。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」または「Ｅ」配置であるとして命名され、ここで、用語「Ｚ」および「Ｅ」は、ＩＵＰＡＣ基準に従って用いられる。特に記述されない限り、二重結合が描写される構造は、ＥおよびＺ異性体の両方を含む。

あるいは、炭素−炭素二重結合の周りの置換基は、「シス」または「トランス」と表すこともでき、ここで、「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環式環の周りの置換基の再配置は、「シス」または「トランス」と命名される。用語「シス」は、環の面の同じ側の置換基を表し、用語「トランス」は、環の面の反対側の置換基を表す。置換基が環の面の同じ側および反対側の両方に配置されている化合物の混合物は、「シス／トランス」と命名される。

本明細書で開示される式Ｉおよび式ＩＩの化合物は互変異性体として存在してもよく、たとえ一方の互変異性体構造が描写されていても、いずれの互変異性形態も本発明の範囲に含まれることが意図される。例えば、以下の化合物Ａに関するいずれかの請求項は、互変異性体構造Ｂ並びにそれらの混合物を含み、その逆の場合も同様であることが理解される。

本明細書で用いられる「補体関連疾患」、「補体関連障害」および「補体関連病状」は、補体カスケードおよびそれに関連する系の１つ以上の成分の異常な活性によって介在される、疾患、障害および病状をいう。補体関連疾患の例としては、これらに限定はされないが、アテローム性動脈硬化症、膜性糸球体腎炎、喘息、臓器移植拒絶反応、血栓症、深部静脈血栓症、播種性静脈血栓塞栓症、播種性血管内凝固症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が挙げられる。さらなる補体関連疾患の例としては、これらに限定はされないが、発作性夜間血色素尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症、狼瘡腎炎、重症筋無力症、視神経脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、劇症型抗リン脂質抗体症候群、デンスデポジット病（ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎）、志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群、並びに腹部および胸部大動脈瘤が挙げられる。さらなる補体関連疾患の例としては、これらに限定はされないが、家族性ＣＤ５９欠損症、寒冷凝集素症、家族性Ｃ３糸球体症、Ｃ３糸球体腎炎、補体因子Ｈ関連タンパク質５腎症、ＩｇＡ腎症、および遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）が挙げられる。

「対象」は、治療、観察または試験の対象であったまたは対象になる、哺乳動物などの動物をいう。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療および獣医学的応用のいずれにも有用でありうる。ある実施態様において、対象はヒトである。

本明細書で用いられる「治療」または「治療する」は、疾患または障害、またはそれらの少なくとも１つの認識できる症状の改善をいう。別の実施態様において、「治療」または「治療する」は、少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの改善をいい、患者によって認識可能である必要はない。さらに別の実施態様において、「治療」または「治療する」は、物理的に、例えば、認識できる症状の安定化、または生理学的に、例えば、物理的パラメーターの安定化、のいずれか、またはそれらの両方において、疾患または障害の進行を軽減することをいう。さらに別の実施態様において、「治療」または「治療する」は、疾患または障害の発症を遅延させることをいう。例えば、コレステロール障害の治療は、血中コレステロール量を減少させることを含む。

本明細書で用いられる「予防」または「予防する」は、所定の疾患もしくは障害を得るリスク、または所定の疾患もしくは障害の症状の軽減をいう。

本明細書に用いられる「調節する」、「調節」または「調節すること」は、補体カスケードの成分の発現を下方制御することによって、補体経路の活性を減少させることをいう。

医薬組成物
いくつかの実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物（またはそれらの互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩もしくは水和物）は、経口投与のために製剤化される。経口投与に適切な製剤は、カプセル、カシュ剤、ロゼンジ、錠剤、またはパッチなどの分離された単位において提示されてもよく、それぞれは、所定の分量の本開示の化合物を、粉末もしくは顆粒として含み；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として提示されてもよく；または水中油型もしくは油中水型エマルジョンとして提示されてもよい。このような製剤は、活性化合物としての本開示の少なくとも１つの化合物、および担体または添加物（１つ以上の副成分を構成しうる）を会合させるステップを含む、いずれかの適切な薬学的方法によって調製されうる。担体は、製剤の他の成分と適合可能であるという意味で許容可能でなければならず、受容者にとって有害であってはならない。担体は、固体または液体、または両方であってもよく、少なくとも１つの活性化合物を、重量で約０．０５％から約９５％含みうる錠剤などの、単位投与剤形中に、活性化合物として本明細書に記載の少なくとも１つの化合物と共に製剤化されてもよい。他の化合物などの他の薬理学的に活性な物質もまた、提示されうる。本開示の製剤は、本質的に成分の混合から成る、周知の薬学的技術のいずれかによって製造されうる。

固体の組成物については、通常の非毒性固形担体として、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。液体の薬理学的に投与可能な組成物は、例えば、本明細書に記載される、本開示の少なくとも１つの活性化合物、および適宜薬学的アジュバントを、例えば、水、食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの添加剤中に、例えば、溶解または分散させることによって、溶液、軟膏、または懸濁液を形成させることで製造されうる。一般に、適切な製剤は、本開示の少なくとも１つの活性化合物を、液体または微粉化した固形担体、またはその両方と共に均一におよび十分に混合し、次いで、必要に応じて生成物を形成することによって製造されうる。例えば、錠剤は本開示の少なくとも１つの化合物の粉末または顆粒を、圧縮または成形することによって製造されてもよく、適宜、１つ以上の副成分と組み合わせられうる。

圧縮錠剤は、適切な機械において、粉末または顆粒などの自由に流動する形態の、本開示の少なくとも１つの化合物を圧縮することによって製造されてもよく、適宜、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤および／または界面活性剤／分散剤と混合されうる。湿製錠剤は、適切な機械において、粉末形態の本開示の少なくとも１つの化合物を、不活性な液体希釈剤で湿潤させ、圧縮することによって製造されうる。

バッカル（舌下）投与に適切な製剤としては、風味の付いた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に、本開示の少なくとも１つの化合物を含むロゼンジ、並びに、不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシア中に、少なくとも１つの化合物を含むトローチが挙げられる。

投与される活性化合物の分量は、治療を受ける対象、対象の体重、投与方法、および処方する医師の判断によって変化しうる。例えば、投与計画は、約１−１００ｍｇ、または１００−３００ｍｇの式Ｉまたは式ＩＩ（またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物）の化合物の用量において、毎日または１日に２回の投与を含みうる。

別の実施態様において、封入された化合物の投与が毎月または毎年である間欠投与が用いられうる。カプセル化によって機能部位への到達が促進され、理論上相乗効果を発揮する活性成分の同時投与が可能になる。標準的な投与レジメンに従い、医師は容易に最適な用量を測定し、このような用量に達するために、投与を容易に修正することができる。

本明細書において開示される治療上の有効量の化合物または組成物は、当該化合物の治療上の有効性によって評価することができる。しかしながら、用量は、患者の要望、治療される病状の重症度、用いられる化合物に従って変化しうる。ある実施態様において、治療上の有効量の本開示の化合物は、最大の血漿濃度を得るのに十分である。例えば、動物試験、およびヒトへの投与のための用量の上昇に従って決定される予備投与は、当技術分野で認められる方法によって実行される。

毒性および治療の有効性は、細胞培養または実験動物における通常の薬学的方法、例えば、ＬＤ_５０（全個体の５０％が死亡する用量）およびＥＤ_５０（全個体の５０％に治療上有効である用量）を測定することなどによって決定することができる。毒性と治療効果の間の用量比は治療指数であり、比ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として表すことができる。大きな治療指数を示す組成物が好ましい。

細胞培養アッセイまたは動物試験から得られるデータは、ヒトにおいて使用される用量の範囲を策定する際に用いることができる。ある動物モデルにおいて得られた治療上の有効量は、ヒトなどの他の動物において用いるために、当技術分野において既知の変換因子（例えば、Ｆｒｅｉｒｅｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐｏｒｔｓ ５０（４）：２１９−２４４（１９６６）および表１の等表面積の用量係数を参照されたい）を用いて変換されうる。

このような化合物の用量は、好ましくは、ほとんど、または全く毒性を示すことなく、ＥＤ_５０を含む血中濃度の範囲内である。用量は、採用される剤形および用いられる投与経路に基づく当該範囲内で変化しうる。一般に、治療上の有効量は、対象の年齢、病状、および性別、並びに対象における病状の重症度によって変化しうる。用量は、医師によって決定され、治療で得られる効果に適合させるために、必要に応じて調整されうる。

治療方法
本発明は、調節を必要とする患者の補体系を調節するための方法を提示する。いくつかの実施態様において、当該方法は対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、すなわち、式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの互変異性体、立体異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を投与することによって、補体関連疾患または障害を治療または予防することを特徴とする。いくつかの実施態様において、本発明の方法は、１つ以上の式Ｉまたは式ＩＩの化合物および薬学的に許容可能な担体を含む、薬学的に許容可能な組成物を投与することを特徴とする。

本発明はさらに、治療上の有効量の、少なくとも１つの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を投与することによって、例えば、マンノース結合レクチン（タンパク質Ｃ）２、補体第９成分、補体第６成分、補体第８成分、アルファポリペプチド、補体第４Ｂ成分、補体第４Ａ成分、血液凝固因子ＩＸ、血液凝固因子ＶＩＩ、補体第４成分結合タンパク質ベータ、補体第５成分、タンパク質Ｃ、血液凝固因子ＸＩ、カリクレインＢ、血漿、組織因子経路阻害剤、補体第８成分、ガンマポリペプチド、補体第１成分ｓサブコンポーネント、補体第８成分ベータポリペプチド、血液凝固因子ＸＩＩ、血液凝固因子ＩＩ、血液凝固因子ＸＩＩＩ Ｂポリペプチド、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＥ、補体第２成分、アルファ−２−マクログロブリン、補体因子Ｈ、補体因子Ｉ、補体因子Ｂ、補体第１成分Ｒサブコンポーネント、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ１、タンパク質Ｓ、血液凝固因子Ｖ、補体第５ａ成分受容体１、補体第４成分結合タンパク質アルファ、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＣメンバー１、補体第３成分、マンナン結合レクチンセリンペプチダーゼ２、血液凝固因子Ｘ、血液凝固因子ＶＩＩＩ、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＤメンバー１、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＦメンバー２、プラスミノーゲン、ブラジキニン受容体Ｂ２、ブラジキニン受容体Ｂ１、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＡメンバー５、血液凝固因子ＩＩＩ、セルピンペプチダーゼ阻害剤、クレードＧ（Ｃ１阻害剤）メンバー１、カルボキシペプチダーゼＢ２（血漿）、フィブリノーゲンベータ鎖、キニノーゲン１、補体成分（３ｂ／４ｂ）受容体１、プラスミノーゲンアクティベーター組織、補体成分（３ｄ／エプスタイン・バール・ウイルス）受容体２、トロンボモジュリン、ＣＤ５５分子、補体崩壊促進因子、補体第１成分ＱサブコンポーネントＡ鎖、または補体第７成分、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ、補体因子Ｄ、補体第１成分ＱサブコンポーネントＣ鎖、ＣＤ４６分子補体調節タンパク質、フィブリノーゲンガンマ鎖、ヴォン・ヴィレブランド因子、ＣＤ５９分子補体調節、プラスミノーゲンアクティベーターウロキナーゼ受容体、セルピンペプチダーゼ阻害剤クレードＡメンバー１、血液凝固因子ＸＩＩＩ Ａ１ポリペプチド、補体第３ａ成分受容体１、フィブリノーゲン アルファ鎖、補体第１成分Ｑサブコンポーネント、Ｂ鎖、および／または血液凝固因子ＩＩ（トロンビン）受容体から選択される１つ以上の遺伝子の調整に関わる、補体関連疾患または障害を治療するまたは予防するための方法を提示する。

別の実施態様は、マンノース結合レクチン（タンパク質Ｃ）２、補体第３成分、補体第５成分、補体因子Ｄ、補体因子Ｈ、および／または補体第９成分から選択される、１つ以上の遺伝子の調節に関わる補体関連疾患または障害を治療するまたは予防するための方法を含む。

ある実施態様において、当該方法は、例えば、アテローム性動脈硬化症、膜性糸球体腎炎、喘息、臓器移植拒絶反応、血栓症、深部静脈血栓症、播種性静脈血栓塞栓症、播種性血管内凝固症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの補体関連疾患および障害に対する予防薬として、ヒトなどの対象に、少なくとも１つの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を投与することを特徴とする。

別の実施態様において、当該方法は、例えば、発作性夜間血色素尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症、狼瘡腎炎、重症筋無力症、視神経脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、劇症型抗リン脂質抗体症候群、デンスデポジット病（ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎）、志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群、並びに腹部および胸部大動脈瘤などの、補体関連疾患および障害に対する予防的手段として、ヒトなどの対象に、少なくとも１つの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を投与することを特徴とする。

別の実施態様において、当該方法は、例えば、家族性ＣＤ５９欠損症、寒冷凝集素症、家族性Ｃ３糸球体症、Ｃ３糸球体腎炎、補体因子Ｈ関連タンパク質５腎症、ＩｇＡ腎症、および遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）などの、補体関連疾患および障害に対する予防薬として、ヒトなどの対象に、少なくとも１つの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物を投与することを特徴とする。

ある実施態様において、例えば、アテローム性動脈硬化症、膜性糸球体腎炎、喘息、臓器移植拒絶反応、血栓症、深部静脈血栓症、播種性静脈血栓塞栓症、播種性血管内凝固症候群、および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの補体関連疾患および障害に対する遺伝的素因を有する、ヒトなどの対象に対して、少なくとも１つの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物が投与される。

別の実施態様において、例えば、発作性夜間血色素尿症、非典型溶血性尿毒症症候群、筋萎縮性側索硬化症、黄斑変性症、狼瘡腎炎、重症筋無力症、視神経脊髄炎、抗リン脂質抗体症候群、劇症型抗リン脂質抗体症候群、デンスデポジット病（ＩＩ型膜性増殖性糸球体腎炎）、志賀毒素産生性大腸菌溶血性尿毒症症候群、並びに腹部および胸部大動脈瘤などの補体関連疾患および障害に対する遺伝的素因を有する、ヒトなどの対象に対して、予防的手段として、少なくとも１つの式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物が投与される。

別の実施態様において、例えば、家族性ＣＤ５９欠損症、寒冷凝集素症、家族性Ｃ３糸球体症、Ｃ３糸球体腎炎、補体因子Ｈ関連タンパク質５腎症、ＩｇＡ腎症、および遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）などの補体関連疾患および障害の遺伝的素因を有する、ヒトなどの対象に対して、予防的手段として、少なくとも１つの式Ｉまたは式ＩＩの化合物、またはそれらの立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物が投与される。

別の実施態様において、式Ｉまたは式ＩＩの化合物は、ある補体関連疾患または障害を予防するために、別の疾患を同時に治療しながら、用いられうる。

実施例１：遺伝子発現の変化
本実施例において、培養細胞からのｍＲＮＡ量を定量化した。当該アッセイを用いて、本発明の化合物などの化合物の、ｍＲＮＡ量を調整する際の有効性を決定することができる。補体遺伝子は、内在性の高い発現量で発現するが、これらの発現はまた、炎症状態における様々なサイトカインによって刺激されうる。本実施例における実験は、通常時および炎症時の両方の補体遺伝子発現を標的にしている。化合物によって介在される、遺伝子発現およびそれによって生じるｍＲＮＡ量の変化は、以下の表２、３および４、並びに、図１、２、３および４において示される。

Ｈｕｈ−７およびＨｅｐＧ２細胞は肝臓由来細胞株であり、肝臓で生じうる事象のモデルである。Ｈｕｈ−７細胞（ＪＣＲＢ細胞バンク）を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ ストレプトマイシンおよび５ｕｇ／ｍＬ プラスモシンを含む１００μＬ ＤＭＥＭ中（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎから購入した前者以外は、全ての試薬はＧｉｂｃｏからである）で、９６ウェルプレートに導入した（ウェルごとに〜２．５×１０^５）。２４時間後、Ｈｕｈ−７細胞を、プレーティングに用いたものと同じ培地製剤中の化合物で処理し、表２、３および４において示される時間にわたって、０．１％ＤＭＳＯを補充した。選別実験のために、プレーティングから２４時間後、合計の４８時間の治療時間にわたって、細胞を対象の化合物を同時にサイトカインで処理した。あるいは、プレーティングから２４時間後、細胞は、対象の化合物が４８時間にわたって添加される前の２４時間にわたって、サイトカインで前処理した。ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ＦＢＳ、１×非必須アミノ酸、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ ストレプトマイシンおよび５ｕｇ／ｍＬ プラスモシンを含むＭＥＭ中で、９６ウェルプレートにおいて培養した（ウェルごとに〜２．５×１０^５）。化合物またはサイトカインによる治療によって、血清量は０．５％まで減少した。化合物およびサイトカインによるＨｅｐＧ２細胞の治療の時期は、Ｈｕｈ−７細胞について記述されるのと同じである。初代ヒト肝細胞（ＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、コラーゲンコートされた９６ウェルプレートに、７００００細胞／ウェルで蒔き、次いで、販売元が推奨するように、マトリゲル^ＴＭで覆った。細胞を対象の化合物および／またはサイトカインによって、示される時点において、０．１％ＤＭＳＯおよび１０％ＦＢＳ（ｖ／ｖ）を加えた、推奨される培地中で処理した。細胞をｍＲＮＡ Ｃａｔｃｈｅｒ ＰＬＵＳ Ｋｉｔ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）によって回収し、次いで、ＲＮＡ ＵｌｔｒａＳｅｎｓｅ Ｏｎｅ−Ｓｔｅｐ ｑＲＴ−ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍを用いてリアルタイムＰＣＲを行った。対象のｍＲＮＡ量は、ＴａｑＭａｎリアルタイムＰＣＲによって、同じサンプル中の内在性サイクロフィリンＡコントロールに対して測定した。データは、ＶｉｉＡ−７リアルタイムＰＣＲシステム（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いることによって得た。

補体カスケードの補体の発現の下方制御は、経路の活性の減少をもたらし、それによって良好な結果が生じる。表２および３において、ｍＲＮＡが５０％減少していることを示す量の化合物の濃度、並びに化合物による治療の持続時間が列挙される。表４において、最大で７２時間にわたって化合物で処理した、初代ヒト肝細胞において測定されたｍＲＮＡが示す最大の減少量が列挙される。図１、２、３および４において、Ｈｕｈ−７細胞およびＨｅｐＧ２細胞における補体遺伝子のサイトカイン誘導性（すなわち炎症性）発現における、化合物の影響が示される。

表２および４に示される遺伝子に加えて、他の補体および血液凝固カスケードの因子を、これらに限定はされないが、Ｈｕｈ−７、ＨｅｐＧ２および／または初代ヒト肝細胞などの培養細胞において、リアルタイムＰＣＲによってアッセイした。

表２：ヒトヘパトーマ細胞における補体遺伝子発現の抑制。データは化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）をマイクロモラー（μＭ）において表す。

表３：列挙される化合物の治療による治療の４８時間後、Ｈｕｈ−７細胞におけるＣ３およびＣ４発現の抑制。データは化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）をマイクロモラー（μＭ）において表す。

表４：単一のドナーからの初代ヒト肝細胞における、補体成分の発現量の減少。ｍＲＮＡ量は、化合物治療の６、２４、４８および７２時間において測定した。値は遺伝子発現における最大の減少の割合、および関連する治療期間（時間）を示す。この経過時間にわたって、補体Ｃ３、補体Ｃ５、およびＭＢＬ２のｍＲＮＡ量の最大の減少を、治療の２４時間において観測し、補体Ｃ１Ｓおよび補体Ｃ２のｍＲＮＡ量を治療の７２時間において測定した。補体Ｃ４のｍＲＮＡ量の最大の減少を、ＪＱ１による治療の２４時間において観測し、これに対して、ＲＶＸ０００２２２の治療の７２時間において観測した。補体Ｃ９のｍＲＮＡの最大の減少は、ＪＱ１による治療の４８時間、およびＲＶＸ０００２２２による７２時間において観測された。ｍＲＮＡ量の最大の減少に必要な治療時間の違いは、ｍＲＮＡの半減期、または特定の遺伝子の、ＢＥＴ阻害に対する感受性に関連しうる。

実施例２：マウスモデルを用いたインビボ実験
この実施例において、ヒト化肝臓を有するキメラマウスを、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子^＋／＋／重傷複合免疫不全遺伝子組み換えマウスに、ヒト肝細胞を移植することによって作製した。ヒト肝細胞への置き換えは８０−９０％に達した。このマウスモデルは、インビボでヒト肝細胞のｍＲＮＡ量を調節する際の、本発明の化合物などの化合物の効果を決定するために用いることができる。マウスを、強制経口投与によって、１５０ｍｇ／ｋｇで１日に２回、ＲＶＸ０００２２２または溶剤で処理した。肝臓を採取し、ＲＮＡ量をヒト特異的なＴａｑＭａｎプライマープローブおよび、内在性コントロールとしてサイクロフィリンＡを用いたリアルタイムＰＣＲによって測定した。表５において、示されたｍＲＮＡ量の減少量が列挙される。スチューデントの両側ｔ検定を用いて、溶剤処理動物に対して、^＊ｐ＜０．０５、^＊＊ｐ＜０．０１。

表５：ＲＶＸ０００２２２は、３日間１５０ｍｇ／ｋｇで１日に２回処理されたキメラマウスのヒト化肝臓において、補体第３成分（Ｃ３）、第４成分（Ｃ４）、および第５成分（Ｃ５）およびマンノース結合レクチン２（ＭＢＬ２）のｍＲＮＡの発現量を減少させる。数字は溶剤処理マウスに対して、発現量の減少量の％の平均値を表す（群ごとに３匹のマウス）。アスタリスクはｐ＜０．０５を示し；２つのアスタリスクはｐ＜０．０１を示す。

実施例３：全血におけるマイクロアレイ解析
この実施例において、エクスビボで処理したヒトの全血からのＲＮＡをマイクロアレイによって解析した。当該方法を用いて、本発明の化合物などの化合物の、ＲＮＡ量に対する影響を測定することができる（表６）。

インフォームド・コンセントを得た後に、健康な３人のボランティアから全血をＢＤバキュテイナ ナトリウムヘパリンチューブに回収し、サンプルを１０回反転させた。血液サンプル（１ｍＬ）を、２ｍＭ グルタミン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、２０％ＦＢＳおよび対象の化合物または溶剤（０．１％ＤＭＳＯ）を含む、１ｍＬのＲＰＭＩと合わせて、次いで、２４時間、３７℃でインキュベートした。処理したサンプルをＰＡＸｇｅｎｅ ＲＮＡチューブ（ＰｒｅＡｎａｌｙｔｉｘ／Ｑｉａｇｅｎ）に移し、５回反転させ、凍結させた。ＲＮＡを製造元の説明書に従い、ＰＡＸｇｅｎｅ ＲＮＡキットを用いて単離した。マイクロアレイ解析は、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．４ Ａｒｒａｙを用いて、Ａｓｕｒａｇｅｎ（Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）によって実行された。表６において、３つの独立したサンプルの平均値（ｐ＜０．０１）が示される。補体カスケードの成分の発現の下方制御は、経路の活性が減少したことに由来し、それによって良好な結果が得られる。経路の負の調節因子の上方制御、または正の調節因子の下方制御もまた、経路の活性の減少を引き起こし、それによって良好な結果をもたらす。

表６：２０ｕＭのＲＶＸ０００２２２は、エキソビボで処理されたヒトの血液中の補体第３成分、ＣＤ５５およびＣＤ５９のｍＲＮＡ量を変化させる。

実施例４：分泌される補体タンパク質の測定
この実施例において、対象の化合物の存在下における、培養増殖細胞から分泌されるタンパク質を、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）によって解析した。いくつかの場合において、培養細胞を、炎症状態を模倣するために、サイトカインおよび対象の化合物によって処理した。当該方法を用いて、通常状態およびサイトカイン刺激（すなわち炎症）状態において培養された増殖細胞からの特定のタンパク質の分泌における、本発明の化合物などの化合物の効果を測定することができる（表７、図５および６）。

Ｈｕｈ−７細胞（ＪＣＲＢ細胞バンク）を、１０％（ｖ／ｖ）ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ ストレプトマイシンおよび５ｕｇ／ｍＬ プラスモシンを補充した５００μＬ ＤＭＥＭ中（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎから購入した前者以外は、全ての試薬はＧｉｂｃｏからである）、２０００００細胞／ウェルにおいて、２４ウェルプレートに導入した。２４時間後、対象の化合物および／またはサイトカインを、０．１％ＤＭＳＯを含む１０％ＦＢＳで補充したＤＭＥＭ中、７２時間の総治療時間にわたって処理した。化合物および／またはサイトカインを含む新たな培地を、実験の最終２４時間において加えた。収集の際に、培地を回収し、デブリを短時間遠心分離することによって除去し、製造元のプロトコルに従って、目的のタンパク質についてのＥＬＩＳＡアッセイを行った。細胞数の違いを補正するために、補体タンパク質について得られた値を、トランスフェリンについての値に対して標準化した。ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ＦＢＳ、１×非必須アミノ酸、１ｍＭ ピルビン酸ナトリウム、２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００ｕｇ／ｍＬ ストレプトマイシンおよび５ｕｇ／ｍＬ プラスモシンを含むＭＥＭ中で培養した。化合物が存在する場合には、血清の量は０．５％まで減少した。治療の組み合わせ、およびタイミングは、前記でＨｕｈ−７細胞細胞について記述されるのと同じであった。初代ヒト肝細胞（ＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔ／Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を、７００００細胞／ウェルにおいて、コラーゲンコートされた９６ウェルプレートに蒔き、次いで、販売元が推奨するように、マトリゲル^ＴＭで覆った。細胞を、１０％ＦＢＳおよび０．１％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を含む推奨培地において、合計７２時間にわたって、示されるサイトカインの存在下または非存在下で、対象の化合物で処理した。分泌されたタンパク質を測定するため、培地を回収した。

補体Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ９を検出するためのＥＬＩＺＡキットは、ＡｓｓａｙＰｒｏ（Ｓｔ．Ｃｈａｒｌｅｓ，ＭＯ）から購入し、トランスフェリン検出のためのＥＬＩＳＡ試薬は、Ｂｅｔｈｙｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ，ＴＸ）から購入した。データはＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ ＧＯ装置において得た。補体カスケードの成分の発現の下方制御は、経路の活性の減少を生じさせ、そのために良好な結果が得られる。表７：図５および６において、ＲＶＸ０００２２２によって処理された細胞の培地において検出されたＣ３、Ｃ４、Ｃ５およびＣ９タンパク質の量が列挙される（ＤＭＳＯと比較）。

ＥＬＩＳＡ法を用いて、培養細胞からさらに分泌されるタンパク質の定量を評価する。これには、これらに限定されないが、Ｃ６、Ｃ８、ＭＢＬ２または因子Ｈが挙げられる。

表７：Ｈｕｈ−７およびＨｅｐＧ２細胞における、補体Ｃ３、Ｃ４およびＣ５の分泌。データは、３つの独立した実験に由来する標準偏差と共に示した、タンパク質量の最大の減少率である。

実施例５：多分析物プロファイリング
この実施例において、プラセボまたはＲＶＸ０００２２２で治療したヒト対象からの血漿サンプルを、多分析物プロファイリング（ＭＡＰ）技術によって解析した。当該方法を用いて、血漿中の様々な分析物の量に対する、本発明の化合物などの化合物の影響を測定することができる（表８）。

ベースライン、および終地点（２６週間）において、ＲＶＸ０００２２２で治療した２０の対象、およびプラセボで治療した１０の対象から回収した血漿（先に完了したＡＳＳＵＲＥ臨床試験；ＮＣＴ０１０６７８２０から）を、ＭＡＰ解析に出した。マイクロスフェアをベースにした抗体の多重化（ｍｉｃｒｏｓｐｈｅｒｅ−ｂａｓｅｄ ｉｍｍｕｎｏ−ｍｕｌｔｉｐｌｅｘｉｎｇ）を用いてそれぞれのサンプルを解析し、１０７の異なる血漿タンパク質の量を定量した。それぞれのタンパク質分析物の値の変化を、ベースライン測定に対して計算し、統計学的に有意な（ｐ＜０．０５）、およびトレンド（０．０１＞ｐ＞０．０５）な値を得た。補体カスケードの成分の発現の下方制御によって、経路の活性が減少し、そのため、良好な結果が得られる。表８において、ＲＶＸ０００２２２によって２６週間治療した、血漿分析物の観測された変化がまとめられている。

表８：多分析物プロファイリングを用いて測定した、ＡＳＳＵＲＥ試験（ＮＣＴ０１０６７８２０)からの血漿分析物における変化（２６週対ベースライン ｐ＜０．０５）

実施例６：ＬＣ−ＭＲＭ／ＭＳを用いたタンパク質の定量
この実施例において、プラセボまたはＲＶＸ０００２２２で治療したヒト対象の血漿サンプルを、１Ｄ ＬＣ−ＭＲＭ／ＭＳ技術によって解析した。当該方法を用いて、血漿中に存在する様々な分析物の量における、本発明の化合物などの化合物の影響を測定することができる。

ベースライン、および終地点（２６週間）において、ＲＶＸ０００２２２で治療した７４の対象、およびプラセボで治療した１７の対象から回収した血漿（先に完了したＡＳＳＵＲＥ臨床試験；ＮＣＴ０１０６７８２０から）を、タンパク質の絶対定量に出した。多重反応モニタリング（ＭＲＭ）マススペクトロメトリー（ＭＲＭ−ＭＳ）などの質量分析法を用いて、それぞれのサンプルを、４３の異なる血漿タンパク質の存在および量について解析した。それぞれのタンパク質分析物に関する値の変化は、ベースライン測定に対して計算し、統計的に有意な（ｐ＜０．０５）、およびトレンドな（０．１０＞ｐ＞０．０５）値を得た（表９）。補体カスケードの成分の発現の下方制御によって、経路の活性が減少し、それによって良好な結果が得られる。

表９：ＬＣ−ＭＲＭ／ＭＳを用いて測定した、ＡＳＳＵＲＥ試験（ＮＣＴ０１０６７８２０）からの血漿分析物の変化（２６週対ベースライン ｐ＜０．１０）

実施例７：補体活性アッセイ
この実施例において、プラセボまたはＲＶＸ０００２２２で治療したヒト対象からの血清サンプルを、総溶血補体価（ＣＨ５０）アッセイおよび補体第二経路（ＡＨ５０）アッセイによって解析した。当該方法を用いて、臨床サンプルの古典および第二補体系の活性における、本発明の化合物などの化合物の影響を測定することができる。

ベースライン、および終地点（２６週間）において、ＲＶＸ０００２２２で治療した対象およびプラセボで治療した対象から回収した血清（先に完了したＡＳＳＵＲＥ臨床試験；ＮＣＴ０１０６７８２０から）を、ＡＨ５０およびＣＨ５０アッセイにおいて解析した。特異抗体によって感作されたヒツジ赤血球の溶血を検出する、ＣＨ５０スクリーニングアッセイを用いて、治療を受けた対象および受けていない対象からの血清サンプルにおける補体系の溶血活性が測定された。同様に、第二経路（ＡＨ５０）のみを活性化する特定の条件を用いて、補体応答の活性を測定した。薬剤治療を受けて補体系の機能にいずれかの変化が存在したかどうかを測定するために、補体の活性化度合をベースラインにおいて、および終地点において測定した（図７）。補体系の機能の減少によって、良好な結果を得る。

実施例８：ＳＯＭＡＳｃａｎ^ＴＭを用いた、臨床サンプル中のタンパク質の定量
この実施例において、プラセボまたはＲＶＸ０００２２２で治療したヒト対象からの血漿サンプルを、ＳＯＭＡｓｃａｎ^ＴＭアッセイ（ＳｏｍａＬｏｇｉｃ）によって解析した。当該方法を用いて、臨床サンプル中の補体成分などのタンパク質の量における、本発明のものなどの化合物の影響を測定することができる。

ベースライン、および終地点（２６週間）において、ＲＶＸ０００２２２で治療した４７の対象から回収した血漿（先に完了したＡＳＳＵＲＥ臨床試験；ＮＣＴ０１０６７８２０から）を解析に出した。ＳＯＭＡｓｃａｎ^ＴＭ技術を用いて、それぞれのサンプルを、１，３１０の異なるタンパク質の相対的な存在および量について解析する。それぞれのタンパク質分析物についての値の変化は、ベースライン測定に対して計算し、統計的に有意（ｐ＜０．０５）な値を得る（表１０）。補体カスケードの成分の発現の下方制御によって、経路の活性の減少が生じ、そのために良好な結果が得られる。

表１０：ＳＯＭＡｓｃａｎ^ＴＭを用いて測定した、ＡＳＳＵＲＥ試験からの血清分析物における変化（２６週目対ベースライン ｐ＜０．０５）

本明細書で参照されるすべての引用は、引用によってその全体が援用される。本発明の別の実施態様は、本明細書において開示される本発明の仕様および応用を考察することによって当業者に明らかである。

Claims (10)

1. 下記：
   ２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン；
   ２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
   ２−（３，５−ジメチル−４−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
   ５，７−ジメトキシ−２−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
   ５，７−ジメトキシ−２−｛３−メトキシ−５−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
   ２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３Ｈ，４Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
   ２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−３，５−ジメチルフェニル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
   Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝−２−メチルプロパンアミド；
   ５，７−ジメトキシ−２−［４−（ピペラジン−１−イル）フェニル］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
   ２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン；
   Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝アセトアミド；
   メチル Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝カルバメート；および
   ２−［４−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−３，５−ジメチルフェニル］−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン
   からなる群から選ばれる化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩もしくは水和物、および、薬学的に許容可能な担体を含む、
   補体系を調節することによる、発作性夜間血色素尿症、家族性ＣＤ５９欠損症、寒冷凝集素症、遺伝性血管性浮腫、および血小板減少症から選ばれる補体関連疾患または障害を治療するための医薬組成物。
2. 化合物が、２−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）−３，５−ジメチルフェニル）−５，７−ジメトキシキナゾリン−４（３Ｈ）−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 化合物が、２−｛３，５−ジメチル−４−［２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ］フェニル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 化合物が、２−（３，５−ジメチル−４−｛２−［（プロパン−２−イル）アミノ］エトキシ｝フェニル）−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
5. 化合物が、５，７−ジメトキシ−２−｛４−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物である、請求項１に記載の医薬組成物。
6. ２−｛２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−５−イル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オンまたはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物、および、薬学的に許容可能な担体を含む、
   補体系を調節することによる、発作性夜間血色素尿症、家族性ＣＤ５９欠損症、寒冷凝集素症、遺伝性血管性浮腫、および血小板減少症から選ばれる補体関連疾患または障害を治療するための医薬組成物。
7. 補体関連疾患または障害が、発作性夜間血色素尿症である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
8. 補体関連疾患または障害が、家族性ＣＤ５９欠損症、寒冷凝集素症、および遺伝性血管性浮腫から選ばれる、請求項１〜６のいずれか１つに記載の医薬組成物。
9. ２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−３，５−ジメチルフェニル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、
   メチル Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝カルバメート、
   または、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物から選択される化合物。
10. 補体系を調節することによる、発作性夜間血色素尿症、家族性ＣＤ５９欠損症、寒冷凝集素症、遺伝性血管性浮腫、および血小板減少症から選ばれる補体関連疾患または障害を治療するための医薬の製造における、
    ２−｛４−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）エトキシ］−３，５−ジメチルフェニル｝−５，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−オン、
    メチル Ｎ−｛２−［４−（５，７−ジメトキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）−２，６−ジメチルフェノキシ］エチル｝カルバメート、
    または、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは水和物から選択される化合物の使用。

Images