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ES2901197T3 - Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina - Google Patents

Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina Download PDF

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ES2901197T3
ES2901197T3 ES17714623T ES17714623T ES2901197T3 ES 2901197 T3 ES2901197 T3 ES 2901197T3 ES 17714623 T ES17714623 T ES 17714623T ES 17714623 T ES17714623 T ES 17714623T ES 2901197 T3 ES2901197 T3 ES 2901197T3
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ES
Spain
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benzenesulfonamide
azol
oxad
ddopropyl
alkyl
Prior art date
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Active
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ES17714623T
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English (en)
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Brendan Crowley
Brian Campbell
Joseph Duffy
Thomas Greshock
Deodial Guiadeen
Andrew John Harvey
Belinda Huff
Kenneth Leavitt
Vanessa Rada
John Sanders
William Shipe
Linda Suen
Ian Bell
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Original Assignee
Merck Sharp and Dohme LLC
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona de entre **(Ver fórmula)** Y es 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre H, alquilo (C1-C4), halógeno y OH, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos u OH; A es un anillo heteroarilo de 5 miembros que está sustituido con de 1 a 3 grupos R cada uno independientemente seleccionado entre OH, oxo, NR7R8, CN, alcoxi (C1-C12), halógeno, aminoalquilo (C1-C12), hidroxialquilo (C1-C12), alquilo (C1-C12), cicloalquilo (C3-C10), arilo, heteroarilo que tiene 5-14 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S y heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dichos alcoxi (C1-C12), aminoalquilo (C1-C12), hidroxialquilo (C1-C12), alquilo (C1-C12), cicloalquilo (C3-C10), arilo, heteroarilo que tiene 5-14 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S y heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C6), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), (C=O)NR7R8, (C=O)OR7, alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más de halógeno, CF3, OH y oxo; R1 es H o alquilo (C1-C4); R2 es H o alquilo (C1-C4); R3 es H, halógeno o alquilo (C1-C4), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R4 es H, halógeno o alquilo (C1-C4), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o, R3 y R4 opcionalmente se pueden unir para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo en donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halógeno o alquilo (C1-C4); R5 es H o alquilo (C1-C4); R6 es H o alquilo (C1-C4); R7 es H o alquilo (C1-C4); R8 es H o alquilo (C1-C4) y Ra es H o alquilo (C1-C4).

Description

DESCRIPCIÓN
Moduladores alostéricos de los receptores nicotínicos de la acetilcolina
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a compuestos que son útiles como moduladores de a7 nAChR, composiciones que comprenden dichos compuestos y al uso de dichos compuestos para prevenir, tratar o mejorar una enfermedad, en particular trastornos del sistema nervioso central tales como deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.
Antecedentes de la invención
El a7 nAChR es un canal iónico activado por ligando de desensibilización rápida que tiene una alta permeabilidad al Ca2+. En el cerebro humano, los a7 nAChR se expresan en gran medida en la corteza y el hipocampo, regiones asociadas a la cognición, véase, por ejemplo, Breese et al. J. Comp. Neurol. (1997) 387:385-398. En neuronas, los a7 nAChR se localizan tanto en estructuras presinápticas como postsinápticas, donde la activación del receptor puede modular la liberación de neurotransmisores, la excitabilidad neuronal y la señalización intracelular, véase, por ejemplo, Frazier et al. J. Neurosci. (1998) 18:1187-1195.
Las deficiencias cognitivas son frecuentes en muchas enfermedades neurológicas y psiquiátricas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer (EA), esquizofrenia y enfermedad de Parkinson, y la disfunción en la señalización colinérgica contribuye a los deterioros cognitivos de estas enfermedades, véase, por ejemplo, Francis et al. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (1999) 66:137-147. Por ejemplo, una característica principal de la patogenia en la EA es la pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos basales del prosencéfalo, mientras que el aumento de la transmisión colinérgica mediante la inhibición de la acetilcolina esterasa es el tratamiento habitual para los síntomas cognitivos de la EA. Más específico para a7 nAChR, recientemente se demostró que encenicline, un agonista parcial del a7 nAChR, mejora la cognición en la enfermedad de Alzheimer, véase, por ejemplo, Moebius H et al., 67th Annual Meeting. Am. Acad. Neurol. (AAN) 2015, Resumen P7.100. La evidencia que implica a los a7 nAChR en la etiología de la esquizofrenia proviene de estudios que demuestran una expresión reducida de los a7 nAChR neuronales en el cerebro de pacientes esquizofrénicos y la observación de que los esquizofrénicos fuman con frecuencia, que se cree que es una forma de automedicación. Además, las variantes en la región promotora del gen que codifica el a7 nAChR, CHRNA7, que afecta la expresión de la proteína a7 nAChR, están asociados a síntomas de esquizofrenia, véase, por ejemplo, Sinkus et al. Neuropharmacology (2015) 96:274-288. Además, la acumulación de evidencia de ensayos clínicos ha indicado que la activación de a7 nAChR con agonistas puede tener efectos beneficiosos sobre la cognición, véase, por ejemplo, Keefe et al. Neuropsychopharmacology (2015) 40:3053-3060 y Bertrand et al. Pharmacology Reviews (2015) 67:1025-1073. Por lo tanto, el direccionamiento al a7 nAChR representa una estrategia terapéutica para el tratamiento de los deterioros cognitivos asociados a diversos trastornos cognitivos.
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por déficits progresivos en la función motora, tales como temblores, bradiquinesia, rigidez y reflejo postural alterado. El principal hallazgo patológico asociado a la enfermedad es la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra, que da como resultado la pérdida del tono dopaminérgico en el cuerpo estriado. L-DOPA es el tratamiento habitual actual para los síntomas motores en la EP. Sin embargo, el tratamiento crónico con L-DOPA en pacientes con EP también induce discinesia, un efecto secundario de la terapia con L-DOPA. Nuevas líneas de evidencia indican que la activación de a7 nAChR alivia agudamente la discinesia en varios modelos animales, véase, por ejemplo, Zhang et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. (2014) 351:25-32. Además, la evidencia acumulada muestra que el pretratamiento con agonistas a7 nAChR puede proteger contra la neurodegeneración en neuronas nigroestriatales, lo que sugiere que la activación de a7 también puede tener propiedades modificadoras de la enfermedad, véase, por ejemplo, Suzuki et al. J. Neurosci. Res. (2013) 91:462-471. En su conjunto, el a7 nAChR es una diana atractiva tanto para mejorar la progresión de la enfermedad como para controlar la discinesia.
Además de su expresión en el sistema nervioso central, el a7 nAChR se expresa ampliamente en las células inmunitarias periféricas, incluidos los macrófagos, monocitos, células dendríticas y células B y T, véase, por ejemplo, Rosas-Ballina et al. Science (2011) 334:98-101. La activación de los a7 nAChR periféricos es fundamental para inhibir la liberación de citocinas proinflamatorias a través de la vía antiinflamatoria colinérgica, véase, por ejemplo, Wang et al. Nature (2003) 421:384-388. Por lo tanto, a7 nAChR es una posible diana para varias enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide y la aterosclerosis, véase, por ejemplo, WJ de Jonge et al. British J. Pharmacol. (2007) 151:915-929.
En los últimos años, se han propuesto moduladores alostéricos positivos (PAM) a7-selectivos como un enfoque terapéuti
Ther. (2007) 323:294-307) afectan predominantemente a la corriente máxima con poco o ningún efecto sobre la desensibilización del receptor, mientras que los PAM de tipo II (por ejemplo, PNU120596, véase, por ejemplo, Hurst et al. J. Neurosci. (2005) 25:4396-4405) retrasan notablemente la desensibilización del receptor. Además, los PAM de a7 nAChR pueden tener una selectividad mejorada sobre las dianas de canal relacionados, presumiblemente a través de la unión a regiones no conservadas del receptor.
La presente invención está dirigida a una nueva clase de compuestos que presentan modulación alostérica positiva del a7 nAChR. Los documentos WO 2014/019023 y WO 2015/191799 desvelan moduladores de este mismo receptor.
Sumario de la invención
La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Estos compuestos pueden ser útiles, ya sea en forma de compuestos o sus sales farmacéuticamente aceptables (cuando sea apropiado), en la modulación de a7 nAChR, la prevención, tratamiento o mejora de una enfermedad, en particular trastornos del sistema nervioso central tales como deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia y/o en forma de ingredientes de composiciones farmacéuticas. Como ingredientes de composiciones farmacéuticas, estos compuestos y sus sales pueden ser el agente terapéutico activo principal y, cuando sea apropiado, se pueden combinar con otros agentes terapéuticos que incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de la acetilcolinasterasa, antagonistas de receptor de NMDA, inhibidores de beta-secretasa, agonistas de M4 mAChR o PAM, antagonistas de mGluR2 o NAM o PAM, antagonistas de 5-HT6, antagonistas del receptor de histamina H3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE9, inhibidores de HDAC6, antipsicóticos, inhibidores de la MAO-B y levodopa.
En un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
X se selecciona de entre
Figure imgf000003_0002
Y se selecciona entre de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre H, alquilo (C1-C4), halógeno y OH, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos u OH;
A es un anillo heteroarilo de 5 miembros que está sustituido con de 1 a 3 grupos R cada uno independientemente seleccionado entre OH, oxo, NR 7 R 8 , CN, alcoxi (Ci -C i 2 ), halógeno, aminoalquilo (Ci -C i 2 ), hidroxialquilo (Ci -C i 2 ), alquilo (C 1 -C 12 ), cicloalquilo (C 3 -C 10 ), arilo, heteroarilo que tiene 5-14 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S y heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dicho alcoxi (C 1 -C 12 ), aminoalquilo (C 1 -C 12 ), hidroxialquilo (C 1 -C 12 ), alquilo (C 1 -C 12 ), cicloalquilo (C 3 -C 10 ), arilo, heteroarilo que tiene 5-14 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S y heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, alquilo (C1-C6), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C 1 -C 4 ), C=Oalquilo (C 1 -C 4 ), (C=O)Nr 7R8, (C=O)OR 7 , alquinilo (C 1 -C 4 ), cicloalquilo (C 3 -C 6 ), Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), C=Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituido de manera independiente con uno o más halógeno, CF 3 , OH y oxo; R 1 es H o alquilo (C 1 -C 4 );
R 2 es H o alquilo (C 1 -C 4 );
R 3 es H, halógeno o alquilo (C 1 -C 4 ), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R 4 es H, halógeno o alquilo (C 1 -C 4 ), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o, R 3 y R 4 opcionalmente se pueden unir para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo en donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halógeno o alquilo (C1-C4);
R5 es H o alquilo (Ci-C4);
R6 es H o alquilo (c 1-C4);
R7 es H o alquilo (c 1-C4);
R8 es H o alquilo (c 1-C4); y
Ra es H o alquilo (c 1-C4).
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención y métodos para preparar dichas composiciones farmacéuticas. La presente invención incluye además métodos para prevenir, tratar o mejorar el deterioro cognitivos asociado a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.
Otras realizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen con más detalle en, o serán evidentes a partir de, la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
La presente invención incluye compuestos de la fórmula I anterior y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula I son moduladores alostéricos positivos del a7 nAChR.
En una primera realización de la invención, X es
Figure imgf000004_0001
y los otros grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior.
En una segunda realización de la invención, Y es H y los otros grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior o como en la primera realización.
En una tercera realización de la invención, A se selecciona entre
Figure imgf000004_0002
cada uno sustituido con de 1 a 3 grupos R seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C 6 ), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3 , CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C 1 -C 4 ), C=Oalquilo (C 1 -C 4 ), alquinilo (C 1 -C 4 ), cicloalquilo (C 3 -C 6 ), Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), C=Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, Cf3, OH y oxo; y los otros grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior o como en la primera o la segunda realización.
En una cuarta realización de la invención, R5, R6y Ra son independientemente H o metilo y los otros grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior o como en la primera, la segunda o la tercera realización.
En una quinta realización de la invención, R3 y R4 son independientemente H, F o metilo y los otros grupos son como se han proporcionado en la fórmula general anterior o como en desde la primera hasta la cuarta realización.
En una sexta realización de la invención, el compuesto de la invención tiene la fórmula:
Figure imgf000005_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde;
A se selecciona entre
Figure imgf000005_0002
cada uno sustituido con de 1 a 2 grupos R seleccionados independientemente entre alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, Cf3, OH y oxo; y
R3, R4, R5 y R6 son como se proporcionan en desde la primera a la quinta realizaciones.
En una séptima realización de la invención, el compuesto de la invención tiene la fórmula:
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde;
A se selecciona entre
Figure imgf000006_0001
cada uno sustituido con de 1 a 2 grupos R seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C 6 ), fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, alquilo (C 1 -C 4 ), Oalquilo (C 1 -C 4 ), Salquilo (C 1 -C 4 ), C=Oalquilo (C 1 -C 4 ), alquinilo (C 1 -C 4 ), cicloalquilo (C 3 -C 6 ), Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), C=Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), fenilo, O-fenilo, imidazolilo, pirazinilo, furanilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo y benzoxazolilo, en donde dicho alquilo, fenilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo y benzoxazolilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF 3 y oxo;
R 5 y R 6 son independientemente H o metilo; y
R 3 y R 4 son como se proporcionan en desde la primera a la quinta realizaciones.
En una octava realización de la invención, el compuesto de la invención tiene la fórmula:
Figure imgf000006_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde;
R se selecciona entre alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), fenilo, O-fenilo, imidazolilo, pirazinilo, furanilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo y benzoxazolilo, en donde dicho alquilo, fenilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo y benzoxazolilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF3 y oxo;
R3 y R4 son independientemente H, F o metilo; y
R5 y R6 son independientemente H o metilo.
La invención también se refiere a un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado entre los compuestos a modo de ejemplo siguientes:
4-((1S,3S)-3-(3-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilciclopropil)-bencenosulfonamida;
4-((1S,3S)-3-(5-(2-ciclopropiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilciclopropil)benceno-sulfonamida;
4-((1S,3s)-2,2-dimetil-1-3-(5-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)bencenosulfonamida;
4-((1R,2R)-2-(3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)bencenosulfonamida;
4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-2,2-difluoro-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(5-fenil-1,3-oxazol-2-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(4-feml-1,3-oxazol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(2-feml-1,3-oxazol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml¡soxazol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(lR,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(l-feml-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-3-[1-(3-fluorofeml)-1H-p¡razol-4-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lR,2R)-2-[4-(3-fluorofeml)-1,3-t¡azol-2-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,2R)-2-(5-met¡l-4-feml-1,3-t¡azol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(lR,2R)-2-(4-met¡l-5-feml-1,3-t¡azol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(5-fen¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{frans-2-[3-(propan-2-¡l)-1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,2R)-2-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-((1R,3R)-3-(3-ddohex¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l)bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(propan-2-¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-(2-met¡l-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l)bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,2R)-2-[1-(3-fluorobendl)-1H-p¡razol-3-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[frans-2-(2-femM,3-oxazol-4-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,2R)-2-(2-feml-1,3-t¡azol-4-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,2R)-2-[l-(3-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazol-4-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,2R)-2-(2-feml-1,3-t¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,2R)-2-(2-ddohex¡l-1,3-oxazol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,2R)-2-[5-(p¡perid¡n-1-¡l)-1,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
sulfamato de 4-[frans-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]femlo;
4-[(1R,3R)-3-(4,5-d¡ddoprop¡l-1,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4- [frans-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]-2-fluorobencenosulfonam¡da;
5- {frans-2,2-d¡met¡l-3-[4-(met¡lsulfoml)feml]ddoprop¡l}-3-feml-1,2,4-oxad¡azol;
4-[frans-3-(5-ddopent¡l¡soxazol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofeml)-1-met¡MH-¡m¡dazol-4-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{frans-2,2-d¡doro-3-[3-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,2R)-2-[5-(p¡perid¡n-1-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da
4-[frans-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]-3-met¡lbencenosulfonam¡da
4-{(1R,3R)-3-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,3R)-3-{3-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(lR,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,3R)-3-{3-[5-doro-2-(propan-2-¡lox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1S,2S)-2-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(lR,3R)-3-[3-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lR,3R)-3-[3-(2,4-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,2S)-2-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-2,2-d¡fluoro-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-3-[3-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lR,3R)-3-[3-(2,6-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lR,3R)-3-[3-(2-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-3-[3-(3-bromofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,2S)-2-[3-(5-cloro-2-metox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(propan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-3-[3-(5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,3R)-3-(3-ddobut¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,2S)-2-(3-ddohex¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,2S)-2-[3-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,2S)-2-[3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,3¡R)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1R,3R)-3-(3-ddopent¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(lR,3R)-3-[3-(ddoprop¡lmet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lR,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(1-femlddoprop¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-3-[3-(5-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(esp¡ro[3.3]hept-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1R,3R)-3-[3-(1-acet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-(3-terc-but¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1S,3S)-3-(3-c¡clopent¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-3-[3-(5-doro-2-metox¡fen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da; -[(1S,3S)-3-{3-[4-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida; -[(1S,3S)-3-{3-[5-doro-2-(propan-2-iloxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-5-il}-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida; -[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(1R,2R)-2-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(lR,2R)-2-{3-[2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(lR,2R)-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(1R,2R)-2-{3-[5-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-{(1R,2R)-2-[3-(2,6-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1R,2R)-2-[3-(3-bromofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(2-fluoro-6-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1S,3S)-3-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(2,4-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(4-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(2,3-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(2,5-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(2-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(3-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(4-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1R,2R)-2-[3-(2-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1R,3R)-2,2-d¡fluoro-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-{(lR,3R)-2,2-d¡fluoro-3-[3-(propan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; -[(1S,3S)-3-(3-c¡dohex¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(propan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1S,3S)-3-[3-(5-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1S,3S)-3-(3-ddobut¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(1R,2R)-2-(3-ddohex¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(1S,3S)-3-(3-c¡doprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(lS,3S)-3-(3-terc-but¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(propan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1R,2R)-2-[3-(5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(3-met¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(2,2,2-tnfluoroet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1R,2R)-2-[3-(2-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; -{(1S,3S)-3-[3-(3,3-d¡fluoroc¡dobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1S,3S)-3-(3-c¡dopent¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(1R,2R)-2-(3-ddopent¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(1R,2R)-2-{3-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-{(lR,2R)-2-[3-(l-femlddoprop¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1R,2R)-2-[3-(2-ddoprop¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1R,2R)-2-{3-[4-(tnfluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-{(1R,2R)-2-[3-(2,4-d¡fluorobendl)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1S,3S)-3-[3-(c¡doprop¡lmet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1R,2R)-2-[3-(ddoprop¡lmet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[6-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; -[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; -{(1 R,2R)-2-[3-(4-met¡M,3-oxazol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1S,3S)-3-[3-(2-h¡drox¡c¡dohex¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da; -{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(l-met¡lc¡clohex¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1R,3R)-2,2-d¡fluoro-3-[3-(2-fluoropropan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{frans-2-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{frans-3-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡fluoroddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{2-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2-met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{2-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-1-met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-{(1R,3R)-3-[5-(2,6-d¡fluorofeml)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
-[(1R,3R)-3-{5-[5-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; -[(lR,3R)-3-{5-[2-fluoro-6-(trifluoromet¡l)feml]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; -[(lR,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(5-feml-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-[(lR,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(5-feml-1H-1,2,4-tnazol-3-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
-{(lR,3R)-3-[5-(2-ddoprop¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da; -[(1R,3R)-3-(5-ddohex¡M,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-3-[5-(3-fluorofeml)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}cidopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-3-{5-[5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida; 4-[(lS,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-3-(5-cidopentil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-3-[5-(cidopropilmetil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-cidopropilpiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-3-(5-ddohex¡M,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-(5-cidopentil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-3-(5-cidopropil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(5-ddopent¡M,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(lS,3S)-3-{5-[2-fluoro-6-(trifluorometil)fenil]-1,3,4-oxadiazol-2-il}-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida; 4-[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(5-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-3-[5-(2-doro-4-fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(2,4,6-tr¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(1S,3S)-3-[5-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-3-[5-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1 S,3S)-3-{5-[2-fluoro-5-(2-oxo-1,3-oxazol¡d¡n-3-¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-c¡doprop¡lfen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(2,3,5-tr¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-3-[5-(4-et¡n¡lfen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,3S)-3-[5-(4-c¡anofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[4-(trifluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[3-(l,1,2,2-tetrafluoroetox¡)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(1R,2R)-2-[5-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-3-[5-(2,4-d¡fluorobenc¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(3-dorofenox¡)et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,3S)-3-[5-(5-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(2,5-d¡fluorofen¡l)c¡dobut¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1 S,3S)-3-{5-[(5-doro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3(2H)-¡l)met¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(1,3-t¡azol-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(4-met¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡cloprop¡lbencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-3-[5-(2-ddoprop¡MH-¡m¡dazol-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da; 4-{(1S,3S)-3-[5-(1-c¡doprop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da; 4-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(1-met¡MH-p¡rrol-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(1H-¡m¡dazoM-¡l)et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[1-(p¡raz¡n-2-¡l)ddoprop¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[4-(tr¡fluoromet¡l)qu¡nol¡n-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(lS,3S)-3-{5-[6-(2-fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-3-[5-(1,1-d¡fluoroet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-{5-[4-(4-fluorofeml)-1H-¡m¡dazol-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(5-{2-[(2,2,2-tnfluoroet¡l)sulfan¡l]-1,3-oxazol-5-¡l}-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(4H-t¡eno[3,2-£)]p¡rrol-5-¡l)-í,2,4-oxad¡azol-3-¡l]ddoprop¡i}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(ddoprop¡lcarboml)azet¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,3S)-3-[5-(2-ddopent¡M-oxoodah¡droddopenta[c]p¡rrol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-(5-ddoprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-[(1S,3S)-3-(5-c¡dopent¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(esp¡ro[2.5]oct-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da; 4-{(1S,3S)-3-[5-(4-hidroxicidohexil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-3-[5-(3-hidroxiddobutN)-1,2,4-oxadiazol-3-N]-2,2-diirietNddopropN}bencenosdfonaiTiida;
4-{(l S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-8-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
4-{(1 S,3S)-3-[5-(2-hidroxi-1,3-benzotiazol-6-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,2-dimetilcidopropil} bencenosulfonamida; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2-ddopropiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,2-dimetilddopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(5-ddohexiM,2,4-oxadiazol-3-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(5-[1-(trifluorometil)ddopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}ddopropil]bencenosulfonamida;
4-{(lR,2R)-2-[5-(5-fluoropindin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]ddopropil}bencenosulfonamida;
4-{(lR,3R)-3-[4-(2-fluorofeml)-1,3-oxazol-2-il]-2,2-dimetilddopropil}bencenosulfonamida;
4-{(1R,3R)-3-[4-(2,4-difluorofeml)-1,3-oxazol-2-il]-2,2-dimetilddopropil}bencenosulfonamida;
4-{(lR,3R)-3-[4-(2,5-difluorofeml)-1,3-oxazol-2-il]-2,2-dimetilddopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,3R)-3-(4-terc-butiM,3-oxazol-2-il)-2,2-dimetilddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,3R)-3-(4-ddopropiM,3-oxazol-2-il)-2,2-dimetilddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lS,2S)-2-(4-fenil-1,3-oxazol-2-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1S,2S)-2-[4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,3R)-3-(4-ddopentiM,3-oxazol-2-il)-2,2-dimetilddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,3R)-3-(5-ddopentiM,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilddopropil]bencenosulfonamida;
4-{(lS,2S)-2-[5-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-3-(5-ddopentiM,3-oxazol-2-il)-2,2-difluoroddopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-3-[4-(2-fluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
4-{(lS,3S)-3-[4-(2,5-difluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
4-{(lS,3S)-3-[4-(2,4-difluorofenil)-1,3-oxazol-2-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(5-ferc-butil-1,3-oxazol-2-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(5-ddopropiM,3-oxazol-2-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lR,2R)-2-(4-etiM,3-oxazol-2-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lS,3S)-3-(4-ferc-butiM,3-oxazol-2-il)-2,2-dimetilddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-3-(4-etil-1,3-oxazol-2-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lR,2R)-2-(4-femM,3-tiazol-2-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1S,3S)-3-[4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
4-{(lS,3S)-2,2-dimetil-3-[4-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(4-femMH-imidazol-2-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,3R)-3-(5-ddopentiM,3-oxazol-2-il)-2,2-difluoroddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-3-(5-cidopentil-1,3-oxazol-2-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(5-ddopentiM,3-tiazol-2-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-3-(5-cidopentil-1,3-tiazol-2-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-3-(4-cidopentil-1,3-oxazol-2-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1R,2R)-2-[5-(3-fluorofeml)-1,3-tiazol-2-il]ddopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(4-ddopentiM,3-oxazol-2-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lR,3S)-3-(4-ddohexiM,3-tiazol-2-il)-2,2-difluoroddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oxazol-5-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1S,2S)-2-(2-fenil-1,3-oxazol-5-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(2-femM,3-oxazol-5-il)ddoprop¡l]bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(3-fenilisoxazol-5-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1R,3R)-3-[1-(3-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazol-4-il]-2,2-dimetilddopropil}bencenosulfonamida;
4-{(lS,3S)-3-[1-(3-fluorofeml)-1H-1,2,3-tnazol-4-il]-2,2-dimetilddopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(1-femMH-1,2,3-tnazol-4-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,3R)-3-(1-ddopentiMH-pirazol-4-il)-2,2-dimetilddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lR,3R)-3-(5-etoxi-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2,2-dimetilddopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1R,2R)-2-[5-(3-fluorofeml)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ddopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(5-ddohexiM,2,4-tiadiazol-3-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-{(lS,3S)-2,2-difluoro-3-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1S,3S)-2,2-difluoro-3-(5-femM,2,4-tiadiazol-3-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(2-ddopentiM,3-tiazol-4-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lS,3S)-3-(2-cidopentil-1,3-tiazol-4-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
4-[(1R,3R)-3-(5-ddohexiM,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lR,3R)-2,2-dimetil-3-(5-femM,2,4-oxadiazol-3-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-{(1R,3R)-3-[5-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,2-dimetilddopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-{5-[1-(trifluorometil)ddopropil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}ddopropil]bencenosulfonamida; 4-{(lR,3R)-2,2-dimetil-3-[5-(pipendin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]ddopropil}bencenosulfonamida;
4-[(1R,2R)-2-(2-ddopentiM,3-oxazol-5-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[(lS,2S)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
4-[frans-2,2-difluoro-3-(5-femM,3-oxazol-2-il)ddopropil]bencenosulfonamida;
4-[2-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
4-[frans-2-(3-femM,2,4-oxadiazol-5-il)espiro[2.4]hept-1-il]bencenosulfonamida;
4-{frans-2-[3-(3-fluorofeml)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ddopropil}bencenosulfonamida;
4-[frans-2,2-d¡cloro-3-(3-c¡clopent¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
4-{frans-3-[5-(3-fluorofen¡l)¡soxazol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
4-[frans-2,2-d¡met¡l-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]-3-fluorobencenosulfonam¡da;
4-[frans-2,2-d¡met¡l-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]-2-met¡lbencenosulfonam¡da y
4-[frans-2,2-d¡cloro-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da.
Otras real¡zac¡ones de la presente ¡nvenc¡ón ¡ncluyen lo s¡gu¡ente:
(a) Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
(b) La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de (a), que comprende además un segundo agente terapéut¡co selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en ¡nh¡b¡dores de acet¡lcol¡nasterasa tales como donepez¡lo, r¡vast¡gm¡na y galantam¡na; antagon¡stas del receptor de NMDA receptor tales como memant¡na; ¡nh¡b¡dores de beta-secretasa tales como verubecestat y AZD3293; agon¡stas de M4 mAChR o PAM; antagon¡stas de mGluR2 o NAM o PAM; antagon¡stas de 5-HT6 tales como ¡dalop¡rd¡na, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 y SYN-120; antagon¡stas del receptor de h¡stam¡na H3 tales como S38093; ¡nh¡b¡dores de PDE4 tales como HT0712; ¡nh¡b¡dores de PDE9 tales como BI40936; ¡nh¡b¡dores de HDAC6; ant¡ps¡cót¡cos; ¡nh¡b¡dores de LRRK2; ¡nh¡b¡dores de la MAO-B y levodopa. (c) La compos¡c¡ón farmacéut¡ca de (b), en donde el segundo agente terapéut¡co es un ant¡ps¡cót¡co selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en clozap¡na, olanzap¡na, r¡sper¡dona, ar¡p¡prazol, quet¡ap¡na, haloper¡dol, loxap¡na, t¡or¡daz¡na, mol¡ndona, t¡ot¡xeno, flufenaz¡na, mesor¡daz¡na, tr¡fluoperaz¡na, clorpromaz¡na y perfenaz¡na.
(d) Una comb¡nac¡ón farmacéut¡ca que es (¡) un compuesto de fórmula I y (¡¡) un segundo agente terapéut¡co selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en ¡nh¡b¡dores de acet¡lcol¡nasterasa tales como donepez¡lo, r¡vast¡gm¡na y galantam¡na; antagon¡stas del receptor de NMDA receptor tales como memant¡na; ¡nh¡b¡dores de beta-secretasa tales como verubecestat y AZD3293; agon¡stas de M4 mAChR o PAM; antagon¡stas de mGluR2 o NAM o PAM; antagon¡stas de 5-HT6 tales como ¡dalop¡rd¡na, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 y SYN-120; antagon¡stas del receptor de h¡stam¡na H3 tales como S38093; ¡nh¡b¡dores de PDE4 tales como HT0712; ¡nh¡b¡dores de PDE9 tales como BI40936; ¡nh¡b¡dores de HDAC6; ant¡ps¡cót¡cos; ¡nh¡b¡dores de LRRK2; ¡nh¡b¡dores de la MAO-B y levodopa, en donde el compuesto de fórmula I y el segundo agente terapéut¡co se emplean cada uno en una cant¡dad que hace que la comb¡nac¡ón sea ef¡caz para tratar deter¡oros cogn¡t¡vos asoc¡ados a la enfermedad de Alzhe¡mer, enfermedad de Park¡nson y esqu¡zofren¡a.
(e) La comb¡nac¡ón de (d), en donde el segundo agente terapéut¡co es un ant¡ps¡cót¡co selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en clozap¡na, olanzap¡na, r¡sper¡dona, ar¡p¡prazol, quet¡ap¡na, haloper¡dol, loxap¡na, t¡or¡daz¡na, mol¡ndona, t¡ot¡xeno, flufenaz¡na, mesor¡daz¡na, tr¡fluoperaz¡na, clorpromaz¡na y perfenaz¡na.
(f) Un compuesto de fórmula I para la preparac¡ón de un med¡camento para modular la act¡v¡dad de a7 nAChR en un sujeto que lo neces¡ta.
(g) Un compuesto de fórmula I para la preparac¡ón de un med¡camento para tratar los deter¡oros cogn¡t¡vos asoc¡ados a la enfermedad de Alzhe¡mer, enfermedad de Park¡nson y esqu¡zofren¡a en un sujeto que lo neces¡ta. (h) Un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar deter¡oros cogn¡t¡vos asoc¡ados a la enfermedad de Alzhe¡mer, enfermedad de Park¡nson y esqu¡zofren¡a y/o reduc¡r la probab¡l¡dad o gravedad de los síntomas de deter¡oro cogn¡t¡vo asoc¡ados a la enfermedad de Alzhe¡mer, enfermedad de Park¡nson y esqu¡zofren¡a en un sujeto que lo neces¡ta, que comprende adm¡n¡strar al sujeto una cant¡dad ef¡caz de un compuesto de fórmula I.
(¡) El compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de (h), en donde el compuesto de fórmula I se adm¡n¡stra junto con una cant¡dad ef¡caz de al menos un segundo agente terapéut¡co selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en ¡nh¡b¡dores de acet¡lcol¡nasterasa tales como donepez¡lo, r¡vast¡gm¡na y galantam¡na; antagon¡stas del receptor de NMDA receptor tales como memant¡na; ¡nh¡b¡dores de beta-secretasa tales como verubecestat y AZD3293; agon¡stas de M4 mAChR o PAM; antagon¡stas de mGluR2 o NAM o PAM; antagon¡stas de 5-HT6 tales como ¡dalop¡rd¡na, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 y SYN-120; antagon¡stas del receptor de h¡stam¡na H3 tales como S38093; ¡nh¡b¡dores de PDE4 tales como HT0712; ¡nh¡b¡dores de PDE9 tales como BI40936; ¡nh¡b¡dores de HDAC6; ant¡ps¡cót¡cos; ¡nh¡b¡dores de LRRK2; ¡nh¡b¡dores de la MAO-B y levodopa.
(j) El compuesto de fórmula (I) para su uso en un método de (¡), en donde el segundo agente terapéut¡co es un ant¡ps¡cót¡co selecc¡onado entre el grupo que cons¡ste en clozap¡na, olanzap¡na, r¡sper¡dona, ar¡p¡prazol, quet¡ap¡na, haloper¡dol, loxap¡na, t¡or¡daz¡na, mol¡ndona, t¡ot¡xeno, flufenaz¡na, mesor¡daz¡na, tr¡fluoperaz¡na, clorpromaz¡na y perfenaz¡na.
(k) Un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para modular la act¡v¡dad de a7 nAChR en un sujeto que lo neces¡ta, que comprende adm¡n¡strar al sujeto la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de (a), (b) o (c) o la comb¡nac¡ón de (d) o (e).
(l) Un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar deter¡oros cogn¡t¡vos asoc¡ados a la enfermedad de Alzhe¡mer, enfermedad de Park¡nson y esqu¡zofren¡a y/o reduc¡r la probab¡l¡dad o gravedad de los síntomas de deter¡oro cogn¡t¡vo asoc¡ados a la enfermedad de Alzhe¡mer, enfermedad de Park¡nson y esqu¡zofren¡a en un sujeto que lo neces¡ta, que comprende adm¡n¡strar al sujeto la compos¡c¡ón farmacéut¡ca de (a), (b) o (c) o la comb¡nac¡ón de (d) o (e).
En todas estas real¡zac¡ones, el compuesto puede usarse opc¡onalmente en forma de una sal o h¡drato farmacéut¡camente aceptable, según sea adecuado.
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención para su uso (i) en, (ii) como medicamento para o (iii) en la preparación de un medicamento para: (a) prevenir o tratar deterioros cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y discinesia inducida por L-DOPA o (b) tratar deterioros cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y discinesia inducida por L-DOPA y/o reducir la probabilidad o la gravedad de los síntomas de deterioros cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y discinesia inducida por L-DOPA o (c) su uso en medicina. En estos usos, los compuestos de la presente invención se pueden emplear opcionalmente junto con uno o más segundos agentes terapéuticos seleccionados entre inhibidores de acetilcolinasterasa tales como donepezilo, rivastigmina y galantamina; antagonistas del receptor de NMDA receptor tales como memantina; inhibidores de beta-secretasa tales como verubecestat y AZD3293; agonistas de M4 mAChR o PAM; antagonistas de mGluR2 o NAM o PAM; antagonistas de 5-HT6 tales como idalopirdina, RVT-101, AVN-101, AVN322, SUVN-502 y SYN-120; antagonistas del receptor de histamina H3 tales como S38093; inhibidores de PDE4 tales como HT0712; inhibidores de PDE9 tales como BI40936; inhibidores de HDAC6; antipsicóticos; inhibidores de LRRK2; inhibidores de la MAO-B y levodopa.
Los nombres químicos, los nombres comunes y las estructuras químicas se pueden usar de manera intercambiable para describir la misma estructura. Si se hace referencia a un compuesto químico usando tanto una estructura química como un nombre químico y existe ambigüedad entre la estructura y el nombre, se entiende que predomina la estructura.
Como se usa en el presente documento, el término "administración" y las variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de la invención significa proporcionar el compuesto al individuo que necesita el tratamiento. Cuando un compuesto de la invención se proporciona junto con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, inhibidor de colinasterasa tal como donepezilo, rivastigmina y galantamina), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen cada uno el suministro simultáneo y secuencial del compuesto o sal y otros agentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "anillo heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un anillo insaturado de 5 miembros, estable, que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Un anillo heteroarilo de 5 miembros dentro del alcance de esta definición incluye, pero no se limita a: furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo.
El término "alcoxi" se refiere a un grupo "alquil-O-". Los grupos alcoxi se pueden sustituir como se indica.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que tiene uno de sus átomos de hidrógeno reemplazado con un enlace. Un grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y contener de 1 a 12 átomos de carbono. En diferentes realizaciones, un grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono [alquilo (C1-C6)] o de 1 a 4 átomos de carbono [alquilo (C1-C4 )] o de 1 a 3 átomos de carbono [alquilo (C1-C3)]. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ferc-butilo, n-pentilo, neopentilo, isopentilo, n-hexilo, isohexilo y neohexilo. En una realización, un grupo alquilo es lineal. En otra realización, un grupo alquilo es ramificado.
El término "arilo" (o "sistema de anillo arilo") se refiere a cualquier sistema de anillos mono y policarbocíclico en donde los anillos carbocíclicos individuales en el sistema de polianillo están condensados o unidos entre sí mediante un enlace sencillo y en donde al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo y bifenilo. Los sistemas de anillo arilo incluyen, en los casos en los que sea apropiado, una indicación de la variable a la cual está unida un átomo particular del anillo. A menos que se indique de otra manera, los sustituyentes de los sistemas de anillo arilo pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, con la condición de que dicha unión dé como resultado la formación de un sistema de anillo estable.
El término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados, así como cualquier producto que sea el resultado de la combinación de los ingredientes especificados.
El término "compuesto" pretende incluir los agentes químicos descritos por la fórmula genérica I en todas sus formas. Dichos agentes químicos pueden estar presentes en formas diferentes tales como hidratos, solvatos y polimorfos.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo mono o multicíclico, no aromático, que comprende de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo. En una realización, un cicloalquilo contiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo. En otra realización, un cicloalquilo contiene de 3 a 7 átomos en el anillo. En otra realización, un cicloalquilo contiene de 3 a 6 átomos en el anillo cicloalquilo [(C3-C6)]. En otra realización, un cicloalquilo contiene de 5 a 7 átomos en el anillo. En otra realización, un cicloalquilo contiene de 5 a 6 átomos en el anillo. El término "cicloalquilo" también incluye un grupo cicloalquilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo arilo (por ejemplo, benceno) o heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos incluyen 1 -decalinilo, norbornilo, biciclo[3.1.0]hexilo y adamantilo. La expresión "cicloalquilo de 3 a 7 miembros" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo.
Un átomo de carbono en el anillo de un grupo cicloalquilo puede estar funcionalizado en forma de un grupo carbonilo. Un ejemplo ilustrativo de dicho grupo cicloalquilo (también denominado en el presente documento grupo "cicloalcanoílo") incluye, pero no se limita a, ciclobutanoílo:
Figure imgf000013_0001
La expresión "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal o ser humano que es buscada por un investigador, veterinario, médico u otro facultativo. En una realización, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando. En otra realización, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la reducción de la gravedad o probabilidad de uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección. El término también incluye en el presente documento la cantidad de compuesto activo suficiente para modular la actividad de a7 nAChR y, por lo tanto, provocar la respuesta que se está buscando (es decir, una "cantidad terapéuticamente eficaz"). Cuando el compuesto activo (es decir, el principio activo) se administra en forma de sal, las referencias a la cantidad de ingrediente activo son a la forma de ácido libre o base libre del compuesto.
El término "halógeno" (o "halo") se refiere a átomos de flúor, cloro, bromo y yodo (denominados alternativamente como fluoro, cloro, bromo y yodo).
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a cualquier sistema de anillo monocíclico o multicíclico que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, en donde de 1 a 4 de los átomos en el anillo son independientemente O, N o S y el resto de átomos en el anillo son átomos de carbono y en donde al menos un anillo es aromático. En una realización, un grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En otra realización, un grupo heteroarilo es bicíclico y tiene 9 o 10 átomos en el anillo. Un grupo heteroarilo normalmente se une a través de un átomo de carbono del anillo pero se puede unir a través de un átomo distinto de carbono, con la condición de que qué como resultado un compuesto estable y cualquier átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado al N-óxido correspondiente. El término "heteroarilo" también incluye un grupo heteroarilo, como se ha definido anteriormente, que está condensado con un anillo de benceno. El término "heteroarilo" también incluye cualquier sistema de anillo policíclico condensado que contiene al menos un heteroátomo en el anillo seleccionado entre N, O y S, en donde al menos un anillo del sistema de anillo policíclico condensado es aromático. Por ejemplo, la expresión "heteroarilo bicíclico de 9 a 10 miembros" incluye un anillo heterocíclico de 5 miembros, no aromático, que está condensado con un anillobenceno o piridilo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos incluyen benzoimidazolilo, benzoimidazolonilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidroindolilo, dihidroquinolinilo, metilendioxibenzoílo y similares y todas las formas isoméricas de los mismos. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares, con la condición de que contengan al menos un anillo aromático. En una realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros. En otra realización, un grupo heteroarilo que comprende un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado a un anillo de benceno.
El término "heterociclo" o "heterociclilo", como se usa en el presente documento, pretende indicar un heterociclo no aromático de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S e incluye grupos monocíclicos o bicíclicos (condensados, puenteados o espirocíclicos). Otros ejemplos de "heterociclilo" incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, tetrahidrofuranoílo y tetrahidrotienilo y N-óxidos de los mismos. La unión de un sustituyente heterociclilo puede tener lugar mediante un átomo de carbono o mediante un heteroátomo.
El término "hidroxialquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo como se ha definido anteriormente, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se han reemplazado con un grupo -OH. En una realización, un grupo hidroxialquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo incluyen -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH y - CH2CH(OH)CH3. La expresión "hidroxialquilo C1-C6" se refiere a un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. La expresión "hidroxialquilo C1-C4" se refiere a un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. La expresión "hidroxialquilo C1-C3" se refiere a un grupo hidroxialquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, el término "oxo" u "=O" forma un resto carbonilo con el átomo de carbono al cual está unido.
Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles entre sí y no perjudiciales para el receptor de los mismos.
El término "prevenir", como se usa en el presente documento, con respecto a la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades neurológicas, se refiere a reducir la probabilidad de la progresión de la enfermedad.
El término "sujeto" (como alternativa denominado en el presente documento "paciente"), como se usa en el presente documento, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, lo más preferentemente un ser humano.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado está reemplazado con una selección del grupo indicado, a condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. A menos que se indique expresamente lo contrario, la sustitución por un sustituyente mencionado se permite en cualquier átomo con la condición de que dicha sustitución esté químicamente permitida y dé como resultado un compuesto estable. Solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables. Un compuesto "estable" es un compuesto que se puede preparar y aislar y cuya estructura y propiedades permanecen o se puede hacer que permanezcan esencialmente sin cambios durante un período de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los fines descritos en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
En otra realización de fórmula I, X es
Figure imgf000014_0001
en donde R 1 y R 2 son H.
En otra realización de fórmula I, Y se selecciona entre de 1 a 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre H, alquilo (C1-C4), halógeno y OH, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos u OH.
En otra realización de fórmula I, Y se selecciona entre de 1 a 4 sustituyentes, en donde 2 sustituyentes son H y los otros sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo (C1-C4 ), halógeno y OH, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos u OH.
En otra realización de fórmula I, Y se selecciona entre de 1 a 4 sustituyentes, en donde 3 sustituyentes son H y el otro sustituyente es alquilo (C1-C4 ) o halógeno.
En otra realización de fórmula I, Y se selecciona entre de 1 a 4 sustituyentes, en donde 3 sustituyentes son H y el otro sustituyente se selecciona entre metilo o flúor.
En otra realización de fórmula I, Y es H.
En otra realización de fórmula I, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros que está sustituido con de 1 a 3 grupos R cada uno seleccionado independientemente entre alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3, CN, alquilo (C1-C6), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4 ), cicloalquilo (C3-C6 ), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6) y fenilo, en donde dicho alquilo y fenilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más halógenos, CF3, OH y oxo.
En otra realización de fórmula I, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000015_0001
cada uno de los cuales está sustituido con de 1 a 3 grupos R seleccionados independientemente entre CN, alcoxi, halógeno, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3 , CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF3 y oxo.
En otra realización de fórmula I o Ia, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000015_0002
cada uno de los cuales está sustituido con de 1 a 2 grupos R seleccionados independientemente entre ciano, alcoxi, halógeno, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3 , CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF3 y oxo.
En otra realización de fórmula I o la, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre
Figure imgf000016_0001
cada uno de los cuales está sustituido con 1 grupo R seleccionado entre CN, alcoxi, halógeno, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C 4 ), cicloalquilo (C 3 -C 6 ), Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), C=Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF 3 y oxo.
En otra realización de fórmula I o Ia, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazol, tiadiazol, triazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol y tiazol, cada uno de los cuales está sustituido con de 1 a 3 grupos R seleccionados independientemente entre CN, alcoxi, halógeno, aminoalquilo, hidroxialquilo, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alcoxi, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, alquilo (C 1 -C 4 ), Oalquilo (C 1 -C 4 ), Salquilo (C 1 -C 4 ), C=Oalquilo (C 1 -C 4 ), alquinilo (C 1 -C 4 ), cicloalquilo (C 3 -C 6 ), Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), C=Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF 3 y oxo.
En otra realización de fórmula I o Ia, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazol, tiadiazol, triazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol y tiazol, cada uno de los cuales está sustituido con de 1 a 2 grupos R seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3 , CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), fenilo, O-fenilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF3 y oxo.
En otra realización de fórmula I o Ia, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazol, tiadiazol, triazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol y tiazol, cada uno de los cuales está sustituido con 1 grupo R seleccionado entre alquilo (C 1 -C 4 ), Oalquilo (C 1 -C 4 ), cicloalquilo (C 3 -C 6 ), fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF 3 , OCF 3 , CN, alquilo (C 1 -C 4 ), Oalquilo (C 1 -C 4 ), Salquilo (C 1 -C 4 ), C=Oalquilo (C 1 -C 4 ), alquinilo (C 1 -C 4 ), cicloalquilo (C 3 -C 6 ), Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), C=Ocicloalquilo (C 3 -C 6 ), fenilo, O-fenilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, fenilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF 3 y oxo.
En otra realización de fórmula I o Ia, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazol, tiadiazol, triazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol y tiazol, cada uno de los cuales está sustituido con de 1 a 2 grupos R seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4 ), Oalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6 ), fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3, CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo
(C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4 ), alquinilo (C1-C4 ), cicloalquilo (C3-C6 ), Ocicloalquilo (C3-C6 ), C=Ocicloalquilo (C3-C6), fenilo y O-fenilo.
En otra realización de fórmula I o Ia, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre pirazol, tiadiazol, triazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol y tiazol, cada uno de los cuales está sustituido con 1 grupo R seleccionado entre alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6 ), fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3 , CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4 ), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), fenil fenilo.
En otra realización de fórmula I o Ia, A es un anillo heteroarilo de 5 miembros seleccionado entre furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo.
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, cuando los grupos R son arilo, heteroarilo y heterociclilo, dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo se seleccionan independientemente entre fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4 ), C=Oalquilo (C1-C4 ), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6 ), C=Ocicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF3 y oxo.
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, cuando los grupos R son arilo, heteroarilo y heterociclilo, dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo se seleccionan independientemente entre fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4 ), C=Oalquilo (C1-C4 ), alquinilo (C1-C4 ), cicloalquilo (C3-C6 ), Ocicloalquilo (C3-C6) y C=Ocicloalquilo (C3-C6).
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, cuando los grupos R son arilo, heteroarilo y heterociclilo, dicho arilo, heteroarilo y heterociclilo se seleccionan independientemente entre fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3 , CN, alquilo (C1-C4) y Oalquilo (C1-C4).
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, los grupos R se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo y fenilo, dicho alquilo, cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3,
CN, alquilo (C1-C4 ), Oalquilo (C1-C4 ), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4 ), cicloalquilo (C3-C6 ), Ocicloalquilo (C3-C6 ), C=Ocicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dicho alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más F, Cl, CF3 y oxo.
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, los grupos R se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo y fenilo, dicho alquilo, cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3,
CN, alquilo (C1-C4 ), Oalquilo (C1-C4 ), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4 ), cicloalquilo (C3-C6 ), Ocicloalquilo (C3-C6) y C=Ocicloalquilo (C3-C6).
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, los grupos R se seleccionan independientemente entre alquilo, cicloalquilo y fenilo, dicho alquilo, cicloalquilo o fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3,
CN, alquilo (C1-C4) y Oalquilo (C1-C4).
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, los grupos R están opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C4 ), Oalquilo (C1-C4 ), Salquilo (C1-C4 ), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6) y C=Ocicloalquilo (C3-C6 ).
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, los grupos R están opcionalmente sustituidos con uno o más F, Cl, Br, OH, oxo, CF3 , OCF3, CN, alquilo (C1-C4) y Oalquilo (C1-C4).
En otra realización de fórmula I, R 1 es H o metilo.
En otra realización de fórmula I, R 2 es H o metilo.
En otra realización de fórmula I, la o Ib, R 3 es H, halógeno o alquilo (C1-C4), R 4 es H, halógeno o alquilo (C1-C4) o R 3 y R 4 opcionalmente se pueden unir para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, R 3 es H, F o metilo.
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, R 4 es H, F o metilo.
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, R 3 y R 4 opcionalmente se pueden unir para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo en donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halógeno o alquilo (C1-C4).
En otra realización de fórmula I, Ia o Ib, R 3 y R 4 opcionalmente se pueden unir para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En otra realización de fórmula I Ia o Ib, R5 es H o metilo.
En otra realización de fórmula I Ia o Ib, R5 es H.
En otra realización de fórmula I Ia o Ib, R6 es H o metilo.
En otra realización de fórmula I Ia o Ib, R6 es H.
En otra realización de fórmula I Ia o Ib, R7 es H o metilo.
En otra realización de fórmula I Ia o Ib, R8 es H o metilo.
En otra realización de fórmula I Ra es H o metilo.
En otra realización de fórmula I, Ra es H.
En los compuestos de fórmula I, los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales o uno o más de los átomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluyen todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula I. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H o D). El protio es el isótopo del hidrógeno predominante que se encuentra en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar como resultado determinadas ventajas terapéuticas, tales como aumentar la semivida in vivo o reducir los requisitos de dosificación o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para la caracterización de muestras biológicas. Los compuestos isotópicamente enriquecidos dentro de la fórmula I se pueden preparar sin experimentación excesiva por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos del presente documento usando reactivos y/o productos intermedios isotópicamente enriquecidos apropiados.
A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en el presente documento son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heteroarilo descrito como que contiene de "1 a 3 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos. También debe entenderse que cualquier intervalo citado en el presente documento incluye dentro de su alcance todos los subintervalos incluidos dentro de dicho intervalo. Las formas oxidadas de los heteroátomos N y S también están incluidas dentro del alcance de la presente invención.
El experto en la técnica entenderá que los átomos de carbono en las moléculas orgánicas a menudo se pueden reemplazar por átomos de silicio para dar compuestos estables análogos. Por ejemplo, los átomos de carbono en los grupos alcoxi, alquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo e hidroxialquilo a menudo se pueden reemplazar por átomos de silicio para proporcionar compuestos estables. Todos estos compuestos están dentro del alcance de la presente invención.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I o en cualquier otra fórmula representando y describiendo compuestos de la invención, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden tener centros asimétricos y pueden aparecer en forma de mezclas de estereoisómeros o en forma de diastereómeros individuales o enantiómeros. Todas las formas isoméricas de estos compuestos, tanto aislados como en mezclas, están dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. Para los propósitos de la presente invención una referencia a un compuesto de fórmula I es una referencia al compuesto per se o a cualquiera de sus tautómeros per se o a mezclas de dos o más tautómeros.
Los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad para prevenir, tratar o mejorar la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos también pueden ser útiles para prevenir, tratar o mejorar otras enfermedades mediadas por el a7 nAChR, tales como esquizofrenia, trastornos del sueño, enfermedad de Parkinson, autismo, síndrome de microdeleción, enfermedades inflamatorias, trastornos del dolor (que incluyen dolor agudo, dolor inflamatorio y dolor neuropático) y trastornos cognitivos (incluyendo deterioro cognitivo leve). Otras afecciones que se pueden prevenir, tratar o mejorar por los compuestos de la invención incluyen hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), asma, incontinencia urinaria, glaucoma, trisomía 21 (síndrome de Down), angiopatía amiloidea cerebral, demencia degenerativa, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis de tipo holandés (HCHWA-D), enfermedad de Creutzfeld-Jakob, trastornos priónicos, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, traumatismo craneal, accidente cerebrovascular, pancreatitis, miositis por cuerpos de inclusión, otras amiloidosis periféricas, diabetes, enfermedades renales, cáncer y ateroesclerosis.
En realizaciones preferidas, los compuestos de la invención pueden ser útiles para prevenir, tratar o mejorar la enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, esquizofrenia, trastornos del dolor y trastornos del sueño. Por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles para la prevención de demencia de tipo Alzheimer, así como para el tratamiento de la fase temprana, fase intermedia o fase tardía de demencia de tipo Alzheimer.
Las afecciones o trastornos de esquizofrenia potenciales para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: esquizofrenia o psicosis incluyendo esquizofrenia (paranoide, desestructurada, catatónica o indiferenciada), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una afección médica general e inducida por sustancias o inducida por fármacos (fenciclidina, ketamina y otros anestésicos disociativos, anfetamina y otros psicoestimulantes y cocaína) psicosis trastorno psicótico, psicosis asociada a trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectiva, trastornos del "espectro de esquizofrenia" tales como trastornos esquizoides o esquizotípicos de la personalidad o enfermedades asociadas a psicosis (tales como depresión mayor, trastorno maníaco depresivo (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés postraumático), incluyendo tanto los síntomas positivos como los negativos de la esquizofrenia y otras psicosis; trastornos cognitivos incluyendo demencia (asociada a enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia por infarto múltiple, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad del VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de sustancias); delirios, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionado con la edad.
Por lo tanto, en otra realización específica, la presente invención proporciona un método para prevenir, tratar o mejorar esquizofrenia o psicosis que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención. En la actualidad, la revisión del texto de la cuarta edición del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye esquizofrenia paranoide, desestructurada, catatónica o indiferenciada y trastorno psicótico inducido por sustancias. Como se usa en el presente documento, la expresión "esquizofrenia o psicosis" incluye el tratamiento de esos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-TR. El experto en la técnica reconocerá que hay nomenclaturas, nosologías y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos mentales y que esos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por lo tanto, la expresión "esquizofrenia o psicosis" pretende incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.
Las afecciones o trastornos del sueño potenciales para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen potenciar la calidad del sueño; mejorar la calidad del sueño; aumentar el mantenimiento del sueño; aumentar el valor que se calcula a partir del tiempo que un sujeto duerme dividido por el tiempo que un sujeto intenta dormir; disminuir la latencia o inicio del sueño (el tiempo que lleva dormirse); disminuir las dificultades para quedarse dormido; aumentar de la continuidad del sueño; disminuir el número de despertares durante el sueño; disminuir las excitaciones nocturnas; disminuir el tiempo que pasa despierto después del comienzo inicial del sueño; aumentar la cantidad total de sueño; reducir la fragmentación del sueño; alterar el tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño REM; alterar el tiempo, la frecuencia o la duración de los episodios de sueño de onda lenta (es decir, fases 3 o 4); aumentar la cantidad y el porcentaje de sueño en la fase 2; promover el sueño de onda lenta; mejorar la actividad EEG-delta durante el sueño; aumentar el estado de alerta durante el día; reducir la somnolencia diurna; tratar o reducir la somnolencia diurna excesiva; insomnio; hipersomnia; narcolepsia; sueño interrumpido; apnea del sueño; desvelo; mioclonía nocturna; interrupciones del sueño REM; jet-lag; alteraciones del sueño de los trabajadores por turnos; disomnias; terrores nocturnos; insomnias asociadas a depresión; trastornos emocionales/anímicos; así como insomnio y enuresis nocturna y trastornos del sueño asociados a el envejecimiento; ocaso del Alzheimer; afecciones asociadas a la ritmicidad circadiana, así como trastornos mentales y físicos asociados a los viajes a través de zonas horarias y con horarios rotativos de trabajo por turnos; afecciones debidas a medicamentos que provocan reducciones en el sueño REM como un efecto secundario; síndromes que se manifiestan por sueño no reparador y dolor muscular o apnea del sueño que se asocia a perturbaciones respiratorias durante el sueño; y afecciones que resultan de una disminución de la calidad del sueño.
Los trastornos del dolor para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen dolor neuropático (tal como neuralgia postherpética, lesión nerviosa, las "dinias", por ejemplo, vulvodinia, dolor del miembro fantasma, avulsiones radiculares, neuropatía diabética dolorosa, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa); síndromes de dolor central (posiblemente causados por prácticamente cualquier lesión en cualquier nivel del sistema nervioso); síndromes de dolor posquirúrgico (por ejemplo, síndrome de posmastectomía, síndrome de postoracotomía, dolor del muñón); dolor de huesos y articulaciones (osteoartritis); dolor de movimiento repetitivo; dolor dental; dolor por cáncer; dolor miofascial (lesión muscular, fibromialgia); dolor perioperatorio (cirugía general, ginecológica); dolor crónico; dismenorrea, así como dolor asociado a angina y dolor inflamatorio de diferentes orígenes (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, enfermedad reumática, tenosinovitis y gota); dolor de cabeza; migraña y cefalea en racimo; hiperalgesia primaria; hiperalgesia secundaria; alodinia primaria; alodinia secundaria u otro dolor causado por la sensibilización central.
Las afecciones o trastornos potenciales que tienen un fuerte componente inflamatorio para los que los compuestos de la invención pueden ser útiles incluyen una o más de las afecciones o enfermedades siguientes: diabetes (inflamación sistémica en diabetes caracterizada por aumento de las citocinas en sangre, por ejemplo IL-6 y TNFa, que pueden provocar resistencia a la insulina); asma; artritis; fibrosis quística; septicemia; colitis ulcerosa; enfermedad inflamatoria intestinal; ateroesclerosis; inflamación neurológica asociada a enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, demencia frontotemporal, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, lesión cerebral traumática, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica).
Los compuestos de la invención se pueden usar también para tratar o prevenir o mejorar la discinesia y proteger contra la degeneración neurológica en las neuronas nigroestriatales en la enfermedad de Parkinson. Además, los compuestos de la invención pueden usarse para disminuir la tolerancia y/o dependencia al tratamiento del dolor con opioides y para el tratamiento del síndrome de abstinencia de, por ejemplo, alcohol, opioides y cocaína.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal que posee la eficacia del compuesto precursor y que no es ni biológicamente ni de otro modo no deseada (por ejemplo, no es tóxica o de otro modo nociva para el receptor de la misma). Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácido que pueden, por ejemplo, formarse mezclando una solución del compuesto de la presente invención con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido benzoico. Muchos de los compuestos de la invención portan un resto ácido, en cuyo caso las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos (por ejemplo, sales de sodio o potasio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo, sales de calcio o magnesio) y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados tales como sales de amonio cuaternario. Además, en el caso de que esté presente un grupo ácido (-COOH) o alcohol, se pueden usar ésteres farmacéuticamente aceptables para modificar las características de solubilidad o hidrólisis del compuesto.
Las sales de adición de ácido a modo de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos ("mesilatos"), naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que, en general, se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1): 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33:201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D. C. en su sitio web).
Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, terc-butil amina, colina y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Para los propósitos de prevenir, tratar o mejorar los deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, discinesia inducida por L-DOPA e inflamación, los compuestos de la presente invención, opcionalmente en forma de sal, se pueden administrar por cualquier medio que produzca el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente. Se pueden administrar por uno o más de los medios convencionales disponibles para su uso junto con productos farmacéuticos, bien en forma de agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. Pueden administrarse solos, pero habitualmente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración escogida y en la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, administrarse por uno o más de los siguientes: por vía oral, por vía parenteral (que incluye inyecciones subcutáneas, inyección o técnicas de infusión intravenosa, intramuscular, intraesternal), por inhalación (tal como en forma de un pulverizador) o por vía rectal, en forma de una dosificación unitaria de una composición farmacéutica que contiene una cantidad eficaz del compuesto y portadores, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables, no tóxicos. Las preparaciones líquidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires y similares) se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear cualquiera de los medios habituales, tales como agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares. Las preparaciones sólidas adecuadas para la administración oral (por ejemplo, polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos) se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y pueden emplear excipientes sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las composiciones parenterales se pueden preparar de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica y habitualmente emplean agua estéril como vehículo y, opcionalmente, otros ingredientes, tales como adyuvantes de la solubilidad. Las soluciones inyectables se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos en la técnica en donde el vehículo comprende una solución salina, una solución de glucosa o una solución que contiene una mezcla de solución salina y glucosa. Una descripción más extensa de los métodos adecuados para su uso para preparar composiciones farmacéuticas de la presente invención y de los ingredientes adecuados para su uso en dichas composiciones se proporciona en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición (ed. A. R. Gennaro, Mack Publishing Co., 1990).
Los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía oral en un intervalo de dosificación de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal del mamífero (por ejemplo, ser humano) al día en una única dosis o en dosis divididas. Un intervalo de dosificación es de 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal al día por vía oral, en una única dosis o en dosis divididas. Otro intervalo de dosificación es de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal al día por vía oral, en una única dosis o en dosis divididas. Para administración oral, las composiciones se pueden proporcionar en forma de comprimidos o cápsulas que contienen de 1,0 a 500 mg del principio activo, en particular 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400 y 500 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar. El nivel específico de dosis y la frecuencia de dosificación para un paciente particular puede variar y dependerá de una serie de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo, la dieta, el modo y el tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección particular.
Tal como se indica anteriormente, la presente invención también se refiere a un método para prevenir, tratar o mejorar los deterioros cognitivos en la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia, disquinesia inducida por L-DOPA e inflamación con un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes terapéuticos y una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y uno o más agentes terapéuticos seleccionados del grupo que consiste en agentes contra la enfermedad de Alzheimer, por ejemplo inhibidores de beta-secretasa; agonista de M1 mAChR o PAM; agonistas de M4 mAChR o PAM; antagonistas de mGluR2 o NAM o PAM; ligandos o activadores de ADAM 10; inhibidores de la gamma-secretasa, tales como LY450139 y TAK 070; moduladores de gamma secretasa; inhibidores de la fosforilación de tau; inhibidores del transporte de glicina; agonistas de LXR p; moduladores conformacionales ApoE4; antagonistas de NR2B; moduladores de los receptores de andrógenos; bloqueantes de la formación de oligómero Ap; agonistas de 5-HT4, tales como PRX-03140; antagonistas de 5-HT6, tales como GSK 742467, SGS-518, FK-962, SL-65.0155, SRA-333 y xaliprodeno; antagonistas de 5-HT1a, tales como lecozotan; inhibidores de p25/CDK5; antagonistas de los receptores NK1/NK3; inhibidores de COX-2; inhibidores de LRRK2; inhibidores de HMG-CoA reductasa; AINE incluyendo ibuprofeno; vitamina E; anticuerpos anti-amiloides (incluyendo anticuerpos monoclonales humanizados antiamiloides), tales como bapineuzumab, ACC001, CAD106, AZD3102, H12A11V1; compuestos antiinflamatorios tales como (R)-flurbiprofeno, nitroflurbiprofeno, ND-1251, VP-025, HT-0712 y EHT-202; agonistas de PPAR gamma, tales como pioglitazona y rosiglitazona; antagonistas del receptor CB-1 o agonistas inversos del receptor CB-1, tales como AVE1625; antibióticos tales como doxiciclina y rifampicina; antagonistas de los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina, neramexano y EVT101; inhibidores de colinesterasa tales como galantamina, rivastigmina, donepezilo, tacrina, fenerina, ladostigil y ABT-089; secretagogos de la hormona del crecimiento tales como ibutamoren, mesilato de ibutamoren y capromorelina; antagonistas del receptor H3 de histamina tales como ABT-834, ABT 829, GSK 189254 y CEP16795; agonistas de AMPA o moduladores de AMPA, tales como CX-717, LY 451395, LY404187 y S-18986; Inhibidores de PDE IV, incluyendo MEM1414, HT0712 y AVE8112; GABAa agonistas inversos; inhibidores de GSK3p, incluyendo AZD1080, SAR502250 y CEP16805; agonistas nicotínicos neuronales; agonistas selectivos de M1; inhibidores de HDAC; y ligandos de quinasa reguladora de afinidad de microtúbulos (MARK); u otros fármacos que afecten a los receptores o enzimas que aumentan la eficacia, seguridad, conveniencia, o que reducen los efectos secundarios no deseados o la toxicidad de los compuestos de la presente invención.
Los ejemplos de combinaciones de los compuestos de la presente invención incluyen combinaciones con agentes para el tratamiento de la esquizofrenia, por ejemplo en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes leves, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5-HT2 y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, aiprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, cloralbetaína, hidrato de cloral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxizina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproelona, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, ziprasidona, zolazepam, zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto objeto pueden administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como fototerapia o estimulación eléctrica.
En otra realización, los compuestos de la presente invención pueden emplearse en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor selectivo de la descarboxilasa extracerebral, tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos, tales como biperideno (opcionalmente como su clorhidrato o sal de lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzexol); inhibidores de la COMT tales como entacapona, inhibidores de la MAO-B, antioxidantes, antagonistas de receptores de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas de receptor de NMDA, antagonistas de receptores de serotonina y agonistas de receptores de dopamina, tales como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Se apreciará que el agonista de la dopamina puede estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromhidrato de alentemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida.
En otra realización, el compuesto de la presente invención se puede emplear en combinación con un compuesto de la fenotiazina, tioxanteno, dibenzazepina heterocíclica, butirofenona, clases de agentes neurolépticos difenilbutilpiperidina e indolona. Entre los ejemplos adecuados de fenotiazinas se incluyen la clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Entre los ejemplos adecuados de tioxantenos se incluyen el clorprotixeno y el tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es la clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es el haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es la pimozida. Un ejemplo de una indolona es la molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen la loxapina, sulpirida y risperidona. Se apreciará que los agentes neurolépticos cuando se usan en combinación con los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enantato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, clorprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona comúnmente se usan en una forma no salina. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención se pueden emplear en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisuiprida, benzexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, clorprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, frihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.
Los ejemplos de combinaciones de los compuestos de la presente invención incluyen combinaciones con agentes para el tratamiento del dolor, por ejemplo agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aspirina, diclofenaco, duflunisal, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, naproxeno, oxaprocina, piroxicam, sulindaco y tolmetina; inhibidores de COX-2, tales como celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, 406381 y 644784; agonistas de CB-2, tales como 842166 y SAB378; antagonistas de VR-1, tales como AMG517, 705498, 782443, PAC20030, V114380 y A425619; antagonistas de los receptores de la bradiquinina BI, tales como SSR240612 y NVPSAA164; bloqueantes y antagonistas de los canales de sodio, tales como VX409 y SPI860; inhibidores de la óxido nítrico sintasa (NOS) (incluyendo inhibidores de iNOS y nNOS), tales como SD6010 y 274150; antagonistas del sitio de glicina, incluyendo lacosamida; agonistas nicotínicos neuronales, tales como ABT 894; antagonistas de NMDA, tales como AZD4282; abridores del canal de potasio; antagonistas de los receptores de AMPA/kainato; bloqueantes de los canales de calcio, tales como ziconotida y NMED160; moduladores de IO del receptor GABA-A (por ejemplo, un agonista del receptor GABA-A); inhibidores de la metaloproteasa de matriz (MMP); agentes trombolíticos; analgésicos opioides tales como la codeína, fentanilo, hidromorfona, levofanol, meperidina, metadona, morfina, oxicodona, oximorfona, pentazocina, propoxifeno; factor inhibidor de neutrófilos (NIF); pramipexol, ropinirol; anticolinérgicos; amantadina; inhibidores de la monoaminooxidasa Bl5 ("MAO-B"); agonistas o antagonistas del receptor 5-HT; antagonistas de mGlu5, tales como AZD9272; alfa agonistas, tales como AGN XX/YY; agonistas nicotínicos neuronales, tales como ABT894; agonistas o antagonistas del receptor NMDA, tales como AZD4282; antagonistas de NKI; inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ("SSRI") y/o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina ("SSNRI"), tales como duloxetina; fármacos antidepresivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina; litio; valproato; gabapentina; pregabalina; rizatriptán; zolmitriptán; naratriptán y sumatriptán.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en combinación con compuestos útiles para mejorar la calidad del sueño y prevenir y tratar trastornos del sueño y trastornos del sueño, que incluyen, por ejemplo, sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, antihistamínicos, benzodiazepinas, barbitúricos, ciclopirrolonas, antagonistas de orexina, antagonistas alfa-1, agonistas de GABA, antagonistas de 5-HT2 incluyendo antagonistas de 5-HT2A y antagonistas de 5-HT2A/2C, antagonistas de histamina incluyendo los antagonistas de histamina H3, agonistas inversos de histamina H3, imidazopiridinas, tranquilizantes leves, agonistas y antagonistas de melatonina, agentes melatonérgicos, otros antagonistas de la orexina, agonistas de orexina, agonistas y antagonistas de procineticina, pirazolopirimidinas, antagonistas de los canales de calcio tipo T, triazolopiridinas y similares, tales como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, armodafinilo, APD-125, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropión, buspriona, butabarbital, butalbital, capromorelina, capurida, carbocloral, cloralbetaína, hidrato de cloral, clordiazepóxido, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, cloretato, clozapina, conazepam, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, EMD-281014, eplivanserina, estazolam, eszopiclona, etclorinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, gaboxadol, glutetimida, halazepam, hidroxizina, ibutamoren, imipramina, indiplon, litio, lorazepam, lormetazepam, LY-156735, maprotilina, MDL-100907, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metaqualona, metiprilón, midaflur, midazolam, modafinilo, nefazodona, NGD-2-73, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, oxazepam, paraldehído, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, ramelteon, reclazepam, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclona, TAK-375, temazepam, tioridazina, tiagabina, tracazolato, tranilcipromaína, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofós, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplón, zolazepam, zopiclona, zolpidem y sales de los mismos, y combinaciones de los mismos, y similares, o el compuesto de la presente invención puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tales como fototerapia o estimulación eléctrica.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la demencia moderada a grave del tipo Alzheimer solos o en combinación con un antagonista del receptor de NMDA, como memantina, o en combinación con un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI) como donepezil.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la demencia leve a moderada del tipo de Alzheimer solos o en combinación con galantamina, rivastigmina o donepezil.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson solos o en combinación con rivastigmina.
Los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de fluctuaciones motoras en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada solos o en combinación con carbidopa y levodopa.
Cuando se administra una terapia de combinación de la invención a un paciente, los agentes terapéuticos en la combinación, o una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden agentes terapéuticos, pueden administrarse en cualquier orden tal como, por ejemplo, secuencialmente, de manera concurrente, conjuntamente, simultáneamente y similares. Las cantidades de los diversos principios activos en una terapia de combinación de este tipo pueden ser cantidades diferentes (cantidades de dosificación diferentes) o las mismas cantidades (las mismas cantidades de dosificación). Un compuesto de la invención y un agente terapéutico adicional pueden encontrarse presentes en cantidades (cantidades de dosificación) fijas en una única unidad de dosificación (por ejemplo, una cápsula, un comprimido y similares).
La actividad del modulador alostérico (PAM) positivo de a7 nAChR de los presentes compuestos puede ensayarse usando ensayos conocidos en la técnica. Los PAM de a7 nAChR descritos en el presente documento tienen actividades en un ensayo funcional electrofisiológico de parche-pinza automatizado como se describe en los ejemplos. El ensayo se realizó utilizando lonFlux HT en una configuración de parche de población de células completas. Véase Golden et al. Assay Drug Dev. Technol. (2011) 9:608-619. Se evaluó la capacidad de los compuestos para modular la función del a7 nAChR humano expresado de manera estable en una línea celular HEK tanto en presencia como en ausencia del agonista a7 natural acetilcolina. Al realizar una serie de tales mediciones a diferentes concentraciones, se determinó la concentración eficaz de los PAM de a7 nAChR (CE50). Véase Spencer et al. Assay Drug Dev. Technol. (2012) 10:313-324.
La presente invención también incluye procesos para elaborar los compuestos de fórmula I. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar fácilmente de acuerdo con los esquemas de reacción y los ejemplos siguientes o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible usar variantes que son conocidas por los expertos en la técnica, pero que no se mencionan con mayor detalle. Además, otros procedimientos para preparar compuestos de la presente invención serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos. A menos que se indique de otra manera, todas las variables son como se ha definido anteriormente. Los esquemas de reacción y ejemplos siguientes sirven únicamente para ilustrar la invención y su práctica.
Esquemas generales
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar con facilidad de acuerdo con los esquemas siguientes y los ejemplos específicos o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos sintéticos convencionales. En estas reacciones, también es posible usar variantes que son conocidas por los expertos en la técnica, pero no se mencionan en mayor detalle. El experto en la técnica puede entender y apreciar fácilmente los procedimientos generales para elaborar los compuestos reivindicados en esta invención a la vista de los esquemas siguientes.
Muchos compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 1, en el que el ácido 1.1 se hace reaccionar con CDI en 1,4-dioxano y después se trata con la amida oxima 1.2 en 1,4-dioxano a temperatura elevada para proporcionar el producto 1.3. Se pueden emplear otros reactivos de acoplamiento, tales como EDC y HOAt y disolventes, tales como tolueno, en esta transformación. Si 1.3 es una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, la mezcla se puede separar por cromatografía quiral. Como alternativa, 1.1 y 1.2 se pueden emplear en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales para obtener 1.3 enriquecido en un enantiómero o diastereómero individual. También se pueden emplear otros métodos para formar el oxadiazol, tales como hacer reaccionar el éster correspondiente del ácido 1.1 con la amida oxima 1.2 en presencia de carbonato potásico (u otras bases) en etanol (u otros disolventes) a temperatura elevada o haciendo reaccionar el ácido 1.1 con la amida oxima 1.2 en presencia de EDC y HOAt seguido bien de la adición de T3P a la mezcla de reacción o del tratamiento del producto intermedio aislado con TBAF en tetrahidrofurano.
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De manera similar, se pueden preparar más compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 2, en los que el ácido 2.1 se hace reaccionar primero con CDI en 1,4-dioxano y después se trata con la amida oxima 1.2 en 1,4-dioxano a temperatura elevada para proporcionar el producto 2.2. Si 2.2 es una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, la mezcla se puede separar por cromatografía quiral. Como alternativa, 2.1 y 1.2 se pueden emplear en forma de enantiómeros o diastereómeros individuales para obtener 2.2 enriquecido en un enantiómero o diastereómero individual. Después el oxadiazol 2.2 se sulfonila mediante tratamiento con ácido clorosulfónico puro (o una mezcla de un disolvente halogenado y ácido clorosulfónico) seguido de tratamiento del cloruro de sulfonilo resultante con una solución de amoniaco en un disolvente (por ejemplo, agua, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metanol) para proporcionar el producto de sulfonamida 2.3.
ESQUEMA 2
Figure imgf000024_0003
Si es una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, entonces:
Figure imgf000024_0002
mezcla
isómeros individuales
Se pueden preparar más compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 3, en los que el producto intermedio de ciclopropano 3.1 es una amida oxima. El ácido 3.2 se hace reaccionar con CDI en 1,4-dioxano y después se trata con amida oxima 3.1 y se calienta a temperatura elevada para proporcionar el producto 3.3.
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Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 4, en el que el ácido 1.1 se hace reaccionar con la acil hidrazina 4.1 en presencia de HATU y NMM. Se pueden emplear otros reactivos y condiciones de acoplamiento para realizar esta transformación. La hidrazida resultante se trata después con reactivo de Lawesson y se calienta a temperatura elevada para proporcionar el producto de tiadiazol 4.2. Otros reactivos tionantes, tales como P4S10 y hexametildisiloxano o hexametildisilatiano y disolventes, tales como 1,4-dioxano, se pueden usar para esta transformación. Además, se pueden emplear reactivos deshidratantes, tales como PTSA, para facilitar la formación del heterociclo después de la tionación.
Figure imgf000025_0002
Se pueden preparar otros compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 5, en el que el ácido 1.1 se hace reaccionar con CDI en 1,4-dioxano y después se trata con la acil hidrazina 5.1 a temperatura elevada seguido de deshidratación de la amida resultante mediante tratamiento con oxicloruro fosforoso (V) a temperatura elevada para proporcionar el producto 5.2. Se pueden emplear otros reactivos y condiciones de acoplamiento para realizar esta transformación. También se pueden usar otros reactivos de deshidratación, tales como reactivo de Burgess o anhídrido tríflico, para esta transformación.
Figure imgf000025_0003
Ciertos compuestos de la presente invención que contienen oxazol se pueden preparar de acuerdo con el esquema 6, en el que el ácido 1.1 se hace reaccionar con CDI en 1,4-dioxano y después se trata con la amino cetona 6.1 seguido de ciclodeshidratación de la amida resultante mediante tratamiento con ácido sulfúrico para proporcionar el producto 6.2. Se pueden emplear otros reactivos y condiciones de acoplamiento y deshidratación para realizar esta transformación.
Figure imgf000025_0004
Además, se pueden preparar otros compuestos de la presente invención que contienen oxazol de acuerdo con el esquema 7, en el que la amida 7.1 se hace reaccionar con la halocetona 7.2 en presencia de trifluorometanosulfonato de plata a temperatura elevada para proporcionar el producto 7.3. Se pueden emplear otros ácidos de Lewis blandos, tales como dietileterato de trifluoruro de boro y haluros, tales como cloruro o yoduro, para realizar esta transformación. Además, se pueden emplear reactivos de deshidratación para completar la formación del oxazol después del acoplamiento de 7.1 y 7.2.
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Se pueden preparar más compuestos de la presente invención que contienen oxazol de acuerdo con el esquema 8, en el que el ácido 8.1 se trata primero con cloruro de oxalilo y DMF seguido de reacción del cloruro de ácido resultante con isocianuro 8.2 en presencia de 2,6-lutidina a temperatura elevada y el oxazol resultante se trata con ácido trifluoroacético para eliminar los grupos protectores de los grupos tere-butilo y carbamato de tere-butilo para proporcionar el producto 8.3. Se pueden emplear otras bases, condiciones de acoplamiento y ácidos, tales como HCl, para realizar estas transformaciones.
Figure imgf000026_0002
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 9, en el que el alquino 9.1 participa en una cicloadición [3+2] con el óxido de nitrilo (formado in situ mediante el tratamiento del nitroalcano 9.2 con cloruro de bencenosulfonilo en presencia de trietilamina) para proporcionar el isoxazol 9.3. Se pueden emplear otros precursores de óxido de nitrilo, tales como oximas o clorooximas, reactivos de activación para nitroalcanos, tales como POCh y bases, tales como piridina, para realizar esta transformación.
Figure imgf000026_0003
Se pueden preparar ciertos compuestos de la presente invención que contienen triazol de acuerdo con el esquema 10, en el que el alquino 9.1 participa en una cicloadición dipolar [3+2] catalizada por cobre con la azida 10.1 en presencia de una fuente de cobre (I) y un ligando apropiado para proporcionar el triazol 10.2.
Figure imgf000026_0004
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 11, en el que el aldehído 11.1 se hace reaccionar con hidrazina 11.2 en presencia de HCl en metanol a temperatura elevada seguido de eliminación del grupo protector de formamidina mediante tratamiento con hidrazina hidrato para proporcionar el pirazol 11.3.
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Se pueden preparar más compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 12, en el que la tioamida 12.1 se hace reaccionar con la halocetona 12.2 en etanol a temperatura elevada para proporcionar el producto 12.3. De manera similar al esquema 7, se pueden emplear ácidos de Lewis blandos y otros haluros y disolventes para realizar esta transformación. Además, los reactivos de deshidratación se pueden emplear para facilitar la formación del heterociclo después del acoplamiento de 12.1 y 12.2.
Figure imgf000027_0002
Se puede preparar una serie de compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 13, en el que el ácido borónico 13.1 se hace reaccionar con el cloruro de heteroarilo 13.2 en condiciones catalizadas con paladio para proporcionar el producto 13.3. Se pueden emplear diversos catalizadores (incluyendo aquellos que contienen otros metales tales como níquel), ligandos, bases y disolventes diferentes en esta reacción. También se pueden usar ésteres de boronato u otros derivados de ácido borónico como alternativas al ácido borónico 13.1 así como diversas alternativas al cloruro de heteroarilo 13.2, que incluyen bromuros, yoduros, triflatos o tosilatos. Después se sulfonila el tiadiazol 13.3 mediante tratamiento con ácido clorosulfónico puro (o una mezcla de un disolvente halogenado y ácido clorosulfónico) seguido de tratamiento del cloruro de sulfonilo resultante con una solución de amoniaco en un disolvente (por ejemplo, agua, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metanol) para proporcionar el producto de sulfonamida 13.4. Si 13.4 es una mezcla de enantiómeros o diastereómeros, la mezcla se puede separar por cromatografía quiral. Como alternativa, 13.1, 13.2 y 13.3 se pueden emplear en forma de enantiómeros individuales o diastereómeros para obtener 13.4 enriquecido en un enantiómero individual o un diastereómero.
ESQUEMA 13
Catalizador de Pd,
ligando, base
Figure imgf000027_0003
disolvente, calor
13.1 13.2
Figure imgf000027_0004
Figure imgf000027_0005
Si es tina mezcla de enantiómeros o diastereómeros. entonces:
Resolución quiral mezcla
isómeros individuales
Se pueden preparar otros compuestos de la presente invención de acuerdo con el esquema 14, en el que el pirazol 14.1 se trata con NaHMDS y después se hace reaccionar con el bromuro de alquilo (o heteroalquilo o cicloalquilo o heterociclilo) 14.2 seguido de tratamiento con hidrazina hidrato para proporcionar el producto 14.3. Se pueden usar alternativas al bromuro 14.2 en este procedimiento, que incluyen el cloruro, yoduro, mesilato, tosilato, o triflato correspondiente, y también se pueden emplear otras bases, tales como LDA, NaH o ferc-butóxido de potasio, en esta transformación.
Figure imgf000028_0001
Además, ciertos compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 15, en el que el éster de boronato 15.1 se hace reaccionar con el bromuro de heteroarilo 15.2 en condiciones catalizadas por paladio seguido de tratamiento con hidrazina hidrato para proporcionar el producto 15.3. También se pueden usar ésteres de boronato u otros derivados de ácido borónico como alternativas al ácido borónico 15.1 así como diversas alternativas al cloruro de heteroarilo 15.2, que incluyen bromuros, yoduros, triflatos o tosilatos. Se pueden emplear diversos catalizadores (incluyendo otros metales tales como níquel), ligandos, bases y disolventes diferentes en esta reacción.
Figure imgf000028_0002
Algunos compuestos de la presente invención que contienen tiazol se pueden preparar de acuerdo con el esquema 16, en el que la halocetona 16.1 se hace reaccionar con la tioamida 16.2 en etanol a temperatura elevada para proporcionar el producto 16.3. De manera similar a los esquemas 7 y 12, se pueden emplear ácidos de Lewis blandos y otros haluros y disolventes para realizar esta transformación. Además, se pueden emplear reactivos de deshidratación para completar la formación del heterociclo después del acoplamiento de 16.1 y 16.2 y se puede incluir una base amina para secuestrar el ácido formado durante la reacción. Se podría emplear la variante amidina de 16.2 para formar el imidazol correspondiente, el cual después se podría /V-alquilar mediante tratamiento con un haluro de alquilo en presencia de una base.
Figure imgf000028_0003
Además, otros compuestos de la presente invención que contienen tiazol se pueden preparar de acuerdo con el esquema 17, en el que la amina 17.1 se hace reaccionar con el cloruro de acilo 17.2 en presencia de carbonato potásico y la amida resultante se trata con reactivo de Lawesson a temperatura elevada seguido de tratamiento con ácido trifluoroacético para proporcionar el tiazol 17.3. Se pueden emplear otras bases, reactivos de tionación y ácidos en estas transformaciones.
Figure imgf000028_0004
Se pueden preparar algunos productos intermedios sintéticos útiles similares a la amida oxima 1.2 de acuerdo con el esquema 18, en el que el nitrilo 18.1 se trata con hidroxilamina a temperatura elevada para proporcionar la amida oxima 1.2. Se pueden emplear otros disolventes y formas de hidroxilamina (tal como la sal clorhidrato; si se emplea esta forma, también se puede incluir una base adecuada, tal como carbonato de sodio, en la mezcla de reacción) en esta transformación.
ESQUEMA 18
NH2OH (ac.)_ HO_
Figure imgf000029_0001
EtOH, calor 11
H,N R
1.2
Se pueden preparar productos intermedios sintéticos útiles similares a 19.3 de acuerdo con el esquema 19. La secuencia comienza con la sulfonilación del éster 19.1 mediante tratamiento con ácido clorosulfónico puro (o una mezcla de un disolvente halogenado y ácido clorosulfónico) seguido de tratamiento del cloruro de sulfonilo resultante con una solución de amoniaco en un disolvente (por ejemplo, agua, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metanol) y resolución quiral de la mezcla isomérica para proporcionar la sulfonamida 19.2 enantiopura. El éster 19.2 se puede saponificar mediante tratamiento con hidróxido de sodio para proporcionar el ácido 19.3. Se pueden emplear otras bases, tales como hidróxido de litio o trimetilsilanolato de potasio, en esta transformación.
Figure imgf000029_0002
En el esquema 20 se ilustra otro enfoque para los productos intermedios similares a 19.3. La secuencia comienza con resolución quiral de una mezcla isomérica del ácido 20.1 seguido de esterificación del ácido enantiopuro resultante mediante tratamiento con cloruro de tionilo en etanol para proporcionar el éster 20.2. A continuación, el éster 20.2 se sulfonila mediante tratamiento con ácido clorosulfónico puro (o una mezcla de un disolvente halogenado y ácido clorosulfónico) seguido de tratamiento del cloruro de sulfonilo resultante con una solución de amoniaco en un disolvente (por ejemplo, agua, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, metanol). Después, la saponificación de la sulfonamida resultante proporciona el ácido 19.3. Otros métodos de esterificación, tales como el uso de un haluro de alquilo y una base, y otras bases para la saponificación se pueden emplear en esta secuencia.
Figure imgf000029_0003
Se pueden preparar productos intermedios similares a 8.1 de acuerdo con el esquema 21. La sulfonamida 19.2 se trata con dicarbonato de di-ferc-butilo en presencia de DMAP a temperatura elevada seguido de saponificación de la sulfonamida bis protegida resultante para proporcionar el ácido 8.1. En esta secuencia se pueden emplear otras condiciones de saponificación convencionales.
Figure imgf000029_0004
Se pueden preparar productos intermedios similares a la amida oxima 3.1 de acuerdo con el esquema 22. Esta secuencia comienza con el ácido 1.1, el cual se convierte a la amida 7.1 mediante acoplamiento con cloruro de amonio en presencia de HATU y NMM (también se pueden usar otros reactivos de acoplamiento y bases para esta reacción). La amida 7.1 se deshidrata después con POCh (también se pueden emplear otros reactivos de deshidratación) seguido de tratamiento del nitrilo resultante con hidroxilamina para proporcionar la amida oxima 3.1.
Figure imgf000030_0001
En la presente invención se pueden preparar productos intermedios similares a 12.1 de acuerdo con el esquema 23, en el que la amida 7.1 se trata con reactivo de Lawesson para proporcionar la tioamida 12.1. Se pueden emplear otros reactivos de tionación para esta transformación. Se puede emplear la tioamida 12.1 como producto intermedio en los esquemas de la presente invención que implican compuestos similares a 12.1.
Figure imgf000030_0002
Se pueden preparar productos intermedios similares al alquilo 9.1 de acuerdo con el esquema 24. El éster 24.1 se reduce mediante tratamiento con LAH y el alcohol resultante se oxida mediante tratamiento con peryodinano de Dess-Martin para proporcionar el aldehído 24.2. Se pueden usar otros agentes de reducción (tales como DIBAL) y reactivos de oxidación (tales como reactivo de Collin, PCC o PDC) en estas transformaciones. Después se puede hacer reaccionar el aldehído 24.2 con (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo en presencia de carbonato potásico para proporcionar el alquino 9.1. Se pueden emplear otras bases en esta transformación.
Figure imgf000030_0003
Se pueden preparar productos intermedios similares a 11.1 de acuerdo con el esquema 25. La secuencia comienza tratando cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio con n-butil litio a baja temperatura y haciendo reaccionar después el iluro resultante con el aldehído 25.1 para proporcionar el enol éter 25.2. El enol éter 25.2 se puede tratar después con POCla en DMF para proporcionar el aldehído 11.1.
Figure imgf000030_0004
Se pueden preparar otros productos intermedios útiles similares a 26.5 de acuerdo con el esquema 26. La secuencia comienza tratando la sulfonamida 26.1 con DMF-DMA a temperatura elevada para proporcionar el bromuro de arilo 26.2. Después se hace reaccionar el bromuro de arilo 26.2 con el boronato de alquenilo 26.3 en condiciones catalizadas con paladio para proporcionar el boronato de estirenilo 26.4. Se pueden emplear diversos catalizadores (incluyendo otros metales tales como níquel), ligandos, bases y disolventes diferentes en esta reacción. Después se puede tratar el boronato de estirenilo 26.4 con TMSD en presencia de acetato de paladio seguido de tratamiento del ciclopropano resultante con ácido tríflico para proporcionar el boronato de ciclopropilo 26.5. Se pueden emplear otros catalizadores de paladio (así como de cobre y rodio) en la reacción de ciclopropanación.
ESQUEMA 26
Figure imgf000031_0006
26.1 26.2 26.3 1. TMSD
Pd OAc),
Figure imgf000031_0001
2. Acido trif ico
Figure imgf000031_0002
Se pueden preparar productos intermedios similares al pirazol 14.1 de acuerdo con el esquema 27. La secuencia comienza tratando el ácido 19.3 con clorhidrato de W,O-dimetilhidroxilamina seguido de la reacción de la amida de Weinreb resultante con cloruro de metilmagnesio y después tratando la cetona resultante con DMF-DMA para proporcionar la formamidina 27.1. Después se puede tratar la formamidina 27.1 con hidrazina seguido de tratamiento con DMF-DMA para proporcionar el pirazol 14.1.
Figure imgf000031_0003
Se pueden preparar productos intermedios de halocetona de interés similares a 16.1 de acuerdo con el esquema 28, en el que el ácido 1.1 se trata con ácido sulfúrico en presencia de metanol y después se hace reaccionar el éster resultante con cloroyodometano en presencia de LDA para proporcionar la halocetona 16.1. Se pueden emplear otras bases en esta transformación.
Figure imgf000031_0004
Se pueden preparar otros productos intermedios útiles similares a 17.1 de acuerdo con el esquema 29. La secuencia comienza haciendo reaccionar el éster 29.1 con cloroyodometano en presencia de LDA seguido de tratamiento de la halocetona resultante con azida sódica para proporcionar la azida 29.2. La azida 29.2 se puede reducir después mediante tratamiento con trifenilfosfina en presencia de PTSA en una mezcla de agua y tetrahidrofurano para proporcionar la amina 17.1. Se pueden emplear otros reactivos de reducción, ácidos y disolventes en esta transformación.
Figure imgf000031_0005
En la presente invención se pueden preparar más compuestos de acuerdo con el esquema 30, en el que la amida oxima 3.1 se hace reaccionar primero con 1,1'-tiocarbonildiimidazol y después se trata con dietileterato de trifluoruro de boro para formar la tiadiazolona correspondiente, que se trata después con oxicloruro de fósforo para proporcionar el clorotiadiazol 30.1. Se pueden emplear otros ácidos de Lewis y reactivos de halogenación (tal como PCls, cloruro de tionilo y W-clorosuccinimida) para estas transformaciones. El clorotiadiazol 30.1 se puede hacer reaccionar con la amina primaria o secundaria 30.2 a temperatura ambiente o elevada para proporcionar el aminotiadiazol 30.3. Como alternativa, el clorotiadiazol 30.1 se puede hacer reaccionar con alcoholes para formar el alcoxitiadiazol correspondiente.
Figure imgf000032_0001
Además, los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el esquema 31, en el que la amina 17.1 se hace reaccionar con el cloruro de acilo 17.2 en presencia de carbonato potásico y la amida resultante se trata con oxicloruro de fósforo a temperatura elevada seguido de tratamiento con ácido trifluoroacético para proporcionar el oxazol 31.1. Se pueden emplear otras bases, reactivos de deshidratación y ácidos en estas transformaciones.
Figure imgf000032_0002
En la presente invención se pueden preparar más compuestos de acuerdo con el esquema 32, que comienza con olefinación de Wittig del aldehído 32.1 mediante reacción con el fosforano 32.2 a temperatura elevada para proporcionar el cinamato 32.3. El cinamato 32.3 se hace reaccionar después con el precursor de iluro 32.4 en presencia de n-butil litio para proporcionar el ciclopropano 32.5. El ciclopropano 32.5 se hace reaccionar después con fenilmetanotiol en presencia de un catalizador de paladio (tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), un ligando (tal como Xantphos) y una base (tal como W,W-diisopropiletilamina) para convertir el bromuro de arilo en el tioéter correspondiente, el cual se trata después con DCDMH seguido de hidróxido de amonio para proporcionar la sulfonamida 32.6. Se pueden usar otros catalizadores o precatalizadores de paladio, ligandos, bases y reactivos de halogenación (tal como cloruro de sulfurilo) en estas transformaciones. La saponificación del metil éster de sulfonamida 32.6 mediante tratamiento con hidróxido de litio proporciona después el ácido 32.7.
Figure imgf000032_0003
En la presente invención se pueden preparar más compuestos de acuerdo con el esquema 33, el cual comienza con la protección del aldehído 33.1 como el acetal seguido de tratamiento con un catalizador de transferencia de base (tal como TBAB) en una mezcla de cloroformo y se concentra, base acuosa fuerte (tal como hidróxido sódico) para proporcionar el diclorociclopropano 33.2. Después el diclorociclopropano 33.2 se trata con un ácido (tal como HCl) para eliminar el acetal, el aldehído resultante se oxida con clorito de sodio (u otros oxidantes adecuados, tales como TPAP) al ácido carboxílico correspondiente y este ácido se convierte al metil éster 33.4 mediante tratamiento con trimetilsilildiazometano. Después se trata el éster 33.4 con HCl en ácido acético para formar el ácido 33.5.
Figure imgf000033_0001
En la presente invención se pueden preparar más compuestos de acuerdo con el esquema 34, en el que el aldehido 32.1 se hace reaccionar primero con el cianoacetato 34.1 en presencia de piperidina y ácido acético para dar él éster de estirenilo 34.2. Después el éster 34.2 se hace reaccionar con el nitroalcano 34.3 en presencia de base a temperatura elevada para proporcionar el ciclopropano 34.4. Después el ciclopropano 34.4 se puede saponificar, descarboxilar y el nitrilo incorporado hidrolizarse para dar el metil éster 34.5. Después el metil éster 34.5 se hace reaccionar con fenilmetanotiol en presencia de un catalizador de paladio (tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0)), un ligando (tal como Xantphos) y una base (tal como diisopropiletilamina) para convertir el bromuro de arilo en el tioéter correspondiente, el cual se trata después con DCDMH seguido de hidróxido de amonio para proporcionar la sulfonamida 34.6. Se pueden usar otros catalizadores o precatalizadores de paladio, ligandos, bases y reactivos de halogenación (tal como cloruro de sulfurilo) en estas transformaciones. La saponificación del metil éster de sulfonamida 34.6 mediante tratamiento con hidróxido de litio proporciona después el ácido 34.7.
Figure imgf000033_0002
Se entiende que los compuestos y los productos intermedios de los esquemas de reacción siguientes se pueden emplear como productos intermedios sintéticos en otros esquemas que impliquen productos intermedios similares para producir compuestos alternativos de la presente invención.
En algunos casos, el orden de realización de los esquemas de reacción anteriores puede variar para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados. Además, se pueden emplear diversas estrategias de grupo protector familiares para el experto en la técnica de la síntesis orgánica para facilitar la reacción o para evitar productos de reacción no deseados.
En algunos casos, el producto final se puede modificarse más, por ejemplo, mediante manipulación de los sustituyentes. Estas manipulaciones pueden incluir, pero sin limitación, reacciones de reducción, oxidación, alquilación, acilación e hidrólisis que son bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para que la invención se pueda entender más completamente. Estos ejemplos son solo ilustrativos y no deben interpretarse como limitativos de la invención de ninguna manera. Cuando se produce una mezcla racémica, los enantiómeros se pueden separar usando SFC en condiciones de resolución quiral de fase inversa o normal, bien después del aislamiento del producto final o bien en un producto intermedio adecuado, seguido del procesamiento de los enantiómeros individuales por separado. Se entiende que se pueden emplear también metodologías alternativas en la síntesis de estos productos intermedios y ejemplos clave. Se pueden usar metodologías asimétricas (por ejemplo, catálisis quiral, auxiliares) en los casos en los que sea posible y apropiado. La elección exacta de los reactivos, disolventes, temperaturas y otras condiciones de reacción, depende de la naturaleza del producto pretendido.
A lo largo del texto se usan las abreviaturas siguientes:
Figure imgf000034_0001
continuación
Figure imgf000035_0001
continuación
Figure imgf000036_0003
PRODUCTO INTERMEDIO 1
Figure imgf000036_0001
5-fluoro-N'-hidroxi-2-metilbencenocarboximidamida
Se d¡solv¡ó 5-fluoro-2-met¡lbenzon¡tr¡lo (1,01 g, 7,47 mmol) en etanol (15 ml) a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó h¡drox¡lam¡na (0,550 ml, 8,97 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C. La mezcla de reacc¡ón se dejó en ag¡tac¡ón durante 12 h a 90 °C. La mezcla de reacc¡ón se dejó enfr¡ar y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se purificó por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo:hexanos - de 0:100 a 35:65, para proporc¡onar el compuesto del título. MS: m/z = 169,1 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 2
Figure imgf000036_0002
Ác¡do (1 R2ft)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
Etapa A: (1R2ft)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo
A una solución en agitación de frans-2-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (700 g, 3,68 mol) en cloroformo (6 l) a 0 °C se le añadió ácido clorosulfónico (2,45 l, 36,8 mol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 h, después la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó mediante la adición de agua (3 l). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2 * 3 l) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (15 l) y se añadió solución de hidróxido de amonio (30 %, 2,1 l, 18,0 mol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó en agitación durante 30 min a temperatura ambiente y después se diluyó con agua (10 l). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 5 l) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (10 l), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título racémico. Los enantiómeros se resolvieron por SFC, utilizando una columna Chiralcel OD-H y eluyendo con etanol:dióxido de carbono:dietilamina - 20:80:0,2. El primer pico principal en eluir fue (1S,2S)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo y el segundo pico principal en eluir fue (1R,2fl)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, el compuesto del título. MS: m/z = 270,1 [M+H].
Etapa B: Ácido (1R.2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
A una solución en agitación de (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (190 g, 0,705 mol) en tetrahidrofurano (3 l) y metanol (600 ml) a temperatura ambiente a 0 °C se le añadió hidróxido sódico acuoso (2,12 M, 1,00 l, 2,12 mol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h y después se concentró a presión reducida para eliminar los disolventes orgánicos. La mezcla resultante se ajustó a pH = 4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (2,0 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 2 l) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (1 l), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por recristalización en éter dietílico para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 242,1 [M+H].
PRO DUCTO INTERM EDIO 3
Figure imgf000037_0001
Ácido (1 S,2S)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 2, pero usando (1S,2S)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (descrito en el producto intermedio 2) en lugar de (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 242,1 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 4
Figure imgf000037_0002
Ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
Etapa A: Ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico
Los enantiómeros del ácido frans-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico (957 g, 5,03 mol) se resolvieron por SFC, utilizando una columna Lux-5u y eluyendo con metanol:dióxido de carbono - 30:70. El primer pico principal en eluir fue el ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico, el compuesto del título y el segundo pico principal en eluir fue el ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico. MS: m/z = 191,1 [M+H].
Etapa B: (1R,3R)-2.2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo
A una solución en agitación de ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico (267 g, 1,40 mol) en etanol (2,7 l) se le añadió cloruro de tionilo (497 g, 4,21 mol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se dejó en agitación durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (2 l), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 1,5 l) y cloruro sódico acuoso saturado (3 l), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 219,1 [M+H]. Etapa C: (1R,3R)-2.2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo
A una solución en agitación de (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (245 g, 1,12 mol) en cloroformo (2,5 l) a 0 °C se le añadió ácido clorosulfónico (1564 g, 13,48 mol) gota a gota. La solución resultante se dejó en agitación durante 30 min a 0 °C, se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió agua (2 l) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 3 l). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (3 l), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (9 l), se enfrió a 5 °C y se añadió solución de hidróxido de amonio (30 %, 1,75 l, 13,5 mol). La solución resultante se dejó en agitación durante 30 min a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 l) y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 3 l). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (5 l), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:éter de petróleo - de 17:83 a 33:67, para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 298,0 [M+H].
Etapa D: Ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
A una solución de 2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de (1R,3R)-etilo (15 g, 50,4 mmol) en tetrahidrofurano (400 ml) y metanol (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidróxido sódico (1,0 M, 150 ml, 150 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió ácido clorhídrico (1,00 M, 12,5 ml, 151 mmol) lentamente y la mezcla resultante se concentró a presión reducida para eliminar el metanol, el tetrahidrofurano y una pequeña cantidad de agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (150 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 270,1 [M+H].
PRO DUCTO INTERM EDIO 5
Figure imgf000038_0001
Ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 4, pero usando ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico (descrito en el intermedio 4) en lugar de ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 270,2 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 6
Figure imgf000038_0002
Ácido (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
Etapa A: (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo
A ácido clorosulfónico (35,5 ml, 530 mmol) a 0 °C se le añadió trans-2,2-difluoro-3-fenilciclopropanocarboxilato de etilo (10,0 g, 44,2 mmol) (Dolbier et al. J. Fluorine Chem. (2004) 125: 459-469) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 30 min, se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se añadió lentamente a agua con hielo en agitación lenta (500 ml) durante el curso de 5 min. La suspensión resultante se diluyó después con acetato de etilo (400 ml) y se dejó en agitación durante 5 min. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 400 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (400 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (400 ml) y se añadió hidróxido de amonio (30 %, 92 ml, 1,36 mol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2,5 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 40:60, para proporcionar el compuesto del título racémico. El racemato se resolvió por SFC, utilizando una columna ChiralPak AD-H, eluyendo con isopropanol:dióxido de carbono:dietilamina - 20:80:0,1. El primer pico principal en eluir fue (1R,3R)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo y el segundo pico principal en eluir fue (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, el compuesto del título. MS: m/z = 306,2 [M+H].
Etapa B: Ácido (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoil)ciclopropanocarboxílico
A una solución de (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, (500 mg, 1,64 mmol) en acetonitrilo (8,2 ml) se le añadió hidróxido de litio acuoso (1,0 M, 4,9 ml, 4,9 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la capa acuosa se acidificó con HCl acuoso (1 M). La mezcla se extrajo después con acetato de etilo (3 x 20 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (20 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 278,1 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 7
Figure imgf000038_0003
Ácido (1R,3R)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclolpropanocarboxílico
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 6, pero usando (1R,3R)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (descrito en el producto intermedio 6) en lugar de (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 278,1 [M+H]. PRO DUCTO INTERM EDIO 8
Figure imgf000039_0001
Ácido (1 R 3ffl-3-{4-f(ferc-butoxicarboni r )(ferc-buti r )sulfamoi n fenil)-2.2-dimetilciclopropanocarboxílico
Etapa A: (1^,3^)-3-{4-[(ferc-butoxicarbonil)(ferc-butinsulfamil1fenil}-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de etilo A una solución en agitación de (1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(4-sulfamo¡lfenil)c¡clopropanocarbox¡lato de etilo(descrito en el producto intermedio 4) (2,00 g, 6,73 mmol) en tetrahidrofurano (24 ml) a temperatura ambiente se le añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (7,34 g, 33,6 mmol) y DMAP (82 mg, 0,67 mmol). La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h, después a 5o °C durante 7 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (1,50 g, 6,87 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 50 °C durante 3 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo (3,00 g, 13,7 mmol) y DMAP (82 mg, 0,67 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a 50 °C durante 3 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 30:70 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 517,3 [M CH3CN Na].
Etapa B: Ácido (1R.3R)-3-{4-[(ferc-butoxicarboni^)(ferc-butil)sulfamoil1fenil}-2.2-dimetilciclopropanocarboxílico A una solución en agitación de (1R,3R)-3-{4-[(ferc-butox¡carbon¡l)(ferc-but¡l)sulfamo¡l]fen¡l}-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de etilo (2,36 g, 5,19 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y metanol (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidróxido sódico acuoso (2,0 M, 9,47 ml, 18,9 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h y después se vertió en agua (50 ml). La mezcla resultante se ajustó a pH = 4 mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso (1,0 M) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (40 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título, que se usó sin más purificación. MS: m/z = 489,2 [M CH3CN Na].
PRODUCTO INTERMEDIO 9
Figure imgf000039_0002
Ácido (1S,3S)-3-{4-[(ferc-butoxicarbonil)(ferc-butil)sulfamoil1fenil}-2,2-dimetilciclopropanocarboxílico Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 8, pero usando (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (descrito en el producto intermedio 5) en lugar de (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 489,4 [M CH3CN Na].
PRODUCTO INTERMEDIO 10
Figure imgf000039_0003
(1S.3S)-N,-hidroxi-2.2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboximidamida
Etapa A: (1S.3S)-2.2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida
Se disolvió ácido (1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(4-sulfamoilfen¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co (Producto intermedio 5) (4,0 g, 14,85 mmol) en diclorometano (34 ml) y dimetilsulfóxido (3,8 ml) a temperatura ambiente. Se añadieron N-metilmorfolina (3,3 ml, 30,0 mmol), HATU (5,85 g, 15,39 mmol) y cloruro de amonio (1,59 g, 29,7 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 14 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 5:95:0,1 a 55:45:0,1 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 269,1 [M+H].
Etapa B: 4-[(1 S,3S)-3-ciano-2,2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida
Se disolvió (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida (3,23 g, 12,04 mmol) en acetonitrilo (60 ml) a temperatura ambiente. Se añadió oxicloruro de fósforo (2,24 ml, 24,07 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante 45 min. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml) lentamente. La mezcla resultante se ajustó a pH 8 mediante la adición de carbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (15 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (15 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos - de 3:1:96 a 21:7:72 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 251,1 [M+H].
Etapa C: (1S,3S)-N'-hidroxi-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboximidamida
A una solución en agitación de 4-[(1S,3S)-3-ciano-2,2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida (2,63 g, 10,51 mmol) en etanol (52 ml) se le añadió hidroxilamina (6,44 ml, 105 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación durante 13 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. El residuo se co­ evaporó con metanol (2x) y acetonitrilo (4x) para proporcionar el compuesto del título con pureza suficientes para usarlo en la etapa siguiente. MS: m/z = 284,1 [m h ].
PRODUCTO INTERMEDIO 11
Figure imgf000040_0001
(1R,3R)-N'-hidroxi-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenN)ciclopropanocarboximidamida
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 10, pero usando ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (descrito en el producto intermedio 4) en lugar de ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 284,1 [M H].
PRODUCTO INTERMEDIO 12
Figure imgf000040_0002
(1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarbotioamida Etapa A: (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida A una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 2) (3,00 g, 12,4 mmol) en diclorometano (37 ml) y dimetilsulfóxido (4,1 ml) a temperatura ambiente se le añadió HATU (5,20 g, 13,7 mmol), N-metilmorfolina (5,5 ml, 49,7 mmol) y cloruro de amonio (2,00 g, 37,3 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos - de 0:0:100 a 67:33:0. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. Se consiguió purificar más lavando el residuo sólido con diclorometano para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 241,1 [M+H].
Etapa B: (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarbotioamida
A una suspensión de (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida (1,15 g, 4,79 mmol) en tetrahidrofurano (19 ml) a temperatura ambiente se añadió reactivo de Lawesson (1,94 g, 4,79 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos - de 0:0:100 a 67:33:0. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. Se consiguió purificar más lavando el residuo sólido con diclorometano para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 257,2 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 13
Figure imgf000041_0001
4-[(1R3S)-3-etinil-2,2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida
Etapa A: 4-[(1 R3ft)-3-(hidroximeti r )-2.2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución de (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (descrito en el producto intermedio 4) (3,0 g, 10,1 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a 0 °C se le añadió una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en hexano, 60,5 ml, 60,5 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h y después se añadió agua (3 ml). La mezcla resultante se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con metanol (3 * 50 ml) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 278,1 [M+Na].
Etapa B: 4-[(1 R3ft)-3-formil-2,2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución de 4-[(1R,3R)-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida (100 mg, 0,39 mmol) en diclorometano (3,9 ml) a 0 °C se le añadió peryodinano de Dess-Martin (199 mg, 0,47 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 6 h. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 ml) y tiosulfato sódico acuoso saturado (2 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos -de 0:100 a 50:50, para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 254,1 [M+H].
Etapa C: 4-[(1R3S)-3-etinil-2,2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida
Se añadió (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (53,7 mg, 0,279 mmol) a una solución de 4-[(1R,3R)-3-formil-2,2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida y carbonato potásico (64,4 mg, 0,466 mmol) en metanol (0,35 ml) y la solución se dejó en agitación durante 18 h a temperatura ambiente. Después, la mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (4 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (4 ml), se secó (sulfato de magnesio), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 50:50, para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 250,1 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 14
Figure imgf000041_0002
N-[dimetilamino)metiliden1-4-{(1R3ft)-3-[1-(dimetilamino)-3-oxoprop-1-en-2-il1-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida
A una solución de cloruro de (metoximetil)trifenilfosfonio (5,68 g, 16,6 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml) a -78 °C se le añadió n-butil litio (2,5 M en tetrahidrofurano, 6,63 ml, 16,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 0 °C y se dejó en agitación durante 30 min y después se enfrió a -78 °C. Se añadió 4-((1R,3R)-3-formil-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida (descrita en el producto intermedio 13) (1,40 g, 5,53 mmol) a esta solución y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (25 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexanos - 25:75. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se añadió a un matraz que contenía una solución [preparada tratando una solución de N,N-dimetilformamida (0,550 ml, 7,11 mmol) en cloroformo (5 ml) a 0 °C con oxicloruro de fósforo (0,663 ml, 7,11 mmol) seguido de calentamiento de la mezcla resultante a 40 °C, enfriándola después de nuevo a 0 °C] a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C y se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió carbonato potásico (1,97 g, 14,2 mmol) en agua (10 ml). La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y diclorometano (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (25 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 378,2 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 15
Figure imgf000042_0001
Ácido 2-metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico, diastereómero 4
Etapa A: 2-metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo, diastereómero 4
A una solución de ácido 2-metil-3-fenilciclopropanocaboxílico (2,64 g, 15,0 mmol) en diclorometano (30 ml) y metanol (7,5 ml) se le añadió lentamente una solución de TMS-diazometano en éter (2 M, 9,00 ml, 18,0 mmol). Después de cesar el desprendimiento de gas, la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 minutos, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 20:80. Al residuo se le añadió gota a gota a ácido clorosulfónico (12,0 ml, 179 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió después sobre hielo, se diluyó con agua (15 ml), se agitó vigorosamente y la fase acuosa se decantó. El residuo restante se disolvió en 1,4-dioxano (12 ml), se añadió hidróxido de amonio (6,00 ml, 43,1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró (lavando con acetato de etilo) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 5:95 a 50:50 y después se resolvió quiralmente por SFC, primero utilizando una columna AS-H, eluyendo con isopropanol:dióxido de carbono:dietilamina - 12:88:0,1 y utilizando después una columna OD-H, eluyendo con metanol:dióxido de carbono:dietilamina - 30:70:0,1. El cuarto pico principal para eluir, el diastereómero 4, (según se determinó por SFC analítica, utilizando una columna AS-H eluyendo con isopropanol:dióxido de carbono:dietilamina - 20:80:0,1) era el compuesto del título. MS: m/z = 270,2 [M+H].
Etapa B: Ácido 2-metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico, diastereómero 4
A una solución de 2-metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocaboxilato de metilo, diastereómero 4, (121 mg, 0,449 mmol) en tetrahidrofurano (2,80 ml) se le añadió hidróxido sódico acuoso (1 M, 1,40 ml, 1,40 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se acidificó después a pH 1 con HCl acuoso (1 N, 3,0 ml, 3,0 mmol), se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 256,1 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 16
Figure imgf000042_0002
N-[(dimetilamino)metiliden1-4-[trans-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopropil1bencenosulfonamida Etapa A: 4-bromo-N-(dimetilamino)metiliden1bencenosulfonamida
Una solución en agitación de 4-bromobencenosulfonamida (5,00 g, 21,2 mmol) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (113 ml) se calentó a 110 °C durante 18 h, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título con pureza suficientes para su uso en la etapa siguiente. MS: m/z = 291,0 [M+H].
Etapa B: N-[(dimetilamino)metiliden1-4-[(£)-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)etenil1bencenosulfonamida A una solución en agitación de 4-bromo-N-[(dimetilamino)metiliden]bencenosulfonamida (6,10 g, 21,0 mmol) en tolueno (70 ml) a temperatura ambiente se le añadió pinacol éster del ácido vinilborónico (7,11 ml, 41,9 mmol), bis(trife/c-butilfosfina^aladio (0) (535 mg, 1,05 mmol) y trietilamina (6,42 ml, 46,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 18 h, después se vertió en agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (100 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 30:70 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 365,3 [M+H].
Etapa___________ C ___________N-[(dimetilamino)metiliden1-4-[trans-2-(4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trimetilsilil)ciclopropillbencenosulfonamida
A una solución en agitación de N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-4-[(£)-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)etenil1bencenosulfonamida (6,00 g, 16,5 mmol) en tetrahidrofurano (82 ml) a temperatura ambiente se le añadió acetato de paladio (II) (924 mg, 4,12 mmol) y (trimetilsiliOdiazometano (2,0 M en éter dietílico, 24,7 ml, 49,4 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h, después se añadió ácido acético (12 ml) y la mezcla resultante se vertió en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 10:90 a 60:40 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 451,3 [M+H].
Etapa_____________ D____________ N-f(dimetilamino)metiliden1-4-ffrans-2-(4.4,5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-ilciclopropillbencenosulfonamida
A una solución en agitación de N-[(d¡met¡lam¡no)met¡l¡den]-4-[frans-2-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-3-(trimetilsiliOciclopropillbencenosulfonamida (1,25 g, 2,77 mmol) en diclorometano (22 ml) a 0 °C se le añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,801 ml, 9,02 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 h, después se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol:diclorometano - de 0:100 a 4:96 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 379,3 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 17
Figure imgf000043_0001
N-f(dimetilamino)metiliden1-4-f(1R2ft)-2-(1H-pirazol-3-il)ciclopropinbencenosulfonamida
Etapa A: (1R2R-M-metoxi-M-metil-2-(4-sulfamoilfeniDciclopropanocarboxamida
A una suspensión de ácido (1R,2R)-2-(4-sulfamo¡lfen¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co (Producto intermedio 2) (1,9 g, 7,9 mmol) en diclorometano (16 ml) se le añadió trietilamina (3,29 ml, 23,6 mmol) y HATU (3,59 g, 9,45 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 5 min y después se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (0,922 g, 9,45 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 h y después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 20 ml). La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se suspendió en diclorometano y se filtró. El sólido resultante se lavó con agua para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 285,1 [M+H].
Etapa B: 4-f(1R2R-2-acetilciclopropi n bencenosulfonamida
A una solución de (1R,2R)-N-metox¡-N-met¡l-2-(4-sulfamo¡lfen¡l)c¡clopropancarboxam¡da en tetrahidrofurano (28 ml) a -15 °C se le añadió una solución de cloruro de metilmagnesio (3,0 M, 22,7 ml, 67,9 mmol) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se añadió cloruro de amonio acuoso saturado (50 ml) lentamente. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 40 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (2 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos - de 0:0:100 a 60:20:20 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 240,1 [M+H].
Etapa C: N-ffdimetilamino^etiliden M -f n f t ^ R ^ ^ -fdimetilaminotorop^-enoi n ciclopropi D bencenosulfonamida
Se suspendió 4-[(1R,2R)-2-acet¡lc¡cloprop¡l1bencenosulfonam¡da (0,825 g, 3,45 mmol) en NN-dimetilformamida dimetilacetal (9,23 ml, 69,0 mmol) en un recipiente con cierre hermético. El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con diclorometano. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 10 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 350,2 [M+H].
Etapa D: 4-[(1 R,2R)-2-(1 H-pirazol-3-N)ciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución de N-[(dimetilamino)metiliden]-4-{(1R,2R)-2-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]ciclopropil}bencenosulfonamida (1,21 g, 3,45 mmol) en metanol (17 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidrazina (2,17 ml, 69,0 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo (30 ml) y la fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 20 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 264,1 [M+H].
Etapa E: N-[(dimetilamino)metiliden1-4-[(1R.2R)-2-(1H-pirazol-3-il)ciclopropil1bencenosulfonamida
Se suspendió 4-[(1R,2R)-2-(1H-pirazol-3-il)ciclopropil]bencenosulfonamida (749 mg, 2,84 mmol) en DMF-DMA (7,62 ml, 56,9 mmol) en un recipiente con cierre hermético. El vial se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 50 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos - de 0:0:100 a 67:33:0 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 319,2 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 18
Figure imgf000044_0001
4-f(1R.2R)-2-(2-cloroacetil)cicloprop¡ n bencenosulfonamida
Etapa A: (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 2) (2,0 g, 8,29 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0,044 ml, 0,83 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación durante 14 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió diclorometano (20 ml). La mezcla se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado (20 ml), se secó (sulfato sódico) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 255,8 [M+H].
Etapa B: 4-[(1R,2R)-2-(2-cloroacetil)ciclopropi n bencenosulfonamida
A una solución de (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (600 mg, 2,35 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) a -70 °C se le añadió cloroyodometano (2,07 g, 11,8 mmol) y una solución de diisopropilamida de litio (2,0 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno, 8,23 ml, 16,5 mmol), secuencialmente y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. Se añadió ácido acético (1,5 ml) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 33:67 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,83 (s, 1H); 4,82 (s, 1H); 3,74 (s, 2H); 2,59 (m, 1H); 1,98 (m, 1H); 1,71 (m, 1H); 1,38 (m, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 19
Figure imgf000044_0002
4-[(1R,2R)-2-etinilcicloprop¡ n bencenosulfonamida
Etapa A: 4-f(1R,2R)-2-(hidroximetil)cicloprop¡ n bencenosulfonamida
A una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 2) (3,0 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0 °C se le añadió una solución de borano (1,0 M en tetrahidrofurano, 24,9 ml, 24,9 mmol).
La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (50 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,76 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 3,62 (dd, J = 11,2, 6,0 Hz, 1H); 3,49 (dd, J = 11,2, 6,8 Hz, 1H); 1,92 (m, 1H); 1,45 (m, 1H); 1,02 (m, 2H).
Etapa B: 4-f(1R2ft)-2-etinilciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución de 4-f(1R2R-2-(hidroximetil)ciclopropil]bencenosulfonamida (1,00 g, 4,40 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió clorocromato de piridinio (1,90 g, 8,80 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (30 ml) y se trató con carbonato potásico (2,76 g, 20,0 mmol) y (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (921 mg, 4,79 mmol), secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h, después se calentó a 60 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 50:50 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3Od ): 57,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 2,30 (m, 1H); 2,25 (s, 1H); 1,61 (m, 1H); 1,34 (m, 2H).
PRODUCTO INTERMEDIO 20
Figure imgf000045_0001
ferc-butilf(4-{(1 R2ft)-2-f(ft)-glici n ciclopropil)fenil)sulfoni n carbamato de ferc-butilo
Etapa A: (1R2ft)-2-{4-f(ferc-butoxicarbonN)(ferc-butil)sulfamoi n fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución de (1R2R-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (descrito en el producto intermedio 18) (1,1 g, 4,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió 4-dimetilaminopiridina (0,158 g, 1,29 mmol) y dicarbonato de di-ferc-butilo (10,0 ml, 43,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se dejó en agitación durante 10 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 25:75 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 3,71 (s, 3H); 2,55 (m, 1H); 1,94 (m, 1H); 1,55 (s, 1H); 1,49 (s, 9H); 1,43 (s, 9H); 1,35 (m, 1H).
Etapa B: ferc-butil({4-f(1R2ffl-2-(cloroacetil)ciclopropi n fenil)sulfonil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de (1R,2R)-2-{4-[(ferc-butoxicarbonil)(ferc-butil)sulfamoil]fenil}ciclopropanocarboxilato de metilo (200 mg, 0,49 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78 °C se le añadió cloroyodometano (300 mg, 1,70 mmol) y diisopropilamida de litio (2,0 M en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno, 0,97 ml, 1,9 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 min y después se calentó a -40 °C y se dejó en agitación durante 10 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución acuosa de HCl (1 M, 10 ml, 10 mmol). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 25:75 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cd C|3): 57,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,19 (s, 2H); 2,59 (m, 1H); 2,44 (m, 1H); 1,76 (m, 1H); 1,45 (s, 9H); 1,39 (s, 9H); 1,20 (m, 1H).
Etapa C: ferc-butilf(4-{(1R2ft)-2-f(ft)-glici n ciclopropil}fenil)sulfoni n carbamato de ferc-butilo
A una solución de ferc-butil({4-f(1R2R-2-(cloroacetil)ciclopropil]fenil}sulfonil)carbamato de ferc-butilo (1,2 g, 2,8 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió azida sódica (0,36 g, 5,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 h y después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (25 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 20:80. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (0,5 ml) a temperatura ambiente y se trató con trifenilfosfina (264 mg, 1,01 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (192 mg, 1,01 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 821,4 f2M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 21
Figure imgf000046_0001
2-amino-1,2-diciclopropiletanona
Etapa A: 2-bromo-1.2-diciclopropiletanona
A una solución de 1,2-diciclopropiletanona (400 mg, 3,22 mmol) en metanol (3 ml) a 0 °C se le añadió bromo (0,199 ml, 3,87 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 1 h. Se añadió sulfito sódico (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 53,73 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,13 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,86 (m, 2H), 0,48 (m, 2H).
Etapa B: N-(1,2-diciclopropil-2-oxoetil)formamida
A una solución en agitación de 2-bromo-1,2-diciclopropiletan-1-ona (50 mg, 0,25 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió N-formilformamida sódica (47 mg, 0,49 mmol) y carbonato potásico (68 mg, 0,49 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y diclorometano (10 ml). La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. MS: m/z = 168,0 [M+H].
Etapa C: 2-amino-1,2-diciclopropiletanona
A una solución en agitación de N-(1,2-diciclopropil-2-oxoetil)formamida (48 mg, 0,29 mmol) en metanol (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa de HCl (12 N, 0,3 ml, 3,60 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se dejó en agitación durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 140,0 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 22
Figure imgf000046_0002
(1R 2ft)-N ,-hidroxi-2-(4-sulfamoilfeniDciclopropanocarboximidamida
Etapa A: 4-f(1R2ft)-2-cianocicloprop¡ n bencenosulfonamida
Se disolvió (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida (descrita en el producto intermedio 12) (1,72 g, 7,16 mmol) en acetonitrilo (36 ml) a temperatura ambiente. Se añadió oxicloruro de fósforo (1,33 ml, 14,3 mmol), la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se añadió lentamente a bicarbonato sódico acuoso saturado frío (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (15 ml), se secaron (sulfato de magnesio), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 60:40 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 223,1 [M+H].
Etapa B: (1R2ft)-N'-hidroxi-2-(4-sulfamoilfeni r )ciclpropanocarboximidamida
A una solución en agitación de 4-[(1R,2R)-2-cianociclopropil]bencenosulfonamida (960 mg, 4,32 mmol) en etanol (22 ml) se le añadió hidroxilamina (2,65 ml, 43,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. El residuo se co-evaporó con metanol (2*) y acetonitrilo (4*) para proporcionar el compuesto del título con pureza suficientes para usarlo en la etapa siguiente. MS: m/z = 256,1 [M+H].
PRO DUCTO INTERM EDIO 23
Figure imgf000047_0001
4-[frans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]fenol
Etapa A: 5-[frans-3-(4-bromofenil)-2,2-dimetilciclopropil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol
A una solución de yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (15,3 g, 35,3 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -50 °C se le añadió una solución de n-butillitio en hexano (2,5 M, 12,9 ml, 32,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min y después se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a -50 °C y se añadió (2E)-3-(4-bromofenil)prop-2-enoato de etilo (3,00 g, 11,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 12 h. Se añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en etanol (20 ml) y agua (4 ml) y se añadió hidróxido de litio (1,21 g, 50,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó en agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se extrajo después con acetato de etilo (2 * 5 ml). La capa acuosa se ajustó a pH 1 mediante la adición de HCl acuoso (3 M, aproximadamente 20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en N, N-dimetilformamida (5 ml) y se añadieron HATU (2,68 g, 7,06 mmol), diisopropiletilamina (3,70 ml, 21,2 mmol) y N-hidroxibencenocarboximidamida (1,92 g, 14,1 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 5 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 9:91 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 371,5 [M+H].
Etapa B: 5-{frans-2,2-dimetil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil1ciclopropil)-3-fenil-1,2,4-oxadiazol A una solución de 5-[frans-3-(4-bromofenil)-2,2-dimetilciclopropil]-3-fenil-1,2,4-oxadiazol (50 mg, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano (51,6 mg, O, 203 mmol), acetato potásico (39,9 mg, 0,406 mmol) y PdCl2(dppf) (9,9 mg, 0,014 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó en agitación durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 9:91 para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,08 (dd, J = 3,0, 4,6 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,45-7,48 (m, 3H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,60 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,03 (s, 3H).
Etapa C: 4-[frans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-N)ciclopropil]fenol
A una solución de 5-{frans-2,2-dimetil-3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]ciclopropil}-3-fenil-1,2,4-oxadiazol (45 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C se le añadió hidróxido sódico (25,9 mg, 0,649 mmol) seguido de la adición gota a gota de una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (30 %, 0,066 ml, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. Se añadió una solución acuosa saturada de sulfito sódico (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 307,1 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 24
Figure imgf000047_0002
(1 S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 4, pero usando ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico en lugar de ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 298,0 [M+H].
PRO DUCTO INTERM EDIO 25
Figure imgf000048_0001
frans-3-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo
Etapa A: (2E)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)prop-2-enoato de metilo
A una solución en agitación de 4-bromo-3-fluorobenzaldehído (1,00 g, 4,93 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió (2E)-(tritilfosfaniliden)etanoato de metilo (2,47 g, 7,39 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (150 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:éter de petróleo - de 0:100 a 10:90, para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,53-7,59 (m, 2H), 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).
Etapa B: N-({ffrans-3-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciclopropil1carbonil)oxi)bencenocarboximidamida
A una suspensión en agitación de yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (3,50 g, 8,11 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a -50 °C se le añadió una solución de n-butillitio en hexano (2,5 M, 2,97 ml, 7,43 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min, después se calentó a 15 °C y se dejó en agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió después a -50 °C y se añadió (2E)-3-(4-bromo-3-fluorofenil)prop-2-enoato de metilo (700 mg, 2,70 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 15 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (50 ml), se añadió una solución acuosa de peróxido de hidrógeno (10 %, 30 ml) y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (50 ml), solución acuosa saturada de sulfito sódico (50 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secó (sulfato sódico), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:éter de petróleo - de 0:100 a 5:95, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,42-7,48 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 9,54, 1,76 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,64 (d, J = 5,77 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 5,77 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 0,94 (s, 3H).
Etapa C: frans-3-[4-(bencilsulfanN)-3-fluorofenil1-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución en agitación de N-({[frans-3-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciclopropil]carbonil}oxi)bencenocarboximidamida (150 mg, 0,498 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió fenilmetanotiol (0,088 ml, 0,75 mmol), diisopropiletilamina (0,174 ml, 0,996 mmol), Pd2(dba)3 (45,6 mg, 0,0498 mmol) y Xantphos (86 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se desoxigenó con nitrógeno, se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 5:95, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,11-7,28 (m, 6H), 6,77-6,90 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,63 (d, J = 5,95 Hz, 1H), 1,92 (d, J = 5,95 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,91 (s, 3H).
Etapa D: frans-3-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución en agitación de frans-3-[4-(benc¡lsulfan¡l)-3-fluorofen¡l]-2,2-dimet¡lc¡clopropanocarbox¡lato de metilo (190 mg, 0,552 mmol) en acetonitrilo (2 ml) a 0 °C se le añadió ácido acético (0,05 ml), agua (0,04 ml) y 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (326 mg, 1,66 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 90 min y después se añadió hidróxido de amonio (14,8 M, 0,373 ml, 5,52 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (20 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 50:50, para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 301,7 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,75-7,81 (m, 1H); 7,15-7,18 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 2,69 (d, J = 5,87 Hz, 1H); 2,20 (d, J = 5,87 Hz, 1H); 1,35 (s, 3H); 0,93 (s, 3H).
PRO DUCTO INTERM EDIO 26
Figure imgf000049_0001
frans-3-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 25, pero usando 4-bromo-2-fluorobenzaldehído en lugar de 4-bromo-3-fluorobenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 343,1 [M+H+CH3CN].
PRODUCTO INTERMEDIO 27
Figure imgf000049_0002
Ácido frans-2.2-dimetil-3-(3-metil-4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 25, pero usando 4-bromo-3-metilbenzaldehído en lugar de 4-bromo-3-fluorobenzaldehído, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 325,1 [M+H+CH3CN].
PRODUCTO INTERMEDIO 28
Figure imgf000049_0003
frans-22-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
Etapa A: 3-(4-(metiltio)fenil)acrilato de metilo
A una solución en agitación de 4-(metiltio)benzaldehído (3,00 g, 19,7 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a temperatura ambiente se le añadió 2-(trifenilfosforaniliden)acetato de metilo (9,88 g, 29,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se dejó en agitación durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió agua (50 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 * 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 20:80, para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 209,0 [M+H].
Etapa B: frans-2,2-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una suspensión en agitación de yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (9,34 g, 21,6 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a -50 °C se le añadió n-butillitio en hexano (2,5 M, 7,92 ml, 19,8 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min después se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a -50 °C, se añadió 3-(4-(metiltio)fenil)acrilato de metilo (1,5 g, 7,2 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 60:40:0,1 a 90:10:0,1, para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,17 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 3,72 (s, 3H); 2,64 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 2,46 (s, 3H); 1,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 1,36 (s, 3H); 0,91 (s, 3H).
PRO DUCTO INTERM EDIO 29
Figure imgf000050_0001
ferc-butil((4-((1S.3S')-3-(2-cloroacetil')-2.2-dimetilciclopropil')fenil')sulfoni r )carbamato de ferc-butilo
Etapa A: (1S,3S)-3-(4-(N-(ferc-butoxicarbonil)-N-(ferc-butil)sulfamoil)fenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de etilo
A una solución en agitación de (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (Producto intermedio 24) (2,00 g, 6,73 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió dicarbonato de diferc-butilo (14,68 g, 67,3 mmol) y 4-(dimetilamino)piridina (0,25 g, 2,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se dejó en agitación durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo -17:83, para dar el compuesto del título. MS: m/z = 476,3 [M+Na].
Etapa B: ferc-butil((4-((1 S,3S)-3-(2-cloroacetil)-2,2-dimetilciclopropil)fenil)sulfonil)carbamato de ferc-butilo
A una solución en agitación de (1S,3S)-3-(4-(N-(ferc-butoxicarbon¡l)-N-(ferc-but¡l)sulfamo¡l)fenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de ferc-butilo (2,5 g, 5,5 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a -78 °C se le añadió cloroyodometano (2,92 g, 16,5 mmol) y una solución de LDA en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (2,0 M, 11 l, 22 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min y después se calentó a -40 °C y se dejó en agitación durante 20 min. Se añadió una solución acuosa de HCl (1 M, 22 ml, 22 mmol) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:éter de petróleo - de 5:95 a 9:91, para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh, proporción de rotámero 1:1, los picos indican los picos de los rotámeros): 57,96 (d, J = 8,40 Hz, 2H); 7,26-7,29 (m, 2H); 4,20 (d, J = 3,60 Hz, 1H); 3,88-3,99 (m, 1H); 2,97* (d, J = 6,0 Hz, 0,5H); 2,93* (d, J = 6,0 Hz, 0,5H); 2,59* (d, J = 6,0 Hz, 0,5H); 2,46* (d, J = 6,0 Hz, 0,5H); 1,51 (s, 9H), 1,47 (s, 9H); 1,30* (s, 1,5H); 1,26* (s, 1,5H); 1,01* (s, 1,5H); 0,98* (s, 1,5H).
PRODUCTO INTERMEDIO 30
Figure imgf000050_0002
Ácido frans^^-dicloro^-^-sulfamoilfeniDciclopropanocarboxílico
Etapa A: (3,3-dietoxiprop-1-en-1-il)benceno
A una solución en agitación de cinnamaldehído (1,00 g, 7,57 mmol) y trietilortoformiato (1,68 g, 11,4 mmol) en etanol (12 ml) a temperatura ambiente se le añadió NBS (0,013 g, 0,076 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo -1:50, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,39-7,43 (m, 2H); 7,29-7,31 (m, 2H); 7,22-7,27 (m, 1H); 6,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 6,16 (dd, J = 16,0, 5,2 Hz, 1H); 5,03 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 3,67 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 3,53 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 1,14-1,22 (m, 6H).
Etapa B: (frans^^-dicloro^-fdietoximetiDciclopropiDbenceno
A una solución en agitación de (3,3-dietoxiprop-1-en-1-il)benceno (17 g, 82 mmol) en cloroformo (120 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa de hidróxido sódico (50 %, 100 ml, 1,9 mol) y cloruro de N-bencil-N,N-dietiletanaminio (2,44 g, 10,7 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 1:10, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,25-7,33 (m, 5H); 4,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 3,67-3,79 (m, 4H); 2,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 2,35 (dd, J = 8,8, 7,2 Hz, 1H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,15 (J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa C: frans^^-dicloro^-fenilciclopropanocarbaldehído
A una solución en agitación de (frans-2,2-dicloro-3-(dietoximetil)ciclopropil)benceno (9,00 g, 31,1 mmol) en acetona (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (3 M, 10 ml, 30 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 100 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:éter de petróleo - de 10:90 a 20:80, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 59,48 (d, J = 4,4 Hz, 1H); 7,24-7,47 (m, 5H); 3,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 2,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Etapa D: frans-2.2-dicloro-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución en agitación de frans-2,2-dicloro-3-fenilciclopropanocarbaldehído (4,50 g, 20,9 mmol) en n-butanol (5,00 ml) a 0 °C se le añadió 2-metilpent-2-eno (8,80 g, 105 mmol) y una solución de clorito sódico (5,68 g, 62,8 mmol) y dihidrogenofosfato de sodio (10,04 g, 84 mmol) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se ajustó a pH 4 y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en metanol (3 ml) a temperatura ambiente, se añadió cloruro de tionilo (1,61 ml, 22,1 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 10:90, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,23-7,37 (m, 5H); 3,83 (s, 3H); 3,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 2,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Etapa E: frans-2,2-dicloro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución en agitación de frans-2,2-d/c/oro-3-fenilciclopropanocarboxilato de metilo (1,0 g, 4,1 mmol) en cloroformo (15 ml) a 0 °C se le añadió ácido clorosulfónico (5,37 ml, 82 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 * 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo (1,2 g, 3,5 mmol) se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml) y se añadió amoniaco (0,24 g, 14,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se vertió en agua (15 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:éter de petróleo - de 10:90 a 50:50, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 4,90 (s, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 2,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Etapa F: Ácido frans-2,2-dicloro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
A una solución en agitación de frans-2,2-d/c/oro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (200 mg, 0,62 mmol) en ácido acético (2 ml) se le añadió una solución acuosa de HCl (3 M, 1 ml, 3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua (5 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 3,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 2,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
PRODUCTO INTERMEDIO 31
Figure imgf000051_0001
(1R2ft)-2-(4-{[(dimetilamino)metiliden1sulfamil)fenil)-N'-hidroxiciclopropanocarboximidamida
Etapa A: (1R2ft)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida
A una solución en agitación de ácido (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 2) (1,00 g, 4,14 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,806 g, 4,97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 35 °C y se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, después se añadió hidróxido de amonio acuoso (14,8 M, 5,6 ml, 83 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la mezcla resultante se ajustó a pH 3 mediante la adición de una solución acuosa de HCl (1 M). El precipitado resultante se aisló por filtración, lavando con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 241,2 [M+H].
Etapa B: 4-[(1 R2ft)-2-cianociclopropil1-N-[(dimetilamino)metiliden1bencenosulfonamida
A una solución en agitación de (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida (1,0 g, 4,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (8 ml) se le añadió cloruro de tionilo (3,3 g, 27 mmol) gota a gota a 0 °C. La solución resultante se dejó en agitación durante 1 h a 15 °C y después se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (25 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. m S: m/z = 278,1 [M+H].
Etapa C: (1R2ft)-2-(4-{[(dimetilamino)metiliden1sulfamoil}fenil)-N-hidroxiciclopropanocarboximidamida
A una solución en agitación de 4-[(1R,2R)-2-cianociclopropil1-N-[(dimetilamino)metiliden1bencenosulfonamida (950 mg, 3,43 mmol) en etanol (7 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (476 mg, 6,85 mmol) y trietilamina (1,39 g, 13,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:éter de petróleo - de 0:100 a 25:75, para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 310,9 [M+H1.
PRODUCTO INTERMEDIO 32
Figure imgf000052_0001
fr~ans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
Etapa A: 3-(4-bromo-2-metilfenil)-2-cianoprop-2-enoato de etilo
A una solución en agitación de 4-bromo-2-metilbenzaldehído (500 mg, 2,51 mmol) y 2-cianoacetato de etilo (284 mg, 2,51 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió piperidina (42,8 mg, 0,502 mmol) y ácido acético (151 mg, 2,51 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C y se dejó en agitación durante 18 h con eliminación continua del agua. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:éter de petróleo - de 0:100 a 10:90, para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 58,47 (s, 1H), 7,97-8,07 (m, 1H), 7,48 (a, 2H), 4,40 (c, J = 7,04 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,41 (t, J = 7,04 Hz, 3H).
Etapa B: 7rans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-1-ciano-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de etilo
A una solución en agitación de frans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-2-cianoprop-2-enoato de etilo (100 mg, 0,340 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió 2-nitropropano (36,3 mg, 0,408 mmol) y carbonato potásico (56,4 mg, 0,408 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90 °C y se dejó en agitación durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo -17:83, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 57,39 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 4,34 (c, J = 7,20 Hz, 2H), 3,07 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,06 Hz, 3H), 1,33 (s, 3H).
Etapa C: Ácido frans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-1-ciano-2,2-dimetilciclopropanocarboxílico
A una solución en agitación de carbonato potásico (147 mg, 1,06 mmol) en agua (1 ml) se le añadió una solución de frans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-1-ciano-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de etilo (235 mg, 0,699 mmol) en metanol (2 ml) y tetrahidrofurano (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó en agitación durante 1 h y después se calentó a 85 °C y se dejó en agitación durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se ajustó a pH = 3 mediante la adición de una solución acuosa de HCl (3 M) y después se extrajo con éter etílico (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, Cd CI3): 5 7,39 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
Etapa D: frans-3-(4-bromo-2-metilphepil)-2,2-dimetilciclopropanocarbonitrilo
A una solución en agitación de ácido frans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-1-ciano-2,2-dimetilciclopropanocarboxílico (210 mg, 0,68 mmol) en DMSO (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de litio (165 mg, 3,90 mmol), bicarbonato sódico (82 mg, 0,98 mmol) y agua (0,070 ml, 3,9 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min y después se calentó a 175 °C y se dejó en agitación durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el disolvente se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,37 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,95-1,99 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 0,83 (s, 3H).
Etapa E: 7rans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo
A un matraz que contenía frans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2-dimetilciclopropanocarbonitrilo (300 mg, 1,14 mmol) se le añadió una solución de HCl en metanol (4 M, 10 ml, 40,0 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se ajustó a pH = 8 mediante la adición de una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y después se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (30 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 9:91, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,32 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,51 (d, J = 5,48 Hz, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,94 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
Etapa F: 7rans-3-[4-(bencilsulfanil)-2-metilfenilRrans-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución en agitación de frans-3-(4-bromo-2-metilfenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo (130 mg, 0,437 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió fenilmetanotiol (0,077 ml, 0,66 mmol), DIEA (0,153 ml, 0,875 mmol), Pd2(dba)3 (80 mg, 0,087 mmol) y Xantphos (152 mg, 0,262 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 5:95, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,09-7,21 (m, 7H); 6,90-7,04 (m, 1H); 4,06 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); 2,46 (d, J = 5,2 Hz, 1H); 2,21 (s, 3H); 1,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 1,37 (s, 3H); 0,80 (s, 3H).
Etapa G: 7rans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo
A una solución en agitación de frans-3-(4-(benciltio)-2-metilfenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo (122 mg, 0,358 mmol) en acetonitrilo (4 ml) a 0 °C se le añadió ácido acético (0,1 ml), agua (0,08 ml) y 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidin-2,4-diona (212 mg, 1,08 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 90 min. Se añadió hidróxido de amonio (14,8 M, 0,243 ml, 3,60 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 50:50, para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 57,74 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,16, 1,88 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,03 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,61 (d, J = 6,02 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,46 (s, 3H), 0,85 (s, 3H).
PRODUCTO INTERMEDIO 33
Figure imgf000053_0001
4-f(1S,3S)-3-(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2,2-difluorociclopropil1bencenosulfonamida
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el ejemplo 29, pero usando (1S,3S)-2,2-difluoro-N'-hidroxi-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboximidamida (Producto intermedio 36) en lugar de (1R,2R)-N'-hidroxi-2-(4-suifamoilfenil)ciclopropanocarboximidamida, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 352,0 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 34
4-[(1 S,2S)-2-(cloroacetil)ciclopropil]bencenosulfonamida
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 29, pero usando (1S,2S)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo (descrito en el producto intermedio 2) en lugar de (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 57,96 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H); 4,24 (s, 2H); 2,59-2,73 (m, 1H); 2,47-2,55 (m, 1H); 1,78-1,88 (m, 1H); 1,50-1,53 (m, 9H); 1,45-1,48 (m, 10H).
PRODUCTO INTERMEDIO 35
Figure imgf000054_0001
(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxamida
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 10, pero usando ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 4) en lugar de ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 269,1 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 36
Figure imgf000054_0002
(1S,3S)-2,2-difluoro-M'-hidroxi-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboximidamida
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 10, pero usando ácido (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 4) en lugar de ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 292,0 [M+H].
PRODUCTO INTERMEDIO 37
Figure imgf000054_0003
4-(trans-3-((hidroxiimino)metil)-trans-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida Etapa A: Trans-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 4, pero usando ácido trans-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico en lugar de ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-fenilciclopropanocarboxílico, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 298,0 [M+H].
Etapa B: 4-(trans-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 13, pero usando trans-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo en lugar de (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de etilo, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 278,1 [M+Na].
Etapa C: 4-(trans-3-formil-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida
Esencialmente siguiendo los procedimientos descritos en el producto intermedio 13, pero usando 4-(trans-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida en lugar de 4-[(1R,3R)-3-(hidroximetil)-2,2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida, se obtuvo el compuesto del título. MS: m/z = 254,1 [M+H].
Etapa D: 4-(frans-3-((hidroxiimino)metil)-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución en agitación de 4-(frans-3-formil-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida (300 mg, 1,18 mmol) en etanol (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió carbonato sódico (377 mg, 3,55 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (254 mg, 3,55 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (60 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. MS: m/z = 269 [M+H].
Los productos intermedios que aparecen en las tablas siguientes se prepararon por analogía con los productos intermedios anteriores, como se describen o se prepararon como resultado de transformaciones similares con modificaciones conocidas por los expertos en la técnica. Los materiales de partida requeridos se describieron en el presente documento, disponibles en el mercado, conocidos en la bibliografía o sintetizados fácilmente por los expertos en la técnica. En algunas rutas se aplicaron estrategias de grupo protector directas.
TABLA P. INT. A
Figure imgf000055_0002
TABLA P. INT. B
Figure imgf000055_0001
continuación
Figure imgf000056_0003
EJEMPLO 1
Figure imgf000056_0001
4-((1S,3S)-3-(3-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilciclopropil)-bencenosulfonamida
A una solución de ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 5) (150 mg, 0,558 mmol) en 1,4-dioxano (2,8 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (101 mg, 0,624 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 5-fluoro-W-hidroxi-2-metilbenzoimidamida (Producto intermedio 1) (104 mg, 0,617 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C, se dejó en agitación durante 5 h, después se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 40:60 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 402,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, CDCls): 57,91 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,73 (d, J = 9,6 Hz, 1H); 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,07-7,10 (m, 1H); 4,94 (s, 2H); 3,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 2,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 2,60 (s, 3H); 1,06 (s, 3H).
EJEMPLO 2
Figure imgf000056_0002
4-((1S,3S)-3-(5-(2-ciclopropiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución de ácido 3-ciclopropilpropanoico (59,8 mg, 0,524 mmol) en 1,4-dioxano (2,40 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (85 mg, 0,52 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se dejó en agitación durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió (1S,3S)-W-hidroxi-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropano-carboximidamida (Producto intermedio 10) (135 mg, 0,476 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C, se dejó en agitación durante 1 h y después se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 10:90:0,1 a 95:5:0,1. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida para eliminar el acetonitrilo. La solución restante se basificó con bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (10 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título. MS: m/z = 362,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 57,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,31 (s, 2H); 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,71 (m, 2H); 1,64 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 1,21 (s, 3H); 0,93 (s, 3H); 0,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 0,35-0,38 (m, 2H); 0,04 (d, J = 5,0 Hz, 2H).
EJEM PLO 3
Figure imgf000057_0001
4-((1S,3S-2,2-dimetil-3-(5-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-i r )ciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución de ácido 2,3,6-trifluorobenzoico (73,2 mg, 0,416 mmol) en 1,4-dioxano (1,80 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (75 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se dejó en agitación durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió (1S,3S)-W-hidroxi-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboximidamida (Producto intermedio 10) (105,1 mg, 0,371 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 130 °C, se dejó en agitación durante 1,5 h y después se dejó enfriar y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 15:85:0,1 a 90:10:0,1. Las fracciones que contenían el producto se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (5 ml) y se trató con MP-carbonato. La mezcla se dejó en agitación durante 20 min. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 424,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 57,92 (cd, J = 9,4, 4,8 Hz, 1H); 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,48 (t, J = 9,6 Hz, 1H); 7,32 (s, 2H); 2,84-2,89 (m, 2H); 1,28 (s, 3H); 0,99 (s, 3H).
EJEMPLO 4
Figure imgf000057_0002
4-((1R2ft)-2-(3-(3-fluorofenN)-1.2.4-oxadiazol-5-N)ciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución de ácido (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxflico (Producto intermedio 2) (1,40 g, 5,80 mmol) en 1,4-dioxano (29 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,04 g, 6,41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se dejó en agitación durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió 3-fluoro-N'-hidroxibenzoimidamida (1,08 g, 7,01 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 135 °C y se dejó en agitación durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 10:90:0,1 a 90:10:0,1. Las fracciones que contenían el producto se basificaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (2 * 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (10 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 360,2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cf6): 57,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 7,75 (m, 3H); 7,63 (c, J = 7,2 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,44-7,46 (m, 1H); 7,33 (s, 2H); 2,85-2,92 (m, 2H); 1,86-1,94 (m, 2H).
EJEMPLO 5
Figure imgf000057_0003
4-{(1R3ft)-3-f5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-i n -2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida
A una solución de ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxflico (Producto intermedio 4) (103 mg, 0,383 mmol) en dimetilsulfóxido (1,90 ml) a temperatura ambiente se le añadió N-metilmorfolina (0,084 ml, 0,77 mmol), HATU (165 mg, 0,433 mmol) y 2,4-difluorobenzohidrazida (82,4 mg, 0,479 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 min, después se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 * 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado (2 * 15 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (15 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se recogió en tetrahidrofurano (1,9 ml) y después se trató con reactivo de Lawesson (557 mg, 1,38 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C, se dejó en agitación durante 1 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 15:85:0,1 a 95:5:0,1. Las fracciones que contenían el producto se basificaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (10 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 422,3. RMN 1H (500 MHz, DMSO-CÍ6): 58,37-8,42 (m, 1H); 7,90 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 3H); 7,05-7,08 (m, 1H); 6,97-7,01 (m, 1H); 4,83 (s, 2H); 3,13 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 2,76 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 1,57 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,05 (s, 3H).
EJEMPLO 6
Figure imgf000058_0001
4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución de ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 5) (152 mg, 0,342 mmol) en 1,4-dioxano (1,70 ml) a temperatura ambiente se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (63,7 mg, 0,393 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se dejó en agitación durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se añadió 2,4-difluorobenzohidrazida (71,8 mg, 0,417 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 130 °C. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió oxicloruro fosforoso (0,318 ml, 3,42 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió lentamente en bicarbonato sódico acuoso saturado frío (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (15 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 45:55 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 406,3. RMN 1H (500 MHz, DMSO-CÍ6): 58,06-8,11 (m, 1H); 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6,99-7,07 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 3,01 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 2,58 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 1,39 (s, 3H); 1,05 (s, 3H).
EJEMPLO 7
Figure imgf000058_0002
4-{(1S,3S)-2,2-difluoro-3-f3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il1ciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución de ácido (1S,3S)-2,2-difluoro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 6) (50 mg, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (0,90 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (35,1 mg, 0,216 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió W-hidroxiisobutirimidamida (23,3 mg, 0,216 mmol) se en una porción y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min, después se calentó a 90 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (15 ml), se lavó con cloruro sódico acuoso saturado (2 x 10 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos - de 3:1:96 a 30:10:60 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 344,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-CÍ6): 57,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,40 (s, 2H); 4,34 (dd, J = 12,1,8,25 Hz, 1H); 4,05 (dd, J = 13,4, 8,06 Hz, 1H); 3,10 (m, 1H); 1,28 (d, J = 6,98 Hz, 6H).
EJEMPLO 8
Figure imgf000058_0003
4-[(1R2ffl-2-(5-fenil-1,3-oxazol-2-il)ciclopropil1bencenosulfonamida
Etapa A: (1 R2ft)-N-(2-oxo-2-feniletN)-2-(4-sulfamoilfenN)ciclopropanocarboxamida
A una suspensión de ácido (1R,2R)-2-(4-sulfamo¡lfeml)c¡dopropanocarboxíl¡co (Producto intermedio 2) (233 mg, 0,967 mmol) en tetrahidrofurano (4,0 ml) se le añadió 1,1-carbonildiimidazol (188 mg, 1,16 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La suspensión resultante se añadió después a una solución en agitación de bromhidrato de 2-amino-1-feniletanona (230 mg, 1,06 mmol) y trietilamina (0,148 ml, 1,06 mmol) en tetrahidrofurano (0,8 ml) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se lavó con diclorometano y agua y el sólido resultante se secó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 359,2 [M+H].
Etapa B: 4-[(1^,2^)-2-(5-fenil-1,3-oxazol-2-il)ciclopropil1bencenosulfonamida
A un matraz que contenía (1R,2R)-N-(2-oxo-2-fen¡let¡l)-2-(4-sulfamo¡lfen¡l)c¡clopropancarboxam¡da (100 mg, 0,279 mmol) se le añadió ácido sulfúrico (concentrado, 0,297 ml, 5,58 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso (10 %, 15 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se recristalizó en acetona. MS: m/z = 341,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-^): 57,75 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,58 (s, 1H), 7,43­ 7,47 (m, 4H), 7,36 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 7,32 (s a, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,67 (m, 1H).
EJEMPLO 9
Figure imgf000059_0001
4-f(1R2ffl-2-(4-fenil-1.3-oxazol-2-il)ciclopropi n bencenosulfonamida
A una suspensión de (1R,2R)-2-(4-sulfamo¡lfen¡l)c¡clopropancarboxam¡da (descrito en el producto intermedio 12) (100 mg, 0,416 mmol) en acetato de etilo (4,2 ml) se le añadió 2-bromo-1-feniletanona (83 mg, 0,42 mmol) y trifluorometanosulfonato de plata (107 mg, 0,416 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se filtró. Al filtrado se le añadió cloruro sódico acuoso saturado (15 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla se filtró y las fases se separaron. La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos - de 3:1:96 a 45:15:40 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 341,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cf6): 58,49 (s, 1H), 7,73-7,76 (m, 4H); 7,41-7,45 (m, 4H), 7,29-7,34 (m, 3H), 2,66-2,70 (m, 1H), 2,58-2,62 (m, 1H), 1,75-1,79 (m, 1H), 1,64-1,68 (m, 1H).
EJEMPLO 10
Figure imgf000059_0002
4-[(1^,3^)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oxazol-5-il)ciclopropil1bencenosulfonamida
Etapa A: ferc-butil({4-[(1^,3^)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oxazol-5-il)ciclopropil1fenil)sulfonil)carbamato de ferc-butilo
A una suspensión de ácido (1R,3R)-3-{4-[(ferc-butox¡carbon¡l)(ferc-but¡l)sulfamo¡l]fen¡l}-2,2-dimetilciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 8) (150 mg, 0,352 mmol) en diclorometano (1,76 ml) a 0 °C se le añadió N^-dimetilformamida (0,0328 ml, 0,423 mmol) seguido de cloruro de oxalilo (0,705 ml, 1,41 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a 0 °C durante 5 min y después se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se co-evaporó con tolueno (2x). El residuo resultante se diluyó con tolueno (3,2 ml) y a la mezcla se le añadió (isocianometil)benceno (0,0383 ml, 0,352 mmol) y 2,6-lutidina (0,0411 ml, 0,352 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante 2,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado (3 x 10 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 20:80, para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 525,5 [M+H].
Etapa B: 4-f(1 R 3ft)-2.2-dimetil-3-(2-fenil-1.3-oxazol-5-i D ciclopropi n bencenosulfonamida
A una solución de terc-butil({4-[(1 R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(2-fenil-1,3-oxazol-5-¡l)c¡cloprop¡l]fen¡l}sulfon¡l)carbamato de terc-butilo (125 mg, 0,238 mmol) en diclorometano (1,65 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (0,551 ml, 7,15 mmol) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 40:60, para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 369,3 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, CDCls): 58,02 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44-7,48 (m, 3H), 7,41 (d, J = 7,72 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H) 2,37 (d, J = 6,02 Hz, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,00 (s, 3H).
EJEMPLO 11
Figure imgf000060_0001
4-f(1R3ft)-2.2-dimetil-3-(3-fenilisoxazol-5-il)ciclopropi^bencenosulfonamida
A una solución en agitación de 4-[(1R,3S)-3-etin¡l-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonamida (Producto intermedio 13) (9,8 mg, 0,039 mmol), (nitrometil)benceno (5,4 mg, 0,039 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (13,9 mg, 0,079 mmol) se le añadió trietilamina (11,0 j l, 0,079 mmol) a -10 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró en una corriente de gas nitrógeno. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 25:75. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol:diclorometano - de 0:100 a 10:90 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 369,3 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cf6): 57,85 (d, J = 7,0 Hz, 2H); 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,52 (m, 5H); 7,32 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 2,78 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 2,76 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 1,20 (s, 3H); 0,96 (s, 3H).
EJEMPLO 12
Figure imgf000060_0002
4-f(1R3ft)-2.2-dimetil-3-(1-fenil-1H-1.2.3-triazol-4-i^)ciclopropi^bencenosulfonamida
A una solución de 4-[(1R,3S)-3-etin¡l-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonamida (Producto intermedio 13) (30 mg, 0,120 mmol), sulfato cúprico (3,84 mg, 0,024 mmol) y 2-(1,2-dih¡drox¡et¡l)-4-h¡drox¡-5-oxo-2,5-d¡hidro-furan-3-oleato de sodio (4,8 mg, 0,024 mmol) en metanol (1,0 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de azidobenceno (0,5 M en terc-butil metil éter, 0,722 ml, 0,361 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h y se calentó a 50 °C y se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (15 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 35:65:0,1 a 65:35:0,1 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 369,1 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,45 (s, 1H); 7,86 (m, 4H); 7,58 (m, 2H); 7,48 (m, 3H); 2,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 2,57 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 1,17 (s, 3H); 1,00 (s, 3H).
EJEM PLO 13
4-{(1R3ffl-3-f1-(3-fluorofenir)-1H-pirazol-4-in-2.2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida
Etapa______________A _____________ N-[(dimetilamino)metiliden1-4-{(1^,3^)-3-[1-(3-fluorofenil-1H-pirazol-4-il1-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida
A una solución de N-[(dimet¡lam¡no)met¡l¡den]-4-{(1R,3R)-3-[1-(d¡met¡lam¡no)-3-oxoprop-1-en-2-¡l]-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida (Producto intermedio 14) (200 mg, 0,530 mmol) y (3-fluorofenil)hidrazina (100 mg, 0,795 mmol) en metanol (3 ml) se le añadió HCl acuoso (3 M, 0,530 ml, 1,59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se ajustó a pH 8 con bicarbonato sódico acuoso saturado y se diluyó con agua (20 ml) y diclorometano (20 ml). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (15 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 441,2 [M+H].
Etapa B: 4-{(1R3ft)-3-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il1-2.2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida
A una solución de N-[(dimet¡lam¡no)met¡l¡den]-4-{(1R,3R)-3-[1-(3-fluorofen¡l)-1H-p¡razol-4-il]-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida (200 mg, 0,454 mmol) en metanol (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidrazina hidrato (114 mg, 2,27 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético -de 40:60:0,1 a 60:40:0,1 para dar el compuesto del título. MS: m/z = 386,1 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,18 (s, 1H); 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,66 (s, 1H); 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 7,46 (m, 3H); 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 2,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 2,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 1,13 (s, 3H); 0,94 (s, 3H).
EJEMPLO 14
Figure imgf000061_0001
4-{(1R2ft)-2-[4-(3-fluorofeni^)-1.3-tiazol-2-il1ciclopropil}bencenosulfonamida
A una solución de (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarbotioamida (Producto intermedio 12) (100 mg, 0,39 mmol) en etanol (3,9 ml) se le añadió 2-bromo-1-(3-fluorofenil)etanona (85 mg, 0,39 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 15:85:0,1 a 95:5:0,1 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 375,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cf6): 58,04 (s, 1H); 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H); 7,73-7,76 (m, 4H); 7,46-7,50 (m, 1H); 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,30 (s, 2H); 7,15-7,19 (m, 1H); 2,88-2,92 (m, 1H); 2,70-2,73 (m, 1H); 1,84-1,88 (m, 1H); 1,73-1,76 (m, 1H).
EJEMPLO 15
Figure imgf000061_0002
4-[(1R2ft)-2-(5-metil-4-fenil-1.3-tiazol-2-il)ciclopropil1bencenosulfonamida
A una solución de (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarbotioamida (Producto intermedio 12) (50 mg, 0,20 mmol) en etanol (2,0 ml) se le añadió 2-bromo-1-fenilpropan-1-ona (30 pl, 0,20 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se dejó en agitación durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 15:85:0,1 a 95:5:0,1. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida. Se consiguió purificar más lavando el residuo sólido con diclorometano para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 371,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 57,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 7,46 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,34-7,37 (m, 1H); 7,30 (s, 1H); 2,75-2,78 (m, 1H); 2,60-2,64 (m, 1H); 1,75-1,79 (m, 1H); 1,67-1,70 (m, 1H).
EJEMPLO 16
Figure imgf000062_0001
4-[(1R2ft)-2-(4-metil-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución de (1R,2R)-2-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarbotioamida (Producto intermedio 12) (50 mg, 0,20 mmol) en etanol (2,0 ml) se le añadió 1-bromo-1-fenilpropan-2-ona (37,4 mg, 0,176 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C y se dejó en agitación durante 22 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 15:85:0,1 a 95:5:0,1 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 371,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-CÍ6): 57,73 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,45-7,46 (m, 4H); 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 3H); 7,38 (s, 1H); 7,29 (s, 2H); 2,76-2,80 (m, 1H); 2,61-2,64 (m, 1H); 2,38 (s, 3H); 1,76-1,80 (m, 1H); 1,68-1,72 (m, 1H).
EJEMPLO 17
Figure imgf000062_0002
4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropil1bencenosulfonamida
Etapa A: (1S,2S)-2,2-dimetil-N-(2-oxo-2-feniletil)-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxamida
A una solución de ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 5) (100 mg, 0,371 mmol) en diclorometano (1,1 ml) y dimetilsulfóxido (0,12 ml) a temperatura ambiente se le añadió hAt U (155 mg, 0,408 mmol), clorhidrato de 2-amino-1-feniletanona (67 mg, 0,39 mmol) y N-metilmorfolina (0,12 ml, 1,1 mmol) secuencialmente y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 75:25 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 387,3 [M+H].
Etapa B: 4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución de (1S,3S)-2,2-dimetil-N-(2-oxo-2-feniletil)-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida (90 mg, 0,23 mmol) en tolueno (1,9 ml) y tetrahidrofurano (0,47 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (99 mg, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 3,5 h. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó primero por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 75:25 y después por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 15:85:0,1 a 95:5:0,1 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 385,3 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-^): 58,10 (s, 1H); 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 2H); 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,44 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 7,35 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,32 (s, 2H); 3,06 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 2,92 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 1,22 (s, 3H); 0,97 (s, 3H).
EJEM PLO 18
4-{fr~ans-2-[3-(propan-2-i r )-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciclopropilbencenosulfonamida, enantiómero B
Etapa A: 5-(2-fenilciclopropil)-3-(propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol
A una solución de 5-cloro-3-isopropil-1,2,4-tiadiazol (1,00 g, 6,15 mmol) en 1,4-dioxano (22 ml) se le añadió ácido (2-fenilciclopropil)borónico (1,49 g, 9,22 mmol) y carbonato de cesio (4,01 g, 12,3 mmol). La mezcla se desoxigenó con nitrógeno y se añadió aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (753 mg, 0,922 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 3,5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de Celite, aclarando con acetato de etilo. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 90:10 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 245,1 [M+H].
Etapa B: 4-{fr~ans-2-[3-(propan-2-i r )-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida, enantiómero B
A una solución de 5-(2-fenilciclopropil)-3-(propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol (1,01 g, 4,13 mmol) en cloruro de metileno (8,0 ml) a 0 °C se le añadió ácido clorosulfónico (4,0 ml, 60 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se añadió gota a gota en agua enfriada con hielo y la capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (8,0 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió hidróxido de amonio (2,9 ml, 20,7 mmol) lentamente y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 100:10 para proporcionar el compuesto del título. El racemato se resolvió por SFC, utilizando una columna ChiralPak AD-H, eluyendo con etanol:dióxido de carbono:isopropilamina - 55:45:0,3. El primer pico principal en eluir era 4-{frans-2-[3-(propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida, enantiómero A y el segundo compuesto en eluir era 4-{frans-2-[3-(propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida, enantiómero B, el compuesto del título. MS: m/z = 324,1 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-^): 57,74 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,31 (s, 2H); 3,16-3,22 (m, 1H); 3,09-3,14 (m, 1H); 2,71-2,75 (m, 1H); 1,80-1,85 (m, 2H); 1,30 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
EJEMPLO 19
Figure imgf000063_0001
4-{(1R2ft)-2-[3-(5-cloro-2-metoxifeni r )-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida
Etapa A: 3-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-(frans-2-fenilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol
A una solución de ácido frans-2-fenilciclopropanocarboxílico (487 mg, 3,00 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (535 mg, 3,30 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C y se dejó en agitación durante 2 h. Después se añadió 5-cloro-N'-hidroxi-2-metoxibenzoimidamida (Producto intermedio A1) (602 mg, 3,00 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 327,4 [M+H].
Etapa B: 4-{(1R2ft)-2-[3-(5-cloro-2-metoxifeni r )-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida
A un matraz que contenía 3-(5-cloro-2-metoxifenil)-5-(frans-2-fenilciclopropil)-1,2,4-oxadiazol (732 mg, 2,24 mmol) a 0 °C se le añadió ácido clorosulfónico frío (3,00 ml, 44,8 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua con hielo (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida, el residuo se disolvió en 1,4-dioxano (20 ml) y se añadió hidróxido de amonio (30 %, 7,00 ml, 50,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h y después se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (30 ml), se lavó con agua (20 ml), se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 5:95 a 100:0 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 406,2 [M+H]. El racemato se resolvió por SFC, utilizando una columna ChiralPak AD-H, eluyendo con metanol:dióxido de carbono - 50:50. El primer pico principal en eluir era 4-{(1 S,2S)-2-[3-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida y el segundo pico principal en eluir era 4-{(1R,2R)-2-[3-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida, el compuesto del título. MS: m/z = 406,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-^): 57,82 (d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,61 (dd, J = 2,7, 9,0 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,33 (s, 2H); 7,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H), 2,91-2,83 (m, 2H); 1,91­ 1,84 (m, 2H).
EJEMPLO 20
Figure imgf000064_0001
4-((1R3ft)-3-(3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-iD-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución de ácido (1R,3R)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 4) (162 mg, 0,602 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (107 mg, 0,660 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 45 °C y se dejó en agitación durante 2 h. Después se añadió N-hidroxiciclohexanocarboximidamida (85 mg, 0,600 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 105 °C y se dejó en agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:etanol:hexanos - de 3:1:96 a 36:13:51 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 376,3 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cf6): 57,78 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,53 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,34 (s, 2H); 2,95 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 2,90 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 2,80-2,74 (m, 1H); 1,93 (d a, J = 12 Hz, 2H); 1,73 (d a, J = 13 Hz, 2H); 1,65 (d a, J = 9,0 Hz, 1H); 1,49 (c a, J = 12 Hz, 2H); 1,37 (c a, J = 12 Hz, 2H); 1,28-1,22 (m, 1H); 1,26 (s, 3H); 0,96 (s, 3H).
EJEMPLO 21
Figure imgf000064_0002
4-{(1S.3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il1ciclopropil)bencenosulfonamida
Etapa A: (1S,3S)-2,2-dimetil-N-(3-metil-2-oxobutil)-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida
A una solución de ácido (1S,3S)-2,2-dimetil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 5) (100 mg, 0,371 mmol) en diclorometano (1,14 ml) y dimetilsulfóxido (124 pl) se le añadió HATU (155 mg, 0,408 mmol), clorhidrato de 1-amino-3-metilbutan-2-ona (53,6 mg, 0,390 mmol), y N-metilmorfolina (122 pl, 1,11 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 15:85:0,1 a 95:5:0,1 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 353,3 [M+H].
Etapa B: 4-{(1 S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il1ciclopropil}bencenosulfonamida
A una solución de (1S,3S)-2,2-dimetil-N-(3-metil-2-oxobutil)-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropancarboxamida (95 mg, 0,27 mmol) en tolueno (2,2 ml) y tetrahidrofurano (0,54 ml) se le añadió reactivo de Lawesson (114 mg, 0,283 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió, se añadió agua (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 15:85:0,1 a 95:5:0,1 y el producto que contenía las fracciones se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en metanol (5 ml) y se trató con MP-carbonato. La mezcla se dejó en agitación durante 20 min. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-cfe): 57,75 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,41 (s, 1H); 7,30 (s, 2H); 3,18 (m, 1H); 2,93 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 2,81 (d, J = 6,1 Hz, 1H); 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 6H); 1,16 (s, 3H); 0,92 (s, 3H).
EJEM PLO 22
Figure imgf000065_0001
4-(2-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)bencenosulfonamida, diastereómero 4
A una solución de ácido 2-metil-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico, diastereómero 4 (Producto intermedio 15) (25 mg, 0,098 mmol) en 1,4-dioxano (0,5 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (19,1 mg, 0,118 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó en agitación durante 2 h. Después se añadió W-hidroxibenzoimidamida (14,7 mg, 0,108 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se dejó en agitación durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 5:95 a 50:50 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 356,2 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, cf6-DMSO): 57,99 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,63-7,55 (m, 5H); 7,35 (s, 2H); 3,11 (dd, J = 9,8, 5,2 Hz, 1H); 3,01 (t, J = 5,0 Hz, 1H); 2,12-2,07 (m, 1H); 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
EJEMPLO 23
Figure imgf000065_0002
4-{(1R2ft)-2-M-(3-fluorobencil)-1H-pirazol-3-il1ciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución de N-[(dimetilamino)metiliden]-4-[(1^,2R)-2-(1H-pirazol-3-il)ciclopropil]bencenosulfonamida (Producto intermedio 17) (25 mg, 0,079 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,785 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución de NaHMDS (1,0 M en tetrahidrofurano, 0,079 ml, 0,079 mmol) en tolueno y cloruro de 3-fluorobencilo (14 mg, 0,094 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se trató con una solución de hidrazina hidrato (28 % en etanol/agua, 1,0 ml, 8,8 mmol) y se dejó en agitación durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 5:95:0,1 a 55:45:0,1 para dar el compuesto del título. MS: m/z = 372,5 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-CÍ6): 57,74 (s, 1H); 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,38 (m, 1H); 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,26 (s, 2H); 7,11 (m, 1H); 7,03 (m, 2H); 6,12 (s, 1H); 5,27 (s, 2H); 2,25 (m, 2H); 1,45 (m, 2H).
EJEMPLO 24
Figure imgf000065_0003
4-[frans-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)ciclopropil1bencenosulfonamida
A una solución de N-[(dimetilamino)metilideno1-4-[frans-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclopropil1bencenosulfonamida (Producto intermedio 16) (30 mg, 0,079 mmol) en tolueno (0,79 ml) se le añadió 4-bromo-2-feniloxazol (31 mg, 0,12 mmol), cloro[(di(1-adamantil)-N-butilfosfina)-2-(2-aminobifenil)1paladio (II) (5,3 mg, 0,0079 mmol) y una solución acuosa de fosfato potásico tribásico (1 M, 0,238 ml, 0,238 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (3 ml), se filtró a través de un cartucho SPE que contiene celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se trató con una solución de hidrazina hidrato (37 % en agua/etanol, 1,5 ml, 17,6 mmol) y se dejó en agitación durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 20:80:0,1 a 60:40:0,1 para dar el compuesto del título. MS: m/z = 341,1 [M+H]. RMN 1H (500 MHz, DMSO-^): 58,07 (s, 1H); 7,95 (s, 2H); 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 7,53 (m, 3H); 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 2H); 7,28 (s, 2H); 6,12 (s, 1H); 5,27 (s, 2H); 2,54 (m, 2H); 1,45 (m, 2H); 2,42 (m, 1H); 2,32 (m, 1H); 1,60 (m, 1H), 1,50 (m, 1H).
EJEMPLO 25
Figure imgf000066_0001
4-[(1R2ft)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)ciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución de 4-[(1R,2R)-2-(2-cloroacetil)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da (Producto intermedio 18) (100 mg, 0,37 mmol) en etanol (5 ml) se le añadió bencenocarbotioamida (60 mg. 0.44 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se dejó en agitación 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa. eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amonio - de 10:90:0,05 a 90:10:0,05 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 357,1 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,90­ 7,92 (m, 2H), 7,79 (d, J = 7,60 Hz, 2H), 7,43-7,45 (m, 3H), 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19 (s, 1H), 2,40-2,51 (m, 2H), 1,66-1,72 (m, 1H), 1,56-1,62 (m, 1H).
EJEMPLO 26
Figure imgf000066_0002
4-{(1R2ft)-2-[1-(3-fluorofeni^)-1H-1.2.3-triazol-4-il]ciclopropil}bencenosulfonamida A una solución de 4-[(1R,2R)-2-etinilciclopropil]bencenosulfonamida (Producto intermedio 19) (50 mg, 0,226 mmol) en metanol (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió sulfato de cobre (II) (7,2 mg, 0,045 mmol), 2-(1.2-dihidroxi-etil)-4-hidroxi-5-oxo-2.5-dihidro-furan-3-oleato de sodio (9,0 mg, 0,045 mmol) y 1-azido-3-fluorobenceno (31 mg, 0,23 mmol) secuencialmente. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amonio - de 26:74:0,05 a 56:44:0,05 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 359,1 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,34 (s, 1H); 7,83 (m, 4H); 7,32 (m, 4H); 2,47 (m, 1H); 2,42 (m, 1H); 1,69 (m, 1H); 1,59 (m, 1H).
EJEMPLO 27
Figure imgf000066_0003
4-[(1R.2R)-2-(2-fenil-1.3-tiazol-5-il)ciclopropil]bencenosulfonamida
Etapa A: ferc-butilf(4-{(1R2ft)-2-f(2-oxo-2-feniletN)carbamoi n ciclopropil)fenil)sulfoni n carbamato de ferc-butilo
A una mezcla en agitación de /erc-butil[(4-{(1 R,2^)-2-[(R)-glicil]ciclopropil}fenil)sulfonil]carbamato de ferc-butilo (Producto intermedio 20) (125 mg, 0,304 mmol) y carbonato potásico (842 mg, 6,09 mmol) en acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de benzoílo (856 mg, 6,09 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 min y después se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 50:50 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 537,1 [M+Na].
Etapa B: ferc-butil({4-[(1R.2R)-2-(2-fenil-1.3-tiazol-5-i^)ciclopropil]fenil}sulfonil)carbamato de ferc-butilo
A una solución en agitación de ferc-butil[(4-{(1R.2R)-2-[(R)-N-(fenilcarbonil)glicil]ciclopropil}fenil)sulfonil]carbamato de ferc-butilo (92 mg, 0,18 mmol) en tolueno (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió reactivo de Lawesson (72,3 mg, 0,179 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se dejó en agitación durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. MS: m/z = 513,2 [M+H].
Etapa C: 4-[(1 R2ft)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución de tere-butil({4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciclopropil]fenil}sulfonil)carbamato de tere-butilo (92 mg, 0,18 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido trifluoroacético (2,00 ml, 26,0 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadieron bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y diclorometano (5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (15 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amonio - de 10:90:0,05 a 90:10:0,05 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 357,1 [M+H]. RMN 1H (CD3OD, 400 MHz): 57,83 (m, 4H); 7,61 (s, 1H); 7,44 (m, 3H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 2,52 (m, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,67 (m, 1H); 1,61 (m, 1H).
EJEMPLO 28
Figure imgf000067_0001
4-f(1R2ft)-2-(2-ciclohexil-1.3-oxazol-5-N)ciclopropi n bencenosulfonamida
Etapa A: terc-butilf(4-{(1R2ft)-2-f(ft)-N-(ciclohexilcarbonil)glici n ciclopropil}fenil)sulfoni n carbamato de tere-butilo
A una mezcla en agitación de tere-but¡l[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-gl¡c¡l]c¡clopropil}fen¡l)sulfon¡l]carbamato de tere-butilo (Producto intermedio 20) (300 mg, 0,73 mmol) y carbonato potásico (2,02 g, 14,6 mmol) en acetato de etilo (5 ml) y agua (5 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de ciclohexanocarbonilo (2,14 g, 14,6 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó en agitación durante 10 min, después se diluyó con agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 50:50 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 543,0 [M+Na].
Etapa B: N-tere-butil-4-[(1 R2ft)-2-(2-ciclohexil-1,3-oxazol-5-ir)ciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución en agitación de tere-butil[(4-{(1R,2R)-2-[(R)-N-(c¡clohex¡lcarbonil)gl¡c¡l]c¡cloprop¡l}fen¡l)sulfon¡l]carbamato de tere-butilo (120 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de fosforilo (0,64 ml, 6,9 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a 70 °C y se dejó en agitación durante 1 h. Se añadió bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (5 ml). La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. MS: m/z = 543,0 [M+H].
Etapa C: 4-[(1R2ft)-2-(2-ciclohexil-1,3-oxazol-5-ir)ciclopropil]bencenosulfonamida
A una solución en agitación de N-tere-butil-4-[(1R,2R)-2-(2-ciclohexil-1,3-oxazol-5-il)ciclopropil]bencenosulfonamida (90 mg, 0,22 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido trifluoroacético (2,0 ml, 26,0 mmol) gota a gota. La mezcla se calentó a 30 °C y se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con bicarbonato sódico acuoso saturado (10 ml) y diclorometano (5 ml). La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HpLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amonio - de 10:90:0,05 a 90:10:0,05 para proporcionar el compuesto del título MS: m/z = 347,2 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 2,76-2,78 (m, 1H), 2,33-2,39 (m, 2H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,49-1,58 (m, 4H), 1,26-1,47 (m, 3H).
EJEMPLO 29
Figure imgf000067_0002
4-{(1R2ft)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciclopropil}bencenosulfonamida
Etapa A: 4-[(1R2ft)-2-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-tiadiazol-3-ir)ciclopropil]bencenosulfonamida
A una mezcla en agitación de (1R,2R)-W-hidrox¡-2-(4-sulfamo¡lfen¡l)c¡clopropanocarbox¡m¡dam¡da (Producto intermedio 22) (0,83 g, 3,25 mmol) en tetrahidrofurano (33 ml) a temperatura ambiente se le añadió di-1H-imidazol-1-ilmetanotiona (0,869 g, 4,88 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (33 ml) y se añadió dietileterato de trifluoruro de boro (3,29 ml, 25,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 6 h. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (15 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ác¡do trifluoroacético - de 5:95:0,1 a 95:5:0,1 para dar el compuesto del título. MS: m/z = 298,0 [M+H].
Etapa B: 4-[(1^,2^)-2-(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il)ciclopropil1bencenosulfonamida
A una mezcla en agitación de 4-[(1R,2R)-2-(5-oxo-4,5-d¡h¡dro-1,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da (157 mg, 0,528 mmol) en acetonitrilo (4,64 ml) a temperatura ambiente se le añadió oxicloruro de fósforo (2,00 ml, 21,5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió gota a gota a una solución acuosa saturada fría de bicarbonato sódico (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (5 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico acuoso saturado (30 ml) y cloruro sódico acuoso saturado (30 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 100:0 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 316,0 [M+H].
Etapa C: 4-{(1R2ft)-2-[5-(p¡per¡d¡n-1-¡l)-1,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da
A una solución de 4-[(1R,2R)-2-(5-cloro-1,2,4-t¡ad¡azol-3-il)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da (20 mg, 0,063 mmol) en tetrahidrofurano (0,2 ml) a temperatura ambiente se le añadió piperidina (31 pl, 0,32 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:hexanos - de 0:100 a 70:30 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 365,2 [M+H]. RMN 1H (600 MHz, CD3OD): 57,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 3,32 (s a, 1H), 2,56-2,59 (m, 1H), 2,31-2,34 (m, 1H), 1,74-1,78 (m, 1H), 1,68-1,70 (m, 5H), 1,48-1,51 (m, 1H).
EJEMPLO 30
Figure imgf000068_0001
Sulfamato de 4-[trans-2,2-d¡met¡l-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]fen¡lo
Etapa A: ({4-[trans-2,2-d¡met¡l-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l] fenoxi}sulfonil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 4-[trans-2,2-d¡met¡l-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]fenol (Producto intermedio 23) (30 mg, 0,098 mmol) en diclorometano (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (0,14 ml, 0,98 mmol) y (clorosulfonil)carbamato de terc-butilo (106 mg, 0,492 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. Se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 386,1 [M+H-CO2C(CHs)3].
Etapa B: Sulfamato de 4-[trans-2,2-d¡met¡l-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]fen¡lo
A una solución de ({4-[trans-2,2-d¡met¡l-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]fenox¡}sulfon¡l)carbamato de tercbutilo (30 mg, 0,062 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido trifluoroacético (2,00 ml, 26,0 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 3 h. Se añadió una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:h¡dróx¡do de amonio - de 50:50:0,05 a 80:20:0,05 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 386,0 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,06-8,08 (m, 2H), 7,47-7,50 (m, 3H), 7,28-7,29 (m, 4H), 5,03 (s a, 2H), 3,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,05 (s, 3H).
EJEMPLO 31
Figure imgf000069_0001
4-f(1 R 3ffl-3-(4.5-diciclopropil-1.3-oxazol-2-i r )-2.2-dimetilcicloprop¡ n bencenosulfonamida
Etapa A: ferc-butil[(4-{(1^,3^)-3-[(1,2-diciclopropil-2-oxoetincarbamoil1-2,2-dimetilciclopropil)feninsulfonil1carbamato de tere-butilo
A una solución en agitación de ácido (1R.3R)-3-{4-[(íere-butoxicarbonil)(íere-butil)sulfamoil1fenil}-2,2-dimetilciclopropanocarboxílico (Producto intermedio 8) (50 mg, 0,117 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió HATU (89 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (0,049 ml, 0,35 mmol). Se añadió 2-amino-1,2-diciclopropiletanona (49 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 33:67 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 547,1 [M+H].
Etapa B: tere-butil({4-[(1R3ft)-3-(4.5-diciclopropil-1.3-oxazol-2-il)-2.2-dimetilciclopropil1fenil}sulfoni^)carbamato de tere-butilo
A una solución de fere-but¡l[(4-{(1R,3R)-3-[(1,2-d¡c¡cloprop¡l-2-oxoet¡l)carbamo¡l]-2,2-dimetilciclopropil}fenil)sulfonil]carbamato de tere-butilo (40 mg, 0,073 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió oxicloruro de fósforo (0,068 ml, 0,73 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C y se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. m S: m/z = 529,3 [M+H].
Etapa C: 4-[(1R3ft)-3-(4.5-diciclopropil-1.3-oxazol-2-i^)-2.2-dimetilciclopropil1bencenosulfonamida
A una solución de tere-butil((4-((1R.3R)-3-(4.5-diciclopropiloxazol-2-il)-2.2-dimetilciclopropil)fenil)sulfonil)carbamato de tere-butilo (40 mg, 0,076 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml, 26,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 30 °C y se dejó en agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por Hp LC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amonio - de 10:90:0,05 a 90:10:0,05 para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 373,2 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 2,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1,81-1,83 (m, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,94-0,96 (m, 2H), 0,92 (s, 3H), 0,81­ 0,86 (m, 4H), 0,74-0,76 (m, 2H).
EJEMPLO 32
Figure imgf000069_0002
4-[trans-2.2-dimetil-3-(3-fenil-1.2.4-oxadiazol-5-il)ciclopropil1-2-fluorobencenosulfonamida. enantiómero A
Etapa A: N-Mrans^-fó-fluoro^-sulfamoilfenil^^-dimetilciclopropi n carboniltoxDbencenocarboximidamida
A una solución en agitación de trans-3-(2-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2,2-dimetilciclopropanocarboxilato de metilo (Producto intermedio 25) (130 mg, 0,431 mmol) en metanol (2 ml), tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (181 mg, 4,31 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua (30 ml). La mezcla resultante se ajustó a pH 5 mediante la adición de una solución acuosa de HCl (1 M) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml), se añadieron HATU (160 mg, 0,421 mmol) y diisopropiletilamina (0,201 ml, 1,15 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 min. Se añadió N-hidroxibenzoimidamida (104 mg, 0,766 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. m S: m/z = 406,2 [M+H].
Etapa B: 4-[fr~ans-2.2-dimetil-3-(3-fenil-1.2.4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]-2-fluorobencenosulfonamida. enantiómero A Una solución de N-({[frans-3-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil)-2.2-dimetilciclopropil]carbonil}oxi)bencenocarboximidamida (125 mg. 0.308 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 5 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa. eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amonio - de 40:60:0.05 a 70:30:0.05. para proporcionar el compuesto del título. El racemato se resolvió por SFC. utilizando una columna ChiralPak AD-H. eluyendo con un gradiente de etanol:CO2:hidróxido de amonio - de 40:60:0.1 a 100:0:0.1. El primer pico principal en eluir era 4-[2.2-dimetil-3-(3-fenil-1.2.4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]-2-fluorobencenosulfonamida. enantiómero A. el compuesto del título. MS: m/z = 388.0 [M+H]. RMN 1H (400 MHz. CD3OD): 58.04-8.06 (m. 2H). 7.86 (app t. J = 4.2 Hz. 1H). 7.51-7.54 (m. 3H). 7.28-7.33 (m.
2H). 3.10 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 2.89 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 1.40 (s. 3H). 1.08 (s. 3H).
EJEMPLO 33
Figure imgf000070_0001
5-(frans-2.2-dimetil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)-3-fenil-1.2.4-oxadiazol
Etapa A: 5-(fr~ans-2.2-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciclopropil)-3-fenil-1.2.4-oxadiazol
A una solución en agitación de frans-2.2-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (Producto intermedio 28) (750 mg. 3.00 mmol) en metanol (9 ml) y agua (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidróxido sódico (240 mg. 5.99 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se dejó en agitación durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió. se concentró a presión reducida y la mezcla se ajustó a pH = 3 mediante la adición de una solución acuosa de HCl (3 M). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico). se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente y se añadieron trietilamina (0.35 ml. 2.54 mmol). HATU (354 mg. 0.93 mmol) y N-hidroxibenzoimidamida (173 mg. 1.27 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 20 min. se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. se añadió agua (10 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico). se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo - 10:90. para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 337.1 [M+H].
Etapa B: 5-(frans-2.2-dimetil-3-(4-(metilsulfonil)fenil)ciclopropil)-3-fenil-1.2.4-oxadiazol
A una solución en agitación de 5-(frans-2.2-dimetil-3-(4-(metiltio)fenil)ciclopropil)-3-fenil-1.2.4-oxadiazol (50 mg. 0.15 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió m-CPBA (80 %. 51.3 mg. 0.30 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. Se añadieron una solución acuosa saturada de sulfito sódico (1 ml) y una solución saturada acuosa de carbonato potásico (1 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico). se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa. eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amonio - de 45:55:0.05 a 75:25:0.05. para dar el compuesto del título. MS: m/z = 369.0 [M+H]. RMN 1H (400 MHz. CD3OD): 58.03-8.08 (m. 2H); 7.93 (d. J = 8.4 Hz. 2H); 7.60 (d. J = 8.2 Hz. 2H); 7.48-7.56 (m. 3H); 3.11-3.15 (m. 4H); 2.90 (d. J = 6.2 Hz. 1H); 1.42 (s. 3H); 1.06 (s. 3H).
EJEMPLO 34
Figure imgf000070_0002
4-(fr~ans-3-(5-ciclopentilisoxazol-3-il)-2.2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución en agitación de 4-(frans-3-((hidroxiimino)metil)-frans-2.2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida (Producto intermedio 37) (75 mg. 0.28 mmol) y etinilciclopentano (52.6 mg. 0.559 mmol) en metanol (2.4 ml) y agua (0.6 ml) a temperatura ambiente se le añadió [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno (240 mg. 0.56 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 47:53:0,1 a 67:33:0,1, para dar el compuesto del título. MS: m/z = 361,1 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,85 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 6,16 (s, 1H); 3,19-3,28 (m, 1H); 2,66 (d, J = 6,0 Hz, 1H); 2,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H); 2,10 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 1,67-1,84 (m, 6H); 1,17 (s, 3H); 0,96 (s, 3H).
EJEMPLO 35
Figure imgf000071_0001
4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il1-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida
Etapa A: ferc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2,2-dimetilciclopropil)fenil)sulfonil(carbamato de ferc-butilo
A una solución en agitación de ferc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-cloroacetil)-2,2-dimetilciclopropil)fenil)sulfonil)carbamato de ferc-butilo (Producto intermedio 29) (100 mg, 0,22 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se le añadió 3-fluorobenzoimidamida (39,2 mg, 0,28 mmol) y DIEA (0,11 ml, 0,66 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante 20 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (10 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. m S: m/z = 542,7 [M+H].
Etapa B: 4-((1 S,3S-3-(2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida
A una solución en agitación de ferc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2,2-dimetilciclopropil)fenil)sulfonil)carbamato de ferc-butilo (30 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml, 0,055 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amonio - de 40:60:0,05 a 70:30:0,05, para dar el compuesto del título. MS: m/z = 386,0 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,67-7,69 (m, 1H); 7,60-7,63 (m, 1H); 7,42-7,49 (m, 3H); 7,07-7,12 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 2,50 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 2,41 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 1,13 (s, 3H); 0,97 (s, 3H).
Etapa_________________ C _________________ferc-butil[(4-{(1 S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1 -metil-1 H-imidazol-5-il1-2,2-dimetilciclopropil)fenil)sulfonil1carbamato de ferc-butilo y ferc-butil[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il1-2,2-dimetilciclopropil)fenil)sulfonil1carbamato de ferc-butilo
A una solución en agitación de ferc-butil((4-((1S,3S)-3-(2-(3-fluorofenil)-1H-imidazol-5-il)-2,2-dimetilciclopropil)fenil)sulfonil)carbamato de ferc-butilo (30 mg, 0,055 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió carbonato potásico (15,3 mg, 0,11 mmol) y yodometano (11,8 mg, 0,083 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (10 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar los compuestos del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente. MS: m/z = 556,7 [m h1.
Etapa D: 4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il1-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida
A una solución en agitación de ferc-butil[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-5-il1-2,2-dimetilciclopropil}fenil)sulfonil1carbamato de ferc-butilo y ferc-butil[(4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-imidazol-4-il1-2,2-dimetilciclopropil}fenil)sulfonil1carbamato de ferc-butilo (30 mg, 0,054 mmol) en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió ácido trifluoroacético (2 ml, 0,055 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol:diclorometano - 9:91 y después por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amonio - de 30:70:0,05 a 60:40:0,05, para dar el compuesto del título. MS: m/z = 400,0 [M+H1. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H); 7,50-7,58 (m, 1H); 7,43-7,49 (m, 3H); 7,39­ 7,42 (m, 1H); 7,18-7,26 (m, 1H); 7,04 (s, 1H); 3,75 (s, 3H); 2,47 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 2,38 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 1,15 (s, 3H); 0,96 (s, 3H).
EJEMPLO 36
Figure imgf000072_0001
4-{frans-2,2-dicloro-3-[3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida
A una solución en agitación de ácido frans-2,2-dicloro-3-(4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxflico (Producto intermedio 30) (20 mg, 0,064 mmol) en diclorometano (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió dicloruro de oxalilo (16,37 mg, 0,13 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,00050 ml, 0,00645 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) a temperatura ambiente, se añadieron trietilamina (0,018 ml, 0,13 mmol) y 3-fluoro-N'-hidroxibenzoimidamida (19,89 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 min. Se añadió agua (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml), se calentó a 100 °C y se dejó en agitación durante 10 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 43:57:0,1 a 73:27:0,1, para dar el compuesto del título. MS: m/z = 427,8 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,95-7,97 (m, 2H); 7,81-7,83 (m, 1H); 7,79-7,80 (m, 1H); 7,42-7,51 (m, 3H); 7,15-7,20 (m, 1H); 4,90 (s, 2H); 3,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 3,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
EJEMPLO 37
Figure imgf000072_0002
4-{(1R2ft)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]ciclopropil}bencenosulfonamida
Etapa______________A:_____________ N-[(dimetilamino)metiliden1-4-{(1^,2^)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]ciclopropil}bencenosulfonamida
Una mezcla de (1 R,2R)-2-(4-{[(dimetilamino)metiliden]sulfamoil}fenil)-^'-hidroxiciclopropanocarboximidamida (Producto intermedio 31) (50 mg, 0,161 mmol), 1 -piperidincarbonitrilo (11,9 mg, 0,108 mmol) y cloruro de cinc (II) (22,0 mg, 0,161 mmol) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se calentó a 80 °C y se dejó en agitación durante 2 h. A la mezcla resultante se le añadió ácido 4-toluenosulfónico monohidrato (30,6 mg, 0,161 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se dejó en agitación durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió y después se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 * 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (20 ml), se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 404,1 [M+H].
Etapa B: 4-{(1^,2^)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il1ciclopropil}bencenosulfonamida
A una solución en agitación de N-[(dimetilamino)metiliden1-4-{(1R,2^)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il]ciclopropil}bencenosulfonamida (20 mg, 0,050 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidrazina hidrato (2,5 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación durante 30 min, después se añadió agua (5 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 * 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato sódico) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:ácido trifluoroacético - de 15:85:0,1 a 95:5:0,1 y el producto que contenía las fracciones se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS: m/z = 349,1 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 57,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 3,55-3,58 (m, 4H); 2,53 (m, 1H); 2,19 (m, 1H); 1,63-1,68 (m, 7H); 1,54 (m, 1H).
EJEMPLO 38
4-[frans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-N)ciclopropil1-3-metilbencenosulfonamida, enantiómero A
Etapa A: Ácido frans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico
A una solución en agitación de frans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxilato de metilo (Producto intermedio 32) (110 mg, 0,370 mmol) en metanol (2 ml), tetrahidrofurano (2 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidróxido de litio (155 mg, 4,31 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió agua (30 ml) y la capa acuosa se ajustó a pH = 5 mediante la adición de una solución acuosa de HCl (1 M).
La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con cloruro sódico acuoso saturado (50 ml), se secaron (sulfato sódico), se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso en la etapa siguiente.
Etapa B: 4-[frans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-N)ciclopropil]-3-metilbencenosulfonamida, enantiómero A A una solución en agitación de ácido frans-2,2-dimetil-3-(2-metil-4-sulfamoilfenil)ciclopropanocarboxílico (103 mg, 0,364 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) a temperatura ambiente se le añadió HATU (138 mg, 0,364 mmol) y DIEA (0,190 ml, 1,091 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 10 min. Se añadió N-hidroxibenzoimidamida (99 mg, 0,73 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante 2 h. La mezcla de reacción se calentó después a 100 °C y se dejó en agitación durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó por HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo:agua:hidróxido de amoniaco -30:70:0,05 a 60:40:0,05 para dar el compuesto del título racémico. El racemato se resolvió por SFC, utilizando una columna IC, eluyendo con etanol:CO2:hidróxido de amonio - de 45:55:0,1 a 100:0:0,1. El primer pico principal en eluir era 4-[frans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]-3-metilbencenosulfonamida, enantiómero A, el compuesto del título. MS: m/z = 384,0 [M+H]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,04-8,09 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,02 Hz, 1H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,39 (d, J = 8,22 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 6,06 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 6,26 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,99 (s, 3H).
Los ejemplos que aparecen en las tablas siguientes se prepararon por analogía con los ejemplos anteriores, como se describen o se prepararon como resultado de transformaciones similares con modificaciones conocidas por los expertos en la técnica. Los materiales de partida requeridos se describieron en el presente documento, disponibles en el mercado, conocidos en la bibliografía o sintetizados fácilmente por los expertos en la técnica. En algunas rutas se aplicaron estrategias de grupo protector directas.
TABLA DE E EMPL A
Figure imgf000073_0001
continuación
Figure imgf000074_0001
TABLA DE E EMPL B
Figure imgf000074_0002
continuación
Figure imgf000075_0002
TABLA DE E EMPL
Figure imgf000075_0001
TABLA DE E EMPL D
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0002
TABLA DE E EMPL E
Figure imgf000078_0001
TABLA DE EEMPL F
Figure imgf000078_0003
continuación
Figure imgf000079_0002
TABLA DE E EMPL
Figure imgf000079_0001
continuación
Figure imgf000080_0002
TABLA DE E EMPL H
Figure imgf000080_0001
TABLA DE EEMPL I
Figure imgf000081_0001
(continuación)
Figure imgf000082_0001
(continuación)
Figure imgf000083_0002
TABLA DE E EMPL
Figure imgf000083_0001
continuación
Figure imgf000084_0002
TABLA DE E EMPL K
Figure imgf000084_0001
continuación
Figure imgf000085_0001
(continuación)
Figure imgf000086_0001
(continuación)
Figure imgf000087_0001
TABLA DE E EMPL M
Figure imgf000088_0001
La utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como moduladores alostéricos positivos de la actividad del receptor nicotínico de acetilcolina a7 puede demostrarse mediante metodología conocida en la técnica. La activación directa de a7 (agonismo) y la potenciación de las corrientes a7 evocadas por acetilcolina se determinaron de la siguiente manera:
ENSAYO FUNCIONAL DE ELECTROFISIOLOGÍA AUTOMATIZADA DE PARCHE-PINZA (ENSAYO A)
Se realizó electrofisiología automatizada de parche-pinza utilizando lonFlux HT (Fluxión Biosciences Inc., San Francisco, CA) en la configuración de parche de población de células completas. Se evaluó la capacidad de los compuestos de ensayo para modular la función del receptor nicotínico de acetilcolina a7 tanto en presencia como en ausencia del agonista a7 natural acetilcolina. Se cultivó una línea celular HEK que expresa de manera estable tanto RIC-3 humano como a7 humano (PrecislON hnAChR a7/RIC-3, Eurofins Pharma, St. Charles, MO) en matraces de cultivo de tejido de triple capa de 175 cm2 hasta una confluencia de no más del 90% en medio de crecimiento DMEM/F-12 suplementado con suero bovino fetal inactivado por calor al 10%, aminoácidos no esenciales al 1%, 0,625 pg/ml de puromicina y 400 pg/ml de geneticina. Inmediatamente antes del ensayo, las células se desprendieron mediante la primera aspiración del medio de crecimiento, enjuague con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco y luego la adición 10 ml de Accutasa (Innovative Cell Technologies, San Diego, CA) al matraz y luego la incubación a 37 °C durante 5 minutos. A continuación, se recuperaron las células desprendidas mediante la adición de 40 ml de medio sin suero de CHO suplementado con HEPES 25 mM y se mecieron suavemente en un tubo cónico de 50 ml durante 20 minutos antes del ensayo de parche-pinza. Después de la recuperación, las células se sedimentaron mediante centrifugación a 1.000 rpm durante 1 minuto en una centrífuga compacta de sobremesa; se aspiró el medio de recuperación y las células se resuspendieron en una solución de grabación externa (NaCl 150 mM, KCl 5 mM, CaCh 2 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 10 mM, dextrosa 12 mM) a una densidad de 5.0 * 106 células/ml. La suspensión de células se añadió a los pocillos de entrada de células en una placa de parche de población lonFlux HT que se había enjuagado y cebado previamente con H2O desionizada. Los compuestos de prueba se diluyeron en serie en DMSO y luego se resuspendieron hasta la concentración de prueba final en una solución de registro externa, con o sin acetilcolina 40 pM añadida a la solución de registro externa; a continuación, los compuestos de ensayo se transfirieron a la placa de parche de población lonFlux HT. La solución de registro interna (TrisPO4 110 mM, TrisBase 28 mM, CaCl20,1 mM, MgCh 2 mM, EGTA 11 mM, MgATP 4 mM) se añadió a los pocillos de entrada de la solución de registro interna en la placa de parche lonFlux HT previamente cargada con células y compuestos de prueba, y la placa se cargó en el instrumento lonFlux HT. Se ejecutó un protocolo en el lonFlux HT para capturar las células, irrumpir en las células y establecer la configuración de registro de la célula completa; las células se fijaron en voltaje a un potencial de retención de -60 mV durante la duración del experimento, todos los experimentos se realizaron a temperatura ambiente y la presión de inyección de lonFlux HT fue de 8 psi para aplicaciones en solución. Después de establecer la configuración de células completas, se perfundió solución de registro externa en las cámaras de registro durante 120 segundos y luego se aplicó acetilcolina 40 pM durante 1 segundo e inmediatamente se lavó con solución de registro externa durante 60 segundos. La corriente a7 evocada por acetilcolina 40 pM sirvió como la respuesta de corriente a la que los efectos posteriores del compuesto de prueba, en presencia o en ausencia de acetilcolina 40 pM se cuantificaría con respecto a. A continuación, los compuestos de prueba se evaluaron a múltiples concentraciones para determinar su capacidad para inducir o modular respuestas de corriente a7; se evaluaron tres concentraciones de compuesto de prueba en forma de dosis ascendente por registro. Para evaluar la actividad agonista del compuesto de prueba, se aplicó el compuesto de prueba diluido en una solución de registro externa a partir de la concentración más baja de compuesto de prueba que se está probando en la serie de concentraciones, durante 58 segundos; los primeros 20 segundos del período de aplicación del compuesto de 58 segundos coincidieron con un barrido de recopilación de datos que tuvo una duración de 20 segundos y se recogió a una velocidad de 5.000 muestras/segundo. Para evaluar la actividad moduladora alostérica positiva del compuesto de prueba, inmediatamente después del período de aplicación de compuesto de prueba de 58 segundos, se aplicó la misma concentración de compuesto de prueba, diluido en una solución de registro externa que contenía acetilcolina 40 pM durante 1 segundo; de esta forma, se aplicaron conjuntamente el compuesto de prueba y el agonista del receptor natural acetilcolina, y se observaron los efectos potenciadores de los compuestos de prueba. La aplicación de 1 segundo del compuesto de prueba diluido en una solución externa que contenía acetilcolina 40 pM coincidió con un barrido de recopilación de datos que tuvo una duración de 20 segundos y se recogió a una velocidad de 5.000 muestras/segundo, tras lo cual, la solución de registro externa solo se aplicó durante 42 segundos. Después de este lavado de 42 segundos solo con solución de registro externa, la siguiente concentración más alta del compuesto de ensayo en la serie de concentraciones se aplicó en ausencia y luego en presencia de acetilcolina como se describió previamente, y los datos se recogieron como se describió previamente. Después de evaluar el agonista del compuesto de prueba y la actividad moduladora alostérica positiva a tres concentraciones ascendentes, se terminó el experimento y se realizó la sustracción de fugas utilizando el programa informático de análisis de datos lonFlux HT. Las amplitudes de corriente máxima y el área bajo la curva (ABC) se cuantificaron para cada barrido de corriente utilizando el programa informático patentado y los efectos de los compuestos de prueba se cuantificaron de la siguiente manera.
La actividad agonista del compuesto de prueba se calculó como:
% de agonismo = (Y/X) x 100
La actividad potenciadora del compuesto de prueba se calculó como:
% de potenciación = [(Z/X) x 100] -100
X = amplitud de corriente máxima (o ABC) provocada por acetilcolina 40 pM
Y = amplitud de la corriente máxima (o ABC) provocada por el compuesto de prueba diluido en una solución de registro externa
Z = amplitud de la corriente máxima (o ABC) provocada por el compuesto de prueba diluido en una solución de registro externa que contiene acetilcolina 40 pM
Como tal, los compuestos de prueba que evocan la misma amplitud de corriente que la acetilcolina 40 pM sola presentarían un % de agonismo calculado del 100 %. Los compuestos de prueba coaplicados con acetilcolina 40 pM que evocan una amplitud de corriente 2 veces mayor que la corriente evocada a partir de acetilcolina 40 pM sola presentarían un % de potenciación calculado del 100 %, mientras que los compuestos de ensayo coaplicados con acetilcolina 40 pM que evocan la misma amplitud de corriente que la acetilcolina 40 pM sola se caracterizarían por no presentar potenciación.
Los datos agonistas y de potenciación, obtenidos por la amplitud de la corriente máxima o el área bajo la curva (ABC) se representaron gráficamente y se ajustaron utilizando un ajuste logístico de 4 parámetros basado en el algoritmo de Levenberg-Marquardt donde y = A ((B-A)/(1+((C/x)AD))) donde:
A = Mínimo
B = Máximo
C = CE50
D = Pendiente
x = concentración del compuesto de prueba
y =% de agonismo o % de potenciación
Los datos de potencia para compuestos seleccionados de la presente invención en el ensayo funcional electrofisiológico de parche-pinza automatizado (Ensayo A) se representan en la siguiente tabla:
(continuación)
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0002
(continuación) (continuación)
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0002
(continuación) (continuación)
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0002
(continuación) (continuación)
Figure imgf000093_0004
Figure imgf000093_0002
*Potencia definida como A (CE50 ^ 0.1 pM); B (0.1 pM < CE50 ^ 0.5 pM); C (0.5 pM < CE50 ^ 5 pM); D (5 pM < CE50 ^ 50 pM)
Los valores de CE50 de electrofisiología para compuestos seleccionados de la presente invención en el ensayo funcional electrofisiológico de parche-pinza automatizado (Ensayo A) se proporcionan en la siguiente tabla:
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0003
(continuación) (continuación)
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
(continuación) (continuación)
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000095_0001

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
    Figure imgf000096_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:
    X se selecciona de entre
    Figure imgf000096_0002
    Y es 4 sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado entre H, alquilo (C1-C4), halógeno y OH, en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos u OH;
    A es un anillo heteroarilo de 5 miembros que está sustituido con de 1 a 3 grupos R cada uno independientemente seleccionado entre OH, oxo, NR7R8, CN, alcoxi (C1-C12), halógeno, aminoalquilo (C1-C12), hidroxialquilo (C1-C12), alquilo (C1-C12), cicloalquilo (C3-C10), arilo, heteroarilo que tiene 5-14 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S y heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, en donde dichos alcoxi (C i-C i2), aminoalquilo (Ci-Ci2), hidroxialquilo (Ci-C i2), alquilo (C1-C12), cicloalquilo (C3-C10), arilo, heteroarilo que tiene 5-14 átomos en el anillo y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S y heterociclilo que tiene 3-10 átomos en el anillo que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N y S están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C6), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), (C=O)Nr 7R8, (C=O)OR7, alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más de halógeno, CF3, OH y oxo;
    R1 es H o alquilo (C1-C4);
    R2 es H o alquilo (c 1-C4);
    R3 es H, halógeno o alquilo (C1-C4), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; R4 es H, halógeno o alquilo (C1-C4), en donde dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o, R3 y R4 opcionalmente se pueden unir para formar un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo en donde dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, halógeno o alquilo (C1-C4);
    R5 es H o alquilo (C1-C4);
    R6 es H o alquilo (C1-C4);
    R7 es H o alquilo (C1-C4);
    R8 es H o alquilo (C1-C4) y
    Ra es H o alquilo (C1-C4).
    2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es
    Figure imgf000096_0003
    3. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es H.
    4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A se selecciona entre
    Figure imgf000097_0001
    cada uno sustituido con de 1 a 3 grupos R seleccionados independientemente entre alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más de F, Cl, CF3, OH y oxo.
    5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5y R6 son independientemente H o metilo.
    6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3y R4 son independientemente H, F o metilo.
    7. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula:
    Figure imgf000097_0002
    en la que;
    A se selecciona entre
    Figure imgf000098_0001
    cada uno sustituido con de 1 a 2 grupos R seleccionados independientemente entre alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (Ci-C4), Oalquilo (Ci-C4), Salquilo (Ci-C4), C=Oalquilo (Ci-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), arilo, heteroarilo y heterociclilo, en donde dichos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más de F, Cl, CF3, OH y oxo;
    R3 y R4 son independientemente H, F o metilo; y
    R5 y R6 son independientemente H o metilo.
    8. El compuesto de la reivindicación 7 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la fórmula:
    Figure imgf000098_0002
    en la que;
    A se selecciona entre
    Figure imgf000098_0003
    cada uno sustituido con de i a 2 grupos R seleccionados independientemente entre alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (Ci-C4), Oalquilo (Ci-C4), Salquilo (Ci-C4), C=Oalquilo (Ci-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6), C=Ocicloalquilo (C3-C6), fenilo, O-fenilo, imidazolilo, pirazinilo, furanilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo y benzoxazolilo, en donde dichos alquilo, fenilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo y benzoxazolilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o másde F, Cl, CF3 y oxo; y
    R3 y R4 son independientemente H, F o metilo; y
    R5 y R6 son independientemente H o metilo.
    9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula:
    Figure imgf000099_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde;
    R se selecciona entre alquilo (Ci-C4), cicloalquilo (C3-C6), fenilo, indanilo, piperidinilo, piridinilo, furanilo, oxazolilo, benzoxazinilo, ciclopentalpirrolilo, tienopirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, azetidinilo, pirrolilo, pirazinilo, quinolinilo y benzotiazolilo en donde cada uno está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, OH, oxo, CF3, OCF3, CN, alquilo (C1-C4), Oalquilo (C1-C4), Salquilo (C1-C4), C=Oalquilo (C1-C4), alquinilo (C2-C4), cicloalquilo (C3-C6), Ocicloalquilo (C3-C6),C=Ocicloalquilo (C3-C6), fenilo, O-fenilo, imidazolilo, pirazinilo, furanilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo y benzoxazolilo, en donde dichos alquilo, fenilo, oxazolidinilo, pirrolidinilo y benzoxazolilo están opcionalmente sustituidos de manera independiente con uno o más de F, Cl, CF3 y oxo;
    R3 y R4 son independientemente H, F o metilo; y
    R5 y R6 son independientemente H o metilo.
    10. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores que se selecciona entre el grupo que consiste en
    4-((1S,3S)-3-(3-(5-fluoro-2-metilfenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilciclopropil)-bencenosulfonamida;
    4-((1S,3S)-3-(5-(2-ciclopropiletil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida;
    4-((1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-(2,3,6-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)ciclopropil)bencenosulfonamida;
    4-((1R,2R)-2-(3-(3-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)bencenosulfonamida;
    4-{(1R,3R)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-tiadiazol-2-il]-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2,4-difluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il]-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-{(1S,3S)-2,2-difluoro-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-[(1R,2R)-2-(5-fenil-1,3-oxazol-2-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-[(1R,2R)-2-(4-fenil-1,3-oxazol-2-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(2-fenil-1,3-oxazol-5-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(3-fenilisoxazol-5-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-[(1R,3R)-2,2-dimetil-3-(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-{(1R,3R)-3-[1-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2,2-dimetilciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-{(1R,2R)-2-[4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]ciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-[(1R,2R)-2-(5-metil-4-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-[(1R,2R)-2-(4-metil-5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(5-fenil-1,3-tiazol-2-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-{frans-2-[3-(propan-2-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(5-cloro-2-metoxifenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]ciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-((1R,3R)-3-(3-ciclohexil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilciclopropil)bencenosulfonamida;
    4-{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(propan-2-il)-1,3-tiazol-2-il]ciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-(2-metil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil)bencenosulfonamida;
    4-{(1R,2R)-2-[1-(3-fluorobencil)-1H-pirazol-3-il]ciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-[frans-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-{(1R,2R)-2-[1-(3-fluorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il]ciclopropil}bencenosulfonamida;
    4-[(1R,2R)-2-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-[(1R,2R)-2-(2-ciclohexil-1,3-oxazol-5-il)ciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(piperidin-1-il)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ciclopropil}bencenosulfonamida;
    sulfamato de 4-[frans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]fenilo;
    4-[(1R,3R)-3-(4,5-diciclopropil-1,3-oxazol-2-il)-2,2-dimetilciclopropil]bencenosulfonamida;
    4-[frans-2,2-dimetil-3-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)ciclopropil]-2-fluorobencenosulfonamida; 5-[frans-2,2-d¡met¡l-3-[4-(met¡lsulfoml)feml]ddoprop¡l}-3-feml-1,2,4-oxad¡azol;
    4-[frans-3-(5-ddopent¡l¡soxazol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-3-[2-(3-fluorofeml)-1-met¡l-1H-¡m¡dazol-4-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{frans-2,2-d¡doro-3-[3-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(p¡perid¡n-1-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da
    4-[frans-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]-3-met¡lbencenosulfonam¡da
    4-{(1R,3R)-3-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-{3-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(lR,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-{3-[5-doro-2-(propan-2-¡lox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1S,2S)-2-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(5-fluoro-2-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,3R)-3-[3-(2,4-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,2S)-2-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-d¡fluoro-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,3R)-3-[3-(2,6-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,3R)-3-[3-(2-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,3R)-3-[3-(3-bromofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,2S)-2-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(propan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(3-ddobut¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,2S)-2-(3-c¡clohex¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,2S)-2-[3-(5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,2S)-2-[3-(2-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[5-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(1R,3R)-3-[3-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(3-ddopent¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,3R)-3-[3-(ddoprop¡lmet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(tetrah¡drofuran-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(tetrah¡drofuran-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(1-femlddoprop¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(5-fluoro-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(esp¡ro[3,3]hept-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-3-[3-(1-acet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-(3-terc-but¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[1-(tr¡fluoromet¡l)c¡cloprop¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1S,3S)-3-(3-c¡clopent¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡fluoroc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,3S)-3-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-{3-[4-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1S,3S)-3-{3-[5-doro-2-(propan-2-¡lox¡)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(lS,3Sj-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(lR,2R)-2-{3-[2-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(lR,2R)-2-{3-[4-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-{3-[5-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2,6-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(3-bromofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2-fluoro-6-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,3S)-3-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,2R)-2-[3-(2,4-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,2R)-2-[3-(4-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,2R)-2-[3-(2,3-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,2R)-2-[3-(2,5-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,2R)-2-[3-(2-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,2R)-2-[3-(3-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,2R)-2-[3-(4-met¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,2R)-2-[3-(2-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-2,2-d¡fluoro-3-(3-femM,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,3R)-2,2-d¡fluoro-3-[3-(propan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1S,3S)-3-(3-c¡dohex¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da; -{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(propan-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
    -{(1S,3S)-3-[3-(5-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
    -[(1S,3S)-3-(3-ddobut¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-dimet¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -[(1R,2R)-2-(3-ddohex¡M,2,4-oxadiazol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-3-(3-cidopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
    -[(lS,3S)-3-(3-terc-but¡M,2,4-oxad¡azol-5-¡l)-2,2-dimet¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -{(lR,2R)-2-[3-(propan-2-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(1R,2R)-2-[3-(5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)cidopropil]bencenosulfonamida;
    -{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
    -{(1S,3S)-2,2-dimetil-3-[3-(2-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
    -{(lR,2R)-2-[3-(2-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{3-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-1,2,4-oxadiazol-5-il}cidopropil] bencenosulfonamida; -{(1S,3S)-3-[3-(3,3-difluorocidobutil)-1,2,4-oxadiazol-5-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
    -{(lR,2R)-2-[3-(3,3-d¡fluoroddobut¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-3-(3-cidopentil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2,2-dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
    -[(1R,2R)-2-(3-ddopent¡M,2,4-oxadiazol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -[(1R,2R)-2-{3-[5-(trifluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -{(1R,2R)-2-[3-(l-femlddoprop¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(1R,2R)-2-[3-(2-ddoprop¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1R,2R)-2-{3-[4-(tnfluoromet¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-1,2,4-oxadiazol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -{(1R,2R)-2-[3-(2,4-d¡fluorobendl)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(1S,3S)-3-[3-(c¡doprop¡lmet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(1R,2R)-2-[3-(ddoprop¡lmet¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[6-(trifluoromet¡l)p¡rid¡n-3-¡l]-1,2,4-oxadiazol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; -[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[2-(tnfluoromet¡l)pind¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l}ddoprop¡l] bencenosulfonamida; -{(1R,2R)-2-[3-(4-met¡M,3-oxazol-5-¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(1S,3S)-3-[3-(2-h¡drox¡c¡dohex¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{3-[1-(trifluoromet¡l)ddoprop¡l]-1,2,4-oxadiazol-5-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; -{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[3-(l-met¡lc¡dohex¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(1R,3R)-2,2-d¡fluoro-3-[3-(2-fluoropropan-2-¡l)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{frans-2-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxadiazol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{frans-3-[3-(5-doro-2-metox¡feml)-1,2,4-oxad¡azol-5-il]-2,2-d¡fluoroddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{2-[3-(2,4-d¡fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-2-met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{2-[3-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l]-1-metilc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(1R,3R)-3-[5-(2,6-d¡fluorofeml)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-2,2-dimet¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1R,3R)-3-{5-[5-fluoro-2-(trifluoromet¡l)feml]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-2,2-dimet¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; -[(lR,3R)-3-{5-[2-fluoro-6-(trifluoromet¡l)feml]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-2,2-dimet¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; -[(lR,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(5-femM,3,4-t¡ad¡azol-2-il)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -[(lR,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(5-fen¡MH-1,2,4-tnazol-3-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -{(lR,3R)-3-[5-(2-ddoprop¡lp¡nd¡n-3-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1R,3R)-3-(5-ddohex¡M,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,2-dimet¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(5-fen¡l-1,3,4-oxadiazol-2-¡l)c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[3-(trifluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxadiazol-2-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -{(1S,3S)-3-[5-(3-fluorofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxadiazol-2-¡l}c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -{(1S,3S)-3-[5-(2,6-d¡fluorofen¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-3-{5-[5-fluoro-2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-il}-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l] bencenosulfonamida; -[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(5-femM,3,4-t¡adiazol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -{(1S,3S)-3-[5-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l]-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(propan-2-¡l)-1,3,4-oxadiazol-2-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-3-(5-c¡dopent¡l-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l)-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -{(lS,3S)-3-[5-(ddoprop¡lmet¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(1S,3S)-3-[5-(2-c¡doprop¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l]-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-3-(5-ddohex¡M,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-3-(5-c¡dopent¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-3-(5-c¡doprop¡l-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -[(1R,2R)-2-(5-ddopentiM,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonamida;
    -[(lS,3S)-3-{5-[2-fluoro-6-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-1,3,4-oxad¡azol-2-¡l}-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da; -[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(5-fen¡l-1,2,4-oxadiazol-3-¡l)c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    -{(lS,3S)-3-[5-(2-doro-4-fluorofen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(2,4,6-tr¡fluorofen¡l)-1,2,4-oxadiazol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1S,3S)-3-{5-[4-fluoro-3-(trifluorometox¡)feml]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-dimet¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; -{(1S,3S)-3-[5-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -{(lS,3S)-3-[5-(2-fluoro-6-met¡lfen¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-dimet¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    -[(1 S,3S)-3-{5-[2-fluoro-5-(2-oxo-1,3-oxazol¡din-3-¡l)fen¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2dimetilcidopropil]bencenosulfonamida;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2,6-difluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(3-ddoprop¡lfeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,3S)-2,2-dimetil-3-[5-(2,3,5-trifluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]cidopropil}bencenosulfonamida;
    4-{(lS,3S)-3-[5-(4-etinilfenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(4-danofeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}cidopropil]bencenosulfonamida;
    4-[(lS,3S)-2,2-dimetil-3-{5-[3-(l,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}cidopropil]bencenosulfonamida; 4-{(lR,2R)-2-[5-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]ddopropil}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,3S)-3-[5-(2,4-difluorobencil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]-2,2-dimetilcidopropil}bencenosulfonamida;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(3-dorofenoxi)etN]-1,2,4-oxadiazol-3-N}-2,2-dimetNddopropN]bencenosulfonamida;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(5-fluoro-2,3-dih¡dro-1H-¡nden-1-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-dimetilcidopropii}bencenosulfonamida;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(2,5-difluorofenil)cidobutil]-1,2,4-oxadiazol-3-il}-2,2-dimetilcidopropil] bencenosulfonamida; 4-[(1 S,3S)-3-{5-[(5-doro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3-(2H)-¡l)met¡l]-1,2,4-oxadiazol-3-¡l}-2,2-dimetNcidopropN]bencenosulfonamida;
    4-{(1S,3S)-2,2-d¡metN-3-[5-(1,3-t¡azol-4-N)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-2,2-d¡Tet¡l-3-[5-(4-Tet¡l-1,3-oxazol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonaT¡da;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2-c¡dopropN-1H-¡m¡dazol-4-N)-1,2,4-oxad¡azol-3-N]-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da; 4-{(1S,3S)-3-[5-(1-ddoprop¡lp¡pend¡n-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(1-met¡l-1H-p¡rrol-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)et¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[1-(p¡raz¡n-2-¡l)c¡doprop¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}c¡doprop¡l] bencenosulfonamida;
    4-[(1S,3S,)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[4-(trifluorometN)qumoNn-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}ddoprop¡l] bencenosulfonamida; 4-[(lS,3S)-3-{5-[6-(2-fluoroetox¡)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(tetrah¡drofuran-2-¡lmet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(1,1-d¡fluoroet¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[4-(4-fluorofeml)-1H-¡m¡dazol-2-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(5-{2-[(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)sulfan¡l]-1,3-oxazol-5-¡l}-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)c¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[3-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-4-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-[(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[2-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(1S,3S)-2,2-dimet¡l-3-[5-(4H-t¡eno[3,2-£)]p¡n'ol-5-¡l)-í,2,4-oxad¡azol-3-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-{5-[1-(c¡dopropilcarbon¡l)azet¡d¡n-3-¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}-2,2-d¡met¡lc¡cloprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2-ddopent¡M-oxoodahidroddopenta[c]p¡rrol-5-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-(5-c¡doprop¡l-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-(5-ddopent¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(esp¡ro[2.5]oct-4-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡et¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da; 4-{(1S,3S)-3-[5-(4-h¡drox¡c¡dohex¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(3-h¡drox¡c¡dobut¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(l S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(3-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1,4-benzoxaz¡n-8-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]c¡cloprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-3-[5-(2-h¡drox¡-1,3-benzot¡azol-6-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da; 4-{(1R,3R)-3-[5-(2-ddoprop¡let¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(5-ddohex¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)ddopropil]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-{5-[1-(trifluoromet¡l)ddoprop¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,2R)-2-[5-(5-fluorop¡nd¡n-3-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]ddopropil}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-3-[4-(2-fluorofeml)-1,3-oxazol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,3R)-3-[4-(2,4-d¡fluorofeml)-1,3-oxazol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lR,3R)-3-[4-(2,5-d¡fluorofeml)-1,3-oxazol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(4-terc-but¡M,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(4-ddoprop¡M,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(lS,2S)-2-(4-fen¡l-1,3-oxazol-2-¡l)cidoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,2S)-2-[4-(3-fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]cidoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(4-ddopent¡M,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(5-ddopent¡M,3-t¡azol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,2S)-2-[5-(3-fluorofen¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]cidoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[1 S,3S)-3-(5-c¡dopent¡l-1,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡fluorocidoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(1 S,3S)-3-[4-(2-fluorofen¡l)-1,3-oxazol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-3-[4-(2,5-d¡fluorofen¡l)-1,3-oxazol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡dopropN}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,3S)-3-[4-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1,3-oxazol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(5-terc-but¡M,3-oxazol-2-¡l)ddopropil]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(5-ddoprop¡l-1,3-oxazol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(4-et¡l-1,3-oxazol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-(4-fe/'c-but¡M,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-(4-et¡M,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(4-feml-1,3-t¡azol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-3-[4-(3-fluorofeml)-1,3-t¡azol-2-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-[4-(propan-2-¡l)-1,3-t¡azol-2-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(4-feml-1H-¡m¡dazol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(5-ddopent¡M,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-(5-c¡dopent¡l-1,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(5-ddopent¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-(5-ddopent¡M,3-t¡azol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-(4-c¡dopent¡l-1,3-oxazol-2-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(3-fluorofeml)-1,3-t¡azol-2-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(4-ddopent¡l-1,3-oxazol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3S)-3-(4-ddohex¡l-1,3-t¡azol-2-¡l)-2,2-d¡fluoroddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(2-feml-1,3-oxazol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,2S)-2-(2-fen¡l-1,3-oxazol-5-¡l)c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(2-feml-1,3-oxazol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(3-fen¡l¡soxazol-5-¡l)c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-3-[1-(3-fluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-4-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,3S)-3-[1-(3-fluorofeml)-1H-1,2,3-triazol-4-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-d¡met¡l-3-(1-feml-1H-1,2,3-triazol-4-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(1-ddopent¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(5-etox¡-1,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,2R)-2-[5-(3-fluorofeml)-1,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(5-ddohex¡M,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(lS,3S)-2,2-d¡fluoro-3-[5-(p¡per¡d¡n-1-¡l)-1,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l]c¡doprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-2,2-d¡fluoro-3-(5-fen¡l-1,2,4-t¡ad¡azol-3-¡l)c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(2-ddopent¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,3S)-3-(2-c¡dopent¡l-1,3-t¡azol-4-¡l)-2,2-d¡met¡lc¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-3-(5-ddohex¡M,2,4-oxad¡azol-3-¡l)-2,2-d¡met¡lddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-(5-feml-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{(1R,3R)-3-[5-(3-fluorofeml)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-{5-[1-(trifluoromet¡l)ddoprop¡l]-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l}ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da; 4-{(1R,3R)-2,2-d¡met¡l-3-[5-(p¡perid¡n-1-¡l)-1,2,4-oxad¡azol-3-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[(1R,2R)-2-(2-ddopent¡M,3-oxazol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[(1S,2S)-2-(2-fen¡l-1,3-t¡azol-5-¡l)c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[frans-2,2-d¡fluoro-3-(5-feml-1,3-oxazol-2-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[2-met¡l-3-(3-fen¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)c¡doprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-[frans-2-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)esp¡ro[2.4]hept-1-¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{frans-2-[3-(3-fluorofeml)-1,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l]ddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[frans-2,2-d¡doro-3-(3-ddopent¡l-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da;
    4-{frans-3-[5-(3-fluorofeml)¡soxazol-3-¡l]-2,2-d¡met¡lddoprop¡l}bencenosulfonam¡da;
    4-[frans-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]-3-fluorobencenosulfonam¡da;
    4-[frans-2,2-d¡met¡l-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]-2-met¡lbencenosulfonam¡da y
    4-[frans-2,2-d¡doro-3-(3-feml-1,2,4-oxad¡azol-5-¡l)ddoprop¡l]bencenosulfonam¡da o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
    11. Un compuesto de cualqu¡er re¡v¡nd¡cac¡ón anter¡or que es
    Figure imgf000104_0001
    12. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de cualquier reivindicación anterior que es
    Figure imgf000104_0002
    13. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un compuesto de la reivindicación 11 que es una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 12.
    14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la acetilcolinasterasa; antagonistas de los receptores de NMDA; antipsicóticos; inhibidores de la MAO-B y levodopa.
    15. Una combinación de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 que comprende además un segundo agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la acetilcolinasterasa; antagonistas de los receptores de NMDA; antipsicóticos; inhibidores de la MAO-B y levodopa.
    16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia.
    17. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar a un paciente con deterioros cognitivos asociados a la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.
    18. El compuesto de la reivindicación 11 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 12, para su uso en un método para tratar a un paciente con demencia de leve a moderada del tipo Alzheimer.
    19. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000105_0001
    o una sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000105_0002
    21. El compuesto de la reivindicación 20, que es la sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000105_0003
    22. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 19.
    23. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 20.
    24. El compuesto de la reivindicación 19 para su uso en un método para tratar a un paciente con demencia de leve a moderada del tipo Alzheimer.
    25. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000105_0004
    26. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000105_0005
    o una sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000105_0006
    27. El compuesto de la reivindicación 26, que es la sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000106_0001
    28. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 25.
    29. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 26.
    30. El compuesto de la reivindicación 25 para su uso en un método para tratar a un paciente con demencia de leve a moderada del tipo Alzheimer.
    31. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000106_0002
    32. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000106_0003
    o una sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000106_0004
    33. El compuesto de la reivindicación 32, que es la sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000106_0005
    34. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 31.
    35. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 32.
    36. El compuesto de la reivindicación 31 para su uso en un método para tratar a un paciente con demencia de leve a moderada del tipo Alzheimer.
    37. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000107_0001
    38. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000107_0002
    o una sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000107_0003
    39. El compuesto de la reivindicación 38, que es la sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000107_0004
    40. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 37.
    41. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 38.
    42. El compuesto de la reivindicación 37 para su uso en un método para tratar a un paciente con demencia de leve a moderada del tipo Alzheimer.
    43. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000107_0005
    44. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000107_0006
    o una sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000108_0001
    45. El compuesto de la reivindicación 44, que es la sal farmacéuticamente aceptable de
    Figure imgf000108_0002
    46. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 43.
    47. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 44.
    48. El compuesto de la reivindicación 43 para su uso en un método para tratar a un paciente con demencia de leve a moderada del tipo Alzheimer.
    49. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000108_0003
    50. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 que es
    Figure imgf000108_0004
    51. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) el compuesto de la reivindicación 49.
    52. Una composición farmacéutica que comprende (i) un vehículo farmacéuticamente aceptable y (ii) la sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 50.
    53. El compuesto de la reivindicación 49 para su uso en un método para tratar a un paciente con demencia de leve a moderada del tipo Alzheimer.
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