JP6404317B2 - 血液サンプル中の粒子分析のためのフローセルシステム及び方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月15日出願の米国特許仮出願第61/799,152号の仮出願であって、これに対する優先権を主張するものであり、その内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。本出願は、全て2014年3月17日出願の米国特許出願第14/215,834号、同第14/216,533号、同第14/216,339号、同第14/216,811号、及び同第14/217,034号、並びに国際出願第(自動焦点、シース液、ダイナミックレンジ、対比剤、血液学)にも関する。これらの出願のそれぞれの内容は参照することにより本明細書に組み込まれる。
本発明は、例えば、以下を提供する。
(項目1)
粘度及び幾何学的流体焦点調節を組み合わせるように構成される粒子分析システムを使用して粒子を撮像する方法であって、前記粒子が血液サンプル内に含まれ、
前記粒子分析器のフローセルの流路に沿ってシース液を注入する工程であって、前記シース液が、前記血液サンプルの粘度とは異なる粘度を有する工程と、
前記血液サンプルをサンプル流体注入管からある流速で前記フローセル内を流れる前記シース液中に注入し、前記注入管に隣接して第1厚さを有するサンプル流体流をもたらす工程であって、前記フローセルの流路が、前記サンプル流体流の厚さが前記初期厚さから画像取込部位に近接する第2厚さまで減少するように、流路サイズが減少する、工程と、
前記フローセルの画像取込部位において前記サンプルの第1の複数の粒子を撮像する工程と、を含み、
前記流路サイズの減少が、近位厚さを有する近位流路部、及び、前記近位厚さ未満の遠位厚さを有する遠位流路部によって画定され、
前記サンプル流体注入管の下流端が、前記近位流路部より遠位に位置し、
前記シースと血液サンプルとの間の粘度差を、前記流路サイズ及び前記サンプルの流速の減少と組み合わせると、細胞が前記サンプル流体注入管から前記画像取込部位まで進むとき、前記シース液中の粘性剤が前記細胞の生存率を保持し、前記細胞が前記サンプル流体流から前記流れるシース液中に広がるとき、前記細胞の構造及び内容物を無傷のままにしながらも、前記サンプル中の細胞を前記サンプル流体注入管から前記画像取込部位まで4秒以下で進めるのに有効な、方法。
(項目2)
前記注入管が、前記注入管の流路断面積対前記フローセルの流路断面積の比、前記注入管の流路断面積対前記フローセルの外径の比、又は、前記注入管の流路断面積対前記サンプル流の流路断面積の比に基づく内部容積を含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記シース液がシース液流速で前記流路に沿って注入され、前記シース液の流速及び前記フローセルの流路断面積がシース液速度に対応し、前記サンプルの流速及び前記注入管の出口の流路断面積がサンプル速度に対応し、前記シース液速度と前記サンプル速度との間に速度差がある、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記粘度差及び速度差、並びに、前記流路サイズの減少が、前記画像取込部位における前記サンプル中の細胞の流体焦点調節に有効である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記流路サイズの減少が、前記サンプル流体流を第1厚さ及び第2厚さに二分する横断面に対して概ね対称である、前記流路に沿って半径方向内向きに角度付いた流路の対向壁によって画定される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記流路サイズの減少における対称性が、前記血液サンプル中の赤血球撮像方向の誤整列を約20%未満に制限するのに有効である、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記血液サンプルが球状粒子を含み、前記サンプル流体と前記シース液との間の粘度差が、球状粒子の細胞内オルガネラを、前記フローセルの前記画像取込部位における焦点面内に整列させるのに有効である、項目1に記載の方法。
(項目8)
前記注入管が、第1流路断面積を有する近位部と、第2流路断面積を有する遠位部と、を含み、前記近位部の流路断面積が前記遠位部の流路断面積の1.5倍を超える、項目1に記載の方法。
(項目9)
シース液の流速のサンプル流体の流速に対する比が約200である、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記シース液が約35μL/sの流速を有し、前記サンプル流体が約0.5μL/sの流速を有する、項目1に記載の方法。
(項目11)
前記サンプル流体が、前記画像取込部位において約20〜200mm/秒の速度を有する、項目1に記載の方法。
(項目12)
前記サンプル流体流の第2厚さが、約2μm〜約10μmの範囲内である、項目1に記載の方法。
(項目13)
前記サンプル流体流の第2厚さが、約2μm〜約4μmの範囲内である、項目1に記載の方法。
(項目14)
前記サンプル流体流の第1厚さ対前記サンプル流体流の第2厚さの比が、約20:1〜約70:1の範囲内の値を有する、項目1に記載の方法。
(項目15)
前記近位流路部の近位厚さ対前記遠位流路部の遠位厚さの比が、10:1、15:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1、105:1、110:1、115:1、125:1、130:1、140:1、150:1、160:1、170:1、180:1、190:1、及び200:1からなる群から選択される幾何学的薄化値を有する、項目1に記載の方法。
(項目16)
血液サンプル中の粒子の撮像のために、粘度及び幾何学的流体焦点調節を組み合わせて実行する粒子分析システムであって、
シース液の流れを送るように構成される流路を有するフローセルであって、前記シース液が前記血液サンプルの粘度と異なる粘度を有する、フローセルと、
前記流路と流体連通しており、前記サンプルを前記フローセル内の前記流れるシース液内に注入し、前記注入管に隣接して第1厚さを有するサンプル流体流をもたらすように構成される、サンプル流体注入システムであって、前記フローセルの流路が、前記サンプル流体流の厚さが前記初期厚さから画像取込部位に近接する第2厚さまで減少するように、流路サイズが減少する、サンプル流体注入システムと、
前記サンプル流体の複数の粒子を前記フローセルの前記画像取込部位において撮像するための、前記画像取込部位と整列する画像取込装置と、
前記サンプル流体注入システム及び前記画像取込装置と連結されるプロセッサであって、前記シースと血液サンプルとの間の粘度差を、前記流路サイズ及びサンプルの流速の減少と組み合わせると、細胞が前記サンプル流体注入管から前記画像取込部位まで進むとき、前記シース液中の粘性剤が前記細胞の生存率を保持し、前記細胞が前記サンプル流体流から前記流れるシース液中に広がるとき、前記細胞の構造及び内容物を無傷のままにしながらも、前記サンプル中の細胞を前記サンプル流体注入管から前記画像取込部位まで4秒以下で進めるのに有効であるように、前記サンプル流体を前記流れるシース液中に前記サンプル流速での注入を開始するように構成される、プロセッサと、を備える、システム。
(項目17)
前記注入管が、前記注入管の流路断面積対前記フローセルの流路断面積の比、前記注入管の流路断面積対前記フローセルの外径の比、又は、前記注入管の流路断面積対前記サンプル流の流路断面積の比に基づく内部容積を含む、項目16に記載のシステム。
(項目18)
前記流路サイズの減少が、前記サンプル流体流を第1厚さ及び第2厚さに二分する横断面に対して概ね対称である、前記流路に沿って半径方向内向きに角度付いた流路の対向壁によって画定される、項目16に記載の方法。
(項目19)
前記流路サイズの減少における対称性が、前記血液サンプル中の赤血球撮像方向の誤整列を約20%未満に制限するのに有効である、項目16に記載のシステム。
(項目20)
前記注入管が、第1流路断面積を有する近位部と、第2流路断面積を有する遠位部と、を含み、前記近位部の流路断面積が前記遠位部の流路断面積の1.5倍を超える、項目16に記載のシステム。
(項目21)
前記サンプル流体が、約1〜4秒の範囲内である前記フローセルの通過時間を有する、項目16に記載のシステム。
(項目22)
前記フローセルが、シース液源から、前記撮像部位での流路に沿った前記シース液の第2の流れ方向に直角である第1の流れ方向の流路内へ、前記シース液を受け取るように構成される、項目16に記載のシステム。
(項目23)
前記フローセルが、前記画像取込装置に対する自動焦点標的を備える、項目16に記載のシステム。
(項目24)
前記フローセルに対して固定位置を有する自動焦点標的を更に備える、項目16に記載のシステム。
ここで図面を確認すると、図1は、サンプル流32中の微細粒子をデジタル画像処理を利用して撮像するよう構成される、高分解能撮像装置24の観察ゾーン23を通ってサンプル流体を運ぶための、例示のフローセル22を、模式的に示す。フローセル22は、粒子対比剤組成物との接触などの処理と、加熱を受け得るサンプル流体源25と連結される。フローセル22は、サンプル流体の粘度を超える粘度を有する澄明グリセロール溶液などの、1つ以上の粒子及び/又は細胞内オルガネラ配列液(PIOAL)源27にも連結される。
フローセル22の実施形態を、図2及び3に更に示す。ここに示されるように、フローセル22は、サンプル源25に、更にPIOAL材料源27にも連結できる。サンプル流体は、カニューレ29を介して、例えば、カニューレ29の遠位出口31を通ってフローセル22内に注入される。典型的には、PIOALシース液は、フローセル中の曲線状のチャネル部41を通って、源27から観察ゾーン23に向かって運ばれるため、層流状態ではない。しかしながら、フローセル22は、サンプル流体が流れるシース液内に導入される遠位出口31を通過する際に、PIOALシース液が層状である、若しくは層状になる、又は均一な速度プロファイルを呈するように構成されてよい。サンプル流体及びPIOALは、概ね矢印Aで示す方向でフローセル22に沿って流れ、その後、放出口33を介してフローセル22から出ることができる。フローセル22は、流れ方向Aにおいて対称的に狭まる(例えば、移行ゾーン21にて)、内部流路20を画定する。流路の対称性によって、サンプル流のしっかりとした中心にある流れがもたらされる。フローセル22は、PIOALに包まれたサンプル流れ32を方向付け、フローセル中の観察ゾーン23、すなわち、観察ポート57の背面を通過するように構成される。覗き窓57に関連するのは、自動焦点パターン44である。フローセル22は、顕微鏡の対物レンズ(図示せず)に対応する、つまり受容するように構成される、円形又は凹型台座58も有する。
図5は、フローセル中の1つ以上のサンプル流体注入に対応する、タイムライン500を示す。ここに示されるように、第1サンプル流体のフローセル内への注入を、工程510に示されるように開始できる。その後、工程515に示されるように、第1サンプル流体の粒子をフローセル内で撮像できる。いくつかの実施形態によると、第1サンプル流体は、約5μL〜約150μLの範囲内の体積を有してよい。いくつかの場合では、流量は、撮像区域において0.232μL/秒(つまり、0.2μL/秒〜0.35μL/秒の範囲内)である。工程520に示されるように、第1サンプル流体の注入を終了でき、工程530に示されるように、第2サンプル流体のフローセル内への注入を開始できる。第1サンプル流体注入の終了及び第2サンプル流体注入の開始の結果、工程535に示されるように、サンプル流体過渡物が引き起こされ得る。続いて、工程445に示されるように、フローセル中のサンプル流体過渡物を消散できる。工程550に示されるように、第2サンプル流体の粒子をフローセル内で撮像できる。工程560に示されるように、第2サンプル流体の注入を終了できる。場合によっては、約18℃〜約40℃の範囲内の温度で、注入及び流す手順を実施する。
図6は、本発明の実施形態による、血液サンプル中の粒子を撮像する例示の方法600の態様を示す。ここに示されるように、血液サンプル610は粒子を含み、第1サンプル流体612などの粒子を含む1つ以上のサンプル流体、及び、粒子を含む第2サンプル流体614に分けることができる。この方法は、工程620に示されるように、フローセルの流路に沿ってシース液を流す工程を含んでよい。更に、この方法は、工程630に示されるように、サンプル流体注入管からフローセル内の流れるシース液中に第1サンプル流体612を注入し、注入管に近接して第1厚さを有するサンプル流体流を提供する工程を含んでよい。フローセルの流路は、サンプル流体流の厚さが、初期厚さから画像取込部位に近接する第2厚さまで減少するように、流路サイズが減少してよい。方法600は更に、工程640に示されるように、第1サンプル流体の第1の複数の粒子をフローセルの画像取込部位において撮像する工程を含んでよい。
図7及び8は、本発明の実施形態による、フローセル中の特定の流れ条件における剪断ひずみ速度値の態様を示す。これらの図のそれぞれにおいて、30%グリセロールシース液を使用する。いくつかの場合では、粘度は、2.45×10−3の値を有してよい。剪断応力値は、粘度値にひずみ速度値を乗じて得られる積に等しくてよい。図7について、サンプルは0.3μL/秒の流速を有してよく、シース液は21μL/秒の流速を有してよい。図8について、サンプルは1μL/秒の流速を有してよく、シース液は70μL/秒の流速を有してよい。これらの図のそれぞれにおいて、流れは、中心部(C)に向かってより低いひずみ値を、周辺部(P)に向かってより高いひずみ値を呈することが見て取れる。いくつかの実施形態では、かかるひずみ値は、非対称的フローセル構成に対応できる。
再度図1を参照すると、粒子撮像システムは、フローセル22に対して固定される自動焦点パターン、つまり標的44を備えることができる。自動焦点標的44を用いて、フローセルを通って流れる血液粒子の焦点画像を得ることができる。
Claims (26)
- 粘度及び幾何学的流体焦点調節を組み合わせるように構成される粒子分析システムを使用して粒子を撮像する方法であって、前記粒子が血液サンプル内に含まれ、前記方法は、
前記粒子分析器のフローセルの流路に沿ってシース液を注入する工程であって、前記シース液が、前記血液サンプルの粘度よりも大きい粘度を有する、工程と、
前記血液サンプルをサンプル流体注入管からある流速で前記フローセル内を流れる前記シース液中に注入し、前記サンプル流体注入管に隣接して第1厚さを有するサンプル流体流をもたらす工程であって、前記フローセルの流路が、前記サンプル流体流の厚さが前記第1厚さから画像取込部位に近接する第2厚さまで減少するように、流路サイズが減少する、工程と、
前記フローセルの画像取込部位において前記サンプルの第1の複数の粒子を撮像する工程と、を含み、
前記流路サイズの減少が、近位厚さを有する近位流路部、及び、前記近位厚さ未満の遠位厚さを有する遠位流路部によって画定され、前記近位厚さの前記遠位厚さに対する比は、10〜200の範囲内にあり、
前記サンプル流体注入管の下流端が、前記近位流路部より遠位に位置し、
前記シースと血液サンプルとの間の粘度差を、前記流路サイズの減少及び前記サンプルの流速と組み合わせると、細胞が前記サンプル流体注入管から前記画像取込部位まで進むとき、前記シース液中の粘性剤が前記細胞の生存率を保持し、前記細胞が前記サンプル流体流から前記流れるシース液中に広がるとき、前記細胞の構造及び内容物を無傷のままにしながらも、前記血液サンプル中の細胞を前記サンプル流体注入管から前記画像取込部位まで4秒以下で進めるのに有効である、方法。 - 前記サンプル流体注入管が、前記サンプル流体注入管の流路断面積対前記フローセルの流路断面積の比、前記サンプル流体注入管の流路断面積対前記フローセルの外径の比、又は、前記サンプル流体注入管の流路断面積対前記サンプル流体流の流路断面積の比に基づく内部容積を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記シース液がシース液流速で前記流路に沿って注入され、前記シース液の流速及び前記フローセルの流路断面積がシース液速度に対応し、前記血液サンプルの流速及び前記サンプル流体注入管の出口の流路断面積がサンプル速度に対応し、前記シース液速度と前記サンプル速度との間に速度差がある、請求項2に記載の方法。
- 前記粘度差及び速度差、並びに、前記流路サイズの減少が、前記画像取込部位における前記血液サンプル中の細胞の流体焦点調節に有効である、請求項3に記載の方法。
- 前記流路サイズの減少が、前記サンプル流体流を第1厚さ及び第2厚さに二分する横断面に対して概ね対称である、前記流路に沿って半径方向内向きに角度付いた流路の対向壁によって画定される、請求項1に記載の方法。
- 前記流路サイズの減少における対称性が、前記血液サンプル中の赤血球撮像方向の誤整列を約20%未満に制限するのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記血液サンプルが球状粒子を含み、前記サンプル流体と前記シース液との間の粘度差が、球状粒子の細胞内オルガネラを、前記フローセルの前記画像取込部位における焦点面内に整列させるのに有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル流体注入管が、第1流路断面積を有する近位部と、第2流路断面積を有する遠位部と、を含み、前記近位部の流路断面積が前記遠位部の流路断面積の1.5倍を超える、請求項1に記載の方法。
- シース液の流速のサンプル流体の流速に対する比が約200である、請求項1に記載の方法。
- 前記シース液が約35μL/sの流速を有し、前記サンプル流体が約0.5μL/sの流速を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル流体が、前記画像取込部位において約20〜200mm/秒の速度を有する、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル流体流の第2厚さが、約2μm〜約10μmの範囲内である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル流体流の第2厚さが、約2μm〜約4μmの範囲内である、請求項1に記載の方法。
- 前記サンプル流体流の第1厚さ対前記サンプル流体流の第2厚さの比が、約20:1〜約70:1の範囲内の値を有する、請求項1に記載の方法。
- 血液サンプル中の粒子の撮像のために、粘度及び幾何学的流体焦点調節を組み合わせて実行する粒子分析システムであって、
シース液の流れを送るように構成される流路を有するフローセルであって、前記シース液が前記血液サンプルの粘度よりも大きい粘度を有する、フローセルと、
前記流路と流体連通しており、前記サンプルを前記フローセル内を流れるシース液内に注入し、サンプル流体注入管に隣接して第1厚さを有するサンプル流体流をもたらすように構成される、サンプル流体注入システムであって、前記フローセルの流路が、前記サンプル流体流の厚さが前記第1厚さから画像取込部位に近接する第2厚さまで減少するように、流路サイズが減少し、前記流路サイズの減少が、近位厚さを有する近位流路部、及び、遠位厚さを有する遠位流路部によって画定され、前記近位厚さの前記遠位厚さに対する比は、10〜200の範囲内にあり、前記サンプル流体注入管の下流端が、前記近位流路部より遠位に位置する、サンプル流体注入システムと、
前記サンプル流体の複数の粒子を前記フローセルの前記画像取込部位において撮像するための、前記画像取込部位と整列する画像取込装置と、
前記サンプル流体注入システム及び前記画像取込装置と連結されるプロセッサであって、前記シースと血液サンプルとの間の粘度差を、前記流路サイズの減少及びサンプル流体流の流速と組み合わせると、細胞が前記サンプル流体注入管から前記画像取込部位まで進むとき、前記シース液中の粘性剤が前記細胞の生存率を保持し、前記細胞が前記サンプル流体流から前記流れるシース液中に広がるとき、前記細胞の構造及び内容物を無傷のままにしながらも、前記血液サンプル中の細胞を前記サンプル流体注入管から前記画像取込部位まで4秒以下で進めるのに有効であるように、前記サンプル流体を前記流れるシース液中にサンプル流速での注入を開始するように構成される、プロセッサと、を備える、システム。 - 前記サンプル流体注入管が、前記サンプル流体注入管の流路断面積対前記フローセルの流路断面積の比、前記サンプル流体注入管の流路断面積対前記フローセルの外径の比、又は、前記サンプル流体注入管の流路断面積対前記サンプル流体流の流路断面積の比に基づく内部容積を含む、請求項15に記載のシステム。
- 前記流路サイズの減少が、前記サンプル流体流を第1厚さ及び第2厚さに二分する横断面に対して概ね対称である、前記流路に沿って半径方向内向きに角度付いた流路の対向壁によって画定される、請求項15に記載の方法。
- 前記流路サイズの減少における対称性が、前記血液サンプル中の赤血球撮像方向の誤整列を約20%未満に制限するのに有効である、請求項15に記載のシステム。
- 前記サンプル流体注入管が、第1流路断面積を有する近位部と、第2流路断面積を有する遠位部と、を含み、前記近位部の流路断面積が前記遠位部の流路断面積の1.5倍を超える、請求項15に記載のシステム。
- 前記サンプル流体が、約1〜4秒の範囲内である前記フローセルの通過時間を有する、請求項15に記載のシステム。
- 前記フローセルが、シース液源から、前記画像取込部位での流路に沿った前記シース液の第2の流れ方向に直角である第1の流れ方向の流路内へ、前記シース液を受け取るように構成される、請求項15に記載のシステム。
- 前記フローセルが、前記画像取込装置に対する自動焦点標的を備える、請求項15に記載のシステム。
- 前記フローセルに対して固定位置を有する自動焦点標的を更に備える、請求項15に記載のシステム。
- 前記シース液と前記血液サンプルとの間の粘度差は、前記流路サイズの減少及び前記サンプル流体流の流速と組み合わせると、前記血液サンプル中の細胞を前記サンプル流体注入管から前記画像取込部位まで1秒〜4秒で進めるのに有効である、請求項15に記載のシステム。
- 前記画像取込装置は、高分解能撮像装置又はデジタル画像取込装置を含む、請求項15に記載のシステム。
- 前記画像取込装置は、1μm以下の分解能を有する、請求項15に記載のシステム。
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