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JP6284158B2 - 新規ピラゾール誘導体 - Google Patents

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JP6284158B2 JP2014540788A JP2014540788A JP6284158B2 JP 6284158 B2 JP6284158 B2 JP 6284158B2 JP 2014540788 A JP2014540788 A JP 2014540788A JP 2014540788 A JP2014540788 A JP 2014540788A JP 6284158 B2 JP6284158 B2 JP 6284158B2
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Description

本発明は、新規な化合物、並びにそれを利用したタウ蛋白質（以下、タウともいう。）凝集阻害剤、β−セクレターゼ阻害剤、βアミロイド蛋白質（以下、Ａβともいう。）凝集阻害剤、及び痴呆症、アルツハイマー病等の疾病の予防又は治療のために有用な新規ピラゾール誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。
老人性痴呆は、近年の急速な高齢化社会の到来とともに、医学的、社会的にも重大な問題となっており、有効な抗認知症薬が渇望されている。アルツハイマー病に関しては非常に多くの研究がなされているが、未だその病因は解明されていない。アルツハイマー病治療薬として、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬ドネぺジル（登録商標 アリセプト）、ガランタミン（レミニール）、リバスチグミン（イクセロン/リバスタッチ）、NMDA受容体拮抗薬メマンチン塩酸塩（メマリー）等が使用されているが、いずれも対症療法としては有用であるが根本治療薬ではない。
アルツハイマー病の原因として、Ａβの凝集及びタウの凝集等が考えられている。従って、これらの蛋白質の凝集を阻害する物質は、アルツハイマー病の根本治療薬になると考えることができる。
Yangらは、クルクミンにＡβ凝集阻害作用、凝集Ａβ分解作用等があることを報告している（非特許文献１）。また、本発明者らは、クルクミンやその誘導体に、Ａβの生成に関与するセクレターゼを阻害する働きがあることを明らかにしている（特許文献１、特許文献２）。更に、Narlawarらは、クルクミンの１，３−ジカルボニル部分をピラゾール環に置き換えた誘導体を合成し、それらの化合物にタウ凝集阻害作用があることを報告している（非特許文献２）。
ＷＯ２００８／０６６１５１号公報 ＷＯ２００９／１４５２１９号公報
Fusheng Yang et al., J. Biol. Chem. 2005, Feb 18;280 (7) 5892-5901 Rajeshwar Narlawar et al., ChemMedChem 2008, 3, 165-172
以上の文献に述べられているように、クルクミンの誘導体はアルツハイマー病の根本治療薬の有力な候補となり得る。このような技術的背景の下、本発明は、アルツハイマー病の新規な治療手段を提供することを目的とする。
本発明者らは、公知の化合物とは別異の技術的思想による新規化合物の創製に成功し、当該化合物が優れた薬理活性を有することを知見し、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
すなわち、本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、クルクミンの１，３−ジカルボニル部分をピラゾール環に置き換え、両端の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基の少なくとも一方を他の置換基に置き換えた誘導体を合成することに成功し、この新規化合物が強いタウ凝集阻害作用を持つことを見出した。また、この誘導体の脳内移行性が高いことやこの誘導体がβセクレターゼ阻害作用やＡβ凝集阻害作用を持つことも見出した。
ここで、クルクミンの１，３−ジカルボニル部分をピラゾール環に置き換えたクルクミン誘導体は、非特許文献２等に記載されている。また、クルクミンの両端の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基の一方を他の置換基に置き換えた誘導体は、特許文献１及び２等に記載されている。しかし、ピラゾール環を有し、かつ両端の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基の少なくとも一方を他の置換基に置き換えた本発明の誘導体は、公知文献に開示された化合物とは非類似の本発明特有の化学構造を有する新規化合物である。
また、クルクミンの誘導体がタウ凝集阻害作用を持つことは非特許文献２に記載されている。しかし、この文献では、ピラゾール環の１位の窒素に様々な基を導入しており、その導入された基によって各誘導体のタウ凝集阻害作用は大きく変化している。その一方、両端のベンゼン環に対して改変は行われておらず、合成された誘導体は、すべてクルクミンと同様に４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基を持っている。これらのことから、非特許文献２を読んだ当業者は、ピラゾール環の導入基がタウ凝集阻害作用に重要な役割を果たしている一方、両端の４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基はタウ凝集阻害作用とは無関係であると考え、該４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基を他の置換基に置き換えようとはしないと考えられる。
即ち、本発明は、以下の発明に関する。
［１］下記一般式（Ｉ）
〔式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルチオ基、又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。
Ｒ２は、下記一般式（ＩＩ）
（式中、
ｍ及びｎは、それぞれ０又は１の整数を示し、Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、Ｙは、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基又はＣ２−６アルキニレン基を示し、Ｒ３は、１以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ2−６アルケニルアミノ基又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。）
で表される基を示す。
Ｒ１及びＲ２はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。Ａｒは、１以上の置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を示す。〕
で表される化合物又はその塩。
［２］ｍが１であって、Ａが−Ｏ−であることを特徴とする前記［１］に記載の化合物又はその塩。
［３］Ｒ２が、モルホリノメトキシ基、モルホリノエトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エトキシ基又は２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ基であることを特徴とする前記［２］に記載の化合物又はその塩。
［４］Ｒ２が、モルホリノエトキシ基であることを特徴とする前記［３］に記載の化合物又はその塩。
［５］Ｒ２が、モルホリノメチル基、（４−（置換）ピペラジノ）メチル基、（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル基、ピペリジノメチル基、ピロリジノメチル基、２−モルホリノエチル基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エチル基、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル基、２−ピペリジノエチル基、２−ピロリジノエチル基又は２−モルホリノエタンスルホニル基であることを特徴とする前記［１］に記載の化合物又はその塩。
［６］Ｒ２が、４−（置換）ピペラジノ基、４−（置換）−１，４−ジアゼパノ基であることを特徴とする前記［１］に記載の化合物又はその塩。但しＡｒが置換基を有してもよい同素環である場合を除く。
［７］Ａｒが、１以上の置換基を有してもよい、ベンゼン骨格を有する二環性の基であることを特徴とする前記［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［８］前記ベンゼン骨格を有する二環性の基が、１，３−ベンゾジオキソール基、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基、キノリノ基、又はインドリル基であることを特徴とする前記［７］に記載の化合物又はその塩。
［９］Ａｒが、１以上の置換基を有してもよいフェニル基、１以上の置換基を有してもよいピロリル基、１以上の置換基を有してもよいピリジル基、１以上の置換基を有してもよいピラジル基、１以上の置換基を有してもよいイミダゾリル基又は１以上の置換基を有してもよいフリル基であることを特徴とする前記［１］〜［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［１０］Ａｒが、１以上の置換基を有してもよいピロリル基、１以上の置換基を有してもよいピリジル基、１以上の置換基を有してもよいピラジル基、１以上の置換基を有してもよいイミダゾリル基又は１以上の置換基を有してもよいフリル基であることを特徴とする前記［６］に記載の化合物又はその塩。
［１１］Ａｒが下記一般式（ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ１´は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルチオ基、又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。
Ｒ２´は、下記一般式（ＩＶ）
（式中、
ｍ´及びｎ´は、それぞれ０又は１の整数を示し、Ａ´は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、Ｙ´は、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基又はＣ２−６アルキニレン基を示し、Ｒ３´は、１以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。）
で表される基を示す。
Ｒ１´及びＲ２´はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。）
で表されることを特徴とする前記［１］に記載の化合物又はその塩。
［１２］前記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタウ凝集阻害剤。
［１３］前記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
［１４］前記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＡβ凝集阻害剤。
［１５］前記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
［１６］タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患の予防又は治療のために用いられることを特徴とする前記［１５］に記載の医薬組成物。
［１７］タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患を予防又は治療するための製剤の製造における、前記［１］に記載の化合物又はその塩の使用。
［１８］タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患の予防又は治療における使用のための前記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
［１９］前記［１］に記載の化合物を、患者に投与する工程を含む、タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患の予防又は治療方法。
［２０］アルツハイマー病の予防又は治療のために用いられることを特徴とする前記［１５］に記載の医薬組成物。
［２１］アルツハイマー病の予防又は治療のための製剤の製造における、前記［１］に記載の化合物又はその塩の使用。
［２２］アルツハイマー病の予防又は治療における使用のための前記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
［２３］前記［１］に記載の化合物を、患者に投与する工程を含む、アルツハイマー病の予防又は治療方法。
［２４］前記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩及び１以上の薬理学的に許容される担体を配合したことを特徴とする経口又は非経口製剤。
本発明の化合物は、顕著に優れたタウ凝集阻害作用、βセクレターゼ阻害作用及び／又はＡβ凝集阻害作用等を有することから、アルツハイマー病等の治療薬として有用である。また、脳内移行性が高く、高効率な治療薬を提供できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示す。「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、例えば、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ノルマルペンチル基、ネオペンチル基、ノルマルヘキシル基等が挙げられる。「ハロＣ１−６アルキル基」とは、同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子により置換された直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、例えばトリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、ヘキサフルオロイソプロピル基、パーフルオロイソプロピル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、１−ブロモエチル基、２，３−ジブロモプロピル基等を示す。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ノルマルプロポキシ基、イソプロポキシ基、ノルマルブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ノルマルペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ノルマルヘキシルオキシ基等を示す。「ハロＣ１−６アルコキシ基」とは、同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子により置換された直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基を示し、例えばトリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、パーフルオロエトキシ基、パーフルオロイソプロポキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、１−ブロモエトキシ基、２，３−ジブロモプロポキシ基等を示す。
「Ｃ１−６アシル基」とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアシル基を示し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、２−メチルプロピオニル基、ピバロイル基、ペンタノイル基、３−メチルブチリル基、ヘキサノイル基等を示す。「ハロＣ１−６アシル基」とは、同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子により置換された直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアシル基を示し、例えば、クロロホルミル基、ブロモホルミル基、ジクロロアセチル基、ジブロモアセチル基及びトリフルオロアセチル基等を示す。
「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ノルマルプロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ノルマルブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ノルマルペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ノルマルヘキシルスルホニル基等を示す。「ハロＣ１−６アルキルスルホニル基」とは、同一又は異なってもよい１以上のハロゲン原子により置換された直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルスルホニル基を示し、例えば、トリフルオロメチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、パーフルオロエチルスルホニル基、パーフルオロイソプロピルスルホニル基、クロロメチルスルホニル基、ブロモメチルスルホニル基、１−ブロモエチルスルホニル基、２，３−ジブロモプロピルスルホニル基等を示す。
「モノ−又はジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等を示す。「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基を示し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ノルマルプロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ノルマルブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ノルマルペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ノルマルヘキシルチオ基等を示す。「Ｃ１−６アシルアミノ基」とは、前記Ｃ１−６アシル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基等を示す。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルケニル基を示し、例えば、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基等を示す。「Ｃ２−６アルケニルオキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルケニルオキシ基を示し、例えば、プロペニルオキシ基、ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基等を示す。「モノ−又はジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基」とは、前記Ｃ２−６アルケニル基でモノ置換又はジ置換されたアルケニルアミノ基を示し、例えば、ビニルアミノ基、プロペニルアミノ基、ブテニルアミノ基、ジビニルアミノ基等を示す。
「Ｃ２−６アルケニルチオ基」とは、直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数２〜６個のアルケニルチオ基を示し、例えば、ビニルチオ基、１−プロペニルチオ基、イソプロペニルチオ基、１−ブテニルチオ基、２−ブテニルチオ基、２−メチルアリルチオ基等を示す。「含窒素複素環基」とは、１個以上の窒素原子を含み、さらに１個以上の酸素原子及び／又は硫黄原子を含んでいてもよく、飽和又は不飽和の複素環基を示し、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、モルホリノ基、４−（置換）ピペラジノ基（例えば、４−メチルピペラジノ基等）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル基、ピペリジノ、ピロリジノ基又はチアゾリル基、アゼパン−１−イル基、４−（置換）−１，４−ジアゼパノ基（例えば、４−メチル−１，４−ジアゼパノ基）等を示す。
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩に関する。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、又は１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルチオ基又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基等を示す。
Ｒ１に関し、前記置換基としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モルホリノ基、ピリジル基等が挙げられる。Ｒ１として、好ましくは、水酸基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基等が挙げられ、より好ましくは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、モルホリノメトキシ基、モルホリノエトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基等が挙げられる。また、Ｒ１のベンゼン環への置換位置は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ビニル基を介したピラゾール環との結合部分を１位とした場合、２位又は３位であることが好ましく、２位であることがより好ましい。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ２は、下記一般式（ＩＩ）で表される基を示す。
前記一般式（ＩＩ）において、ｍ及びｎは、それぞれ０又は１の整数を示す。Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−等を示し、好ましくは、−Ｏ−又は−ＳＯ２−等を示す。Ｙは、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基又はＣ２−６アルキニレン基等を示し、好ましくはメチレン基又はエチレン基等を示す。Ｒ３は、１以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。
前記一般式（ＩＩ）におけるＲ３に関し、前記置換基は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、Ｒ３が含窒素複素環基である場合、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシル基、ハロＣ１−６アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、及びハロＣ１−６アルキルスルホニル基等が好ましく挙げられる。Ｒ３がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記置換基としては、メトキシ基、エトキシ基、２−メトキシエトキシ基等が好ましく挙げられる。Ｒ３がモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基又はモノ−若しくはジ−アルケニルアミノ基である場合、前記置換基としては、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、及びハロＣ１−６アルキルスルホニル基等が好ましく挙げられる。Ｒ３がカルバモイル基である場合、前記置換基としては、Ｃ１−６アルキル基又はＣ１−６アルコキシ基等が好ましく挙げられる。
前記Ｒ３で表される基としては、具体的には、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、モルホリノ基、４−（置換）ピペラジノ基（例えば、４−メチルピペラジノ基等）、４−（置換）−１，４−ジアゼパノ基（例えば、４−メチル−１，４−ジアゼパノ基）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基又はチアゾリル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルスルホニルエチル）アミノ基及びＮ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノ基及びジメチルカルバモイル基等が好ましく挙げられる。
前記Ｒ２で表される基としては、具体的には、例えば、モルホリノエトキシ基、モルホリノメトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エトキシ基、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ基、モルホリノメチル基、（４−（置換）ピペラジノ）メチル基、（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル基、ピペリジノメチル基、ピロリジノメチル基、２−モルホリノエチル基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エチル基、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル基、２−ピペリジノエチル基、２−ピロリジノエチル基、２−モルホリノエタンスルホニル基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルスルホニルエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノ基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチル基、ジメチルアミノエトキシ基、４−（置換）ピペラジノ基、４−（置換）−１，４−ジアゼパノ基及びジメチルカルバモイルエトキシ基等が特に好ましく挙げられる。前記（置換）で表される置換基は、本発明を妨げない限り特に限定されないが、水素原子及びＣ１−６アルキル基等が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基及びイソプロピル基等が特に好ましい。また、Ｒ２のベンゼン環への置換位置は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ビニル基を介したピラゾール環との結合部分を１位とした場合、３位又は４位であることが好ましく、４位であることがより好ましい。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１とＲ２とは一体となって環を形成してもよい。この場合、Ｒ１及びＲ２は、Ｒ１及びＲ２が結合しているベンゼン環と縮合環等を形成するが、該縮合環としては、例えば、１以上の置換基を有してもよい１，３−ベンゾジオキソール基、１以上の置換基を有してもよい１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基、１以上の置換基を有してもよい１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、１以上の置換基を有してもよい１，４−ベンゾジオキシン−６−イル基、１以上の置換基を有してもよい１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基、１以上の置換基を有してもよいキノリノ基、１以上の置換基を有してもよいイソキノリノ基、１以上の置換基を有してもよいキノキサリノ基又は１以上の置換基を有してもよいインドリル基等が挙げられる。
なお、前記縮合環における前記置換基としては、特に限定されないが、上記したＲ１、Ｒ２、及びＲ３で例示したもの等が挙げられる。
前記一般式（Ｉ）において、Ａｒは、１以上の置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を示す。前記置換基は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシル基、ハロＣ１−６アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、及びハロＣ１−６アルキルスルホニル基等が好ましく挙げられ、特に、アミノ基、水酸基、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基等が好ましく挙げられる。前記同素環基又は複素環基としては、フェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、フリル基、ピリジル基及びピラジル基等の単環性の基並びにベンゼン骨格を有する二環性の基等が好ましく挙げられる。
前記ベンゼン骨格を有する二環性の基としては、１，３−ベンゾジオキソール基、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、１，４−ベンゾジオキシン−６−イル基、１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基、キノリノ基、イソキノリノ基、キノキサリノ基又はインドリル基等が好ましく挙げられる。１以上の置換基を有してもよいインドリル基としては、例えば、１−メチルインドリル基等が特に好ましく挙げられる。
前記Ａｒが１以上の置換基を有してもよいフェニル基である場合、Ａｒは、例えば下記一般式（ＩＩＩ）で表される置換基であることが好ましい。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ１´は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシルアミノ基１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、又は１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルチオ基又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基等を示す。
Ｒ１´に関し、前記置換基としては、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、モルホリノ基、ピリジル基等が挙げられる。Ｒ１´として、好ましくは、水酸基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基等が挙げられ、より好ましくは、水酸基、メトキシ基、エトキシ基、モルホリノメトキシ基、モルホリノエトキシ基、ピリジルメトキシ基及びピリジルエトキシ基等が挙げられる。また、Ｒ１´のベンゼン環への置換位置は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ビニル基を介したピラゾール環との結合部分を１位とした場合、２位又は３位であることが好ましく、２位であることがより好ましい。
前記一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ２´は、下記一般式（ＩＶ）で表される基を示す。
前記一般式（ＩＶ）において、ｍ´及びｎ´は、それぞれ０又は１の整数を示す。Ａ´は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−等を示し、好ましくは、−Ｏ−又は−ＳＯ２−等を示す。Ｙ´は、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基又はＣ２−６アルキニレン基等を示し、好ましくはメチレン基又はエチレン基等を示す。Ｒ３´は、１以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。
前記一般式（ＩＶ）におけるＲ３´に関し、前記置換基は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、Ｒ３´が含窒素複素環基である場合、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アシル基、ハロＣ１−６アシル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、及びハロＣ１−６アルキルスルホニル基等が好ましく挙げられる。Ｒ３´がＣ１−６アルコキシ基である場合、前記置換基としては、メトキシ基、エトキシ基及び２−メトキシエトキシ基等が好ましく挙げられる。Ｒ３´がモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基又はモノ−若しくはジ−アルケニルアミノ基である場合、前記置換基としては、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基及びハロＣ１−６アルキルスルホニル基等が好ましく挙げられる。Ｒ３´がカルバモイル基である場合、前記置換基としては、Ｃ１−６アルキル基及びＣ１−６アルコキシ基等が好ましく挙げられる。
前記Ｒ３´で表される基としては、具体的には、例えば、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、モルホリノ基、４−（置換）ピペラジノ基（例えば、４−メチルピペラジノ基等）、１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル基、ピペリジノ基、ピロリジノ基又はチアゾリル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルスルホニルエチル）アミノ基Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノ基）、及びジメチルカルバモイル基等が好ましく挙げられる。
前記Ｒ２´で表される基としては、具体的には、例えば、モルホリノエトキシ基、モルホリノメトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エトキシ基、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ基、モルホリノメチル基、（４−（置換）ピペラジノ）メチル基、（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル基、ピペリジノメチル基、ピロリジノメチル基、２−モルホリノエチル基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エチル基、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル基、２−ピペリジノエチル基、２−ピロリジノエチル基、２−モルホリノエタンスルホニル基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノ基、Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メチルスルホニルエチル）アミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノ基）、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アミノメチル基、ジメチルアミノエトキシ基及びジメチルカルバモイルエトキシ基等が特に好ましく挙げられる。前記（置換）で表される置換基は、本発明を妨げない限り特に限定されないが、水素原子及びＣ１−６アルキル基等が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基及びイソプロピル基等が特に好ましい。また、Ｒ２´のベンゼン環への置換位置は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ビニル基を介したピラゾール環との結合部分を１位とした場合、３位又は４位であることが好ましく、４位であることがより好ましい。
前記一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ１´とＲ２´とは一体となって環を形成してもよい。この場合、Ｒ１´及びＲ２´は、Ｒ１´及びＲ２´が結合しているベンゼン環と縮合環等を形成するが、該縮合環としては、上記したベンゼン骨格を有する二環性の基で例示したもの等が挙げられる。
また、前記一般式（ＩＩＩ）で表される置換基と、前記一般式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２が置換したフェニル基とは同一であっても異なっていてもよい。同一であるものは、合成がより容易であるため、工業的に好ましい。
前記一般式（Ｉ）において、Ｒ２がモルホリノメトキシ基、モルホリノエトキシ基、ピリジルメトキシ基である場合、Ａｒとしては、例えば、１以上の置換基を有してもよいフェニル基（例えば、モルホリノメトキシフェニル基、ジメチルカルバモイルメトキシフェニル基、ジメトキシフェニル基等）、１以上の置換基を有してもよいピロリル基、又は１以上の置換基を有してもよい、ベンゼン骨格を有する二環性の基（例えば、１，３−ベンゾジオキソ−ル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、インドリル基、１−メチルインドリル基等）であるものが特に好ましく挙げられる。また、Ｒ２がピリジルメトキシ基である場合、Ａｒとしては、例えば、１以上の置換基を有してもよいピロリル基、ベンゼン骨格を有する二環性の基（例えば、１−メチルインドリル基等）であるものが特に好ましく挙げられる。Ｒ１、Ｒ２及び／又はＡｒが塩基性基であるものは、水溶性に優れ、経口吸収等が速やかに進行することから、好ましい。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物の塩も、本発明に包含される。このような塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、プロカイン塩、ピリジン塩、フェネチルベンジルアミン塩等のアミンとの塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩等があげられ、水溶性、経口吸収性、薬効特性等の観点から、好ましくは塩酸塩、シュウ酸塩である。
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、Rajeshwar Narlawar et al., ChemMedChem 2008, 3, 165-172、国際公開2008/066151、国際公開2009/145219等に記載されている公知方法、若しくはそれらを組み合わせた方法等に従って、あるいは自体公知の方法又はこれに準ずる方法に従って製造することができる。具体的には、例えば、以下の工程１及び工程２によって製造することができるが、これらに限定されるものではない。
上記式中、Ａｒ１は、本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において、Ｒ１及びＲ２で置換されたフェニル環、並びにＡｒで表される環のうち、いずれか一方を示し、Ａｒ２は、他方を示す。工程１は、溶媒及び触媒存在下、一般式（Ａ）で表されるアルデヒドと、一般式（Ｂ）で表される化合物を反応させ、一般式（Ｃ）で表されるジケトンを得る工程である。
使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１-メチル-２-ピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は必要に応じて二種又はそれ以上の種類を任意の割合で混合して用いてもよい。
使用される触媒も特に限定されず、一級アミン及び二級アミン等の塩基が挙げられ、より具体的には、例えば、ｎ−ブチルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる。
また、前記工程１においては、反応によって生成する水を捕捉するため水スカベンジャーを添加してもよい。水スカベンジャーとしては、アルキルホウ酸塩、アルキルリン酸塩、オルソエステル等が挙げられ、より具体的には、オルソギ酸トリメチル、ホウ酸トリ−ｎ−ブチルが挙げられる。
前記工程１において、一般式（Ａ）で表されるアルデヒドと一般式（Ｂ）で表される化合物の量比は、反応が進行すれば特に限定されないが、反応効率等の観点から、前者１モルに対して後者を０．５〜１０モルとすることが好ましく、０．５〜２モルとすることが更に好ましい。
前記工程１において、反応温度は、反応が進行すれば特に限定されないが、反応効率等の観点から、０〜２００℃とすることが好ましく、５０〜１００℃とすることが更に好ましい。
前記工程１において、反応時間も、反応が進行すれば特に限定されないが、製造効率等の観点から、０．５〜４８時間とすることが好ましく、１〜２４時間とすることが更に好ましい。
前記工程１で使用される一般式（Ａ）で表されるアルデヒドや一般式（Ｂ）で表される化合物は、市販品や公知の方法（例えば、国際公開2008/066151、国際公開2009/145219に記載されている方法）等によって合成されたものを使用することができる。
前記工程２は、溶媒存在下、一般式（Ｃ）で表されるジケトンとヒドラジンを反応させ、前記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る工程である。
使用される前記ヒドラジンは特に限定されず、例えば、ヒドラジン一水和物、ヒドラジン水溶液、無水ヒドラジン、ヒドラジン酢酸塩、ヒドラジン一塩酸塩、ヒドラジン二塩酸塩、又はこれらの誘導体等が挙げられる。
使用される溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、酢酸、メタノール、エタノール、水等のプロトン性溶媒や、酢酸エチル、トルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等の非プロトン性溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独又は所望により二種以上を任意の割合で混合して用いてもよい。
前記工程２において、一般式（Ｃ）で表されるジケトンとヒドラジンの量比は、反応が進行すれば特に限定されないが、反応効率等の観点から、前者１モルに対して後者を１〜５０モルとするのが好ましく、２〜１０モルとするのが更に好ましい。
前記工程２において、反応温度は、反応が進行すれば特に限定されないが、反応効率等の観点から、２０〜１２０℃とすることが好ましく、５０〜８０℃とすることが更に好ましい。
前記工程２において、反応時間も、反応が進行すれば特に限定されないが、製造効率等の観点から、０.２〜２４時間とすることが好ましく、０．５〜６時間とすることが更に好ましい。
本発明の化合物は、単独で対象に投与しても、本発明の他の１以上の化合物と組み合わせて対象に投与してもよく、本発明の化合物以外の１以上の化合物と組み合わせて対象に投与してもよい。また、本発明の化合物は、１以上の薬理学的に許容される担体を配合した製剤、又は医薬組成物として投与されてもよい。有効成分としての本発明の化合物の有効用量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度であり、１〜５０ｍｇ／ｋｇ程度がより好ましい。
前記対象としては、特に限定されないが、例えば、ヒト、サル、マントヒヒ、チンパンジー、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ等の哺乳動物が挙げられる。
本発明の化合物を有効成分とする前記製剤、又は医薬組成物を投与する場合、その投与形態は特に限定されず、通常用いられる方法により行ってよく、経口投与でも非経口投与でもよい。非経口投与としては、例えば、直腸投与、経鼻投与、経肺投与、経皮投与、注射投与（例えば、静脈内投与、脊椎腔内投与、硬膜外腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、腹腔内投与、動脈内投与、関節内投与、心臓内投与、嚢内投与、皮内投与、病巣内投与、眼内投与、胸腔内投与、くも膜下投与、子宮内投与、脳室内投与）等が挙げられる。
また、本発明の化合物を有効成分とする製剤、又は医薬組成物の形態としては、特に限定されないが、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、経口液剤、乳剤、エリキシル剤、リモナーデ剤、懸濁剤、シロップ剤、口腔用錠剤、経口ゼリー剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、外用液剤等の経口製剤又は非経口製剤等が挙げられる。
本発明にかかる前記製剤、又は医薬組成物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、塩の種類、又は疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
本発明の化合物は、タウ凝集阻害作用、β−セクレターゼ阻害作用及び／又はＡβ凝集阻害作用を有するので、タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患、例えば、アルツハイマー病（家族性アルツハイマー病及び孤発性アルツハイマー病）、老年期痴呆、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症等の予防及び治療に有効である。これらの神経性疾患の中でも、特にアルツハイマー病の予防及び治療に有効である。
本発明の化合物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、経口液剤、乳剤、エリキシル剤、リモナーデ剤、懸濁剤、シロップ剤、口腔用錠剤、経口ゼリー剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、外用液剤等の剤に製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、及び必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
例えば経口製剤を製造するには、本発明の結晶または非結晶化合物と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を添加剤として加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。添加剤としては、例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；エタノール、イソプロパノール等の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
錠剤、又は顆粒剤を製造する際には、糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤、乳剤、エリキシル剤、リモナーデ剤、懸濁剤、注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明の化合物に、必要に応じてｐＨ調整剤、溶解剤、乳化剤、分散剤、等張化剤等、溶解補助剤、安定化剤等をさらなる添加剤として加えて、常法により製剤化することができる。
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち、製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として、具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、樹脂、プラスチック、ゴムなどの非水溶性の天然又は合成高分子化合物、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じて、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また、必要に応じて、分化誘導作用を有する成分、血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお、上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。
本発明の化合物は、飲食品、飼料、食品添加剤としてもよい。
本発明の前記飲食品は、一般的に飲食品に用いられる食品添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等の一種以上が添加されてもよい。なお、本発明の前記飲食品には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、乳児用食品、幼児用食品、妊産婦用食品、高齢者用食品、病者用食品が含まれる。
本発明の前記飲食品の形態は、特に限定されない。具体的には、例えば、いわゆる栄養補助食品（サプリメント）としての錠剤、顆粒剤、散剤、ドリンク剤等を挙げることができる。これ以外には、例えば茶飲料、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料等の飲料、そば、うどん、中華麺、即席麺等の麺類、飴、キャンディー、ガム、チョコレート、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子およびパン類、かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産又は畜産加工食品、加工乳、発酵乳等の乳製品、サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂および油脂加工食品、ソース、たれ等の調味料、カレー、シチュー、丼、お粥、雑炊等のレトルトパウチ食品、アイスクリーム、シャーベット、かき氷等の冷菓などを挙げることができる。
本発明の前記飲食品の摂取量は、特に限定されず、飲食品の形態、飲食品を摂取する対象の年齢、性別、状態等、その他の条件に応じて設定してよい。
本発明の化合物又はその塩は、タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患の治療方法に利用できる。具体的な方法としては、以下の（ａ）〜（ｃ）を例示できる。
（ａ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、タウが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、タウが関与する疾患の治療方法。
（ｂ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、β−セクレターゼが関与する疾患の治療方法。
（ｃ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、Ａβが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、Ａβが関与する疾患の治療方法。
なお、タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患とは、好ましくは、タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが、発症メカニズムに関わっている疾患を包含する。具体的には、例えば、アルツハイマー病（家族性アルツハイマー病及び孤発性アルツハイマー病）、老年期痴呆、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症等が挙げられる。これらのなかでも、好ましくは、アルツハイマー病である。
また、本発明の化合物の投与形態、剤形、投与量、及び投与対象は、上記した本発明の化合物を含有する製剤と同様であってよい。
本発明の化合物は、タウの凝集阻害方法、β−セクレターゼの阻害方法、Ａβの凝集阻害方法にも利用できる。具体的な方法としては、以下の（ｄ）〜（ｉ）を例示できる。
（ｄ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与し、ヒトを含む哺乳動物の生体内のタウの凝集を阻害する工程を含む、タウの凝集阻害方法。
（ｅ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、タウと接触させる工程を含む、タウの凝集阻害方法。
（ｆ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与し、ヒト生体内のβ−セクレターゼを阻害する工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
（ｇ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、β−セクレターゼと接触させる工程を含む、β−セクレターゼの阻害方法。
（ｈ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、ヒトを含む哺乳動物に投与し、ヒトを含む哺乳動物の生体内のＡβの凝集を阻害する工程を含む、Ａβの凝集阻害方法。
（ｉ）前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を、Ａβと接触させる工程を含む、Ａβの凝集阻害方法。
なお、上記において、塩は薬理学的に許容される塩であってよい。
本発明は、タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患を予防又は治療するための製剤の製造における、本発明の化合物又はその塩の使用も、ひとつの態様として包含する。タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患は、上記と同様であってよく、好ましくはアルツハイマー病である。
さらに、本発明は、タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患の予防又は治療に使用するための、本発明の化合物又はその塩も、ひとつの態様として包含する。タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患は、上記と同様であってよく、好ましくはアルツハイマー病である。
以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により、多くの変形が可能である。
なお、下記の通り、一般式（Ｉ）の化合物は、１Ｈ−ＮＭＲの測定条件によっては、一般式（Ｉ）と一般式（Ｉ´）の互変異性体として検出されるが、両化合物は同一物質である。従って、実施例中の合成化合物は下記一般式（Ｉ）と一般式（Ｉ´）のいずれによっても命名することができる。
また、前記一般式（Ｃ）で表される化合物は、本発明において重要な中間体であり、下記ケト型とエノール型の互変異性があるが同一物質である。従って一般式（Ｃ）、一般式（Ｃ’）、と一般式（Ｃ’’）のいずれによっても命名することができる。
本明細書において、以下の略語も使用される。
［実施例 1］ 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 1-1) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
(E)-6-(1H-インドール-6-イル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン 2.5 gにAcOEt 44 mL及び酸化ホウ素 1.07 gを加え70℃にて40分間撹拌した後、4-(2-モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド 2.27 g、及びほう酸トリブチル 7.07 mLを順次添加し同温にて40分間撹拌した。その後 ピペリジン 0.11 mLを添加しさらに70℃にて1.5時間撹拌した後、室温に戻した。反応液に20% K2CO3水溶液 22 mL、THF 20 mLを加え室温にて10分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（CHCl3／アセトン系、もしくはCHCl3／メタノール系）を行うことにより、表題化合物 1.62 g（収率 33%）を得た。
(実施例 1-2) 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン 1.5 gにAcOH 13.5 mL、ヒドラジン一水和物 1.31 mLを加え60℃にて3時間撹拌した。反応液を室温に戻しK2CO3 18.7 g、氷水 95 mL、AcOEt 30 mL、及びTHF 20 mLの混合液に撹拌下に注入した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（CHCl3／アセトン系、もしくはCHCl3／メタノール系）を行うことにより、表題化合物 0.62 g（収率 42%）を得た。
［実施例 2］ 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 2-1) (1E,6E)-1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-7-[2-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 2-2) 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 3］ 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 3-1) (1E,6E)-1-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 3-2) 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 4］ 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1H-インドールの合成
(実施例 4-1) 2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸メチルの合成
エタノール 100 mLに1-メチルピペラジン 10.0 g及びトリエチルアミン 20.2 gを加え、氷冷下、4-(ブロモメチル)-2-メトキシ-安息香酸メチル 24.6 gのエタノール溶液 25 mLを滴下し、室温にて18時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水 75 mL、塩化メチレン 250 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をアミノシリカゲルカラムクロマト精製 （ヘプタン／AcOEt系）を行うことにより、表題化合物 22.4 g（収率 85%）を得た。
(実施例 4-2) [2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]メタノールの合成
アルゴン気流下、LAH 5.21 gのTHF懸濁液 200 mLに氷冷下にて2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]安息香酸メチル 25.5 gのTHF溶液 50 mLを滴下した。氷冷下にて1時間撹拌後、室温にて22時間撹拌した。反応液を氷冷し、10% NaOH水 25 mLを滴下した。30分撹拌後、セライトろ過し、THF 150 mLにて洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣に飽和食塩水 50mL、ジクロロメタン 300 mLを加え有機層を分取し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製（CHCl3／メタノール系）を行うことにより表題化合物 22.4 g（収率98%）を得た。
(実施例 4-3) 2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒドの合成
[2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]メタノール 22.2 gのCHCl3溶液 220 mLに二酸化マンガン 61.8 gを加え、55℃にて13時間撹拌した。
反応液を放冷後、不溶物を濾別し、母液を濃縮することにより、表題化合物 21.8 g（収率99%）を得た。
(実施例 4-4) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
(E)-6-(1H-インドール-6-イル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン 7.56 gのAcOEt溶液 200 mLに酸化ホウ素 3.24 gを加え70℃にて1時間撹拌した後、2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]ベンズアルデヒド 8.68 gのAcOEt溶液 15mL及びほう酸トリイソプロピル 18.3 mLを順次添加し同温にて40分間撹拌した。その後ピペリジン 0.35 mLのAcOEt溶液 10 mLを添加しさらに70℃にて3時間撹拌した後、室温に戻した。反応液に10% K2CO3水溶液 100 mLを加え、1時間撹拌後、有機層を分取し濃縮した。得られた残渣を、アミノシリカゲルカラムクロマト精製（ヘプタン/AcOEt系）を行うことにより表題化合物 7.14 g（収率47%）を得た。
(実施例 4-5) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1H-インドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 5］ 3,5-ビス[(E)-2-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾールの合成
(実施例 5-1) (1E,6E)-1,7-ビス[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
ペンタン-2,4-ジオン 2.0 gに AcOEt 10.0 mL及び酸化ホウ素 0.70 gを加え70℃にて1時間撹拌した反応液に、4-(2-モルホリノエトキシ)ベンズアルデヒド 9.4 gのAcOEt 30 mL溶液、及びほう酸トリブチル 10.7 mLを順次添加し同温にて1時間撹拌した。1-ブチルアミン 0.4 mLを添加しさらに70℃に2.5時間撹拌した後、室温に戻した。反応液に10% K2CO3水溶液 50 mL、THF 30 mLを加え室温にて10分間撹拌した後、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。ジエチルエーテル 100 mLにより粉末化することにより、表題化合物 2.51 g（収率 24%）を得た。
(実施例 5-2) 3,5-ビス[(E)-2-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 6］ N,N-ジメチル-2-[4-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]フェノキシ]アセトアミドの合成
(実施例 6-1) (E)-6-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘキサ-5-エン-2,4-ジオンの合成
アルゴン気流下、(E)-3-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-2-プロペン酸 30.0 gにTHF 600 mLを加え氷冷し、トリエチルアミン 12.1 g及びIBCF 15.5 gを順次滴下した後、室温にて2時間撹拌し、酸無水物を得た。別の容器でアルゴン気流下、塩化マグネシウム 15.5 gにTHF 200 mL及びアセチルアセトン 16.3 gを加え氷冷下、ピリジン 17.5 mLを25分間かけて滴下し、室温にて2時間撹拌し氷冷した反応液に、上記で調製し氷冷した酸無水物を45分間かけて滴下した後、室温にて終夜撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液 2 L、CHCl3 2 Lに加え、有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮した。
得られた残渣をTHF 100 mLに溶解し氷冷撹拌下、28%アンモニア水 40 mLを滴下し、同温にて1時間撹拌した。反応液をCHCl3 1 L、飽和食塩水 1 Lに添加し、有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト精製（CHCl3／メタノール系）を行うことにより、表題化合物 26.5 g（収率 77%）を得た。
(実施例 6-2) N,N-ジメチル-2-[4-[(1E,6E)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-3,5-ジオキソ-ヘプタ-1,6-ジエニル]フェノキシ]アセトアミドの合成
表題化合物は、実施例 4-4 と同様の方法で得られた。
(実施例 6-3) N,N-ジメチル-2-[4-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]フェノキシ]アセトアミドの合成
N,N-ジメチル-2-[4-[(1E,6E)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-3,5-ジオキソ-ヘプタ-1,6-ジエニル]フェノキシ]アセトアミド 2.70 gに、ヒドラジン二塩酸塩 2.80 g及びメタノール 54 mLを加え、40℃にて終夜撹拌した。反応液を放冷後、飽和NaHCO3水溶液 200 mLに注入し、AcOEt 600 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、Na2SO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト精製（CHCl3／メタノール系）を行うことにより、表題化合物 1.76 g（収率 66%）を得た。
［実施例 7］ 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 7-1) (1E,6E)-1-(3,4-ジメトキシフェニル)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 4-4 と同様の方法で得られた。
(実施例 7-2) 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3,4-ジメトキシフェニル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 6-3 と同様の方法で得られた。
［実施例 8］ 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 8-1) (1E,6E)-1-(3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例4-4と同様の方法で得られた。
(実施例 8-2) 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 6-3 と同様の方法で得られた。
［実施例 9］ 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-ピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 9-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1H-ピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 9-2) 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-ピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1H-ピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン 30 mgにTHF 1 mL、AcOH 3 μL、ヒドラジン一水和物 4 μLを加え60℃にて4時間撹拌した。AcOH 500 μLを追加し、80℃で1時間撹拌した。ヒドラジン一水和物 4 μLを追加し、80℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻し飽和NaHCO3水溶液を加え、AcOEtで抽出し、有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4乾燥後、濃縮した。得られた残渣をPTLC精製（CHCl3／メタノール系、もしくはAcOEt系）を行うことにより、表題化合物 8 mg（収率 27%）を得た。
［実施例 10］ 3-ベンジルオキシ-N,N-ジエチル-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]アニリンの合成
(実施例 10-1) (E)-6-(1-メチルインドール-6-イル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 10-2) (1E,6E)-1-[2-ベンジルオキシ-4-(ジエチルアミノ)フェニル]-7-(1-メチルインドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 10-3) 3-ベンジルオキシ-N,N-ジエチル-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]アニリンの合成
表題化合物は、実施例 9-2 と同様の方法で得られた。
[実施例 11］ N,N-ジエチル-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-(2-モルホリノエトキシ)アニリンの合成
(実施例 11-1) (1E,6E)-1-[4-(ジエチルアミノ)-2-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-7-(1-メチルインドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 11-2) N,N-ジエチル-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-(2-モルホリノエトキシ)アニリンの合成
表題化合物は、実施例 9-2 と同様の方法で得られた。
[実施例 12］ 2-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-5-(2-ピリジルメトキシ)フェノールの合成
(実施例 12-1) (1E,6E)-1-[2-ヒドロキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルインドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 12-2) 2-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-5-(2-ピリジルメトキシ)フェノールの合成
表題化合物は、実施例 9-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 13］ 4-[2-[2-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-5-(2-ピリジルメトキシ)フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 13-1) 2-(2-モルホリノエトキシ)-4-(2-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
2-ヒドロキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド 1.0 gにアセトニトリル 30 mL、炭酸セシウム 4.26 g、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩 0.85 gを順次加え90℃にて2時間撹拌した。反応液に水 50 mL、AcOEt 150 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮し、表題化合物 1.56 gを定量的に得た。
(実施例 13-2) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[2-(2-モルホリノエトキシ)-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 13-3) 4-[2-[2-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-5-(2-ピリジルメトキシ)フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 9-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 14］ 4-[2-[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 14-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-7-(1-メチルインドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 14-2) 4-[2-[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 15］ 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 15-1) (1E,6E)-1-(1-メチルインドール-6-イル)-7-[4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 15-2) 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルインドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 16］ 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
(実施例 16-1) (1E,6E)-1-[2-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルインドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 16-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 17］ 1-メチル-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
(実施例 17-1) (1E,6E)-1-(1-メチルインドール-6-イル)-7-[4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 17-2) 1-メチル-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 18］ 1-メチル-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
(実施例 18-1) (1E,6E)-1-(1-メチルインドール-6-イル)-7-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 18-2) 1-メチル-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 19］ 2-[[3-フルオロ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 19-1) (E)-3-[2-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-2-プロペン酸の合成
マロン酸 1.8 gにピリジン 18 mL、2-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒド 2.0 g、ピペリジン 0.21 mLを加え、75℃にて1.5時間撹拌した後、95℃にて1時間撹拌した。反応液を氷冷し、水を加え、10% 塩酸でpH 4とし、生じた沈殿をろ取することにより、表題化合物 2.0 g（収率 85%）を得た。
(実施例 19-2) (E)-6-[2-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘキサ-5-エン-2,4-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 19-3) (1E,6E)-1-[2-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 19-4) 2-[[3-フルオロ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 20］ 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 20-1) (E)-6-[4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘキサ-5-エン-2,4-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 20-2) (1E,6E)-1-(1-メチルピロール-2-イル)-7-[4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 20-3) 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 21］ 4-[2-[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 21-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 21-2) 4-[2-[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 22］ 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 22-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 22-2) 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 23］ 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,5-ジメチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 23-1) (1E,6E)-1-(1,5-ジメチルピロール-2-イル)-7-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 23-2) 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,5-ジメチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 24］ 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3,5-トリメチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 24-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1,3,5-トリメチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 24-2) 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1,3,5-トリメチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 25］ 2-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-6-メチルピリジンの合成
(実施例 25-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(6-メチル-2-ピリジル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 25-2) 2-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-6-メチルピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 26］ 3-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-2-メチルピリジンの合成
(実施例 26-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(2-メチル-3-ピリジル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 26-2) 3-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-2-メチルピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 27］ 1-メチル-4-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]ピペラジンの合成
(実施例 27-1) (E)-6-(1-メチルピロール-2-イル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 27-2) (1E,6E)-1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 27-3) 1-メチル-4-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 28］ 1-メチル-4-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]-1,4-ジアゼパンの合成
(実施例 28-1) (1E,6E)-1-[4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 28-2) 1-メチル-4-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]-1,4-ジアゼパンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 29］ 3-[(E)-2-(4-イソプロポキシ-2-メトキシフェニル)ビニル]-5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾールの合成
(実施例 29-1) (1E,6E)-1-(4-イソプロポキシ-2-メトキシフェニル)-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 29-2) 3-[(E)-2-(4-イソプロポキシ-2-メトキシフェニル)ビニル]-5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 30］ 1-メチル-4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]エチル]ピペラジンの合成
(実施例 30-1) 4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]ベンズアルデヒドの合成
-70℃ に冷却した 1-[2-(4-ブロモフェニル)エチル]-4-メチルピペラジン 8.7 g の THF 87 mL 溶液に n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 moL/L) 21.1 mL を滴下した後、同温にて30分間撹拌した。反応液に同温撹拌下、N,N-ジメチルホルムアミド 3.6 mL を滴下した後、同温にて30分間撹拌した。冷却浴を外し -10℃ まで昇温させ 1N-塩酸 12 mL と氷水 100 mL の混合液に注入した後、CHCl3 にて抽出した。得られた抽出液を MgSO4 乾燥後、濃縮することにより表題化合物 7.04 g (98%) を得た。
(実施例 30-2) (1E,6E)-1-[4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]フェニル]-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 30-3) 1-メチル-4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]エチル]ピペラジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 31］ 2-[2-[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]ピリジンの合成
(実施例 31-1) 2-メトキシ-4-[2-(2-ピリジル)エトキシ]ベンズアルデヒドの合成
40% アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン溶液 15.8 g を 4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド 5.0 g、2-(2-ピリジル)エタノール 4.5 g、及び トリフェニルホスフィン 10.3 g の混合液に氷冷撹拌下滴下した後、室温にて 5時間撹拌した。反応液を濃縮しシリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／アセトン系）を行った後、再度シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／AcOEt系）を行うことにより、表題化合物 5.84 g（収率 69%）を得た。
(実施例 31-2) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-[2-(2-ピリジル)エトキシ]フェニル]-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 31-3) 2-[2-[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 32］ 2-[[3-メチル-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 32-1) 2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)安息香酸メチルの合成
4-ヒドロキシ-2-メチル-安息香酸メチル 0.85 gにアセトニトリル 12 mL、K2CO3 2.12 g、2-(クロロメチル)ピリジン塩酸塩 0.84 gを加え90℃にて4時間撹拌した。反応液を室温に戻し5% 塩酸を加え中性とし、AcOEt 150 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄、MgSO4 乾燥後、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマト精製（ヘキサン／AcOEt系）を行うことにより、表題化合物 1.18 g（収率 89%）を得た。
(実施例 32-2) [2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]メタノールの合成
アルゴン雰囲気下、2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)安息香酸メチル 1.0 gにトルエン 8 mLを加え、-78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液 (1.0 mol/L) 8.7 mLを滴下し、同温にて6時間撹拌後、-35℃にて1時間撹拌した。反応液に飽和ロッシェル塩水溶液を加え、室温にて30分間撹拌した後、ジエチルエーテル 150 mLを加え有機層を分取した。得られた有機層をNa2SO4乾燥後、濃縮を行うことにより、表題化合物 0.83 g（収率93%）を得た。
(実施例 32-3) 2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
[2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]メタノール 0.72 gにCHCl3 30 mL、二酸化マンガン 7.2 gを加え、室温にて2時間撹拌した。反応液から不溶物を濾別し、母液を濃縮することにより、表題化合物 0.70 g（収率99%）を得た。
(実施例 32-4) (1E,6E)-1-[2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 32-5) 2-[[3-メチル-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 33］ 2-[2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]ピリジンの合成
(実施例 33-1) (1E,6E)-1-(1-メチルピロール-2-イル)-7-[3-[2-(2-ピリジル)エトキシ]フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 33-2) 2-[2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 34］ 2-[[3,5-ジメトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 34-1) 2,6-ジメトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)ベンズアルデヒドの合成
表題化合物は、実施例 32-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 34-2) (1E,6E)-1-[2,6-ジメトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルピロール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 34-3) 2-[[3,5-ジメトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルピロール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 35］ 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 35-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 35-2) 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1-メチルイミダゾール-2-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 36］ 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3-メチルイミダゾール-4-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 36-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(3-メチルイミダゾール-4-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 36-2) 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(3-メチルイミダゾール-4-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 37］ 2-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]ピリジンの合成
(実施例 37-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(2-ピリジル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 37-2) 2-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 38］ 7-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]キノリンの合成
(実施例 38-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(7-キノリル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 38-2) 7-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]キノリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 39］ 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2-フリル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 39-1) (1E,6E)-1-(2-フリル)-7-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 39-2) 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2-フリル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 40］ 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(5-メチル-2-フリル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 40-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(5-メチル-2-フリル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 40-2) 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(5-メチル-2-フリル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 41］ 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4,5-ジメチル-2-フリル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 41-1) (1E,6E)-1-(4,5-ジメチル-2-フリル)-7-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 41-2) 2-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(4,5-ジメチル-2-フリル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 42］ 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
(実施例 42-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(2-メチルピラゾール-3-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 42-2) 2-[[3-メトキシ-4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2-メチルピラゾール-3-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]メチル]ピリジンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 43］ 1-メチル-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
(実施例 43-1) (1E,6E)-1-[4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]-7-(1-メチルインドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 43-2) 1-メチル-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 44］ 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-[2-(2-ピリジル)エトキシ]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
(実施例 44-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-[2-(2-ピリジル)エトキシ]フェニル]-7-(1-メチルインドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 44-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-[2-(2-ピリジル)エトキシ]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 45］6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2,6-ジメトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
(実施例 45-1) (1E,6E)-1-[2,6-ジメトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルインドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 45-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2,6-ジメトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 46］ 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[3-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
(実施例 46-1) (1E,6E)-1-[3-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルインドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 46-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[3-フルオロ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 47］ 4-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]メチル]モルホリンの合成
(実施例 47-1) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[4-(モルホリノメチル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 47-2) 4-[[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]メチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 48］ 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]エチル]モルホリンの合成
(実施例 48-1) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[4-(2-モルホリノエチル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 48-2) 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 49］ 4-[3-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]プロピル]モルホリンの合成
(実施例 49-1) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[4-(3-モルホリノプロピル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 49-2) 4-[3-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェニル]プロピル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 50］ 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1H-インドールの合成
(実施例 50-1) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 50-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-[(4-メチルピペラジン-1-イル)メチル]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1H-インドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 51］ 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1H-インドールの合成
(実施例 51-1) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 51-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1H-インドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 52］ 4-[2-[2-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 52-1) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[2-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 52-2) 4-[2-[2-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 53］ 4-[2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 53-1) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 53-2) 4-[2-[3-[(E)-2-[5-[(E)-2-(1H-インドール-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 54］ 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-[2-(2-ピリジル)エトキシ]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1H-インドールの合成
(実施例 54-1) (1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-[2-メトキシ-4-[2-(2-ピリジル)エトキシ]フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 54-2) 6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-[2-(2-ピリジル)エトキシ]フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1H-インドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 55］ 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 55-1) (E)-6-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 6-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 55-2) (1E,6E)-1-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-7-[2-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 55-3) 4-[2-[4-[(E)-2-[5-[(E)-2-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ビニル]-1H-ピラゾール-3-イル]ビニル]-3-メトキシフェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 56］ 4-[2-[3-メトキシ-4-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
(実施例 56-1) (1E,6E)-1,7-ビス[2-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 5-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 56-2) 4-[2-[3-メトキシ-4-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-モルホリノエトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]フェノキシ]エチル]モルホリンの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 57］ 1-メチル-2-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
(実施例 57-1) (1E,6E)-1-(1-メチルインドール-2-イル)-7-[4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 57-2) 1-メチル-2-[(E)-2-[3-[(E)-2-[4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 58］ 5-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
(実施例 58-1) (1E,6E)-1-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]-7-(1-メチルインドール-5-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 58-2) 5-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メトキシ-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]-1-メチルインドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
［実施例 59］ 1-メチル-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
(実施例 59-1) (1E,6E)-1-(1-メチルインドール-6-イル)-7-[2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオンの合成
表題化合物は、実施例 1-1 と同様の方法で得られた。
(実施例 59-2) 1-メチル-6-[(E)-2-[3-[(E)-2-[2-メチル-4-(2-ピリジルメトキシ)フェニル]ビニル]-1H-ピラゾール-5-イル]ビニル]インドールの合成
表題化合物は、実施例 1-2 と同様の方法で得られた。
上記実施例で得られた各化合物に関し、構造式及び分析データを下表に示す。
Ex.：実施例番号； St.：化学構造； Dat.：分析データ



［薬理試験例１］タウ凝集阻害作用の測定
E. coliを用いてタウMicrotubule domain リピート配列（3R-MBD）のリコンビナントタンパクを発現、精製して使用した。精製後のタウ溶液を50 mMトリス−HCl緩衝液（pH 7.6）で最終濃度10 μMとなるよう希釈した。試験化合物はジメチルスルホキシド（以下、DMSO ともいう。）で最終濃度の20倍に調製し、DMSO濃度が 5％になるよう前記タウ溶液に添加した。この溶液にヘパリンを最終濃度10 μMとなるよう添加し37℃で16時間静置した後、チオフラビンTを10 μMとなるよう添加し蛍光プレートリーダー（パーキンエルマー社製）で蛍光強度を測定した（励起波長440 nm、蛍光波長486 nm）。
各化合物の測定時における最終濃度は0.1, 0.3, 1, 3, 10 μMとした。陰性対照としてDMSOのみを加えたものをとり、その蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の50%阻害濃度（IC50）を算出した。結果を表３９に示す。また、タウ凝集阻害作用の測定濃度下における最大阻害率（%）が特に高かった化合物について、算出した最大阻害率（%）を表３９に示す。
表３９に示すように、本発明のいくつかの化合物は、特に高いタウ凝集阻害作用を示した。また、最大阻害率が高い化合物は、治療効果の向上が期待できさらに好ましい。
［薬理試験例２］β−セクレターゼ阻害作用の測定
β−セクレターゼ阻害作用はBACE-1 FRET assay kit (Invitrogen製)を用いて測定した。試験化合物はDMSOで最終濃度の30倍に調製した後、DMSO濃度が 10%となるようにアッセイバッファーに添加した。この溶液に、アッセイバッファーに溶解したヒト遺伝子組み換えβ−セクレターゼ(1 U/mL）及び蛍光基質ペプチド（750 nM）を等量ずつ添加して1時間静置した後、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した（励起波長545 nm、蛍光波長590 nm）。
各化合物の測定時における最終濃度は0.1, 0.3, 1, 3, 10 μMあるいは0.3, 1, 3, 10, 30 μM, あるいは1, 3, 10, 30, 100 μMとした。陰性対照としてDMSOのみを添加したものをとり、その蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の50%阻害濃度（IC50）を算出し、各化合物のβ−セクレターゼ阻害作用を評価した。なお、蛍光基質ペプチドは、Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys-Argのアミノ酸配列を有し、1番目残基のSerに蛍光供与体（Cy3）、9番目のLysに蛍光消光体（Cy5Q）でそれぞれ標識されている。
本発明の化合物は、高いβ−セクレターゼ阻害作用を示した。
［薬理試験例３］Ａβ凝集阻害作用の測定
Ａβ1-42（ペプチド研究所製）を0.1%アンモニア水で0.5 mMとなるように溶解した後、PBSで20 μMに希釈した。試験化合物はDMSOで最終濃度の100倍に調製した後、DMSO 2%となるようPBSで希釈した。これらＡβ溶液と試験化合物溶液を等量混合し37℃で24時間静置した。さらに100 mMトリス−グリシン緩衝液（pH 8.5）で6 μMに調整したチオフラビンT溶液を等量添加し、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定した（励起波長440 nm、蛍光波長486 nm）。
各化合物の測定時における最終濃度は0.1, 0.3, 1, 3, 10μMあるいは2, 4, 8, 16 μMとした。陰性対照としてDMSOのみを加えたものをとり、その蛍光強度を阻害作用0%とした。その蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の50%阻害濃度（IC50）を算出し、各化合物のＡβ凝集阻害作用を評価した。
本発明の化合物は、高いＡβ凝集阻害作用を示した。
［薬理試験例４］経口投与時の脳内濃度測定
表４０及び表４１に示した本発明の各化合物又は特開２０１２−２２９２０８の実施例２の化合物を、ICRマウス（雄性・7週齢）に5 mg/kgで単回経口投与し、投与3, 6, 9時間後あるいは1, 3, 6, 9時間後もしくは1, 3, 6, 9, 24時間後にイソフルラン吸入麻酔下で心臓より生理食塩水を注入して灌流し全脳を摘出した。摘出した全脳に湿重量の2倍量の生理食塩水を添加しホモジナイズした後、メタノールを等量混合、除タンパク処理した後LC/MS/MSを使用して試料中の各化合物濃度を測定した。試験結果を表４０、４１に示す。
本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防薬や治療薬等として有用なので、本発明は製薬等の産業分野に利用可能である。

Claims (20)

  1. 下記一般式（Ｉ）
    〔式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルチオ基、又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。
    Ｒ２は、下記一般式（ＩＩ）
    （式中、ｍは１、ｎは０又は１の整数を示し、Ａは、−Ｏ−を示し、Ｙは、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
    Ｒ３は、１以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示し、
    前記１以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基は、４−（置換）ピペラジノ基又は４−（置換）−１，４−ジアゼパノ基であり、
    前記１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基は、モルホリノメトキシ基、モルホリノエトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エトキシ基、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ基、又はプロポキシ基である）で表される基、または
    Ｒ ２ は、モルホリノメトキシ基、モルホリノエトキシ基、ピリジルメトキシ基、ピリジルエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エトキシ基又は２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エトキシ基を示す。
    Ｒ１及びＲ２はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。
    Ａｒは、１以上の置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を示す。〕で表される化合物又はその塩
    （但し、（ｉ）Ｒ１がメトキシ基、ジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基であり、Ｒ２が２−ピペリジノエトキシ基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エトキシ基、２−モルホリノエトキシ基又は２−ピロリジノエトキシ基である場合、又は（ｉｉ）Ｒ１が水素原子、メトキシ基、２−ピペリジノエトキシ基、２−モルホリノエトキシ基、２−ピロリジノエトキシ基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エトキシ基、水酸基、ニトロ基又はジエチルアミノ基であり、Ｒ２がピリジルメトキシ基である場合には、Ａｒが、二環性の複素環基である場合を除き、
    かつ、以下の化合物：
    ３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−フェニルエテニル］−１Ｈ−ピラゾール、
    ３，５−ビス［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾール、及び
    ３−［（１Ｅ）−２−［２−メトキシ−４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（３−アミノ−４−ヒドロキシ−フェニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾールを除く）。
  2. 下記一般式（Ｉ）
    〔式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルチオ基、又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。
    Ｒ２は、下記一般式（ＩＩ）
    （式中、ｍは０、ｎは、０又は１の整数を示し、Ａは、−Ｏ−を示し、Ｙは、Ｃ１−６アルキレン基を示し、
    Ｒ３は、モルホリノメチル基、（４−（置換）ピペラジノ）メチル基、（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）メチル基、ピペリジノメチル基、ピロリジノメチル基、２−モルホリノエチル基、２−（４−（置換）ピペラジノ）エチル基、２−（１，１−ジオキソ−１，４−チアジナン−４−イル）エチル基、２−ピペリジノエチル基、２−ピロリジノエチル基又は２−モルホリノエタンスルホニル基）で表される基、または、
    Ｒ ２ は、４−（置換）ピペラジノ基、４−（置換）−１，４−ジアゼパノ基を示す。
    Ｒ１及びＲ２はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。
    Ａｒは、１以上の置換基を有してもよい同素環基又は複素環基を示す。〕で表される化合物又はその塩
    （但し、３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール、３−［（１Ｅ）−２−［２−ブロモ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］エテニル］−５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール、および５−［（１Ｅ）−２−（１Ｈ−インドール−６−イル）エテニル］−３−［（１Ｅ）−２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］エテニル］−１Ｈ−ピラゾールを除く）。
  3. Ａｒが、１以上の置換基を有してもよい、ベンゼン骨格を有する二環性の基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  4. 前記ベンゼン骨格を有する二環性の基が、１，３−ベンゾジオキソール基、１，４−ベンゾジオキサン−５−イル基、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル基、１，４−ベンゾジオキシン−２−イル基、キノリノ基、又はインドリル基であることを特徴とする請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. Ａｒが、１以上の置換基を有してもよいフェニル基、１以上の置換基を有してもよいピロリル基、１以上の置換基を有してもよいピリジル基、１以上の置換基を有してもよいピラジル基、１以上の置換基を有してもよいイミダゾリル基又は１以上の置換基を有してもよいフリル基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
  6. Ａｒが、１以上の置換基を有してもよいピロリル基、１以上の置換基を有してもよいピリジル基、１以上の置換基を有してもよいピラジル基、１以上の置換基を有してもよいイミダゾリル基又は１以上の置換基を有してもよいフリル基であることを特徴とする請求項１〜２又は５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ａｒが下記一般式（ＩＩＩ）
    （式中、Ｒ１´は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルチオ基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルキルスルホニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシル基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アシルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニル基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルオキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいＣ２−６アルケニルチオ基、又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。
    Ｒ２´は、下記一般式（ＩＶ）
    （式中、ｍ´及びｎ´は、それぞれ０又は１の整数を示し、Ａ´は、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−ＳＯ−又は−ＳＯ２−を示し、Ｙ´は、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ２−６アルケニレン基又はＣ２−６アルキニレン基を示し、Ｒ３´は、１以上の置換基を有してもよい含窒素複素環基、１以上の置換基を有してもよいＣ１−６アルコキシ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、１以上の置換基を有してもよいモノ−若しくはジ−Ｃ２−６アルケニルアミノ基又は１以上の置換基を有してもよいカルバモイル基を示す。）で表される基を示す。
    Ｒ１´及びＲ２´はベンゼン環と一体となって環を形成してもよい。）
    で表されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  8. 下記のいずれかの化合物またはその塩：
  9. 下記のいずれかの化合物又はその塩：
  10. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするタウ凝集阻害剤。
  11. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ−セクレターゼ阻害剤。
  12. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするＡβ凝集阻害剤。
  13. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
  14. タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患を予防又は治療するための製剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  16. タウ、β−セクレターゼ、又はＡβが関与する疾患の予防又は治療における使用のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  17. アルツハイマー病の予防又は治療のために用いられることを特徴とする請求項１３又は１４に記載の医薬組成物。
  18. アルツハイマー病の予防又は治療のための製剤の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩の使用。
  19. アルツハイマー病の予防又は治療における使用のための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  20. 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩及び１以上の薬理学的に許容される担体を配合したことを特徴とする経口又は非経口製剤。
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