MXPA05002963A - Compuestos quimicos. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a los derivados del pirazol de la formula (I) (ver formula (I)) y sal, solvato y derivados farmaceuticamente aceptables del mismo, a su uso en medicina, a composiciones que los contiene, a procedimientos para su preparacion y a intermedios usados en tales procedimientos. Los compuestos de la invencion se unen a la enzima transcriptasa inversa y son moduladores, en especial inhibidores, de la misma. La transcriptasa inversa esta involucrada en el ciclo vital infeccioso del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Los compuestos que afectan a la funcion de esta enzima han mostrado su utilidad en el tratamiento de afecciones producidas por el VIH y retrovirus geneticamente relacionados, tales como el Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA).

Description

COMPUESTOS QUÍMICOS La presente invención se refiere a derivados de pirazol, a su uso en medicina, a composiciones que los contienen, a procedimientos para su preparación y a intermedios usados en tales procedimientos. La transcriptasa inversa está involucrada en el ciclo vital infeccioso del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH). Los compuestos que afectan la función de esta enzima han mostrado su utilidad en el tratamiento de afecciones causadas por el VIH y retrovirus genéticamente relacionados, tales como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Existe una necesidad constante de proporcionar moduladores nuevos y mejores, en especial inhibidores, de la transcriptasa inversa del VIH, ya que el virus puede mutar, haciéndose resistente a los efectos de moduladores conocidos. En J. Med. C em., 2000, 43, 1034, se describe un tipo de N-fenilpirazoles que actúan como inhibidores de transcriptasa inversa. En la patente de Estados Unidos número 3.303.200, la actividad antiviral se atribuye a un tipo de derivados de N-(hidroxietil)pirazoI. La Solicitud Internacional n° PCT/IB02/01234, no publicada en la fecha de presentación de la presente solicitud, genéricamente abarca, pero no describe específicamente, el compuesto de la fórmula (I) de más abajo. Los compuestos de la invención se unen a la enzima transcriptasa inversa y son moduladores, en especial inhibidores, de la misma. De este modo, de acuerdo con la invención, se proporciona el compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

" Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácidos y básicas de los mismos. Las sales de adición de ácidos apropiadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, fosfato ácido, acetato, fumarato, pamoato, aspartato, besilato, carbonato, bicarbonato/, camsilato, lactato D y L, tartrato D y L, esilato, mesilato, malonato, orotato, gluceptato, metilsulfato, estearato, glucuronato, 2-napsilato, tosilato, hibenzato, nicotinato, isetionato, malato, maleato, citrato, gluconato, succinato, sacarato, benzoato, esilato y pamoato. Las sales básicas apropiadas se forman a partir de bases que forman sales no tóxicas y son ejemplos las sales de sodio, potasio, aluminio, calcio, magnesio, cinc, colina, diolamina, olamina, arginina, glicina, trometamina, benzatina, lisina, meglumina y dietilamina. Para reseñas sobre sales apropiadas véase Berge y col., J. Pharm. Sci., 66, 1 - 19, 1977 y Bighley y col., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Marcel Dekker Inc. Nueva York, 1996, vol 3, páginas 453 a 497. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) incluyen los hidratos de los mismos. El compuesto de la fórmula (1) se puede modificar para proporcionar derivados farmacéuticamente aceptables del mismo en cualquiera de los grupos funcionales del compuesto. Se describen ejemplos de tales derivados en: Drugs of Today, volumen 19, número 9, 1983, páginas 499 a 538; Topics in Chemistry, capítulo 31 , páginas 306 a 316; y en "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard, Elsevier, 1985, capítulo 1 (las descripciones en las que se incorporan documentos en la presente memoria descriptiva como referencia) e incluyen: ésteres, ésteres carbonato, semiésteres, ésteres de fosfato, nitroésteres, ésteres sulfato, sulfóxidos, amidas, sulfonamidas, carbamatos, compuestos azo, fosfamidas, glucósidos, éteres, acétales y cetales. La invención abarca todos los isómeros del compuesto de la fórmula (I) y las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas y mezclas de las mismas (por ejemplo, mezclas racémicas). Se puede conseguir la separación de diastereoisómeros a través de técnicas convencionales, por ejemplo, por cristalización fraccionada, cromatografía o cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) de una mezcla estereoisómera de los compuestos. También se puede preparar un enantiómero individual de un compuesto a partir de un intermedio correspondiente ópticamente puro o por resolución, tal como por HPLC del racemato correspondiente, usando un soporte quiral adecuado, o por cristalización fraccionada de las sales diastereoisómeras formadas por reacción del racemato correspondiente con un ácido o una base ópticamente activo adecuado, según sea apropiado. El compuesto de la fórmula (I) y las sales, solvatos o derivados farmacéuticamente aceptables del mismo pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica conocida como polimorfismo, y todas las formas polimórficas ("polimorfos") están abarcadas dentro del alcance de la invención. Por lo general, el polimorfismo puede ocurrir como respuesta a cambios de temperatura o de presión o ambas, y también pueden ser el resultado de variaciones en el procedimiento de cristalización. Los polimorfos se pueden distinguir por diversas características físicas, y normalmente, para distinguir polimorfos, se usan los patrones de difracción de rayos X, comportamiento de solubilidad y punto de fusión del compuesto. El compuesto de la fórmula (I), las sales, solvatos y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo, isómeros del mismo y polimorfos del mismo, se denominan en lo sucesivo compuestos de la invención. Los compuestos preferidos de la invención son el compuesto de la fórmula (I) y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. El compuesto más preferido de la invención es el compuesto de la fórmula (I). Los compuestos de la invención presentan propiedades ventajosas, incluyendo una estabilidad metabólica excelente, que lleva a propiedades farmacocinéticas excelentes. Además, los compuestos de la invención pueden tener ventajas sobre aquellos de la técnica anterior, en lo que se refiere a una serie de otras propiedades útiles, tales como potencia, duración de acción, espectro de actividad, perfil de efectos secundarios, solubilidad, estabilidad química, etcétera. Los compuestos de la invención pueden prepararse a través de cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de compuestos de estructura análoga. Los compuestos de la invención se pueden preparar a través de los procedimientos descritos en los siguientes procedimientos, o a través de los procedimientos específicos descritos en los ejemplos, o través de procedimientos similares a cualquiera. La invención también abarca uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de la invención, además de cualquier intermedio nuevo usado en ellos. El compuesto de la fórmula (I) se puede preparar de acuerdo con la vía que se muestra en el Esquema 1 de abajo. Esquema 1 condensación del compuesto de la fórmula (II) con 2-hidroxietilhidracina de la fórmula (V) o una sal o hidrato de la misma, de forma opcional en presencia de un ácido o de una base, siendo la base preferiblemente una base amina terciaria, tal como trietilamina y siendo el ácido preferiblemente ácido acético.

En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de la fórmula (II), en un disolvente adecuado, tal como ácido acético, con la hidracina de la fórmula (V), o la sal o hidrato de la misma, y, si se usa, el ácido o base apropiado, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En un procedimiento preferido, la reacción se realiza a temperatura ambiente. En esta reacción también se pueden usar equivalentes funcionales del compuesto de la fórmula (II). Estos incluyen los compuestos de las fórmulas (VI) o (VII), en las que L1 y L2, respectivamente, son cada uno de ellos grupos salientes adecuados, preferiblemente -N(alquilo Ci - Ce , más preferentemente -N(CH3)2.

Así pues, el compuesto de la fórmula (I) se puede preparar por condensación de un compuesto de las fórmulas (VI) o (VII) con el compuesto de la fórmula (V), o una sal o hidrato del mismo, de forma opcional en presencia de un ácido o de una base, siendo la base preferiblemente una base amina terciaria, tal como trietilamina y siendo el ácido preferiblemente ácido acético. En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de la fórmula (VI) o (VII) en un disolvente adecuado, tal como etanol, con el compuesto de la fórmula (V), o la sal o hidrato del mismo, y, si se usa, el ácido o base apropiada, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En un procedimiento preferido, la mezcla de la reacción se calienta a reflujo. Los compuestos de la fórmula (VI), en la que L1 es dimetilamino, se pueden preparar a través de la reacción del compuesto de la fórmula (VIII), con un acetal de formamida sustituido de forma apropiada, a una temperatura elevada, preferiblemente a aproximadamente 100°C. Los compuestos de la fórmula (VII) en la que L1 es dimetilamino, se pueden preparar a través de la reacción del compuesto de la fórmula (IX), en las mismas condiciones.

El compuesto de la fórmula (VIII) está disponible en el mercado o se puede preparar a través de la reacción del compuesto de la fórmula (X) con el compuesto de la fórmula (XI).

En un procedimiento típico, se trata una solución del compuesto de la fórmula (XI) en un disolvente adecuado, tal como acetona, con una base adecuada, tal como carbonato de cesio, y el compuesto de la fórmula (X). En un procedimiento preferido, la mezcla de reacción se calienta, por ejemplo, a reflujo. De manera opcional, se puede añadir un catalizador nucleófilo, tal como yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio. El compuesto de la fórmula (IX) está disponible en el mercado o se puede preparar a partir del compuesto de la fórmula (XII) y el compuesto de la fórmula (XI) en la misma forma que el compuesto de la fórmula (VIII) se puede preparar a partir del compuesto de la fórmula (X).

El compuesto de la fórmula (II) se puede preparar a través de la reacción del compuesto de la fórmula (III) con el compuesto de la fórmula (XI). En un procedimiento típico, se trata una solución de) compuesto de la fórmula (III) en un disolvente adecuado, tal como acetona, con el compuesto de la fórmula (XI) y una base adecuada, tal como carbonato potásico o de cesio, y se calienta, preferentemente, a reflujo. De manera opcional, se puede añadir un catalizador nucleófilo, tal como yoduro de sodio o yoduro de tetrabutilamonio. El compuesto de la fórmula (III) está disponible en el mercado o se puede preparar a través de la reacción del compuesto de la fórmula (IV) con un reactivo de cloración. En un procedimiento típico, se trata una solución refrigerada del compuesto de la fórmula (IV) en un disolvente adecuado, tal como acetonitrilo, primero con bromuro de tetrabutilamonio y clorotrimetilsilano y después dimetilsulfóxido seco. En otro procedimiento típico, se trata el compuesto de la fórmula (IV) con cloruro de sulfurilo, de manera opcional en presencia de un disolvente adecuado, tal como diclorometano. El compuesto de la fórmula (I) también se puede preparar a través de la reacción del pirazol de la fórmula (Xlll) con un agente alquilante de la fórmula (XIV) Lg-CH2CH2OH (XIV) o un derivado protegido del mismo.

En un procedimiento típico, se trata una solución del pirazol de la fórmula (XIII) en un disolvente adecuado, tal como etanol o N,N-dimetilformamida, con un agente alquilante de la fórmula (XIV), tal como bromuro de hidroxietilo protegido y una base, tal como etóxido de sodio o hidruro de sodio y se calienta a una temperatura desde 0°C hasta la temperatura de reflujo del disolvente. Una combinación preferida es N,N-dimetilformamida como disolvente, hidruro de sodio como base, 0°C como la temperatura y 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2W-p¡rano como el agente alquilante.

Como apreciarán los expertos en la técnica, en la alquilación del pirazol de la fórmula (XIII), puede ser necesario o deseable proteger el grupo OH del compuesto de la fórmula (XIV), en cuyo caso, el compuesto de la fórmula (I) se prepara finalmente mediante la desprotección del compuesto correspondiente que soporta un grupo -OP1, en el que P1 es un grupo protector adecuado. Los ejemplos de grupos protectores adecuados serán evidentes para los expertos en la técnica; véase, por ejemplo, 'Protecting Groups in Organic Synthesis (Segunda Edición)', de Theodora W. Green y Peter G. M. Wuts, 1991, John Wiley and Sons (en particular las páginas 10 a 118, que se refieren a la protección del grupo hidroxilo), incorporado en la presente memoria descriptiva como referencia. Se pueden preparar tales compuestos que soportan un grupo -OP1 usando las vías descritas anteriormente, mutatis mutandis. Los compuestos de las fórmulas (IV) y (V) están disponibles comercialmente, se conocen por la bibliografía o se preparan fácilmente a través de procedimientos que conocen bien aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero por lo general, se administrarán mezclados con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéutico adecuado, seleccionado de acuerdo con la vía de administración deseada y la práctica farmacéutica habitual. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, bucal o sublingual, en forma de comprimidos, cápsulas, multipartículas, geles, películas, óvulos, elixires, soluciones o suspensiones, que pueden contener agentes aromatizantes o colorantes, para aplicaciones de liberación intermedia, retrasada, modificada, sostenida, por pulsos o controlada. Los compuestos de la invención también se pueden administrar en formas de dosificación de dispersión rápida o de disolución rápida o en forma de dispersión de alta energía o en forma de partículas revestidas. Las formulaciones adecuadas de los compuestos de la invención pueden estar en forma revestida o no revestida, según se desee. Tales composiciones farmacéuticas sólidas, como por ejemplo, los comprimidos, pueden contener excipientes tales como celulosa microcristalina, lactosa, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato dibásico cálcico, glicina y almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), disgregantes tales como almidón glicolato sódico, croscarmelosa sódica y ciertos silicatos complejos, y aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), sacarosa, gelatina y goma arábiga. De forma adicional, se pueden incluir agentes de lubricación tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, behenato de glicerilo y talco.

Ejemplo General Por lo general, una formulación del comprimido podría contener entre 0,01 mg y 500 mg de compuesto activo, mientras que los pesos del relleno de los comprimidos pueden oscilar entre 50 mg y 1000 mg. A continuación se ilustra un ejemplo de una formulación para un comprimido de 10 mg.

Ingrediente % p/p Compuesto de la invención 10,000* Lactosa 64,125 Almidón 21 ,375 Croscarmelosa sódica 3,000 Estearato de magnesio 1 ,500 *Cantidad ajustada de acuerdo con la actividad del fármaco.

Los comprimidos se preparan a través de un procedimiento habitual, por ejemplo, compresión directa o un procedimiento de granulación húmeda o seca. El núcleo del comprimido se puede revestir con revestimientos apropiados. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina o de HP C. En este aspecto, los excipientes preferidos incluyen lactosa, almidón, una celulosa, azúcar de la leche o polietilenglicoles de alto peso molecular. Para suspensiones acuosas y/o elixires, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, sustancias colorantes o tintes, con agentes emulsionantes y/o de suspensión y con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol y glicerina, y las combinaciones de los mismos. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenterai, como por ejemplo, por vía intravenosa, intrarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, íntrauretral, intrasternal, intracraneal, intramuscular o subcutánea, o se pueden administrar por técnicas de infusión o de inyección sin necesidad de aguja. Para dicha administración parenterai se usan mejor en forma de solución acuosa estéril, que puede contener otras sustancias, como por ejemplo, glucosa o sales suficientes para hacer la solución isotónica con la sangre. En caso necesario, las soluciones acuosas deberían estar tamponadas de forma adecuada (preferentemente a un pH de entre 3 y 9). La preparación de formulaciones parenterales adecuadas en condiciones estériles se puede llevar a cabo fácilmente por medio de técnicas farmacéuticas convencionales, que conocen bien los expertos en la técnica. Para la administración por vía oral y parenteral a pacientes humanos, el nivel de dosificación diaria de los compuestos de la invención usualmente estará entre 0,01 y 30 mg/kg, preferiblemente entre 0,01 y 5 mg/kg (en dosis individuales o divididas). Así pues, los comprimidos o cápsulas del compuesto de la invención pueden contener entre 1 y 500 mg de compuesto activo para administrar de forma individual o dos o más de una vez, según sea apropiado. En cualquier caso, el médico determinará la dosis real que sea más adecuada para cualquier paciente individual y variará con la edad, peso y respuesta del paciente en particular. Las dosis anteriores son ejemplares del caso promedio. Por supuesto, puede haber casos aislados, en los que son necesarios intervalos superiores o inferiores de las dosis y tales casos están dentro del alcance de esta invención. Los expertos en la técnica apreciarán que, en el tratamiento de algunas afecciones, los compuestos de la invención se pueden tomar en forma de dosis individuales, según sea necesario o se desee. Los compuestos de la invención también se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación y se distribuyen de manera conveniente en la forma de un inhalador de polvo seco o una presentación de pulverizador de aerosol a partir de un recipiente a presión, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, como por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoretano, un hidrofluoralcano tal como 1,1,1,2-tetrafluoretano (HFA 134A [marca comercial]) o 1,1,1 , 2,3, 3,3-heptafluoropropano (HFA 227EA [marca comercial]), dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de la dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para distribuir una cantidad medida. El recipiente a presión, Bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo, por ejemplo, usando una mezcla de etanol y el propelente como disolvente, que puede contener, además, un lubricante, como por ejemplo, trioleato de sorbitán. Las cápsulas y cartuchos (hechos de gelatina, por ejemplo) para su uso en un inhalador o insuflador pueden formularse para contener una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. Como alternativa, los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de un supositorio o pesario, o pueden aplicarse tópicamente en la forma de un gel, hidrogel, loción, solución, crema, pomada o polvo fino. Los compuestos de la invención también se pueden administrar dérmicamente o transdérmicamente, por ejemplo, a través del uso de un parche para la piel. También se pueden administrar por vía pulmonar o rectal.

También se pueden administrar por vía ocular. Para el uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, isotónica, de pH ajustado, o, preferiblemente, en forma de soluciones en solución salina estéril," isotónica de pH ajustadd dei rma opcional en combinación con un conservante tal como cloruro de benzalconio. De forma alternativa, pueden formularse en una pomada, tal como vaselina líquida. Para aplicaciones a la piel por vía tópica, los compuestos de la invención se pueden formular en forma de una pomada adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto, por ejemplo, en una mezcla con uno o mas de los siguientes: aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, compuesto polioxietileno - polioxipropileno, cera emulsionante y agua. De forma alternativa, se pueden formular en forma de una loción o crema adecuada suspendida o disuelta, por ejemplo, en una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitán, un polietilenglicol, parafina líquida, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2- octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con una ciclodextrina. Se sabe que las ciclodextrinas forman complejos de inclusión y de no inclusión con moléculas de fármacos. La formación de un complejo de fármaco - ciclodextrina puede modificar la solubilidad, la velocidad de la disolución, la biodisponibilidad y/o la propiedad de estabilidad de una molécula de un fármaco. Por lo general, los complejos de ciclodextrina - fármaco son útiles para la mayor parte de formas de dosificación y vías de administración. Como alternativa para dirigir la formación de complejos con el fármaco, se puede usar la ciclodextrina como aditivo auxiliar, por ejemplo, como vehículo, diluyente o solubilizador. Las ciclodextrinas alfa, beta y gamma son las que más se usan comúnmente y se describen ejemplos adecuados en los documentos WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 y WO-A- 98/55148. Se debe apreciar que todas las referencias al tratamiento en la presente memoria descriptiva incluyen un tratamiento profiláctico, paliativo y curativo. Se prefiere la administración oral. Están incluidas dentro del alcance de la invención las realizaciones que comprenden la coadministración de un compuesto de la invención con uno o más agentes terapéuticos adicionales, y las composiciones que contienen un compuesto de la invención junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Una terapia de combinación como tal es especialmente útil para la prevención de y/o tratamiento de infecciones por el VIH y retrovirus relacionados que pueden evolucionar rápidamente en cepas resistentes a cualquier monoterapia. De forma alternativa, puede ser conveniente que los agentes terapéuticos adicionales traten enfermedades y afecciones que resulten de o acompañen la enfermedad que se está tratando con el compuesto de la invención. Por ejemplo, en el tratamiento de una infección por VIH o infección retroviral relacionada, puede ser deseable tratar adicionalmente infecciones oportunistas, neoplasmas y otras afecciones que se producen como resultado del estado inmunocomprometido del paciente que se está tratando. Las combinaciones preferidas de la invención incluyen tratamientos simultáneos o secuenciales con un compuesto de la invención y uno o más: (a) inhibidores de la transcriptasa inversa, tales como abacavir, adefovir, didanosina, lamivudina, estavudina, zalcitabina y zidovudina; (b) inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósido, tales como capavirina, delavirdina, efavirenz y nevirapina; (c) inhibidores de la proteasa del VIH, tales como indinivir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir; (d) antagonistas de CCR5, tales como TAK-779 ó UK-427,857; (e) antagonistas de CXCR4, tales como AMD-3100; (f) inhibidores de la integrasa, tales como L-870,810 ó S-1360; (g) inhibidores de fusión viral, tales como T-20; (h) fármacos investigacionales, tales como trizivir, KNI-272, amprenavir, GW-33908, FTC, PMPA, MKC-442, MSC-204, MSH-372, DMP450, PNU- 140690, ABT-378, KNl-764, DPC-083, TMC-120 ó TMC-125; (i) agentes antifúngicos, tales , como fluconazol, itraconazol o voriconazol; o 0) agentes antibacterianos, tales como azitromicina.

La actividad de los compuestos de la invención como inhibidores de la transcriptasa inversa se puede medir usando el siguiente ensayo.

Inhibición de la enzima transcriptasa inversa del V1H-1 Usando la transcriptasa inversa del VIH-1 recombinante purificado (RT, EC, 2.7.7.49), obtenida por expresión en Escheríchia coli, se establece un sistema de ensayo en una placa de 96 pocilios para analizar una gran número de muestras usando el sistema de ensayo (Amersham NK9020) de la enzima [3H]-SPA de la transcriptasa inversa Poli(rA)-oligo(dT) o el sistema de ensayo (NEN - SMP 103) de la enzima de placa [3H] ultra-rápida y siguiendo las recomendaciones del fabricante. Los compuestos se disuelven en DMSO al 100% y se diluyen con el tampón apropiado hasta una concentración final de 5% de DMSO. La actividad inhibitoria se expresa en porcentaje de inhibición con relación al control de DMSO. La concentración a la que el compuesto inhibe transcriptasa inversa en un 50% se expresa como el valor Cl50 del compuesto. El compuesto del Ejemplo 1, cuando se ensayó de acuerdo con el procedimiento anterior, tenía un valor Cl50de 295 nanomolar. El metabolismo de los compuestos de la invención se puede medir a través de los siguientes ensayos.

A. Metabolismo en microsomas de hígado humano y Supermix™ La vulnerabilidad metabólica de los compuestos de la invención en microsomas y Supermix™ se puede ensayar como sigue.

Se aisla la. fracción microsomal de varios hígados humanos y se determina el contenido de P450. Se obtiene Supermíx™ de Gentest. Se añaden los microsomas humanos (citocromo P450 0,5 µ?) y Supermíx™ (citocromo P450 0,05 µ?) a un medio de incubación que contiene tampón fosfato 50 mM (pH 7,4), MgCI2 5 mM, NADP 1 mM y un sistema que genera NADPH que consiste en isocitrato e isocitrato deshidrogenasa. La concentración de sustrato es 1 µ? y las incubaciones se realizan a 37°C durante 1 hora. Se toman muestras en momentos a lo largo de este periodo y se analizan usando el ensayo hplc-ms-ms. El compuesto del Ejemplo 1, cuando se ensayó de acuerdo con el procedimiento anterior, tenía un valor t ½ de > 120 minutos (tanto microsomal humano como Supermix™).

B. Metabolismo en hepatocitos humanos. La vulnerabilidad metabólica de los compuestos de la invención en hepatocitos humanos se puede analizar como sigue. Los hepatocitos humanos criopreservados se obtienen de In vitro Technologies, Inc. Los hepatocitos se descongelan y se suspenden a 1 millón de células/ml en un tampón Krebs-Heinsleit al 50%: un medio Williams E al 50% que contiene un 10% de suero fetal bovino. La concentración de sustrato es 3 µ? y se realizan incubaciones a 37°C durante 3 horas. Se toman muestras en momentos a lo largo de este periodo y se analizan usando el ensayo hplc-ms- ms. El compuesto del Ejemplo 1 , cuando se ensayó de acuerdo con el procedimiento anterior, tenía un valor de eliminación de hepatocitos no ligados de <9 ml/min/kg. De esta forma la invención proporciona: (i) el compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; (i¡) un procedimiento para la preparación del compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo; (iii) una composición farmacéutica que incluye el compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; (iv) el compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como medicamento; (v) el compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como inhibidor o modulador de transcriptasa inversa o modulador; (vi) el compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en el tratamiento de una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante; (vii) el uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento que tenga actividad inhibitoria o moduladora de la transcriptasa inversa; (viii) el uso del compuesto de la fórmula (I) o de una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para el tratamiento de una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante; (¡x) un procedimiento para tratar una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o composición farmacéuticamente aceptable del mismo; y (xi) algunos intermedios nuevos descritos en la presente memoria descriptiva.

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I). La síntesis de algunos intermedios usados en ellos se describe en la sección de preparaciones que sigue a los ejemplos. Los espectros de 1H Resonancia Magnética Nuclear (RMN) eran consistentes con las estructuras propuestas en todos los casos. Los desplazamientos (d) químicos característicos se dan en partes por millón (ppm) campo abajo a partir de la señal del tetrametilsilano, usando las abreviaturas convencionales para la denominación de los picos principales, como por ejemplo: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho. Se han usado las siguientes abreviaturas: EMAR, espectrometría de masas de alta resolución; hplc, cromatografía líquida de alto rendimiento; nOe, efecto nuclear Overhauser; p. de f., punto de fusión; CDCI3, deuteriocloroformo, D6-DMSO, deuteriodimetilsulfóxido; CD3OD, deuteriometanol. Donde se ha usado cromatografía de capa fina (TLC), se refiere a TLC sobre gel de sílice, usando placas de gel de sílice 60 F254, siendo Rf la distancia recorrida por un compuesto dividido por la distancia recorrida por el frente del disolvente sobre la placa de TLC.

EJEMPLO 1 5-(r3-ciclopropil-1-(2-hidrox¡etin-5-met¡l-1H-p¡razol-4-¡lloxi)isoftalonitrilo Se añadió 2-Hidroxietilhidracina (1,15 mi, 16,9 mmoles) a una solución de la dicetona de la preparación 7 (4,1 g, 15,4 mmoles) en ácido acético (40 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 18 horas, se concentró la mezcla a presión reducida y se purificó el aceite residual por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:pentano (50:50 cambiando a 100:0, en volumen) para proporcionar muestras de los dos regioisómeros que requerían purificación adicional. Se aisló la fracción menos polar en forma de un sólido amarillo (1,2 g), se purificó una muestra de la misma (815 mg) por recristalización en tolueno (5 mi) para proporcionar el compuesto del título en forma de agujas incoloras (600 mg). Se purificó de nuevo una muestra de este material (580 mg) por medio de HPLC preparativa usando una columna Luna C8(ll) 150x21,2 mm de 10 m eluyendo con 95:5 de agua:acetonitrilo (0,1% de ácido trifluoracético acuoso) y acetonitrilo (0 - 1min 100:0, después durante 1 min cambiando a 70:30 durante 18 minutos, después cambiando a 100:0 durante 1 min) para proporcionar una muestra del compuesto del título. Este material se liberó de cualquier ácido sobrante disolviendo en diclorometano (50 mi) y lavando con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 mi). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar una espuma (270 mg) que se recristalizó con tolueno (5 mi) para dar una muestra del compuesto del título en forma de agujas incoloras (265 mg). P. de f. 127 - 128°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 0,84 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 4,03 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 7,59 (s, 1 H). EMBR (ionización química a presión atmosférica): m/z [MH+] 309. Microanálisis: Encontrado C, 66,14; H, 5,24; N, 18,15. C17H16N402 necesita C, 66,22; H, 5,23; N, 18,17%. Confirmado el regioisómero por nOE RMN e identificado inequívocamente por cristalografía por rayos X. Se purificó de nuevo la fracción más polar por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:tolueno (50:50, en volumen) para proporcionar 5-{[5-ciclopropil-1-(2-hidroxietil)-3-metil-1H-pirazol-4- il]oxi}isoftalon¡tr¡lo (estructura siguiente) en forma de un sólido blanco (90 mg). P. de f. 129 - 130°C. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d = 0,68 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1 ,58 (i 1H), 2,03 (s, 3H), 4,07 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 7,39 (s, 2H), 7,59 (s, 1H). EMBR (ionización química a presión atmosférica): m/z [MH+] 309.

EJEMPLO 2 5-(í3-ciclopropil-1-(2-hidroxieti^^ Se añadió ácido para-toluenosulfónico (12 mg, 0,06 mmoles) a una solución agitada del pirazol de la preparación 9 (250 mg, 0,64 mmoles) en metanol (6 mi). Después de 18 horas, se concentró la mezcla de la reacción y se repartió el residuo entre solución acuosa de carbonato potásico al 10% (20 mi, p/v) y diclorometano (20 mi). Se lavó Ja fase acuosa separada con diclorometano (2 x 20 mi) y los componentes orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro (195 mg), que se usó sin purificación posterior. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) concuerda con lo descrito anteriormente. EMBR (termopulverización): m/z [MH+] 309.

PREPARACIÓN 1 1 ,3-Dibromo-5-metoxibenceno Se añadió metóxido de sodio (8,80 mi de una solución 4,5 M en metanol, 39,6 mmoles) por goteo a una solución agitada de 3,5-dibromofluorobenceno (5,00 g, 19,0 mmoles) (Aldrich) en N,N-dimetilformamida (95 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Se permitió que la reacción se calentara a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y después se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en éter (500 mi) y la solución resultante se lavó con agua (3 x 300 mi) y salmuera (300 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (5,13 g) en forma de un sólido blanco. 1H - RMN (CDCI3) 300 Hz) : d = 3,79 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,26 (s, 1H). EMBR (termopulverización): m/z [MH+] 266. Microanálisis: Encontrado: C, 31,56; H, 2,29. C7H6OBr2 necesita C, 31,62; H, 2,27%.

PREPARACIÓN 2 3,5-Dicianometoxibenceno Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (6,53 g, 7,15 mmoles) de una vez a una solución agitada del bromuro de la preparación 1 (38,0 g, 143 mmoles) y cianuro de cinc (20,0 g, 172 mmoles) en A,W-dimetilformamida (300 mi) a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se calentó la reacción a 100°C durante 14 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (1.500ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 500 mi). Se filtraron los extractos orgánicos combinados y se lavó la filtración con agua (500 mi), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. Se trituró el sólido resultante con tolueno (1.000 mi) para proporcionar el compuesto del título (18,0 g) en forma de un sólido castaño. 1H - RMN (CDCI3l 300 MHz) PREPARACIÓN 3 3.5-Dicianohidroxibenceno Se añadió el nitrilo de la preparación 2 (9,60 g, 60,7 mmoles) por partes a una suspensión agitada de tricloruro de aluminio (32,4 g, 243 mmoles) en diclorometano (250 mi) a 0°C bajo nitrógeno. Se calentó la suspensión a 45°C y se agitó durante 6 días. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente y se vertió cautelosamente sobre hielo (450 mi). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (450 mi) gota a gota y se agitó la suspensión resultante durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se recogió el sólido resultante por filtración, se lavó con agua y se secó sobre pentóxido de fósforo para proporcionar el compuesto del título (7,83 g) en forma de un sólido castaño que contenía aproximadamente el 11% del material de partida según 1H -RMN y microanálisis. H - RMN (CDCI3, 400 MHz) : d = 7,36 (m, 2H), 7,56 (m, 1H).

PREPARACIÓN 4 Ácido 3-Oxobutanoico Se disolvió hidróxido de sodio (37,9 g, 0,947 mol) en agua (770 mi) y se añadió gota a gota durante 20 min a éster metílico del ácido 3-oxobutanoico (100 g, 0,861 mol) (Aldrich) a temperatura ambiente con agitación. Se agitó la reacción durante 18 horas, se inactivo con sulfato de amonio (700 g) y se acidificó lentamente con una solución de ácido clorhídrico concentrado (21,5 mi) en agua (250 mi) con refrigeración por hielo. Se extrajo la mezcla de reacción con dietiiéter (6 x 200ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (58,2 g) en forma de un aceite amarillo claro, que era una mezcla de tautómeros cetorenol (como se observa en 1H - RMN). H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d = 2,00 (s, 3H-enol), 2,30 (s, 3H-ceto), 3,51 (s, 2H-ceto), 5,02 (s, 1 H-enol) PREPARACIÓN 5 1-ciclopropil-1 , 3-butanodiona Se calentaron a reflujo virutas de magnesio (3,04 g, 125 mmoles) suspendidas en metanol (145 mi) bajo nitrógeno durante 1 hora, se enfriaron a temperatura ambiente y se añadió el ß-cetoácido de la preparación 4 (25,5 g, 250 mmoles) disuelto en metanol (25ml) gota a gota con refrigeración por hielo. Se agitó la reacción durante 1 hora a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente a presión reducida para dar la sal de magnesio del ácido. Mientras tanto, se disolvió ácido ciclopropano-carboxílico (9,91 mi, 125 mmoles) en dimetilformamida (200 mi) y se añadió carbonildiimidazol (22,4 g y 138 mmoles) por partes bajo nitrógeno a 0°C. Esto se agitó durante 1,5 horas y se añadió la sal de magnesio anterior en forma de una solución en dimetilformamida (100 mi) a 0°C. Se permitió que la reacción se agitara a temperatura ambiente durante 92 horas y se vertió la mezcla en ácido clorhídrico acuoso 2M (85 mi), después se diluyó con agua (170 mi). Se extrajo la mezcla con dietiléter (6 x 200 mi) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (3 x 200ml), se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida. Se purificó el aceite naranja residual por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con pentano:dietiléter (100:0 cambiando a 90:10 después 80:20, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (7,39g) en forma de un aceite amarillo. H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d = 0,89 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 1 ,59 (m, 1H), 2,00. (s, 3H), 5,61 (s, 1 H), 15,62 (s, 1 H). EMBR (electropulverización): m/z [MNa+] 149.

PREPARACIÓN 6 2-Cloro-1-ciclopropil-1 ,3-butanodiona Se añadido clorotrimetilsilano (18,9 mi, 174 mmoles) a una solución de bromuro de terc-butilamonio (932 mg, 2,89 mmoles) en acetonitrilo seco (50 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente y se enfrió la mezcla a 0°C. Después se añadió la dicetona de la preparación 5 (7,3 g, 57,9 mmoles) en acetonitrilo (36 mi), seguido de la adición gota a gota de dimetilsulfóxido seco (12,3 mi, 174 mmoles). Se agitó la reacción a 0°C durante 1,5 horas y se diluyó la mezcla con agua (500 mi), se extrajo con dietiléter (2 x 200ml y 100 mi) y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida. Se purificó el aceite residual por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con pentano:d'ietiléter (100:0 cambiando a 95:5 después 90:10, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (5,76 g) en forma de un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d = 1,04 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,42 (m, 1H), 15,78 (s, 1H). EMBR (electropulverización): m/z [M-H+] 159.

PREPARACIÓN 7 5-f1-(Ciclopropilcarbonil)-2-oxopropoxil¡softalonitr¡lo Se añadió carbonato de cesio (6,01 g, 18,5 mmoles) y el fenol de la preparación 3 (2,66 g, 18,5 mmoles) a una solución agitada de la dicetona de la preparación 6 (2,46 g, 15,4 mmoles) en acetona (75 mi) bajo nitrógeno a 60 °C y se agitó la reacción durante 3 horas. Después de enfriar se eliminó la acetona a presión reducida y se repartió el residuo entre ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 mi) y diclorometano (100 mi). Se separó la fase acuosa y se extrajo con diclorometano (50 mi). Los componentes orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido crema (4,2g). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d = 0,92 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 1,78 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 7,47 (m, 2H), 7,62 (m, 1H). E BR (electropulverización): m/z [M-H+] 267.

PREPARACIÓN 8 5-r(3-C¡clopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)oxnisoftalonitrilo Se añadió hidrato de hidracina (298 µ?, 6,16 mmoles) a una solución de la dicetona de la preparación 7 (1,50 g, 5,60 mmoles) en ácido acético (22 mi) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar a 50 °C durante 18 horas, se permitió que la mezcla se enfriara a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se repartió el residuo entre una solución acuosa de carbonado potásico al 10% (50 mi) y diclorometano (50ml). Se lavó la fase acuosa separada dos veces con diclorometano (2 x 50 mi). Los componentes orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite amarillo claro. Se purificó la mezcla del producto bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con pentano:acetato de etilo (75:25 cambiando a 67:33, en volumen) para proporcionar el compuesto del título (1 ,20g) en forma de un aceite amarillo claro. 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) : d = 0,75 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1 ,60 (m, 1 H), 2,10 (s, 3H), 7,40 (s, 2H), 7,60 (s, 1H). EMBR (termopulverización): m/z [MH+] 260.

PREPARACIÓN 9 5-({3-C¡clopropil-5-metil-1-[2-(tetrah¡dro-2H-piran-2-iloxi)et¡n-1 --pirazol-4-ilk>x¡)isoftalonitrilo Se añadió hidruro de sodio (70 mg de una suspensión al 60% p/p aceite mineral) a una solución agitada del pirazol de la preparación 8 (420 mg, 1 ,59 mmoles) en dimetilformamida (4 mi) a 0 °C. Después de finalizar la adición, se eliminó el baño de enfriamiento y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió una solución de 2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano (264 µ?, 1 ,75 mmoles) en dimetilformamida (2 mi). Después de 2 horas, se inactivo la mezcla de reacción por adición de agua (20 mi) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 mi). Los componentes orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 20 mi), se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un aceite amarillo. Se purificó la mezcla del producto bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (100:0 cambiando a 98:2, en volumen) para proporcionar una mezcla de los dos regioisómeros (594 mg). Se separaron los dos regioisómeros por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con tolueno:acetato de etilo (100:0 cambiando a 80:20, 75:25, 67:33 y 50:50 en volumen) para proporcionar el compuesto del título (257 mg) (fracción menos polar) y su regioisómero (90 mg) (fracción más polar).

Fracción Menos Polar 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d = 0,78 (m, 4H), 1,55 (m, 5H), 1,67 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,45 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,53 (m, 1 H), 7,40 (s, 2H), 7,59 (s, 1 H). EMBR (termopulverización): m/z [MH+] 393.

Fracción más polar 5-({5-c¡clopropil-3-metil-1-f2-(tetrahidro-2fí-piran-2-¡loxi^etilMH-pirazol-4- ¡DoxOisoftalonitrilo 1H R N (CDCI3, 300 MHz) : d = 0,68 (m, 2H), 0,85 (m, 2H), 1,53 (m, 3H), 1,72 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,17 (m, 1 H), 4,35 (m, 2H), 4,58 (m, 1 H), 7,38 (s, 2H), 7,59 (s, 1 H). EMBR (termopulverización): m/z [MH+] 393.

Claims (11)

1. REIVINDICACIONES compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. 2. Una composición farmacéutica que incluye el compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más excipientes, diluyentes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
3. 3. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales.
4. 4. El compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, para usar como un medicamento.
5. 5. El compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, para usar como un inhibidor o modulador de la transcriptasa inversa.
6. 6. El compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, para uso en el tratamiento de una infección retroviral por VIH ó relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.
7. 7. Uso del compuesto de la fórmula (I) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, para preparar un medicamento que tiene actividad inhibidora o moduladora de la transcriptasa inversa.
8. 8. Uso del compuesto de la fórmula (1) o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, para la fabricación de un medicamento para tratar una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante.
9. 9. Un procedimiento de tratamiento de una infección retroviral por VIH o relacionada genéticamente, o un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) resultante, que comprende la administración de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3.
10. 10. «~ Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (A) condensar un compuesto de las fórmulas (II), (VI) o (VII) con el compuesto de la fórmula (V) H2NNHCH2CH2OH (V) o una sal o hidrato del mismo; (B) alquilar un pirazol de la fórmula (XIII) con un agente alquilante de la fórmula (XIV) Lg-CH2CH2OH (XIV) o un derivado protegido del mismo; desproteger un derivado protegido del compuesto de la fórmula (I); y, de manera opcional, convertir él compuesto de la fórmula (I) preparado mediante uno cualquiera de los procedimientos (A) a (C) en una sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. 11. Un compuesto de las fórmulas (II), (VI), (VII), (VIH), (IX) o (XIII).