JP4833832B2

JP4833832B2 - ピラゾール化合物

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Publication number: JP4833832B2
Application number: JP2006504583A
Authority: JP
Inventors: オリバーシャット，; カイシーマン，; アムステルダム，クリストフヴァン; ゲルトバルトツィク，; クリストフゼイフリート，
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 2003-04-05
Filing date: 2004-03-08
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2024-03-08
Also published as: AR043836A1; RU2005133985A; BRPI0409160A; ATE365161T1; MXPA05010651A; AU2004228119B2; US7960413B2; AU2004228119A1; WO2004089888A1; ES2287707T3; JP2006523626A; PL377685A1; EP1611094A1; EP1611094B1; US20060276650A1; CN1768053A; ZA200508946B; KR20050119195A; DE10315571A1; CA2521199A1

Description

本発明は、式Ｉの化合物：

式中、
Ｒ^２、Ｒ^４は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＨ_２を示し、
Ｒ^３、Ｒ^６は、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＡｒを示し、
Ｒ^１は、Ｈ、または有機基、特に

を示し、
Ｒ^５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルまたはアルコキシ、２〜１０個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルケニルオキシアルキルを示し、
Ｈｅｔは、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含有し、無置換かまたはＡおよび／またはＨａｌで一置換または多置換された、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環、または直鎖状または分枝状有機基を示し、
Ａｒは、有機芳香族基、特に、無置換かまたは、Ａおよび／またはＨａｌ、ＯＲ^５、ＯＯＣＲ^５、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^５、ＣＦ_３、またはＳＯ_２ＣＨ_３で、一置換または多置換されたフェニル基、または環形成基-ＯＣＨ_２Ｏ-、-Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｏ−、または-ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｏ-を示し、
ｎは、０、１、２、３、４、または５を示し、
および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示し、
ここで、ＸがＣＨの意味を有する場合、Ｒ^２およびＲ^４は、同時にＨを示さない、
で表される、前記式Ｉの化合物もしくはその塩、またはにその溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマーの他の混合物、特に生理学的に耐性的なその塩または溶媒和物に関する。

本発明は、価値ある物性を有する新規化合物、とくに医薬の製造に使用することができる化合物を見出すという目的を有していた。
式Ｉの化合物およびその塩および溶媒和物が極めて価値のある薬理学的物性を有し、良好に耐容されることが見出された。本発明はとくに、例において言及された化合物に関するところ、それらは前記物性および式Ｉの化合物の潜在的な使用法を有し、これらについて本出願において概説されている。とくに、本発明の式Ｉの化合物は５ＨＴ受容体のリガンドとして好適であり、その結果本発明の化合物、その塩および溶媒和物、エナンチオマーならびにそのラセミ体、とくに生理学的に耐容し得るその塩および溶媒和物は、式Ｉの化合物の５−ＨＴ受容体への結合によって影響を受け得る病気の処置または予防に好適である。

類似の化合物は、例えばＤＥ２２０１８８９、ＤＥ２２５８０３３またはＤＥ２９０６２５２に開示されている。
とくに本発明の式Ｉの化合物は、５ＨＴ２Ａおよび／または５ＨＴ２Ｃ受容体のリガンドとして好適であり、ヒト医薬および獣医薬において、中枢神経の種々の病気の予防および処置に用い得る。その例は、統合失調症、鬱病、痴呆、ジスキネジア、パーキンソン病、アルツハイマー病、レヴィー小体痴呆、ハンチントン病、トゥレット・シンドローム、不安症、学習および記憶障害、神経変性病および他の認識障害であり、またニコチン依存症および疼痛を含む。

本発明の式Ｉの化合物および／または生理学的に受容し得るその塩または溶媒和物がとくに好ましく用いられるのは、精神疾患、神経障害、筋萎縮性側索硬化症、拒食症、過食症のような摂食障害、月経前症候群の処置または予防、および／または強迫神経症（ＯＣＤ）への好ましい作用のための医薬の製造である。
本発明の式Ｉの化合物および生理学的に受容し得るその塩および溶媒和物はよく耐容される一方、有用な薬学的性質を有していることが見出された。これらは、中枢神経に対する作用を有しているからである。該化合物は、５-ＨＴ_２Ａ受容体に対する強い親和性を有し、さらに５-ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用を示す。
したがって、本発明の式Ｉの化合物および／または生理学的に受容し得るその塩および溶媒和物の好ましい使用は、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト作用、とくに５-ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用を有する医薬の製造のための使用である。

５−ＨＴ_２Ａ受容体に対する親和性のｉｎｖｉｔｒｏでの検出には、例えば下記の試験（例Ａ１）を用いることができる。５−ＨＴ_２Ａ受容体を［^３Ｈ］ケタンセリン（受容体に対するその親和性が知られている物質）および被験化合物の両方に暴露する。受容体に対する［^３Ｈ］ケタンセリンの親和性の減少が被験物質の５−ＨＴ_２Ａ受容体に対する親和性の指標となる。かかる検出は、J.E.Leysen等によるMolecular Pharmacology,1982,21:301-314または例えばＥＰ０３２０９８３に記載されているものと同様にして行われる。

本発明による化合物の５−ＨＴ_２Ａ受容体拮抗薬としての効果は、W.Feniuk等による「５−ヒドロキシトリプタミン誘発血管収縮のメカニズム」(Mechanisms of 5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction)：５−ヒドロキシトリプタミン−の末梢作用（The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine）、Fozard JR,Oxford Press,New York,1989,110頁の記載と同様にしてｉｎｖｉｔｒｏで測定することができる。すなわち、５−ヒドロキシトリプタミンにより生じるラット尾動脈の収縮を、５−ＨＴ_２Ａ受容体によって媒介せしめる。この試験系では、腹側ラット尾動脈から調製された血管リングを、酸素飽和溶液を含有する器官槽中での灌流に付す。この溶液に増加する濃度で５−ヒドロキシトリプタミンを導入することによって、５−ＨＴの蓄積濃度に対する応答を得る。次いで被験化合物を好適な濃度で器官槽に添加し、第二の濃度曲線を５−ＨＴに対して測定する。５−ＨＴ誘発濃度曲線を５−ＨＴ濃度が高い方に移動せしめる被験化合物の強度が、５−ＨＴ_２Ａ受容体アンタゴニスト作用性のｉｎｖｉｔｒｏにおける尺度である。

５−ＨＴ_２Ａ拮抗作用性は、M.D.Serdar等によるPsychopharmacology, 1996, 128:198-205と同様にしてｉｎｖｉｖｏで測定することができる。
式Ｉの化合物は、中枢神経系の機能的障害およびまた炎症の処置用の動物およびヒト医薬の両方に好適である。それらは、例えば卒中および脳虚血などの脳梗塞現象（脳卒中）の後遺症の予防および治療に、および神経弛緩剤の錐体外路運動副作用およびパーキンソン病の処置に、アルツハイマー病の救急治療および対症療法に、ならびに筋萎縮性側索硬化症の処置に使用することができる。それらはまた、脳および脊椎外傷の処置のための治療剤として好適である。

しかしながら、とくにそれらは、抗不安剤、抗うつ剤、抗精神病剤、神経弛緩剤、抗高血圧症剤用の医薬活性成分として好適であり、および／または以下にポジティブな影響を与えるために好適である：強迫性障害（ＯＣＤ；例えばＷＯ９５２４１９４）、不安状態および不安状態に関連する生理的変化、例えば頻脈、振戦または発汗（例えばＥＰ３１９９６２）、パニック発作、精神病、精神分裂病、食欲不振、妄想的強迫症、広場恐怖症、偏頭痛、アルツハイマー病、睡眠時無呼吸を包含する睡眠障害、遅発性ジスキネジー、学習障害、年齢依存性記憶障害、摂食障害、例えば過食症、薬物誤用、例えばアルコール、麻薬、ニコチン、精神刺激薬、例えばコカインまたはアンフェタミン（例えばＵＳ６００４９８０）の誤用、性的機能障害、あらゆる疼痛の状態および線維筋肉痛（例えばＷＯ９９４６２４５）。

式Ｉの化合物は、神経遮断薬による薬物療法における錐体外路副作用（ＥＰＳ）の処置に好適である。ＥＰＳはパーキンソン病様症状、静坐不能およびジストニー反応の特徴を有する（例えばＥＰ３３７１３６）。それらは、さらに拒食症、狭心症、レーノー氏病、冠攣縮性狭心症の処置、偏頭痛（例えばＥＰ２０８２３５）、疼痛および神経痛の予防（例えばＥＰ３２０９８３）の予防、自閉症を伴うレット症候群、アスペルガー症候群、自閉症及び自閉症的障害の処置、集中力欠乏状態、発育障害、精神薄弱およびステレオタイプ行動状態を伴う過敏感状態（例えばＷＯ９５２４１９４）に好適である。

それらはさらに、プロラクチン過分泌のような内分泌疾患、さらに痙攣、血栓症（例えばＷＯ９９４６２４５）、高血圧および胃腸疾患に好適である。
これらはまた、ＷＯ９９／１１６４１、２頁、２４〜３０行に記載されているような心臓血管系疾患および錐体外路症候群の処置にも好適である。
本発明の化合物はまた、眼圧の減少および緑内障の処置に適している。これらの化合物はまた、動物へのエルゴバリンの投与における中毒現象の予防および処置にも好適である。

本化合物はさらにまた、心臓血管系の障害の処置にも適している（ＷＯ９９／１１６４１、３頁、１４〜１５行）。本発明による化合物はまた、精神分裂症の処置において、他の活性成分と一緒に使用することもできる。好適な他の活性成分には、ＷＯ９９／１１６４１、１３頁、２０〜２６行に記載されている化合物がある。

他の化合物として同様に５-ＨＴ_２−アンタゴニスト作用を示すものは、例えばＥＰ０３２０９８３に記載されている。
ＷＯ９９／１１６４１には、フェニルインドール誘導体として、５-ＨＴ_２−アンタゴニスト特性を有するものが記載されている。
しかし、上記いずれの文献にも本発明の式Ｉの化合物またはその５ＨＴ受容体のリガンドとしての使用については記載されていない。
前記式Ｉの化合物は、医薬活性成分として、ヒトおよび獣医薬に用いることができる。それらはさらに、他の医薬活性成分を調製するための中間体として用いることができる。
したがって、本発明は、式Ｉの化合物およびそのヒトまたは獣医薬における使用に関する。

本発明は、さらに、式ＩＡの化合物、

またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法に関し、それは、式ＩＩ

式中、Ｒ^４、Ｒ^６およびＸが上記した意味を有する、
で表される前記式の化合物またはその酸付加塩を、式ＩＩＩ

式中、ＡおよびＲ^３が上記した意味を有する、
で表される前記式の化合物と反応させること、
および／または式ＩＡの塩基性化合物を、酸で処理することによりその塩の１種に変換することを特徴とする。

本発明は、さらに、式ＩＢの化合物、

式中、Ｒ^４、Ｒ^６およびＸが上記した意味を有する、
で表される前記式の化合物、またはその酸付加塩を、式ＩＶ

式中、ＡおよびＲ^３が上記した意味を有する、
で表される前記式の化合物と反応させること、
および／または式ＩＢの塩基性化合物を、酸で処理することによりその塩の１種に変換することを特徴とする。

式ＩＡおよびＩＢの化合物は、通常の方法により、式Ｉの他の化合物に変換することができる。特に、式ＩＡおよびＩＢの化合物は、例えば、水素化アルミニウムリチウムなどの還元剤を用いて、対応する式ＩＣおよびＩＤのアルコールに変換することができ、

それは、例えばＭｎＯ_２を用いて、対応する化合物ＩＥおよびＩＦに酸化することができる。

式ＩＥおよびＩＦは、例えば、特にヒドロキシルアミン、Ｏ-メチルヒドロキシルアミン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ-メチルピペラジン、４-メチルピペラジン−１−イルアミン、ピロリジン、ピラゾリジン、またはイミダゾリジンの窒素塩基などの対応求核種を用いる、既知の方法によりアミノ化でき、または任意にトリアセトキシホウ化水素ナトリウムなどの還元剤存在下では、対応するイミンに変換することができる。さらに、式ＩＥおよびＩＦの化合物を、メトキシメチルトリフェニルホスホニウム塩を伴うウィッティッヒ反応により、対応するエノールエーテルに変換することができ、それは、酸での処理により、対応するアルデヒドＩＧおよびＩＨに変換することができる。

式ＩＧおよびＩＨの化合物は、式ＩＥおよびＩＦの化合物と同様にして、式Ｉの他の化合物に変換することができる。

本発明は、同様に、式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶの新規化合物に関する。
式Ｉの化合物の溶媒和物とは、不活性溶媒和分子の式Ｉの化合物への付加物であり、両者相互の引力によって形成されるものを意味する。溶媒和物は、例えば、一もしくは二水和物またはアルコラートである。
前記したように、基Ｘ、Ａ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ｎ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は、他に明記されなければ、式Ｉの意味を有する。
Ｘは、好ましくは、Ｎを示す。

Ｒ^６は、好ましくは、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、特にＡｒを表す。Ｒ^５は、非常に好ましくは、フェニル、２-、３-、または４-シアノフェニル、２-、３-、または４-フルオロフェニル、２-、３-、または４-メチル-、エチル-、ｎ-プロピル、またはｎ-ブチルフェニル、２，３-、２，４-、２，５-、２，６-、３，４-、３，５−、または３，６−ジフルオロ−、ジクロロ−、またはジシアノフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリメトキシ−、またはトリエトキシフェニル、チオフェン−２−イル、またはチオフェン−３−イルである。

Ｒ^３は、好ましくは、（ＣＨ_２）_ｎＨｅｔ、または（ＣＨ_２）_ｎＡｒを示し、特に（ＣＨ_２）_ｎＡｒを示す。Ｒ^３は、非常に好ましくは、フェニル、２-、３-、または４-シアノフェニル、２-、３-、または４-フルオロフェニル、２-、３-、または４-メチル-、エチル-、ｎ-プロピル−、またはｎ-ブチルフェニル、２，３-、２，４-、２，５-、２，６−ジフルオロ−、またはジシアノフェニル、チオフェン−２−イル、またはチオフェン−３−イル、２-、３-、または４-ピリジル、２-、４-、または５-オキサゾリル、２-、４-、または５-チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、２-、または４-ピリダジル、２-、４-、または５-ピリミジル、２-、または３-ピラジニル、または２-または３−フラニルである。

Ｒ^１はＨを示し、Ｒ^２は、好ましくは、Ｈａｌ、ＣＮ、または１〜７個のＣ原子を有するアルキルの意味を有し、特にメチル、エチルである。Ｒ^２がＨを示す場合、Ｒ^１は、好ましくは、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ_２ＯＲ^５、（ＣＨ_２）_ｎ-Ｈｅｔ、（ＣＨ_２）_ｎＮ（Ｒ^５）_２、またはＣＨ＝Ｎ−ＯＡの意味を有するが、特に、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ_２Ｒ^５、（ＣＨ_２）_ｎＣＯ−Ｈｅｔ、ＣＨＯ、ＣＨ＝Ｎ−ＯＡ、または（ＣＨ_２）_ｎ-Ｈｅｔである。Ｒ^２は特に好ましくはＨを示す。

Ｒ^１およびＲ^２のさらに好ましい意味は、例において挙げる。
Ｒ^４は、好ましくは、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＮ、Ａ、またはＮＯ_２、特にＨまたはＨａｌを示す。
Ｒ^５は好ましくはＡの意味を有する。
Ｒ^６は、好ましくは、（ＣＨ_２）_ｎＡｒ、特にＡｒを示す。

Ａは、好ましくは、アルキルを示し、好ましくは非分枝であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のＣ原子、好ましくは１、２、３、４、５、または６個のＣ原子を有し、好ましくは、メチル、エチル、ｎ-プロピル、さらに好ましくは、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルを示し、ｎ-ペンチル、ネオペンチル、イソペンチル、またはｎ-ヘキシルを示す。メチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシル、またはｎ-デシルが特に好ましい。

Ａは、さらに好ましくは、ｍが２、３、４、５、または６、特に２を示す、（ＣＨ_２）_ｍＯＣＨ_３、または（ＣＨ_２）_ｍＣ_２Ｈ_５基の意味を有する。
Ａがアルケニルを示す場合、それは、好ましくは、アリル、２-または３-ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、さらに好ましくは、４-ペンテニル、イソペンテニル、または５-ヘキセニルを表す。

Ｈｅｔは、好ましくは、芳香族であり、特に無置換かまたはＡで置換された飽和複素環である。Ｈｅｔは、好ましくは、１−ピペリジル、１−ピペラジル、１-（４−メチル）ピペラジル、１-（４−エチル）ピペラジニル、１-（４−シクロペンチル）ピペラジニル、４-メチルピペラジン−１−イルアミン、１-ピロリジニル、１-ピラゾリジニル、１-（２−メチル）ピラゾリジニル、１-イミドゾリジニル、または１-（３−メチル）イミダゾリジニル、または４-ピリジルであり、無置換または１つまたは２つ以上のＣＮ基で置換されてよく、２-、または４-ピリダジル、２-、４-、または５-ピリミジル、２-または３-ピラジニルである。Ｈｅｔは、さらに好ましくは、以下の表からの基を示す：

Ｈｅｔは、特に好ましくは、以下の基の一つを示す：

Ａｒは、好ましくは、無置換かまたはＨａｌ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＣＨ_３、ＣＯＯＣＨ_３、ＣＯＮＨ_２、またはＣＦ_３で置換されたフェニル基を示す。Ａｒは、好ましくは４−または３−位で置換される。
ｎは、好ましくは、０、１または２、特に０または１を示す。
シクロアルキルは、好ましくは、３〜７個のＣ原子を有し、好ましくは、シクロプロピルおよびシクロブチルを表し、さらに好ましくは、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、さらにはシクロヘプチルを表し、特に好ましくはシクロペンチルを表す。

Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒ、Ｉをも示す。
式Ｉの化合物が１つまたは２つ以上のキラルＣ原子を有する場合、本発明は、エナンチオマー、ジアステレオマー、およびその混合物に関する。
本明細書中、２度以上現れる全ての基は、同一でも異なってもよく、互いに独立している。
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが、上記した好ましい意味の一つを有する式Ｉの化合物に関する。

式Ｉの化合物およびそれらの製造のための出発物質も、（例えば、標準的な書籍であるHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie［有機化学の方法］、 Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartに）に記載されている、自体公知の方法により、公知であり前記反応に好適な条件下で正確に、調製することができる。自体公知の変法であって、本明細書にはより詳細には記載していないものも用いることができる。

式ＩＩＩの化合物は、好ましくは、式Ｖ

式中、Ａは上記の意味を有する、
で表される前記式の化合物と、式ＶＩ

式中、Ｒ^３およびＡは上記の意味を有する、
で表される前記式の化合物とを、このような反応に対して知られる条件下で反応させることにより、得られる。

出発物質は、所望により反応混合物から単離することなく、そのまま生成させることができ、代わりに直に式Ｉの化合物にさらに変換してもよい。
他方において、反応を段階的に行うことも可能である。
式ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶの出発物質は一般に知られている。それらが知られていない場合であっても、自体公知の方法によって調製することができる。
具体的には、式ＩＩの化合物と、式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物との反応は、好ましい不活性溶媒の存在下または非存在下において、-２０〜約１５０°、好ましくは２０〜１００°の間の温度において行うことができる。
好ましい不活性溶媒の例は、炭化水素、例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、またはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、ｎ-ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；

グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン；アミド類、例えばアセトアミド、ジメチルアセトアミド、またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリル；スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；窒素化合物類、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチルまたは前記溶媒の混合物である。
前記反応に必要なｐＨは、ｐＨ値としてカルボニル化合物とアミノ化合物との同様な反応について選択されるｐＨ値に設定することができる。ｐＨは、好ましくは式ＩＩの化合物の個別の酸付加塩、好ましくはハロゲン化水素付加塩の使用により、予め特定される。すなわち、付加的に塩基または酸を反応混合物に添加することはない。好ましい酸付加塩は塩化水素酸塩類または臭化水素酸塩類である。

式Ｉの塩基の関連する酸付加塩への変換は、酸を用いることによって、例えば、等量の塩基および酸の不活性溶媒中、例えばエタノール中、における反応とそれに続く蒸留によって行うことができる。この反応に好適な酸は、とくに生理学的に受容可能な塩を与えるものである。したがって、無機酸として例えば硫酸、硝酸、ハロゲン化水素酸、例えば塩化水素酸または臭化水素酸、リン酸、例えばオルトリン酸、スルファミン酸を用いることが可能であり、また有機酸、とくに脂肪族、脂環族、脂肪芳香族、芳香族または複素環状の一塩基性または多塩基性カルボン酸、スルホン酸または硫酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンまたはエタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタレンモノ−およびジスルホン酸およびラウリル硫酸を用いることが可能である。生理学的に受容可能ではない酸の塩、例えばピクリン酸塩も、式Ｉの化合物の単離および／または精製のために用いることができる。

他方において、所望により、式Ｉで表される遊離塩基は、それらの塩から塩基（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）を用いて遊離させてもよい。
本発明は、とくに医薬としての式Ｉの化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物に関する。
本発明は、グリシン輸送阻害剤としての式Ｉの化合物ならびにその生理学的に受容可能な塩および溶媒和物にも関する。
本発明は、さらに、前記式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および／または溶媒和物の医薬製剤の調製、とくに非化学的な方法、のための使用に関する。この場合、それらは好適な用量形態に変換することができるところ、少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントとともに、および任意に、１種または２種以上の追加の活性成分と組み合わせることができる。

本発明はまた、少なくとも１種の式Ｉの化合物および／またはその生理学的に受容可能な塩および／または溶媒和物を含む医薬製剤に関する。
これらの組成物は、ヒトまたは獣医薬における薬剤として用いることができる。好適な賦形剤は、有機または無機の物質であり、経腸（例えば経口）、非経口または局所適用に好適であり、また本新規化合物と反応しないものであり、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、アルキレングリコール類、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、炭水化物、例えば乳糖またはデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびワセリンである。経口投与に好適なのは、とくに錠剤、丸薬、被覆錠剤、カプセル剤、散剤、粒剤、シロップ、ジュース、またはドロップであり、直腸投与に好適なのは坐薬であり、非経口適用に好適なのは溶液であり、好ましくは油ベースまたは水性溶液であり、さらに懸濁液、エマルションまたはインプラントであり、局所適用に好適なのは軟膏、クリームまたは散剤である。本新規化合物は、凍結乾燥し、得られた凍結乾燥物を、例えば注射製剤の製造に使用してもよい。上記組成物は滅菌してもよく、および／またはアジュバント、例えば滑剤、保存剤、安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、浸透圧を変更する塩類、緩衝物質、色素、矯味剤および／または１種または２種以上の追加の活性成分、例えば１種または２種以上のビタミン類、を含んでもよい。

本発明による物質は、好ましくはここでは、投与単位あたりで１〜５００ｍｇの範囲、とくに５〜１００ｍｇの範囲の用量で投与する。１日用量は、好ましくは約０．０２〜１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。しかしながら、特定の各患者に対する特定の薬用量は、広範な種類の因子、例えば用いられる特定の化合物の効力、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与の時期および方法、排泄速度、医薬の組み合わせならびに処置の対象である個々の疾患の重篤度に依存する。経口投与が好ましい。
式Ｉの好ましい化合物は、５ＨＴ２Ａ受容体に対してナノモラーの親和性を有する。とくに好ましい式Ｉの化合物は、５ＨＴ２Ｃ受容体に対する親和性は低い。極めてとくに好ましい式Ｉの化合物は、有意なグリシン輸送活性を示さない。

上記及び下記において、温度はすべて℃で示す。以下の例において、「通常の精製処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）」の意味は、水を必要に応じて添加し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンを用いて抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥、蒸留し、生成物をシリカゲル上におけるクロマトグラフィおよび／または結晶化により精製することである。

例１

１３０ｇのモノエチルマロネートカリウム塩を、攪拌器、濃縮器、温度計、滴下漏斗および乾燥管を備えた６ｌの３つ口フラスコ中、２ｌの酢酸エチル中で懸濁させ、１２７ｍｌのトリエチルアミンおよび８２．４ｇの塩化マグネシウム（無水）を、０℃で冷却および攪拌しながら加え、該混合物をゆっくり３５〜４０℃に温める。攪拌をこの温度で６時間続け、混合物を再び０℃に冷却し、１ｌの酢酸エチル中の５０ｍｌのフラン−２−カルボニルクロリド溶液を、０℃で冷却および攪拌しながら、１５分かけて滴下する。室温で一晩、攪拌を続け、その後に１．２ｌの１３％塩酸を、冷却および攪拌しながら滴下し、酢酸エチル相を分離する。通常の精製処理（ｗｏｒｋ−ｕｐ）により、生成物２をわずかに黄色がかった液体で得る（ｂ．ｐ．８５℃／０．６〜０．５ｍｂａｒ）。

例２

５ｇの２-フロイル酢酸エチルを、電磁攪拌器、濃縮器および乾燥管を備えた２５０ｍｌフラスコ中で、１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解させ、７．４ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え、該混合物を６時間還流下で攪拌する。反応溶液をその後に除去すると、３を与える残留物６．３８ｇ（１００％）を得る。

例３

４．４９ｇのβ−ケトエステル３を、電磁攪拌器、濃縮器、および乾燥管を備えた２５０ｍｌ一口フラスコ中、９０ｍｌの無水エタノール中に溶解させ、４．２ｇの４−ブロモフェニルヒドラジニウムクロリドを加え、該混合物を一晩、還流下で攪拌する。通常の精製処理により４を得る。

例４

２．００ｇのアリールブロミド４、および０．２０３ｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドを、引き続き８０ｍｌのジメトキシエタンに溶解させ、１．４０ｇの４-フルオロフェニルボロン酸を加え、水中Ｎａ_２ＣＯ_３の溶液（２５ｍｌ中５．８７ｇ）をその後に加える。反応溶液を室温で一晩攪拌する。精製処理のために、反応バッチを、ジエチルエーテルと水との間で分割する。通常の精製処理により５を与える。

例５

１．６０ｇのエステル５を最初にＴＨＦ中に入れ、約５〜０℃で冷却し、ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ１Ｍ溶液４．３ｍｌをその後にゆっくり滴下する。添加が終了すると、室温で一晩攪拌を続ける。通常の精製処理により、６の結晶固体を得る。

例６

１．４ｇのアルコール６を、１０ｍｌのＴＨＦおよび４０ｍｌのジクロロメタンの混合物に溶解させる。２．６２ｇの二酸化マンガンをその後に加え、反応バッチを室温で一晩攪拌する。通常の精製処理により、生成物７を結晶固体として得る。

例７

３６μｌのＣＨ_３ＣＯＯＨを、２００ｍｇのアルデヒド７、１０３ｍｇのエチルピペラジン、３．６ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび１．８ｍｌのＴＨＦの混合物に加える。該混合物を室温で３時間攪拌する。０．２３ｇのＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈをその後に加え、１６時間攪拌を続ける。
通常の精製処理により、１-エチル−４−［１−（４’−フルオロビフェニル−４−イル）−５−フラン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］ピペラジンジヒドロクロリド８を無色固体として得る。

式Ｉの以下の化合物は、対応する前駆体を用いて、同様にして得られる：
例８〜５１

下記の例は、医薬組成物に関するものである：
例Ａ：注射バイアル
活性成分である式Ｉの化合物１００ｇおよび５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３ｌの二回蒸留水の溶液のｐＨを６．５に２Ｎ塩酸によって調整し、滅菌濾過し、注射バイアルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座剤
活性成分である式Ｉの化合物２０ｇの混合物を大豆レシチン１００ｇおよびココアバター１４００ｇと共に溶解せしめ、型に注いで放冷せしめる。各座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｃ：溶液
溶液の調製を、式Ｉの活性成分１ｇ、ＮａＨ_２ＰＯ_４・２Ｈ_２Ｏ９．３８ｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４・１２Ｈ_２Ｏ２８．４８ｇおよび塩化ベンザルコニウム０．１ｇを９４０ｍｌの二回蒸留水中のものから行い、ｐＨを６．８に調整し、該溶液を１ｌとし、照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。

例Ｄ：軟膏
式Ｉの活性成分５００ｍｇを、無菌条件下で９９．５ｇのワセリンと混合する。
例Ｅ：錠剤
式Ｉの活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を、通常の方法により圧縮して錠剤とし、各錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｆ：被覆錠剤
錠剤を例Ｅと同様にして圧縮し、次いで通常の方法による被覆を、ショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガントおよび着色剤のコーティングによって行う。

例Ｇ：カプセル
式Ｉの活性成分２ｋｇを通常の方法で硬質ゼラチンカプセルに導入し、各カプセルが活性成分２０ｍｇを含むようにする。
例Ｈ：アンプル
活性成分である式Ｉの化合物１ｋｇの６０ｌの二回蒸留水の溶液を滅菌濾過し、アンプルに移し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌形態で密封する。各アンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。
例Ｉ：吸入スプレー剤
式Ｉの活性成分１４ｇを、１０ｌの等張性ＮａＣｌ溶液に溶解し、この溶液を市販のポンプ機構を有するスプレー容器に移す。該溶液は、口または鼻に噴霧することができる。スプレーの１回の噴射（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。

Claims

式Ｉ

式中、
Ｘは、ＣＨを示し、
Ｒ^２は、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＨ_２を示し、
Ｒ^４は、Ａ、Ｈａｌ、３〜７個のＣ原子を有するシクロアルキル、ＣＦ_３、ＮＯ_２、ＣＮ、ＯＣＦ_３、ＯＡ、ＮＨＡ、ＮＡ_２、ＮＨ_２を示し、
Ｒ^３は、Ａｒ、無置換かまたはＡおよび／またはＨａｌで一置換または多置換されたフラニル、または

を示し、
Ｒ^６は、Ａｒを示し、
Ｒ^１は、Ｈ、

を示し、
Ｒ^５は、ＨまたはＡを示し、
Ａは、１〜１０個のＣ原子を有する直鎖状または分枝状のアルキルまたはアルコキシ、２〜１０個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルケニルオキシアルキルを示し、
Ｈｅｔは、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を含有し、無置換かまたはＡおよび／またはＨａｌで一置換または多置換された、飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環または以下の基の一種を示し、

Ａｒは、無置換かまたは、Ａおよび／またはＨａｌ、ＯＲ^５、ＯＯＣＲ^５、ＣＯＯＲ^５、ＣＯＮ（Ｒ^５）_２、ＣＮ、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＮＨＣＯＲ^５、ＣＦ_３、またはＳＯ_２ＣＨ_３で、一置換または多置換されたフェニル基を示し、
ｎは、０、１、２、３、４、または５を示し、
および
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを示す、
で表される、化合物もしくはその塩、またはその溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマーの他の混合物。
式Ｉにおいて、Ｒ^６が、フェニル、２-、３-、または４-シアノフェニル、２-、３-、または４-フルオロフェニル、２-、３-、または４-メチル-、エチル-、ｎ-プロピル−、またはｎ-ブチルフェニル、２，３-、２，４-、２，５-、２，６-、３，４-、３，５−、または３，６−ジフルオロ−、ジクロロ−、またはジシアノフェニル、３，４，５−トリフロオロフェニル、３，４，５−トリメトキシ−、またはトリエトキシフェニルを示す、請求項１に記載の化合物もしくはその塩、またはその溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマーの他の混合物。
式Ｉにおいて、Ｒ^４がＨａｌ、ＣＮ、ＡまたはＮＯ_２を示す、請求項１または２に記載の化合物もしくはその塩、またはその溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマーの他の混合物。
式Ｉにおいて、Ｒ^２がＨまたはアルキルを示す、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、またはその溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマーの他の混合物。
式Ｉにおいて、Ｒ^３が、フェニル、２-、３-、もしくは４-シアノフェニル、２-、３-、もしくは４-フルオロフェニル、２-、３-、もしくは４-メチル-、エチル-、ｎ-プロピル−、もしくはｎ-ブチルフェニル、２，３-、２，４-、２，５-、２，６−ジフルオロ−、もしくはジシアノフェニル、または２-もしくは３-フラニルを示す、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物もしくはその塩、またはその溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマーの他の混合物。
式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥまたはＩＦ：

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、ＸおよびＡが、請求項１で示した意味を有する、
で表される前記式の化合物もしくはその塩、またはその溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマーの他の混合物。
式ＩＡ

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、ＸおよびＡが請求項１で示した意味を有する、
で表される前記式の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式ＩＩ

式中、Ｒ^４、Ｒ^６およびＸが請求項１で示した意味を有する、
で表される前記式の化合物またはその酸付加塩を、式ＩＩＩ

式中、ＡおよびＲ^３は請求項１で示した意味を有する、
で表される前記式の化合物と反応させること、および／または式ＩＡの塩基性化合物を、酸で処理することによりその塩の１種に変換することを特徴とする、前記製造方法。
式ＩＢ

式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、ＸおよびＡが請求項１で示された意味を有する、
で表される前記式の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物の製造方法であって、式ＩＩ

式中、Ｒ^４、Ｒ^６およびＸが請求項１の意味を有する、
で表される前記式の化合物、またはその酸付加塩を、式ＩＶ

式中、ＡおよびＲ^３が請求項１で示された意味を有する、
で表される前記式の化合物と反応させること、および／または式ＩＢの塩基性化合物を、酸で処理することによりその塩の１種に変換することを特徴とする、前記製造方法。
Ｈｅｔが下記基のうちの１つを意味する請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその塩、またはその溶媒和物、エナンチオマー、ラセミ体、エナンチオマーの他の混合物。