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JP6122087B2 - 固体分散剤中の結晶化阻害剤 - Google Patents

固体分散剤中の結晶化阻害剤 Download PDF

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Description

本発明は、製薬および有機化学の分野に関するものであり、結晶化阻害を示す新規な固体分散剤医薬製剤を提供する。
医薬品の経口製剤の有用性に関しての一つの評価基準は、製剤を経口投与した後に観察される生物学的利用能である。経口投与した場合には、薬剤の生物学的利用能には多くの因子が影響を与え得る。それらの因子には、水溶解度、消化管全体での薬剤吸収、投与強度および初回通過効果などがある。水溶解度は、これら因子の中で最も重要なものである。薬剤の水溶解度が低いと、水溶解度が向上した薬剤の塩その他の誘導体を特定する試みが必要とされる場合が多い。薬剤の塩その他の誘導体が良好な水溶解度を有すると確認されると、その塩または誘導体の水溶液製剤が至適な経口生物学的利用能を与えることが一般に認められている。薬剤の水系経口液剤の生物学的利用能は、他の経口製剤を評価する上での標準的または理想的な生物学的利用能として用いられる。
患者コンプライアンスおよび味マスクなどの各種理由により、カプセルまたは錠剤などの固体製剤の方が液体製剤より好まれるのが普通である。しかしながら薬剤の経口固体製剤は一般に、その薬剤の経口液剤より生物学的利用能が低い。好適な固体製剤開発の一つの目的は、薬剤の経口水溶液製剤によって示される理想的な生物学的利用能にできるだけ近い薬剤の生物学的利用能を得ることにある。
別の製剤は固体分散剤である。固体分散剤という用語は、溶融（または融解）法、溶媒法または溶融−溶媒法によって製造される固体状態での不活性な担体または基剤中における１以上の有効成分の分散体を指す（Chiou and Riegelman, Journal of Pharmaceutical Sciences, 60, 1281 (1971)）。物理的混合による固体希釈剤中での薬剤または複数薬剤の分散剤は、このカテゴリーには含まれない。固体分散剤は、固体状態分散剤とも称することができる。
レトロウィルスプロテアーゼ阻害性化合物は、in vitroおよびin vivoでＨＩＶプロテアーゼを阻害する上で有用であり、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウィルス）感染の阻害およびＡＩＤＳ（後天性免疫不全症候群）の治療において有用である。ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物は代表的には、経口での生物学的利用能が低いという特徴を有する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の例としては、
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−アミノ−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（リトナビル（ritonavir））；
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチルブタノイル］−アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン（ＡＢＴ−３７８）；
Ｎ−（２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−インダニル）−２（Ｒ）−フェニルメチル−４（Ｓ）−ヒドロキシ−５−（１−（４−（３−ピリジルメチル）−２（Ｓ）−Ｎ’−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−ピペラジニル））−ペンタンアミド（インジナビル（indinavir））；
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−デカヒドロ−２−［２（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル−３（Ｓ）−［［Ｎ−（２−キノリルカルボニル）−Ｌ−アスパラギニル］アミノ］ブチル］−（４ａＳ，８ａＳ）−イソキノリン−３（Ｓ）−カルボキシアミド（サクイナビル（saquinavir））；
５（Ｓ）−Ｂｏｃ−アミノ−４（Ｓ）−ヒドロキシ−６−フェニル−２（Ｒ）−フェニルメチルヘキサノイル−（Ｌ）−Ｖａｌ−（Ｌ）−Ｐｈｅ−モルホリン−４−イルアミド；
１−ナフトキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド；
５−イソキノリノキシアセチル−β−メチルチオ−Ａｌａ−（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−２−ヒドロキシ−４−ブタノイル−１，３−チアゾリジン−４−ｔ−ブチルアミド；
［１Ｓ−［１Ｒ−（Ｒ−），２Ｓ＊］）−Ｎ１［３−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］（２−メチルプロピル）アミノ］−２−ヒドロキシ−１−（フェニルメチル）プロピル］−２−［（２−キノリニルカルボニル）アミノ］−ブタンジアミド；
ＶＸ−４７８；ＤＭＰ−３２３；ＤＭＰ−４５０；ＡＧ１３４３（ネルフィナビル（nelfinavir））；ＢＭＳ１８６３１８；ＳＣ−５５３８９ａ；ＢＩＬＡ１０９６ＢＳ；およびＵ−１４０６９０またはこれらの組合せなどがある。
一部の薬剤は有機溶媒中で良好な溶解度を有することが期待されると考えられるが、そのような溶液の経口投与がその薬剤の良好な生物学的利用能を与えるとは必ずしも言えないと考えられる。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）固体分散剤製剤は一般に、多くの化合物の溶解および生物学的利用能を向上させることが知られている。しかしながらアウングストら（Aungst et al.）は最近、それによっては、ＤＭＰ３２３と称される環状尿素構造骨格を有するＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の生物学的利用能を改善することができなかったことを示している（Aungst et al., International Journal of Pharmaceutics, 156, 79 (1997)）。
さらに一部の薬剤は、溶液の状態とすると、製剤時に問題となり得る結晶を形成する傾向がある。
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、薬剤の結晶化を阻害することが知られている（Yohioka, M. et al., J. Pharm. Sci., 84, 983, 1995）。しかしながら本発明以前では、ポリエチレングリコールなどの第２のポリマー基材中にＰＶＰを組み込む技術は確立されていなかった。
米国特許４６１０８７５号には、ＰＶＰを含む安定な医薬ジピリダモール組成物の製造方法が記載されている。
米国特許４７６９２３６号には、ＰＶＰを含む消化管中での溶解速度が高い安定な医薬組成物の製造方法が記載されており、その方法において医薬品はヒドロフルメチアジド、ジピリダモール、ヒドロクロロチアジド、シクロチアジド、シクロペンチアジド、ポリチアジド、メチルドーパ、スピロノラクトン、キニジン、シアニドール（cyanidol）、メトロニダゾール、イブプロフェン、ナプロキセン、エリスロマイシン、グラフェニン（glaphenin）、フロセミド、スロクチジル、ニトロフラントイン、インドメタシン、フラボキサート、フェノバルビトール、シクランデラート、ケトプロフェン、ナトリドロフリル（natridrofuryl）またはトリアムテレンである。
そこで、結晶化を起こさない安定な固体分散剤医薬製剤を提供することは、当業界に対して大きく貢献することになると考えられる。
米国特許第４６１０８７５号明細書 米国特許第４７６９２３６号明細書
Chiou and Riegelman, Journal of Pharmaceutical Sciences, 60, 1281 (1971) Aungst et al., International Journal of Pharmaceutics, 156, 79 (1997) Yohioka, M. et al., J. Pharm. Sci., 84, 983, 1995
本発明は、医薬化合物；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの水溶性担体；ならびにポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などの結晶化阻害剤を含む安定な固体分散剤医薬製剤を提供する。
さらに本発明は、上記の安定な固体分散剤を、さらに別の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに含む医薬組成物をも提供する。
さらに本発明は、上記の安定な固体分散剤の製造方法をも提供する。
本発明はさらに、治療を必要とする哺乳動物に対して、有効量の上記安定な固体分散剤を投与する段階を有する治療方法をも提供する。
非晶質ＡＢＴ−５３８がＰＥＧ単独内で分離し得ることを示すＰＸＤパターンを示す図である。 非晶質ＡＢＴ−５３８がＰＶＰ／ＰＥＧで分離し得ることを示すＰＸＤパターンを示す図である。 ＰＥＧ、ＡＢＴ−５３８、それら２種類の物理的混合物および固体分散剤のＤＳＣ自記温度記録図を示す図である。分散剤中にＡＢＴ−５３８の溶融がないことは、分散剤中に存在する非晶質ＡＢＴ−５３８を示す上記のＰＸＤデータを裏付けるものである。 ＰＶＰ／ＰＥＧ、ＡＢＴ−５３８、それら２種類の物理的混合物および固体分散剤のＤＳＣ自記温度記録図を示す図である。分散剤中にＡＢＴ−５３８の溶融がないことは、分散剤中に存在する非晶質ＡＢＴ−５３８を示す上記のＰＸＤデータを裏付けるものである。 非晶質リトナビルの結晶化速度に対するＰＥＧまたはＰＶＰの効果を示す図である。融解熱を用いて結晶化パーセントを計算した。ＰＶＰ存在下では、結晶化速度は相対的に遅い。 ＰＶＰを用いた結晶化の阻害を示す図である。 ５０℃で保存したＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のＡＢＴ−５３８分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。このデータは、保存時の非晶質ＡＢＴ−５３８の物理的安定性が改善されたことを示している。 ＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフィブレート分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。 ＰＶＰおよびＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフィブレート分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。 ＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフィブレート分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。 １０％ＰＶＰおよびＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のフェノフィブレート分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。 ＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビン分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。 ＰＥＧおよびＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビン分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。 ＰＥＧを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビン分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。 ＰＥＧおよびＰＶＰを用いた場合およびそれを用いない場合のグリセオフルビン分散剤のＰＸＤパターンを示す図である。
本発明は、結晶化性を示さない医薬品用の固体分散剤系の製造に関するものである。
本発明には、低い水溶解度を示す医薬品の親水性基質中での分散が関与する。そのような製剤の意図は、水溶解特性を改善し、最終的には生物学的利用能の改善を達成することにある。代表的にはそのような系の意図は、前記基質内で非晶質（高エネルギー）薬剤の分散剤を形成することにある。高エネルギーの薬剤形態が存在することで、溶解速度が改善される。しかしながら、その系は物理的に安定な場合が少ない。その薬剤は経時的に結晶化して、所望の特性の喪失および貯蔵寿命の短縮を生じる場合がある。本発明は、そのような製剤の物理的安定性を促進することで、その種類の製剤をさらに使用可能性の高いものとする。
本発明においては、親水性基質としてＰＥＧ８０００を用いている。この製剤ではポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）も用いているが、これは親水性の非晶質ポリマーの例であり、結晶化を阻害するのに使用される。他の親水性の非晶質ポリマーには、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）その他の医薬的に許容される親水性の非晶質ポリマーなどがある。具体的にはＰＶＰ ＰＦ１７をＰＥＧ基質内で使用して、対象薬剤の結晶化を阻害する。１％〜９５％（重量基準）の範囲のＰＶＰを用いることができ、好ましくは１％〜１５％（重量基準）の範囲である。
ＰＶＰをＰＥＧ基質中に組み込む利点は２点ある。第１に、ＰＶＰの加工はそれが吸湿性であることから困難な場合がある。第２に、ＰＶＰが溶解すると、固体−液体界面の粘稠層が形成される。この粘稠層が薬剤の溶解を妨害することができる。ＰＶＰ添加の別の利点は、薬剤が入ることができるポリマー基質の非晶質容量が増加するという点である。ポリエチレングリコール類は結晶性が高い傾向を有することから、この非晶質容量の増加は、迅速な溶解にとっては重要であると考えられる。ＰＶＰにはさらにＴｇが高いという利点もあり、それによって移動性が低下することで非晶質領域が安定化される。従って本発明は、ＰＶＰの特定とともに分散剤にＰＥＧ特性の利点を与えるものである。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を含む固体（分子）分散剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物を十分な量の有機溶媒に溶解もしくは分散させ、次に分散液を好適な水溶性担体中に分散させることで製造することができる。好適な有機溶媒には、メタノール、エタノールその他の前記プロテアーゼ阻害薬が可溶である有機溶媒などの医薬的に許容される溶媒などがある。好適な水溶性担体には、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プルロニクス（pluronics）、ペンタエリスリトール、ペンタエリスリトール・テトラアセテート、ポリオキシエチレン・ステアレート類、ポリ−ε−カプロラクトンのようなポリマーなどがある。
次に、有機溶媒（好ましくはエタノール）を留去して、溶融基質に分散／溶解した薬剤を残すことができ、それを冷却する。固体基質には、薬剤の溶解が維持されるような形で化合物が細かく分散されていることから（分子分散）、溶解速度に制限される吸収を示す薬剤の生物学的利用能が向上する。製造が容易である点も、この種の製剤の特徴である。有機溶媒を留去して固体団塊が得られると、その団塊を粉砕し、篩いにかけ、適宜に製剤して適切な投与系とすることができる。そうして水溶性の低い薬剤の溶解性を向上させることで、好適な担体中の薬剤を固体としてゼラチンカプセルに充填することができるか、あるいは基材を圧縮して錠剤とすることが可能である。
本発明の投与系によって溶解度および生物学的利用能が高くなり、ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の溶解速度が向上する。
他の医薬的に許容される賦形剤を製剤に加えてから、所望の最終製剤を形成することができる。好適な賦形剤には、乳糖、デンプン、ステアリン酸マグネシウムその他の医薬的に許容される充填剤、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤など、カプセルまたは錠剤を製造する上で必要になると考えられるものなどがある。
そうしてえられる医薬化合物を含む組成物は、直接経口投与用に調薬したり、経口投与用に適切な媒体中に希釈したり、カプセル充填したり、または経口投与用の錠剤としたり、あるいは当業者には明らかな何らかの他の手段によって投与することができる。その組成物を用いて、前記ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物の経口での生物学的利用能および溶解度を高めることができる。
前記医薬化合物の総１日用量は、例えば０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日から、しかしより普通には０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日の量で単回投与または分割投与にてヒトに投与することができる。単位製剤組成物には、それの約数分として１日用量を構成するような量を含有させることができる。しかしながら、特定の患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時刻、排泄速度、併用薬剤および治療対象となる特定の疾患の重度などの各種要素によって決まる。
本発明の実施において用いることができるある種の医薬化合物はＨＩＶプロテアーゼ阻害薬である。ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬の例としては、ＡＢＴ−５３８（リトナビル）であり、それの化学構造は式Ｉの化合物として以下に示してある。
Figure 0006122087
式Ｉの化合物は、一般名リトナビルである商品名ノルビル（Norvir；登録商標）にてアボット社（Abbott Laboratories）が市販しているＨＩＶプロテアーゼ阻害薬である［（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）−メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシ−カルボニル）−アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン］。この化合物および他の化合物ならびにそれらの製造方法は、米国特許５６４８４９７号および５５４１２０６号に開示されており、それらの開示内容は引用によって本明細書に含まれるものとする。
本発明の固体分散剤に製剤することができる別のＨＩＶプロテアーゼ阻害薬には、下記式ＩＩの化合物などがある。
Figure 0006122087
式ＩＩの化合物はＡＢＴ−３７８として知られる（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（２Ｓ−（１−テトラヒドロピリミド−２−オンイル）−３−メチル−ブタノイル）アミノ−１，６−ジフェニルヘキサン）。この化合物および他の化合物ならびにそれらの製造方法は、米国特許５９１４３３２号に開示されており、その開示内容は引用によって本明細書に含まれるものとする。
本発明の実施において用いることができる他の種類の医薬化合物には、抗菌剤、グリセオフルビンなどの抗真菌剤、化学療法剤、フェノイフィブレート（fenoifibrate）などの高脂血症治療用の薬剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供されるものである。
装置：
ＤＳＣ
ＤＳＣ測定はメトラー（Mettler）ＤＳＣ３０ユニットを用いて行った。サンプル（４〜７ｍｇ）を、蓋に穴が１個開けてある標準的な４０μＬアルミニウム製ルツボに封入した。同じ型の空のルツボを基準品として用いた。
Ｘ線粉末回折分析
２ｋＷ標準評点Ｘ線管および液体窒素冷却ゲルマニウム固体状態検出器を搭載したシンタグ（Scintag；登録商標）ＸＤＳ２０００θ／θ回折システムを用いて、Ｘ線粉末回折（ＸＰＤ）パターンを得た。
等温熱量分析（ＴＡＭ）
３０％ＡＢＴ−５３８のＰＥＧまたはＰＥＧ：ＰＶＰ（９５：５）中での固体分散剤における再結晶反応を、４０℃での等温熱量分析（サーモメトリック（Thermometric）２２７７熱量計）を用いてモニタリングした。結晶化は発熱プロセスであることから、電力出力が正であるということは結晶化を示す。いずれかの時点での電力出力の大きさは、結晶化速度に比例する。ＸＰＤを用いて結晶化の確認を行った。
ＨＰＬＣ
全ての分散剤の力価および溶解サンプル濃度は、ＨＰＬＣを用いて測定した。
各分散系（薬剤とポリマー）における薬剤の結晶化速度に対するＰＶＰの効果を適切な実験法によって調べた。その試験の結果を図１〜１５に示してある。
特性の異なる３種類の医薬品を用いて、本発明の一般的利用可能性を示した。これらの化合物は以下の表１に示してある。
Figure 0006122087
実施例１
分散製剤
Ａ．リトナビル（ＡＢＴ−５３８）分散製剤：
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、少量の２００プルーフエタノールにＡＢＴ−５３８を溶かすことでサンプルを調製した。フラスコを渦撹拌し、７５℃に維持した水浴に入れた。ＰＥＧが溶融するまで連続的に振り混ぜながら、熱アルコール溶液にＰＥＧ８０００を加えた。フラスコをロータリーエバポレータに取り付け、減圧下に１５分間水浴（７５℃）に入れておくことでエタノールを除去した。大半のエタノールを留去した後、フラスコを１５分間にわたって氷浴に入れた。フラスコの内容物を室温で終夜真空乾燥して、残留アルコールを除去した。分散剤をフラスコから取り出し、軽く粉砕し、篩い分けして４０〜１００メッシュ径とした。これらの分散剤に用いた薬剤負荷量は１０重量％、２０重量％および３０重量％であった。
Ｂ．ＡＢＴ−３７８分散剤製剤
２５０ｍＬ丸底フラスコ中、少量の２００プルーフエタノールにＡＢＴ−５３８およびＰＶＰ１７ＰＦを溶かすことで、９５：５ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ中の３０％ＡＢＴ−５３８固体分散剤を調製した。以降の工程は上記と同様に行った。薬剤を含まないＰＥＧ８０００中の１０％または２０％ＰＶＰ１７ＰＦの分散剤と同様に、８５：１５ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ中の３０％ＡＢＴ−５３８固体分散剤も調製した。
Ｃ．フェノフィブレート分散剤製剤
ＰＥＧ８０００中の１５％フェノフィブレート
フェノフィブレートおよびＰＥＧ８０００の両方を篩い分けして４０〜１００メッシュとしてから、スパーテルを用いて秤量紙上で混和した。次に、混合物を２５ｍＬビーカーに入れ、材料が全て溶融するまで水浴で８５℃まで加熱した。溶融溶液を、冷却したＸ線サンプルホルダーに注ぎ込んで、溶液を急速に固化させた。ただちに固体サンプルを用いて、Ｘ線粉末回折を介して結晶化速度のモニタリングを行った。
９０：１０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ中の１５％フェノフィブレート
フェノフィブレート（４０〜１００メッシュ）を、やはり篩いにかけて４０〜１００メッシュとした９０：１０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ対照分散剤（上記参照）に加え、秤量紙１枚上でスパーテルを用いて混合した。混合物を、ＰＥＧ８０００中の１５％フェノフィブレート分散剤について前述した方法で処理した。
Ｄ．グリセオフルビン分散剤製剤
ＰＥＧ８０００中の１５％グリセオフルビン
グリセオフルビンとＰＥＧ８０００の両方を篩いにかけて４０〜１００メッシュとしてから、スパーテルを用いて秤量紙上で混和した。次に、得られたサンプルを４ｍＬステンレス製容器に入れ、それをＮ２雰囲気下に封止した。次に容器を１８０℃に維持した油浴に入れた。サンプルを時々振盪して、溶融内容物を混和した。５分後、容器を液体Ｎ２浴に３０分間入れた。容器内容物を取り出し、軽く粉砕し、篩いにかけて４０〜１００メッシュとした。
８０：２０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ中の１５％グリセオフルビン
８０：２０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ対照分散剤を用いて、ＰＥＧ８０００中の１５％グリセオフルビンについて前述した方法と同様にして、標題分散剤を調製した。
Ｅ．結果
ＡＢＴ−５３８
図１には、ＡＢＴ−５３８、加工ＰＥＧ８０００、これら２成分の混合物および３０％固体分散剤のＸ線粉末回折（ＸＰＤ）パターンを示してある。基質にＰＶＰを組み込んだ場合についての同様のプロットを図２に示してある。これらの図から、いずれの基質中でもＡＢＴ−５３８が結晶化していないことがわかる。図３には、ＡＢＴ−５３８、ＰＥＧ８０００、３０％物理的混合物および分散剤のＤＳＣ自記温度記録図を示してある。ＰＥＧ：ＰＶＰ分散剤についての同様のプロットが図４にある。薬剤溶融に関連する吸熱は、他の成分から明瞭に識別することができる。従って、ＤＳＣ測定を介してＡＢＴ−５３８結晶化の反応速度を追跡することが可能である。結晶化の反応速度は、サンプルを８５℃まで加熱し、所定の時間にわたってサンプルを等温状態に維持してから、ＡＢＴ−５３８の溶融遷移温度を通過して加熱することで測定した。融解熱を測定し、物理的混合物での薬剤溶融の融解熱との比を求めることで、結晶化率を得た。等温（８５℃）保持時間の関数としての結晶化率を図５に示してある。この実験から、基質中にＰＶＰが存在することで、ＡＢＴ−５３８の結晶化速度が抑制されることが明らかである。
等温熱量分析を用いたＡＢＴ−５３８の結晶化に関連する熱を用いても、結晶化速度を追跡した。図６における結晶化ピークの形状および大きさは、ＡＢＴ−５３８がＰＥＧ：ＰＶＰ基質と比較してＰＥＧ基質中での方が容易に結晶化することを示している。このＰＶＰの安定化効果は、完全結晶化に要する時間（基底線に達するための時間）においても反映されており、ＰＥＧでは＜１０時間であったのに対してＰＥＧ：ＰＶＰ（９５：５）では＞３０時間であった。これらのデータは、前記のＤＳＣ結果を裏付けるものである。
１５％ＰＶＰを含む分散剤を用いて、別の試験を行った。サンプルを５０℃（ＡＢＴ−５３８のＴｇより高い）に保持し、Ｘ線回折パターンを経時的に測定して、結晶ＡＢＴ−５３８の出現をモニタリングした。図７からは、ＰＶＰ存在下では２７２時間後でも結晶ＡＢＴ−５３８が存在しないが、ＰＥＧ８０００単独では、２３３時間（およびそれ以前。ただしデータは示していない）後に結晶薬剤が検出されることがわかる。
フェノフィブレート
図８には、ＰＥＧ８０００、フェノフィブレート、１５％物理混合物および１５％フェノフィブレート固体分散剤のＸＰＤパターンを示してある。図には、フェノフィブレートが基質内でＸ線非晶質であることを示している。９０：１０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ基質中の１５％フェノフィブレート分散剤についてのＸＰＤパターンでの同様のプロットを図９に示してある。やはりフェノフィブレートは非晶質である。２５℃で保存すると、フェノフィブレートは１時間以内にＰＥＧ８０００基質で結晶化し始める（図１０）。実験を終了した１２時間までさらに結晶化があった。ＰＶＰが存在すると（図１１）、実験の時間枠ではフェノフィブレートは結晶化しない。これは明らかに、ＰＥＧ８０００基質中での結晶化に対するＰＶＰの阻害効果を示している。
グリセオフルビン
ＰＥＧ８０００基質中および８０：２０ＰＥＧ８０００：ＰＶＰ基質中のグリセオフルビン分散剤についての同様のＸＰＤパターンをそれぞれ図１２および１３に示してある。いずれの場合も、個々の基質中で非晶質グリセロフルビンが分離している。結晶化実験のＸＰＤ速度は、２５℃で１時間後に、グリセオフルビンが結晶化を始めることを示している（図１４）。しかしながら、ＰＶＰ存在下（図１５）では、同条件下で１５時間後であっても結晶化は認められない。これもやはり、ＰＥＧ基質中での非晶質薬剤結晶化に対するＰＶＰの効果を示すものである。
Ｅ．結論
示されたデータから、ＰＥＧ８０００などの親水性基質中に組み込まれたＰＶＰが、各種物理化学的性質を有する医薬分子の結晶化を阻害することが明らかである。そこで本発明は、高エネルギー非晶質（非結晶）型の薬剤が望まれる製品化可能な固体分散剤製剤の開発において広い用途を有するものである。
実施例２
溶融ＰＥＧ８０００中での分散剤の安定性
７０℃で溶融状態のＰＥＧ８０００中でのＡＢＴ−５３８の分散剤の安定性を調べた。それぞれ約５ｍｇ量の分散剤（室温で６週間経過させたもの）を４ｍＬガラス製バイアルに入れた。開始時点を除き、これらのバイアルを７０℃の乾燥機に入れ、所定の時間間隔でサンプリングを行い、氷水で冷却し、ＨＰＬＣ分析まで冷凍庫に入れた。サンプルを全て回収した後、それについてＨＰＬＣでＡＢＴ−５３８含有量を分析した。ＨＰＬＣシステムは、日立ＡＳ４０００オートサンプラー、ＳＰ８８００三元（ternary）ポンプ、アプライド・バイオシステムズ（Applied Biosystems）７８３検出器およびＰＥネルソン（PE Nelson）データ取得システムから構成されていた。他のクロマトグラフィーの詳細には、レジス・リトル・チャンプ（Regis Little Champ）５ｃｍ Ｃ−１８カラム、１０ｍＭ過塩素酸テトラメチルアンモニウム（ＴＭＡＰ）／アセトニトリル／メタノール（５５／４０／５）水溶液中の０．１％トリフルオロ酢酸水溶液からなる移動層などがあった。流量は１ｍＬ／分であり、検出波長は２０５ｎｍであり、注入容量は１００μＬであった。ＡＢＴ−５３８のピーク面積の標準曲線と対象範囲での濃度との関係を、実験的に得られた面積カウントと比較した。
実施例３
経口生物学的利用能試験のプロトコール
イヌ（ビーグル犬、両性、体重７〜１４ｋｇ）を投与に先だって絶食させる。ただし、水は自由に摂取させる。投与の約３０分前に、各イヌに対して１００μｇ／ｋｇのヒスタミンの皮下投与を行う。各イヌには、５ｍｇ／ｋｇの薬剤用量に相当する単一固体製剤を投与する。投与後には、水約１０ｍＬを投与する。投与前ならびに薬剤投与から０．２５時間、０．５時間、１．０時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１０時間および１２時間に、各動物からの採血を行う。遠心によって赤血球から血漿を分離し、分析まで冷凍する（−３０℃）。血漿サンプルの液−液抽出後の低波長ＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣによって、親薬剤の濃度を求める。時間曲線下の親薬剤面積を、試験経過時間にわたる台形法によって計算する。単一静脈投与から得られるものと経口投与後の曲線下面積とを比較することで、各試験組成物の絶対的な生物学的利用能を計算する。各カプセルまたはカプセル組成物を、６匹以上のイヌがいる群で評価する。報告の値は各イヌ群についての平均である。

Claims (14)

  1. ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）からなる群より選択される親水性の非晶質ポリマー、並びに
    ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ペンタエリスリトール、ペンタエリスリトール・テトラアセテート、ポリオキシエチレン・ステアレート及びポリ−ε−カプロラクトンからなる群より選択される水溶性担体、
    を含む親水性基質中に、非晶質のリトナビル分子分散剤を含む固体医薬組成物であって、
    前記基質がリトナビルを存する非晶質領域を有する前記組成物。
  2. 前記非晶質ポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記水溶性担体が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１に記載の組成物。
  4. 前記非晶質ポリマーが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、前記水溶性担体が、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である、請求項１に記載の組成物。
  5. 前記基質内の、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）：ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の含有比が１：９９〜１５：８５（重量基準）である、請求項４に記載の組成物。
  6. （２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２，６−ジメチルフェノキシアセチル）アミノ−３−ヒドロキシ−５−［２Ｓ−（１−テトラヒドロ−ピリミド−２−オンイル）−３−メチル−ブタノイル］アミノ−１，６−ジフェニルヘキサンをさらに含む、請求項１から５のいずれか１項に記載の組成物。
  7. ５０℃で２７２時間保持した前記組成物において、２ｋＷ標準評点Ｘ線管搭載のＸ線粉末回折によって結晶化リトナビルが検出されない、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 前記組成物が、圧縮された錠剤となっている、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 前記組成物が、カプセルに封入されている、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
  10. 医薬的に許容される充填剤、希釈剤、潤滑剤、または崩壊剤をさらに含む、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
  11. リトナビルを有機溶媒に溶解する段階、
    前記リトナビルと、前記組成物の１以上の付加成分とを混合する段階、及び、
    前記溶媒を除去する段階、
    を有する請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。
  12. カプセルに前記組成物を封入する段階、または前記組成物を圧縮して錠剤とする段階をさらに含む、請求項１１に記載の製造方法。
  13. 前記有機溶媒がエタノールである、請求項１１に記載の製造方法。
  14. リトナビルを有機溶媒に溶解する段階、
    前記リトナビルと、前記非晶質ポリマーとを混合する段階、及び、
    前記溶媒を除去する段階、
    を有する請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物の製造方法。
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