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JP6025755B2 - 多粒子l−メントール製剤及びその関連する方法 - Google Patents

多粒子l−メントール製剤及びその関連する方法 Download PDF

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Description

本発明は、高純度L−メントールを腸内に輸送するための多粒子製剤に関し、より具体的には、腸溶性コーティングされた高純度L−メントール多粒子製剤及び関連する方法に関する。この出願は、米国仮特許出願第61/441716号(2011年2月11日出願、発明の名称「Multiparticulate Formulations and Related Methods」)につき優先権を主張し、この内容は参照されて本明細書に援用され、及びこの出願は、米国仮特許出願第61/486523号(2011年5月16日出願、発明の名称「Multiparticulate Formulations and Related Methods」)につき優先権を主張し、この内容は参照されて本明細書に援用される。
エッセンシャルオイルは非常に長い間その生物活性のために使用されてきた。あるエッセンシャルオイルは現在医薬物として使用されている。例えば植物セイヨウハッカやハッカアルベンシスは、ペパーミントオイルの二つの主要な原料である。ペパーミントオイルは、例えば過敏性腸症候群(IBS)などの胃腸疾患の症状の治療に有効である。これらの症状は、痛み、不快感、膨満感、便秘及び/又は下痢を含む。臨床試験は、セルロース酢酸−フタル酸エステ腸溶性ポリマー又は他の腸溶性コーティングポリマーでコーティングされた単一ユニットカプセル中のペパーミントオイルの使用により、IBSに伴う前記症状を緩和することを示した。
IBSの治療及び関連する合併症予防のための有効性を最大にするために、ペパーミントオイルは、胃を避けつつ腸内へ輸送される必要がある。ペパーミントオイルが、腸内への幽門括約筋を通過する前に投与剤形から放出される場合、消化管の粘膜を刺激し得る。胃内に直接ペパーミントオイルを放出することは、胸焼け(胃炎)及び胃液逆流疾患を起こす恐れがある。従って、ペパーミントオイルは通常経口投与されることから、好ましくは腸溶性コーティング調製される必要がある。
ペパーミントオイルを含む過敏性腸症候群治療のための腸溶性コーティング単一ユニットカプセルが存在する。しかし、前記腸溶性単一ユニットカプセルが、前記カプセルが腸内に入るまでペパーミントオイルの放出を遅延させることを意味するとしても、このIBS治療の方法はいくつかの欠点を持つ。この欠点には、胃内でカプセルからペパーミントオイルが早期に放出され、その結果胸焼けを起こすということを含む。また、カプセルを偶然噛むことで、腸溶性コーティングが早期に破壊され胃内にオイルが放出されることもあり得る。ペパーミントオイルの現在の製剤を用いると、身体内でペパーミントオイルの有効量を達成するためには、かなりの投与量が必要とされる。例えば、前記参照されるカプセルのそれぞれは、約200mgのペパーミントオイルを含み、食事前30から60分で、一日3回飲む必要がある。この投与量はある場合には、2カプセルを一日3回飲むように増える。
腸溶性コーティングペパーミントオイルは通常は単一ユニット製剤として投与される。しかし、単一ユニット製剤では、腸内で吸収されるペパーミントオイルの量は、いくつかの理由で投与ごとに変化し得る。まず、単一ユニット腸溶性カプセル製剤は、腸溶性コーティングの粘膜接着性により食道に付着してしまい、望ましい時間枠内では胃内に入らないということである。腸溶性コーティング単一ユニット錠剤などの単一ユニット腸溶性コーティングカプセルは、前記単一ユニット製剤から活性成分を放出しないことが示されたが、その理由は前記単一ユニットサイズはあまりに大きく、胃の幽門弁でくびれ部分を通過できないからである。前記カプセルの腸溶性コーティングはまた、ゼラチン(又はヒプロメロース)シールコーティングを飲み込むことで生じる力のために薄い外側腸溶性コーティングに対して早期にひび割れが生じたり破壊され得る。ペパーミントオイル含有カプセルは、胃内容物よりも比重が小さいことから、胃内で沈殿して、胃及び下腸の間の幽門狭窄を通過するというよりも胃内で浮遊する傾向を持つ。
食物と共に与えられる非崩壊錠剤は、小腸内へ空にされる前に胃内に長時間、10から15時間滞在し得る。小粒子、直径が3mm未満は、食物と友に与えられたものであってもそうでなくても胃内からより規則的に空にされる。腸溶性コーティングハードゼラチン又はヒポメロースカプセルが食事の際に胃の条件に暴露され得る10から15時間とは、前記腸溶性コーティングをひび割れさせたりハード−ゼラチン(又はヒポメロース)シールコーティングを溶解させたりして、その結果ペパーミントオイルを胃内に放出させ、胸焼けや胃炎を生じさせ得る。
前記単一ユニット腸溶性コーティングカプセルが、時間的に都合よく幽門をそのまま通過したとしても、それが小腸に到達するとこのコーティングが溶解し、オイルの塊が腸内に放出されることとなる。この一気の投与は、活性成分が一気に放出され、腸内の一部分に非常に高い暴露を与えることであり、消化管内のペパーミントオイルの均一で安定した暴露を妨げることから望ましくない。消化管内の一部分へのこの高い局所的暴露は実際IBS症状を悪化させ得る。
単一ユニット製剤はまた、胃内の食物の量により大きく影響される。単一ユニット投与量の胃からの放出速度は不安定で予測不可能である。食物と共に飲まれた単一ユニット腸溶性コーティング錠剤又はカプセルは、胃から空にされて小腸内に入るまで数時間胃内に留まる。その結果、単一ユニット製剤は、活性成分の生物学的利用可能濃度に関して、個体間及び個体内変動が存在する。規制ガイドラインによると、腸溶性コーティング単一ユニットカプセルは、多ユニット腸溶性コーティング用途剤形とは生物学的に同等ではないとされる。ペパーミントオイルを含む単一ユニット腸溶性調製物が、米国特許第4687667号明細書に開示され、この全内容は、本出願と整合する限り参照されて本明細書に援用される。
腸溶性コーティングされたペパーミントオイルを含む現在利用可能な遅延放出単一ユニット投与剤形は他の制限を持つ。これらは、その主要活性成分、L−メントールを、前記腸溶性層が崩壊する際に一気に放出する。L−メントールの末端半減期は、約1.43時間である。従って、L−メントールの全身曝露は、約4時間に限定され、その結果IBSの症状を緩和するために頻繁な(通常は一日3回)飲む必要がある。単一ユニット非崩壊性遅延放出投与剤形の使用は、予想できない吸収や胃内での長時間の滞在により、望ましくない。
本発明の1つの側面は、高純度L−メントールを用いた腸溶性コーティングされたL−メントール多粒子製剤を提供することである。
ひとつの実施態様では、前記多粒子製剤は、胃内条件下で低減された放出性及び中性pHでは促進された放出性を持つ複数の多粒子を含む。前記粒子は、L−メントールを活性成分として含むコアを含む。前記L−メントールは、精製L−メントール含有液体又はL−メントール結晶などの少なくとも80%純粋なL−メントール材料として前記コアに供給される。腸溶性コーティングが前記コアを覆う。前記腸溶性コーティングは、実質的に中性pH環境下に約2時間置かれる場合、少なくとも約80%の前記L−メントール放出に有効である。
他の実施態様では、前記コアは、約30%から約70重量/重量%のL−メントール、約25%から約60重量/重量%の結晶性セルロース、約0.5%から約4重量/重量%のヒプロメロース、約1%から約3重量/重量%のポリソルベート80、約2%から約15重量/重量%のコロイドシリカ、約4%から約6重量/重量%のクロスカルメロースナトリウム、及び約0.5%から約4重量/重量%のアスコルビン酸を含む。ヒプロメロースを含むサブコーティングが前記コア上にコーティングされる。腸溶性コーティングは前記サブコーティング上である。また、前記粒子は平均直径が、最大3mmである。
本発明はまた、前記多粒子製剤を製造する方法を提供する。本発明のL−メントール多粒子製剤の製造の一例示方法は、活性成分として結晶性L−メントールを含む複数のコアを製造し、前記コアを乾燥し、前記コアを、実質的に中性pH環境下に置かれて2時間内に少なくとも80%のL−メントールが放出されるために有効な腸溶性コーティングでコーティングし;及び前記腸溶性コーティングコアを乾燥することを含む。特に好ましい実施態様では、前記コアと腸溶性コーティングコアの温度は、約30℃より低く維持される。
本発明のこれらの及び他の課題、側面及び利点については、図面及びある実施態様についての以下の説明に照らしてより理解され得る。
図1は、0.1NのHCl溶液(酸性段階)及び実質的にpH=6.8(緩衝段階)での本発明の多粒子製剤の種々のサンプルの溶解性を表すグラフである。
前記発明の概要、発明を実施するための形態及び添付図面において、本発明の具体的な構成が参照される。理解されるべきことは、本明細書で本発明の開示はかかる具体的な構成の可能な全てを含むということである。例えば、具体的な構成が本発明の具体的な側面や実施態様の文脈で開示される場合、構成はまた、可能な限りの範囲で、本発明の他の具体的な側面及び実施態様及び本発明と一般的に組み合わせて使用され得る。
ここで使用される用語「含む」は、他の成分、ステップなどが場合により存在してもよいことを意味する。ここで2以上の定められるステップを含む方法が言及される場合には、前記ステップは、任意の順で、又は同時に(その可能性がないことを記載されていない限り)実施され得るものであり、前記方法は、前記定められたステップの前に、前記定められたステップの間に、又は定められた全てのステップの後に実施され得る(その可能性がないことを記載されていない限り)1又は複数のステップを含み得る。
ここで、本発明は、本発明の好ましい実施態様が示される添付図面を参照してより詳細に説明される。本発明は、しかしながら、多くの異なる形で実施できるものであり、ここで説明される実施態様に限定するように解釈されるべきではない。むしろこれらの実施態様は、この開示が完全となるように与えられ、本発明の範囲を当業者に十分に伝えるものである。
平滑筋収縮を制御するペパーミントオイルの有効性は、その主な生物活性成分、L−メントールにより置換され得る。セイヨウハッカ由来ペパーミントオイルはわずか50%までのメントールを含み、ハッカは約70〜80%のメントールが含まれているにすぎない。ペパーミントオイルの他の成分は、メントン、プレゴン、メントフラン及びリモーネを含み、これらは望ましくない副作用又は前記L−メントールの有効性を減少させる。主に液体として利用できるペパーミントオイルとは対照的に、L−メントールは液体及び結晶性粉末形で利用可能である。本発明者は、有利に、含有成分の新規組み合わせを開発し、及び高純度液体又は固体L−メントールを含む腸溶性コーティング多粒子製剤を与える処理方法を開発した。
本発明の1つの側面は、例えば、胃腸の不快感や過敏性腸症候群のような胃腸障害を治療するための固体L−メントールを含む多粒子製剤を提供することである。これは通常のペパーミントオイル製剤よりも有利であり、というのは望ましくないメントン、プレゴン、メントフラン及びリモーネがL−メントールと共に、前記製剤を摂取する患者の投与されることがなく、それにより望ましくない副作用や結果として起こり得るL−メントールの有効性を減少させるからである。
さらに、L−メントールが、胃内とは逆に腸内で放出されることが望ましいことから、前記製剤は胃内での放出を低減させ、腸内で見られるpHのように実質的に中性pHで放出を増加させる。好ましい実施態様では、前記製剤は、実質的に中性pH環境下で約2時間置かれる場合にL−メントールの少なくとも約80%の放出が可能となる。ここで使用される、実質的に中性pH環境とは、約7のpHを持つ環境を意味し、限定されるものではないが、約6.5から約7.5の間を含み、また腸内のpH環境を含む。他の好ましい実施態様では、前記製剤は、0.1NのHCl溶液中に約2時間置かれる場合に、L−メントールが最大約10%放出され、続いて実質的に中性pH環境下に約45分間置かれる際にL−メントールが約85%以上放出されるものであり、これはUSP711腸溶性保護規格と整合する。
本発明の前記固体L−メントール多粒子製剤は、患者に投与可能な有利なL−メントール経口輸送ビヒクルを提供する。本発明の多粒子製剤は、複数の個々の粒子を含み、これらは好ましくは球状形状であり、好ましくはカプセル又はパケット型経口輸送投与剤形に組み込むように構成される。
本発明はまた、前記多粒子製剤の新規な製造方法を提供するものであり、そこで、前記形成プロセスの温度が制御され、前記腸溶性材料が、L−メントールが大きく揮発又は分解されないように選択され、それにより、本発明の製剤が、精製液体L−メントール又は固体L−メントールであって好ましくは80%を超える純度を持つものから供給されるL−メントールを含む。
実施例で与えられるデータは、発明者が、USP711規則に整合する溶解プロフィルを持つ高純度腸溶性コーティング多粒子L−メントール組成物の製造に成功したことを示す。この製剤は、現在市販されているペパーミントオイル製剤と比較して、作用が長時間遅延すること、より信頼性のある投与及び、望ましくないL−メントール誘導体又は分解物からの欠点を減少させることを可能にする。
本発明の多粒子製剤は、好ましくは球形状である複数の粒子を含む。それぞれの粒子は、緩和した状態で幽門括約筋を通過するように適合されるサイズである。前記粒子の直径は、好ましくは、約0.1から3mm、より好ましくは約1から2.5mmの範囲である。
前記粒子は、好ましくは、腸溶性コーティングされた球状コアからなる。前記粒子はまた場合により、前記コアと腸溶性コーティングの間にサブコーティングを含む。好ましい実施態様では、前記サブコーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、「HMPC」又は「ヒプロメロース」として知られているものを含む。前記粒子はまた、前記腸溶性コーティングの上に、シーラントコーティング又はカラーコーティングなどの1つ又は複数のさらなるコーティングを含み得る。好ましい実施態様では、このサブコーティングはヒプロメロースE5である。前記サブコーティングは好ましくは、前記腸溶性コーティング粒子の約1〜5重量/重量%である。
前記コアは、前記主活性成分を含み、これは固体L−メントールなどの高純度L−メントールである。固体L−メントールは室温で結晶性材料であり、標準圧で約42℃から45℃の融点を持ち、室温よりやや高い温度で昇華し得る。前記コアはまた、酸化防止剤を含み、これは前記L−メチオニンが、望ましくない誘導体に酸化されることを防止して純度を維持することを可能にする。酸化防止剤の例は、限定されるものではないが、トコフェロール(ビタミンE)、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)、BHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)及びアスコルビン酸を含む。前記コアはまた、1又は複数の不活性成分を含む。
用語「固体L−メントール」は、固体形状、好ましくは結晶系でのL−メントールを意味する。結晶形状では。L−メントールは実質的に望ましくない不純物を含まない。常に必要ではないが、L−メントールの出発物質は、視覚的にL−メントール結晶であり、これを後に多結晶性粉末へ粉砕されるものが好ましい。本発明の製剤の開発に際に、本発明者は、前記L−メントールを微粉化することが優れた結果を与えることを見出した。理論に縛られるものではなく、前記L−メントール微粉化は、L−メントールの表面積を大きくし、これによりL−メントールの水溶性を改善すると考えられる。しかし、前記L−メントール微粉化は、前記L−メントールの温度が、前記L−メントール分子の分解、L−メントールの溶融又はL−メントールの昇華を起こす温度には上昇させずに行うことが好ましい。微粉化L−メントール結晶製造の好適な技術はジェットミルである。前記コア中のL−メントールの好ましい濃度は、前記腸溶性コーティング粒子の全重量の約30%から70重量/重量%の間である。
前記コアはまた、1つ又は複数のフィラー、安定化剤、バインダー、表面活性剤、加工助剤又は崩壊剤を含み得る。例示により、これらの機能を実行するための好適な材料が提供される。好適なフィラーは薬学的に好適なフィラーを含む。ひとつの実施態様では、前記フィラーは微結晶性セルロースである。好適なバインダーは、薬学的に好適なバインダーを含む。ひとつの好ましい実施態様では、前記バインダーは、セルロースエーテルなどのセルロース性水溶性ポリマーである。L−メントールは水への溶解性が大きくないことから、可溶化剤として表面活性剤を含むことが有利であり得る。好ましい溶解剤は、ポリソルベート80又はラウリル硫酸ナトリウム(「SLS」)である。前記溶解剤は、濡性を改善し、それによりL−メントールの前記粒子からの放出の速度及び程度を改善する、ということが発見された。ポリソルベート80はまた、L−メントールの血漿内への吸収を強化する。好適な加工助剤は、加工の際の前記コア材料の流動性を改善するためなどの薬学的に好適な加工助剤である。好ましい実施態様では、前記加工助剤はコロイド状二酸化ケイ素である。好適な崩壊剤は、薬学的に好適な崩壊剤を含む。好ましい実施態様では、前記崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。
前記コアの好ましい組成は、約30〜70重量/重量%の微粉化L−メントール;約2〜15重量/重量%の加工助剤;約25〜60重量/重量%のフィラー;約4〜6重量/重量%の崩壊剤;約0.5〜4重量/重量%のバインダー;約1〜3重量/重量%の可溶化剤;及び約0.5〜4重量/重量%の酸化防止剤を含む。ここで重量/重量%は、前記腸溶性コーティング粒子の全重量に対する重量%である。
前記コアの2つの例示実施態様について含有成分のリストが表1に示される。表1では、重量/重量%は、前記コーティングされていないコアに基づく。コア1については、L−メントールは、95重量/重量%L−メントール/5重量/重量%Cab−O−SilM5P(二酸化ケイ素)として供給され、Fitz Mill装置を用いて微粉化した。コア2については、L−メントールは、95重量/重量%L−メントール/5重量/重量%Cab−O−SilM5P(二酸化ケイ素)として供給され、Jet Pulverizer装置を用いて微粉化した。前記%は、前記ブレンド物のL−メントールの理論量を表す。コア1はフィラーとしてAvicel Ph101、及びコア2はフィラーとしてAvicel Ph102を用いた。これらは化学的に同一であり、粒子サイズのみが異なる。
前記腸溶性コーティングは前記コーティングされていないコア上に、サブコーティングが存在する場合にはサブコーティング上に供給される。前記腸溶性コーティングは、好ましくは、それが、前記腸溶性コーティング粒子の約5〜35重量/重量%を含むように適用される。好ましい腸溶性コーティング材料は、メタクリル酸系コポリマーなどのメタクリル酸系材料である。好適なメタクリル酸系コポリマーの例は、EudragitL30−55又はKollicoat MAE 30DPを含む。これらの材料は、腸溶性コーティング溶液を製造するための可塑剤などの他の材料と組み合わせることも可能である。通常の実施態様では、腸溶性コーティング溶液は、約20から40重量/重量%の水、約0.5〜1.5重量/重量%の可塑剤、約5から15重量/重量%の接着防止剤及び約40〜70重量/重量%のコポリマーを含む。例示のみで、好適な可塑剤はクエン酸トリエチルであり、好適な接着防止剤はPlasACRYL T20である。
常に必要ではないが、前記腸溶性コーティング材料は、前記コアに約30℃を超える加熱を行うことなく適用される、ことが好ましい。これは特に難しい考察であり、というのは前記腸溶性コーティングは、通常は、流動床コーター内で、製品温度が約38〜42℃になるように十分な空気入口温度で適用されるからである。残念にもそのような高温度ではL−メントールは分解し昇華する傾向がある。このことは、望ましいUSP711腸溶性規格に合致するか又は近い、高純度、固体L−メントール製剤を製造することを非常に難しくする。本発明者は、Eudragit L30D−55及びKollicoat MAE 30 DPは、これらは共に前記コアへより低温度で確実に適用され、前記腸溶性コーティングと下地材料の間に良好な融合を持させるものであることから、好適であることを見出した。理論に縛られるものではなく、このことは、これらのメタクリル酸系コポリマーのガラス転移温度Tgが、前記可塑剤に依存するが約26℃であるからであると考えられる。これらのメタクリル酸コポリマー系腸溶性コーティング材料は、中性pHでまたは付近で溶解するためにpH感受性ポア形成剤を必要としない。
腸溶性コーティング粒子の例示的実施態様での含有成分のリストが表2に与えられる。この例ではコアはコア2である。重量/重量%は、腸溶性粒子の重量に対する重量である。
本発明の他の側面による多粒子製剤を製造する方法が以下説明される。前記コアは通常は、前記コア材料を湿式顆粒化して湿塊物とし、この湿塊物を押し出して押出物とし、この押出物を複数のコア片に切断し、及び前記コア片を球状化する。酸化防止剤が溶液状で存在する場合、前記液状酸化防止剤は前記湿塊物へスプレーされ得る。前記球状コア片は、好ましくは、Karl Fischer法による3%未満になるまで乾燥される。球状化コア片を次に腸溶性コーティング材料でコーティングする。前記腸溶性コーティングは通常は、流動床コーターで適用される。前記腸溶性コーティング粒子は、続いて3%未満になるまで乾燥される(Karl Fischer法による)。乾燥された腸溶性コーティング多粒子は次に、例えばカプセル又は錠剤などの好適な医薬投与剤形に調製され得る。通常好ましいカプセルは、前記粒子を約250mg含む。しかし、望ましい投与量に依存して、この量は調節され得る。
本発明者は、前記プロセス(加工)パラメータが十分注意して制御されない場合には、加工中にL−メントールは、昇華したり、酸化されたり又はその他の分解を受け得る、ということを見出した。例えば、L−メントールを顆粒化する機械力は加熱をもたらし、それにより昇華、酸化させ及び/又は分解させ得る。しかし、ジェットミルなどのL−メントール顆粒化のための技術を用いることで、原料L−メントールの完全性と量を維持するコアを製造することを可能にする。顆粒に関連する問題とは別に、コア片の乾燥及び腸溶性コーティング材料を提供することも、同様にL−メントールを加熱して悪影響を与え得る。好ましくは、前記プロセスを通じて、前記製剤の温度を30℃、より好ましくは25℃より低く維持することである。
本発明の多粒子製剤は好ましくは、ヒト又は動物患者に経口で投与され、患者が、消化後数時間にわたり高純度L−メントールの有効量を受けることを保証するように製剤される。有効量は、身体中での疾患又はプロセスに効果を与える十分な量である。好ましい実施態様では、他粒子製剤の投与量は、約10mgから200mg、より好ましくは約90〜110mgのL−メントールである。多粒子製剤の投与量は、消化管の急性炎症を治療するために必要な場合には単発的に投与されるか、又は過敏性腸症候群治療のための長期間治療の一部として投与されることができる。患者はヒト又は動物患者であり得る。
従って、本発明の他の側面は、胃腸障害の治療方法、本発明の多粒子製剤を患者(ヒト又は動物)に投与することを含む方法を提供する。
ここで、本発明のいくつかの好ましい実施態様の例を示す。この例は本発明をなんら限定することを意図するものではない。
実施例1:多粒子製剤の製造
実験の詳細
ここで製剤を製造するために使用された装置には:上置秤量器、ハンドスクリーン(12、14、16、18、パン、70メッシュ)、Rotapシーブシェーカー、IKAミキサー、KitchenAidフードプロセッサ(プレミリング)、Fitzミル(0.065インチスクリーン付き)、ジェットミル、Key International 高シェアミキサー、Glatt GPCC−3流動床乾燥機、Glatt GPCC−3流動床コーター(7インチWurster付き)、Karl Fischer水分分析器及び球状化装置である。
コア1の製造
表1に示されるようにコア1は、前記のように次の設定を用いて製造された。湿式顆粒化設定は;インペラー速度300rpm、チョッパー速度3450rpm、湿塊物化時間80〜90秒、最大インペラー電力5.5〜6.2アンペア。押し出し設定は:インペラー速度25rpm、フィーダー速度30rpm、スクリーンサイズ1.2mm。押出物を、500pmで回転する球状化装置へ投入した。コア1粒子を17〜23℃で、45cfm空気流で、60〜75分間乾燥させた。
コア2の製造
表1で示されるコア2は、前記のとおり、次の設定で製造された:湿式顆粒化設定は;インペラー速度640rpm、チョッパー速度9450rpm、最大インペラー電力6〜7アンペア。押し出し設定は:インペラー速度25rpm、フィーダー速度30rpm、スクリーンサイズ1.2mm。押出物を、900〜925pmで回転する球状化装置へ投入した。コア2粒子を17〜23℃で、45cfm空気流で、60〜75分間乾燥させた。
サブコーティング適用
コア1及びコア2粒子をこれらのサイズに基づき分離した。14〜18メッシュサイズに入る分画をサブコーティングのために選択した。前記コアを、流動床乾燥機に投入し、10%ヒプロメロース(ヒプロメロースE5)水溶液の形のサブコーティング材料を前記コアに、室温でスプレーした。
腸溶性コーティング溶液の調製
評価された2つの腸溶性コーティング材料には、それぞれEudragit L30D−55及びKollicoat MAE 30 DPが含まれた。前記腸溶性コーティング材料は、溶液として、流動床コーター(7インチWurster)内で前記コアに適用された。表3および4は、それぞれ使用されたEudragitコーティング(腸溶性コーティングA)及びKollicoatコーティング(腸溶性コーティングB)を示す。
腸溶性コーティング溶液Aは、前記コアに以下のパラメータで適用された:入口温度を22.7℃及び23℃の間に維持;排気温度を27℃と30℃に間に維持;空気流を20と22cfmに維持;スプレー速度を4.15と4.4g/分の間に維持;製品温度を19℃と22℃に間に維持。
腸溶性コーティング溶液Bは、前記コアに以下のパラメータで適用された:入口温度を22.7℃及び23℃の間に維持;排気温度を28℃と30℃に間に維持;空気流を20と22cfmに維持;スプレー速度を4.25g/分の間に維持;及び製品温度を19℃と22℃に間に維持。
実施例2:製造された多粒子製剤の評価
前製造した他粒子製剤は、望ましいUSO711腸溶性規格に合致又は近いかどうかを決定するために評価された。USP711腸溶性規格に合致するためには、0.1NのHCl養鶏中で2時間内に放出される活性成分は10%未満であることが必要である。続いて、pH6.8緩衝液(「緩衝段階」)中で85%以上の活性成分が45分間で放出されることが必要である。
表5及び6のデータは、Eudragit及びKollicoatコーティングの両方が、結晶性L−メントールと共に使用されて、かつUSP711腸溶性規格に合致又は近い腸溶性コーティングL−メントール多粒子製剤を製造できることを確認する。表5及び6で、バッチ識別は、使用されたコア、前記コア上のコーティング材料及び前記具体的な製剤の製造番号を参照する。3重量/重量%のヒプロメロースサブコーティングが、特定の腸溶性コーティング材料でコーティングされる前に全てのコアに適用された。
酸性段階で、サンプルを0.1NのHCl溶液中に2時間置いた。このサンプルは続いて酸性段階から取り出され、緩衝段階に特定の時間置かれた。数字は、特定に時間で放出されたL−メントールの%を示す。
図1は、Kollicoatでコーティングされたコアを含む多粒子製剤について溶解プロフィルのグラフである。前記粒子の重量に対してKollicoatの重量/重量%を変更して、最も好ましい結果を与える%を決定した。図1は、明らかに、腸溶性コーティング粒子の溶解フロフィルは、コーティングされていないコアに比べてずっと改善されていることを示す。腸溶性コーティング多粒子製剤についてのデータは、ほぼ正弦曲線であり、酸段階の最初の2時間ではゆっくり増加し、緩衝段階が開始されて2時間で急激に増加した。Kollicoat腸溶性コーティングが前記粒子の重量の約18重量/重量%では、酸性段階では10%未満の放出となり、かつほぼ100%のL−メントールが緩衝液段階で2時間で放出される。
本発明はこれまで、本発明の実施態様を示す添付図面を参照して説明された。特に記載されない限り、ここで使用される全ての技術的科学的用語は、出願の際に本発明が属する技術分野で共通して理解されるものと同じ意味を持つことが意図されている。ここで記載されたものに類似又は均等な種々の方法及び材料が、本発明、好適な方法及び材料を実施し試験するために使用され得る。当業者は、使用され、説明された方法及び材料は例示であり、本発明で好適に使用されるものの1つにすぎない、ということを理解すべきである。
ここで言及された、全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参照物は、それらの全体が参照されて本明細書に援用される。しかし適合しない場合には、全ての定義を含めて本明細書が優先される。
前記説明された明細書で、本発明の代表的な好ましい実施態様が開示され、具体的な用語が適用されているが、前記用語は説明を目的とするものであり、限定を目的とするものではない。本発明は、ある程度詳細に説明されたが、理解されるべきことは、種々の修正・変更は、前記詳細な説明で説明され及び添付の特許請求の範囲で定められる本発明の本質及び範囲内でなされ得る、ということである。
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Claims (22)

  1. 胃条件下で低減された放出と、中性pHで高い放出性を持つ、複数の粒子を含むL−メントール多粒子製剤であり、前記粒子が:
    活性成分としてL−メントールを含むコアであって、前記L−メントールが、少なくとも80%純度のL−メントール材料として前記コアに供給され、前記コアが約30%から約70重量/重量%L−メントールを含むコアと
    前記コア腸溶性コーティングであって、前記腸溶性コーティングは、実質的に中性pH環境下に置かれる場合に、約2時間内に前記L−メントールの少なくとも約80%を放出するのに有効である腸溶性コーティングと、
    を含む多粒子製剤。
  2. 請求項1に記載の多粒子製剤であり、前記L−メントールが結晶性である、多粒子製剤。
  3. 請求項2に記載の多粒子製剤であり、前記結晶性L−メントールが微粉化粒子として存在する、多粒子製剤。
  4. 請求項1に記載の多粒子製剤であり、前記コアがさらに、L−メントールを可溶化するための可溶化剤を含む、多粒子製剤。
  5. 請求項1に記載の多粒子製剤であり、前記コアがさらに、前記L−メントールが酸化されることを防止するための酸化防止剤を含む、多粒子製剤。
  6. 請求項5に記載の多粒子製剤であり、前記酸化防止剤がアスコルビン酸である、多粒子製剤。
  7. 請求項1に記載の多粒子製剤であり、前記腸溶性コーティングが、最大約30℃のガラス転移温度Tgを持つポリマー性材料を含む、多粒子製剤。
  8. 請求項1に記載の多粒子製剤であり、前記腸溶性コーティングが、メタクリル酸系コポリマーを含む、多粒子製剤。
  9. 請求項1に記載の多粒子製剤であり、前記腸溶性コーティングが、0.1NのHCl溶液中に置かれる場合に、約2時間以内に前記L−メントール約10%以下、続いて実質的に中性pH環境下に置かれる場合に、約45分間以内に前記L−メントール約85%以上を放出するのに有効である、多粒子製剤。
  10. 請求項1に記載の多粒子製剤であり、前記多粒子製剤が、患者に経口投与可能な薬学的投与剤形で存在する、多粒子製剤。
  11. 複数の球状粒子を含む多粒子組成物であり、前記粒子が
    約30から70重量/重量%L−メントールを含コアであって
    前記L−メントールが、少なくとも80%純度のL−メントール含有材料として前記コアに供給され、
    前記コアがさらに、約25から約60重量/重量%の微結晶性セルロース、約0.5から約40重量/重量%のヒプロメロース、約1から約3重量/重量%のポリソルベート80、約2から約15重量/重量%のコロイドシリカ、約4から約6重量/重量%のクロスカルメロースナトリウム、及び約0.5から約4重量/重量%のアスコルビン酸を含む、
    コアと
    前記コア上にヒプロメロースを含むサブコーティング
    前記サブコーティング腸溶性コーティングと、
    を含み;及び
    前記粒子が平均直径が最大3mmである、多粒子組成物。
  12. 請求項11に記載の多粒子組成物であり、前記L−メントールが結晶性である、多粒子組成物。
  13. 請求項12に記載の多粒子組成物であり、前記L−メントールが微粉化されている、多粒子組成物。
  14. 請求項11に記載に多粒子組成物であり、前記L−メントールが約50重量/重量%の量で存在する、多粒子組成物。
  15. 請求項11に記載の多粒子組成物であり、前記サブコーティングが、約1から約5重量/重量%の量で存在する、多粒子組成物。
  16. 請求項11に記載の多粒子組成物であり、前記腸溶性コーティングが、約10から約35重量/重量%の量で存在する、多粒子組成物。
  17. 請求項11に記載の多粒子組成物であり、前記腸溶性コーティングがメタクリル酸系ポリマーを含む、多粒子組成物。
  18. 請求項11に記載の多粒子組成物であり、前記腸溶性コーティングが、実質的に中性pH環境下置かれる場合に、約2時間以内に前記L−メントールの少なくとも約80%を放出するのに有効である、多粒子組成物。
  19. 胃条件下で低減された放出性と、中性pHで高い放出性とを持つ、複数の粒子を含むL−メントール多粒子製剤を製造するための方法であり、当該方法は:
    活性成分として、結晶性L−メントールを含む複数のコアを調製するステップであって、前記コアが約30%から約70重量/重量%L−メントールを含むステップ
    前記コアを乾燥するステップ
    前記コア、実質的に中性pH環境下置かれる場合に、約2時間以内に前記L−メントールの少なくとも約80%を放出するのに有効な腸溶性コーティング材料でコーティングするステップ;及び
    前記腸溶性コーティングされたコアを乾燥するステップ、
    含む方法。
  20. 請求項19に記載の方法であり、さらに、前記コア及び腸溶性コーティングコアの温度を30℃以下に維持することを含む、方法。
  21. 請求項20に記載の方法であり、前記温度が約19℃と約22℃との間である、方法。
  22. 請求項19に記載の方法であり、さらに、前記粒子を、患者に経口で投与できる投与剤形内に置くことを含む、方法。
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