JP6099638B2 - エタノールの影響に耐性のある胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物 - Google Patents

Description

発明の属する技術分野
本発明は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、それによって医薬又は栄養補助活性成分の放出が２０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下である、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物に関する。

背景技術
アニオン性基を含む（メタ）アクリレートコポリマーは、例えば、ＥＰ０７０４２０８Ｂ１号、ＥＰ０７０４２０７Ａ２号、ＷＯ０３／０７２０８７Ａ１号、ＷＯ２００４／０９６１８５Ａ１号に開示されている。

中性のビニルポリマー及び賦形剤を含むコーティングを利用するエタノールの影響に対する耐性を有する徐放性の医薬組成物がＷＯ２０１０／１０５６７２Ａ１号から公知である。

ポリマー混合物及び賦形剤を含むコーティングを利用するエタノールの影響に対する耐性を有する徐放性の医薬組成物がＷＯ２０１０／１０５６７３Ａ１号から公知である。

エタノールが活性化合物の放出に及ぼす影響に対する感受性の低下した麻酔薬（オピオイド）用のｐＨ依存性の徐放性の医薬組成物がＷＯ２００９／０３６８１２Ａ１号及びＷＯ２０１００３４３４２Ａ１号から公知である。

エタノールが活性化合物の放出に及ばす影響に対する感受性の低下したオピオイドではない薬剤用のｐＨ依存性の徐放性の医薬組成物がＷＯ２００９／０３６８１１Ａ１号及びＷＯ２０１００３４３４４Ａ１号から公知である。

ＷＯ２００８／０４９６５７号は、胃液抵抗性の（メタ）アクリレートコポリマーを、インビトロ条件下でエタノールの影響による活性成分の放出の促進又は減速の影響を最小限にするために含まれる活性成分のためのマトリックス形成体として遅延経口剤形に用いる使用を記載している。

一般的な定義
詳細な説明又は特許請求の範囲で使用される単数形、例えば、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」又は「別の」は、別に明確に示さない限り、同様に所定の定義又は制限内の複数の規定された対象を含むと理解されるものとする。

例えば、単数形の用語「（メタ）アクリレートコポリマー（a (meth)acrylate copolymer）」又は「（メタ）アクリレートコポリマー（the (meth)acrylate copolymer）」は、モノマー組成物の所定の定義又は制限内の１種以上の（メタ）アクリレートコポリマーの意味を有するものとする。従って、モノマー組成物の所定の定義又は制限内の異なる（メタ）アクリレートコポリマーの混合物は、本発明の意味に含まれる。単数形の用語、例えば、「アクリル酸又はメタクリル酸のＣ_４〜Ｃ_１８アルキルエステル」又は「別のビニルモノマー」も同様に１種以上のこれらのモノマーを含むと理解されるものとする。

好ましくは、本願明細書に開示されたコポリマーのモノマー比率は合計１００質量％である。

課題と解決策
医薬又は栄養補助組成物は、再現性のある放出曲線の方法で活性成分を放出することが意図されている。これは望ましく且つ再現性のある血中濃度プロフィールをもたらし、最適な治療効果を提供する。血中濃度が低すぎる場合、活性成分は十分な治療効果をもたらさない。血中濃度が高すぎる場合、これは有毒作用を引き起こし得る。両方の場合において、活性成分の不適切な血中濃度は、患者にとって危険であるため、回避されるべきである。問題は、医薬組成物又は栄養補助組成物の設計の間の活性成分の放出について仮定された理想的な比が、エタノール又はエタノール含有飲料の使用に関して、一般的な生活習慣、不注意によって変更されるか又は患者の中毒的な挙動によって変更され得ることにある。これらの場合、もっぱら水性媒体について実際に設計された医薬又は栄養補助形は、大なり小なりの濃度のエタノール含有媒体に更に曝露されている。例えば、米国食品医薬局（ＦＤＡ）のような衛生当局がますますエタノールの問題に焦点を合わせるため、エタノール耐性は、近い将来、重要な登録要件になり得る。

全ての患者が徐放性の医薬又は栄養補助形とエタノール含有飲料との同時摂取の危険性に気付いていないか又は適切な警告、忠告又は勧告に従うことができないため、徐放性の医薬又は栄養補助組成物、特に、それらの作用の形態がエタノールの存在によってわずかに影響されるような、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物が求められている。

被覆された又は被覆されていない、従来の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、通常、アルコールに対する耐性が全くない。従って、本発明の課題の１つは、エタノールの影響に対して耐性のある胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物を提供することであった。

特に、胃液抵抗性又は腸溶性の調合組成物についての課題がある。これらの種類の配合物は、通常、コアの上に胃液抵抗性コーティング層（腸溶性コーティング層）で被覆されており、これはＵＳＰによれば、それぞれｐＨ１．２で２時間の、胃における医薬又は栄養補助活性成分の放出が１０％、８％又は恐らく５％を超えない作用を有する。この作用により、酸感受性の医薬又は栄養補助活性成分は、不活性化に対して保護され、胃粘膜に刺激を与え得る医薬又は栄養補助活性成分は、高すぎる量では放出されないことが保証される。他方では、多くの場合に、腸管における医薬又は栄養補助活性成分の放出は、それぞれＵＳＰ法によればｐＨ６．８で１時間以下、少なくとも５０％、６０％、８０％以上超えるように設計されている。胃液中で２０％、３０％又は４０％（体積／体積）の濃度のエタノールの存在は、通常、胃における放出速度の増加をもたらす。分配効果のために、腸管における摂取されたエタノールの効果は、胃における効果ほど重要ではない。従って、エタノールの影響に対する効果的な保護は、第一に、胃における医薬又は栄養補助活性成分のこのような望ましくない増加を防ぐべきである。更に、エタノールの影響に対する保護が、エタノールのない媒体においてｐＨ６．８で同程度に速い放出速度に少なくとも影響を与えないことが望ましい。

上記の複数の課題は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、胃液抵抗性のコーティング層が、
１０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸、
１０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ_４〜Ｃ_１８−アルキルエステル及び任意に
０〜６０質量％の別のビニルモノマー
の重合単位を含む、少なくとも３０質量％の（メタ）アクリレートポリマーを含み、実質的に含み又は含有し、それによって医薬又は栄養補助活性成分の放出が２０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下である、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物によって解決される。

発明の詳細な説明
本発明は、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物に関する。

胃液抵抗性のコーティング層
胃液抵抗性のコーティング層は、特許請求された（メタ）アクリレートコポリマーの重合単位を含む、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％又は１００質量％の（メタ）アクリレートコポリマーを含む。

（メタ）アクリレートコポリマー
好ましくは本願明細書に開示されたコポリマーのモノマー比率は合計１００質量％である。

（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸、
１０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ_４〜Ｃ_１８−アルキルエステル及び任意に
０〜６０質量％の別のビニルモノマー
の重合単位を含む、本質的に含む、含有する又はからなっている。

アクリル酸又はメタクリル酸のＣ_４〜Ｃ_１８−アルキルエステルは、好ましくは、ｎ−ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソデシルメタクリレート及びラウリルメタクリレートから選択される。

別のビニルモノマーは、アクリル酸又はメタクリル酸ではないモノマーであるか又はアクリル酸又はメタクリル酸のＣ_４〜Ｃ_１８−アルキルエステルである。別のビニルモノマーは、好ましくは、アクリル酸又はメタクリル酸のＣ_１〜Ｃ_３−アルキルエステルであってよく、これらはメチルアクリレート、エチルアクリレート、プロピルアクリレート、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート又はプロピルメタクリレートである。別のビニルモノマーは、ヒドロキシエチルメタクリレート、ヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（エチレングリコール）メチルエーテルメタクリレート、ポリ（プロピレングリコール）メチルエーテルアクリレート、ポリ（プロピレングリコール）メチルエーテルメタクリレート又はスチレンであってよい。

好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸、
１０〜５０質量％のエチルアクリレート、
１０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ_４〜Ｃ_１８−アルキルエステル及び任意に
０〜２０質量％のメチルメタクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜４０質量％のｎ−ブチルメタクリレート及び
３０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
３０〜５０質量％の２−エチルヘキシルアクリレート、
１５〜４０質量％のエチルアクリレート及び任意に
０〜２０質量％のメチルメタクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
１０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜５０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
２０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、
１０〜３５質量％のメタクリル酸、
４０〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
１０〜３０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜４０質量％のイソデシルメタクリレート及び
４０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーは、
２０〜４０質量％のメタクリル酸、
２０〜４０質量％のラウリルメタクリレート及び
３０〜５０質量％のエチルアクリレート
の重合単位を含む、本質的に含む又は有している。

（メタ）アクリレートコポリマーの製造方法
（メタ）アクリレートコポリマーは、重合開始剤の存在下でモノマーのラジカル重合によって生成され得る。

鎖移動剤は、プロセス安定性及び分子量（Ｍｗ）の再現性を改善するために添加され得る。通常の鎖移動剤の量は０．０５〜１質量％であってよい。典型的な鎖移動剤は、例えば、チオグリコール酸２−エチルヘキシルエステル（ＴＧＥＨ）又はｎ−ドデシルメルカプタン（ｎＤＤＭ）であってよい。しかしながら、鎖移動剤は、多くの場合、本発明による特性に悪影響を与えることなく、省略され得る。

（コ）ポリマーの製造方法は当業者に知られている。典型的には、乳化重合、溶液重合又はバルク重合が適用され；好ましい（コ）ポリマーの製法は乳化重合である。

乳化重合が用いられる場合、この操作は、有利には、モノマーエマルション供給プロセス又はモノマー供給プロセスによってそれぞれ実施され得る。このために、水が重合反応器内で反応温度まで加熱される。界面活性剤及び／又は開始剤はこの段階で添加され得る。次に、操作モードに応じて、モノマー、モノマー混合物又はいずれかのエマルションが反応器に供給される。この投与された液体が、開始剤及び／又は界面活性剤を含有するか又は開始剤及び／又は界面活性剤が平行に投与されてよい。

あるいは、全てのモノマーが、開始剤の添加前に、反応器に装入され得る。この方法は、しばしば、バッチプロセスを意味する。

また、モノマーの一部をバッチプロセスの方法で重合し、その後、別の部分を供給することによって、両方のプロセスを組み合わせることも可能である。

当業者に公知の通り、プロセスのタイプと操作モードは、所望の粒径、十分な分散安定性、安定な製造プロセス等を達成するように選択できる。

使用され得る乳化剤は、特にアニオン性及び非イオン性界面活性剤である。使用される乳化剤の量は、通常、ポリマーを基準として、５質量％以下である。

典型的な界面活性剤は、例えば、アルキル硫酸塩（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム）、アルキルエーテル硫酸塩、スルホコハク酸ジオクチル、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート）、ノニルフェノールエトキシレート（ノノキシノール−９）等である。

乳化重合で慣用的に使用される開始剤（例えば、過化合物（per-compounds）、例えば、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（ＡＰＳ））の他に、レドックス系、例えば、二亜硫酸ナトリウム−ＡＰＳ鉄が適用され得る。また、水溶性アゾ開始剤が適用され得る及び／又は開始剤の混合物が使用され得る。開始剤の量は、通常、モノマーの質量を基準として、０．００５〜０．５質量％の間である。

重合温度は一定の制限内の開始剤に依存する。例えば、ＡＰＳが使用される場合、６０〜９０℃の範囲で運転することが有利である；レドックス系が使用される場合、より低い温度で、例えば、３０℃で重合することも可能である。

乳化重合で製造されたポリマー粒子の平均粒径は１０〜１０００、２０〜５００又は５０〜２５０の範囲であり得る。ポリマー粒子の平均粒径は、例えば、レーザー回析の方法によって当業者に公知の方法によって測定され得る。粒径は、Mastersizer 2000 (マルバーン社)を用いて、レーザー回析によって測定され得る。値は粒径ｒＭＳ［ｎｍ］として示すことができ、これは粒径分布ｄ（ｖ，５０）に基づいた量の中央値の半分である。

得られた分散液は、コーティング懸濁液を製造するために直接使用されるか又はまれに更なる成分の添加なしにコーティング懸濁液として使用され得る。

分散液も、好ましくは噴霧乾燥、冷凍乾燥又は凝集によって乾燥され得る。従って、取り扱い及び輸送に関して、一定の利点をもたらす固体が得られる。

次に乾燥した重合物を、例えば、（必要な場合）高剪断混合物を用いて、固体を水に再分散することによってコーティング懸濁液中に移してよい。

乾燥した重合物も溶媒、例えば、有機溶媒に溶解して、コーティング溶液を調製し得る。

コーティング溶液によるコーティングが好ましい場合、溶液重合又はバルク重合によるポリマーの製造も十分に良好な選択肢であり得る。

医薬又は栄養補助活性成分の放出
医薬又は栄養補助活性成分のＵＳＰによる放出は、２０％（ｖ／ｖ）、３０％（ｖ／ｖ）又は４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下で０．１モルのＨＣｌにおいて２時間後に１０％以下、８％以下又は５％以下である。

医薬又は栄養補助活性成分のＵＳＰによる放出は、ｐＨ６．８のインビトロ条件下で緩衝媒体（リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ６．８、欧州薬局方４００３２００）において４５分後又は６０分後に少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも８０％である。

好ましくは使用され得るＵＳＰ（ＵＳＰ＝米国薬局方）は、錠剤の場合、ＵＳＰ３２／ＮＦ２７（ＮＦ＝国民医薬品集）、装置ＩＩ、パドル法、５０ｒｐｍであるか又はペレットの場合、モノグラフによれば、パドル又はバスケット法５０〜１００ｒｐｍである。

（メタ）アクリレートコポリマーの更なる特性
（メタ）アクリレートコポリマーは、１０〜１２０℃又は２０〜１００℃、好ましくは２５〜８０℃の平均ガラス転移温度（ＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ１１３５７に従ってＤＳＣにより測定）を特徴とし得る。

（メタ）アクリレートコポリマーは、７５℃以下、好ましくは５０℃以下の最低造膜温度（ＤＩＮ ＩＳＯ２１１５に従って測定）によって特徴付けられ得る。

（メタ）アクリレートコポリマーは、平均分子量Ｍ_ｗが９０，０００以上である（ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定）ことを特徴とし得る。

医薬又は栄養補助活性成分を含むコア
コアは１種以上の医薬又は栄養補助活性成分をコアとして又はコアの一部として含む。１種以上の医薬又は栄養補助活性成分は、コア構造内のマトリックス構造中にいくらか均一に分布され得るか又は結晶化した構造としてコアを形成し得る。１種以上の医薬又は栄養補助活性成分は、代替的に、担体ペレットの上に層の形でコアの一部として存在し得る。従って、コアは未仕上げで、被覆又は未被覆であるが、被覆された医薬又は栄養補助剤形であり続けるべきである。

コア、それぞれ、コーティング組成物によって被覆されるべき医薬又は栄養補助剤形は、中性の担体ペレット、例えば、糖球又はノンパレル（non-pareilles）を含むか又は含有してよく、その上で活性成分が結合剤、例えば、ラクトース又はポリビニルピロリドン中で結合される。

コアは代替的に活性成分が結合されるポリマーマトリックスの形でペレットを含み得る。コアは、結晶化された活性成分からなる未被覆のペレットを含み得る。コアは、それ自体のコーティング、例えば、持続放出性のコーティングも含み得る。このような既に被覆されたコアは、次に本願明細書に記載されたコーティング組成物によって被覆され得る。

コアは、被覆されていないか又は本願明細書に記載されたコーティング組成物から誘導されるコーティングとは異なるコーティングを含み得る。コアは、例えば、持続放出性のコーティングで被覆されたペレット、未被覆の又は被覆された錠剤、未被覆の又は被覆されたミニ錠剤又は未被覆の又は被覆されたカプセルであってよい。コアも外層としていわゆる「サブコート」を含んでよい。

コアは、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助剤形中に存在する全量の少なくとも８０％を上回る、９０％を上回る、９５％を上回る、９８％を上回る、好ましくは１００％の、１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含む。

場合によっては、例えば、活性成分の初期投与量を提供するために、コーティング組成物が、コア中に存在する活性成分に加えて、部分量の、好ましくは全量の２０質量％未満、１０質量％未満、５質量％未満、２質量％未満の１種以上の医薬又は栄養補助活性成分を含み得ることが有利であり得る。この場合、コーティング組成物は、追加の活性成分の結合剤又はバインダーとして作用する。好ましくは、コーティング組成物は任意の活性成分を含む。

医薬又は栄養補助活性成分
「医薬又は栄養補助活性成分」との用語は、１種以上の医薬又は栄養補助活性成分の意味を有するものとする。従って、異なる医薬又は栄養補助活性成分の混合物はこの定義に含まれる。

栄養補助活性成分
本発明は好ましくは栄養補助剤形にとって有用である。栄養補助食品は、医薬的効果をヒトの健康に与えるために特許請求された食品の抽出物として定義され得る。栄養補助食品は、通常、医薬品形態、例えば、カプセル、錠剤又は粉末で、処方された用量で含有される。栄養補助活性成分の例は、酸化防止剤としてブドウ製品からのレスベラトロール、溶解性の食物繊維製品、例えば、高コレステロール血を低下させるためのオオバコ種子殻、ガン防止剤としてのブロッコリー（スルファン）、及び動脈の健康を改善するための大豆又はクローバー（イソフラボノイド）である。他の栄養補助食品の例は、フラボノイド、酸化防止剤、アマニからのアルファ−リノール酸、マリーゴールドペタルからのベータカロチン又はベリー類からのアントシアニンである。時には栄養補助食品との表現は、栄養補助食品の同義語として使用される。

胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、コアを含み、医薬又は栄養補助活性成分を含んでいる。医薬又は栄養補助活性成分は、ｐＨ１．２で胃液の影響下で不活性化され得る医薬又は栄養補助活性成分又は胃で遊離する時に胃粘膜を刺激し得る医薬又は栄養補助活性成分であり得る。

医薬活性成分
本発明は好ましくは腸溶性の被覆された医薬剤形にとっても有用である。

好ましい薬剤の種類は、非経口から経口への考慮事項の切り換えから生じるもの（これに限定されないが）及び／又は高い効力の薬剤（例えば、細胞静止薬、ホルモン、ホルモン受容体アゴニスト、ホルモン受容体アンタゴニスト）及び／又は高い副作用と毒性問題を有する薬剤（プロドラッグ代謝；例えば、ペプチド、ペプチド擬似体、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ヌクレオシドアナログ、タキソイド類）である。

特に有利なのは以下の薬剤である：
レミケード（登録商標）(インフリキシマブ、ジョンソンエンドジョンソン社、シェリングプラウ社、田辺三菱製薬株式会社−クローン病、慢性関節リウマチ)、
エンブレル（登録商標）(エタネルセプト、ワイス社−慢性関節リウマチ)、
ジプレキサ（登録商標）(オランザピン、イーライリリーアンドカンパニー社−精神病)、
セロクエル（登録商標）(クエチアピン、アストラゼネカ−精神分裂病)、
ハーセプチン（登録商標）(トラスツズマブ、ロシュ社、ジェネンテック社、中外製薬株式会社−乳癌)、
レクサプロ（登録商標）、シプラレックス（登録商標）(エスシタロプラム、フォレストラボラトリーズ社、Ｈ．ルンドベック社−うつ病、不安障害)、
グリベック（登録商標）、グリベック（イマチニブ、ノバルティス社−白血病）、
アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ、ロシュ社、ジェネンテック社−大腸癌）、
タキソテール（登録商標）（ドセタキセル、サノフィ−アベンティス社−癌）、
エロキサチン（Eloxatin）（登録商標）、エロキサキン（Eloxatine）（登録商標）(オキサリプラチン、サノフィ−アベンティス社−大腸癌)、
ウェルブトリン（登録商標）（ブプロピオン、グラクソスミスクライン社、バイオベール社−うつ病、季節性情動障害（ＳＡＤ））、
エビリファイ（登録商標）（アリピプラゾール、大塚製薬株式会社、ブリストルマイヤーズスクイブ−精神病、うつ病）、
アボネックス（登録商標）(インターフェロンベータ−１ａ、バイオジェンアイデック社−多発性硬化症)、
バイアグラ（登録商標）(シルデナフィル、ファイザー社−勃起不全)、
リュープリン（Lupron）（登録商標）、リュープリン（Leuplin）(ロイプロリド、武田薬品工業株式会社、ＴＡＰファーマシューティカルズ−前立腺癌)、
ゾフラン（登録商標）(オンダンセトロン、グラクソ−スミスクライン−嘔気及び嘔吐)、
アリミデクス（登録商標）(アナストロゾール、アストラゼネカ社−乳癌)、
プログラフ（登録商標）(タクロリムス、アステラス製薬株式会社−移植拒絶反応)、
セルセプト（登録商標）(ミコフェノール酸モフェチル、ロシュ社、中外製薬株式会社−移植拒絶反応)、
ジェムザール（登録商標）(ゲムシタビン、イーライリリーアンドカンパニー社−癌)、
シンバルタ（登録商標）(デュロキセチン、イーライリリーアンドカンパニー社−うつ病、不安障害)、
デュラゲシク（登録商標）(フェンタニール、ジョンソンエンドジョンソン社−疼痛)、
カソデックス（登録商標）(ビカルタミド、アストラゼネカ社−前立腺癌)、
ツルバダ（登録商標）(テノホビル＋エムトリシタビン、ギリアド・サイエンシズ−ＨＩＶ感染症)、
フロマックス（登録商標）(タムスロシン、ベーリンガーインゲルハイム社−良性前立腺肥大症)、
リリカ（登録商標）(プレガバリン、ファイザー製薬株式会社−神経障害性疼痛)、
パキシル（登録商標）、セロザット（登録商標）(パロキセチン、グラクソ−スミスクライン社−うつ病、不安障害)、
カレトラ（登録商標）(ロピナビル、アボット−ラボラトリーズ社−ＨＩＶ感染症)、
エルビタックス（登録商標）（セツキシマブ、ブリストルマイヤーズスクイブ、メルクＫＧａＡ社−大腸癌）、
ゾラデックス（登録商標）(ゴセレリン、アストラゼネカ社−前立腺癌)、
コンビビル（登録商標）(ラミブジン＋ジドブジン、グラクソ−スミスクライン社−ＨＩＶ感染)、
シアリス（登録商標）(タダラフィル、イーライリリーアンドカンパニー社、リリーアイコス社−勃起不全)、
レイアタッツ（登録商標）(アタザナビル、ブリストルマイヤーズスクイブ−ＨＩＶ感染)、
コンサータ（登録商標）(メチルフェニデート、ジョンソンエンドジョンソン社−注意欠陥多動性障害)、
カンプトサー（登録商標）(イリノテカン、ファイザー製薬株式会社−大腸癌)、
アデラル（登録商標）（アンフェタミン、シャイアファーマシューティカルズ社−注意欠陥多動性障害）、
ウルタン（登録商標）、セボラン（登録商標）(セボフルラン、アボット−ラボラトリーズ社−感覚消失)、
ゼローダ（登録商標）(カペシタビン、ロシュ社、中外製薬株式会社−癌)、
フェマーラ（登録商標）(レトロゾール、ノバルティス社、中外製薬株式会社−乳癌)、
ビリアード（登録商標）(テノホビル、ギリアド・サイエンシズ社−ＨＩＶ感染)、
タルセバ（登録商標）(エルロチニブ、ロシュ社、ジェネンテック社−非小細胞性肺癌)、
アリムタ（登録商標）(ペメトレキセド、イーライリリーアンドカンパニー社−非小細胞性肺癌)、
アクティック（登録商標）(フェンタニル、セファロン社−癌性疼痛)、
リドダーム（登録商標）(リドカイン、エンドファーマシューティカル社−疼痛)、
タキソール（登録商標）(パクリタキセル、ブリストルマイヤーズスクイブ−癌)、
トリジビル（登録商標）(アバカビル＋ラミブジン＋ジドブジン、グラクソ−スミスクライン社−ＨＩＶ感染)、
エプジコム（登録商標）、キキセバ（Kixeva）（登録商標）(アバカビル＋ラミブジン、グラクソ−スミスクライン社−ＨＩＶ感染)、
ベンラファキシン（登録商標）(エフェクサー、ワイス社−抗うつ薬)
並びにそれぞれのそれらの化合物の種類の薬剤及び／又はそれぞれの前記例によって示唆された作用の形態の薬剤（後者は活性医薬成分（ＡＰＩ）の物理化学的な記載だけでなくその生理学的挙動及び医薬的特性の記述であるため）。

腸溶性の被覆された医薬剤形に使用される薬剤の治療的及び化学的クラスは、例えば、鎮痛剤、抗生物質又は抗感染薬、抗体、抗てんかん薬、植物からの抗原、抗リウマチ薬、β−遮断薬、ベンズイミダゾール誘導体、β−遮断薬、心臓血管薬、化学療法薬、ＣＮＳ薬、ジギタリス配糖体、胃腸薬、例えば、プロトンポンプ阻害剤、酵素、ホルモン、液体又は固体天然抽出物、オリゴヌクレオチド、ペプチドホルモンタンパク質、治療細菌、ペプチド、タンパク質、プロトンポンプ阻害剤、（金属）塩、例えば、アスパラギン酸塩、塩化物、オロチン酸塩（orthates）、泌尿器科薬物、ワクチンである。

酸に不安定で、刺激性であるか又は徐放性の要求される薬剤の例は以下のものであり得る：アカンプロセート（Acamprosat）、アエスシン、アミラーゼ、アセチルサリチル酸、アドレナリン、５−アミノサリチル酸、オーレオマイシン、バシトラシン、バルサラジン（balsalazine）、ベータカロチン、ビカルタミドビサコジル、ブロメライン、ブロメライン、ブデソニド、カルシトニン、カルバマゼピン（carbamacipine）、カルボプラチン、セファロスポリン、セトロレリックス、クラリスロマイシン、クロロマイセチン、シメチジン、シサプリド、クラドリビン、クロラゼペート、クロマリン、１−デアミノシステイン−８−Ｄ−アルギニン−バソプレッシン、デラムシクラン、デチレリックス、デクスランソプラゾール、ジクロフェナク、ジダノシン、ジギトキシン及び他のジギタリス配糖体、ジヒドロストレプトマイシン、ジメチコン、ジバルプロエクス、ドロスピレノン、デュロキセチン、酵素、エリスロマイシン、エソメプラゾール、エストロゲン、エトポシド、ファモチジン、フッ化物、ニンニク油、グルカゴン、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、ヘパリン、ヒドロコルチゾン、ヒト成長ホルモン（ｈＧＨ）、イブプロフェン、イラプラゾール、インスリン、インターフェロン、インターロイキン、イントロンＡ、ケトプロフェン、ランソプラゾール、ロイプロリドアセテートリパーゼ（leuprolidacetat lipase）、リポ酸、リチウム、キニン、メマンチン、メサラジン、メテナミン、ミラメリン、ミネラル、ミノプラゾール（minoprazole）、ナプロキセン、ナタマイシン、ニトロフラントイン、ノボビオシン、オルサラジン、オメプラゾール、オロト酸（orothates）、パンクレアチン、パントプラゾール、パラチロイドホルモン、パロキセチン、ペニシリン、ペルプラゾール（perprazole）、ピンドロール、ポリミキシン、カリウム、プラバスタチン、プレドニゾン、プレグルメタシン（preglumetacin）プロガビド、プロソマトスタチン、プロテアーゼ、キナプリル、ラベプラゾール、ラニチジン、ラノラジン、レボキセチン、ルトシド、ソマトスタチンストレプトマイシン、サブチリン、スルファサラジン、スルファニルアミド、タムスロシン、テナトプラゾール、トリプシン（thrypsine）、バルプロ酸、バソプレシン、ビタミン、亜鉛、例えば、それらの塩、誘導体、多形体、同形体、又はそれらの任意の種類の混合物又は組合せ。好適な医薬又は栄養補助活性成分の他の例は、ジプロフィリン、コハク酸メトプロロール及びシチジン（それぞれヌクレオシド分子のモデル物質及びそれらの類似物として）である。

医薬又は栄養補助賦形剤
胃液抵抗性のコーティング層は、７０質量％まで、６０質量％まで、５０質量％まで、４０質量％まで、３０質量％まで、２０質量％までの任意の医薬又は栄養補助賦形剤を含む、本質的に含む又は含有し得る。

医薬又は栄養補助賦形剤は、請求項１に記載の胃液抵抗性のコーティング層の（メタ）アクリレートコポリマーとは異なる、抗酸化剤、蛍光増白剤、結合剤、香味剤、流動助剤、香料、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー；細孔形成剤又は安定剤の群から選択され得る。

更なるポリマーの胃液抵抗性のコーティング層への添加
胃液抵抗性のコーティング層は、更に
１０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸、
１０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ_４〜Ｃ_１８−アルキルエステル及び任意に
０〜６０質量％の別のビニルモノマー
の重合単位を含む（メタ）アクリレートコポリマーとは異なる１種以上のポリマーのうちいずれかを０〜７０質量％、０〜６０質量％、０〜５０質量％、０〜４０質量％、０〜３０質量％、０〜２０質量％、０〜１０質量％含む、本質的に含む又は任意に含有し得る。

かかる更なるポリマーは、例えば、水不溶性ポリマーであってよい。

更なるポリマーは好ましくはコーティング懸濁液に別々に添加される。これらの更なるポリマーは、コア／シェル重合物として単一の乳化重合プロセスにおいて上記のような（メタ）アクリレートコポリマーと一緒に製造されない。

水不溶性ポリマー
水不溶性ポリマーは、水に溶解しないか又はｐＨ１〜１４の全範囲の水のみに膨潤性であるポリマーである。水不溶性ポリマーは、同時に１２％以下のイオン側基を有するモノマー残基を有するポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ／ＮＭ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳポリマーであってよい。

１種以上の水不溶性ポリマー又は１種のものは、好ましくは１０質量％未満のイオン側基を有するモノマー残基、好ましくは１２質量％以下のカチオン側基を有するモノマー残基を有し得る。

１種以上の水不溶性ポリマー又は１種以上のセルロースポリマーは、好ましくは５質量％未満、好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下又は０．０５〜１質量％のアニオン側基を有するモノマー残基を有し得る。

本発明の意味では他の種類の水不溶性ポリマーは、ビニルコポリマー、例えば、ポリビニルアセテート、例えば、ポリビニルアセテートの誘導体であってよい。ポリビニルアセテートは分散液の形で存在し得る。一例は、ポビドン及びラウリル硫酸ナトリウムで安定化された、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０ Ｄ（ＢＡＳＦ）型、ポリビニルアセテート分散液である。

水不溶性ポリマーは好ましくは（メタ）アクリレートコポリマーの基に属し得る。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ／ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型ポリマー
胃液抵抗性のコーティング層は、９０質量％を上回る、又は９５質量％を上回る、特に少なくとも９８質量％の程度まで、好ましくは少なくとも９９質量％の程度まで、特に少なくとも９９質量％の程度まで、更に好ましくは１００質量％の程度までの、中性部分、特にＣ_１〜Ｃ_４アルキル部分を有する（メタ）アクリレートモノマーのフリーラジカル重合単位から構成されるコポリマーである水不溶性コポリマーを含み得る。これらの種類のポリマーは水に溶解しないか又はｐＨ１〜１４の全範囲の水にのみ膨潤性である。

中性部分を有する適した（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、メチルメタクリレート、エチルメタクリレート、ｎ−ブチルメタクリレート、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ｎ−ブチルアクリレートである。好ましいのはメチルメタクリレート、エチルアクリレート及びメチルアクリレートである。

アニオン部分を有するメタクリレートモノマー、例えば、アクリル酸及び／又はメタクリル酸は、５質量％未満、好ましくは２質量％以下、更に好ましくは１質量％以下又は０．０５〜１質量％の少量で存在し得る。

適した例は、２０〜４０質量％のエチルアクリレート、６０〜８０質量％のメチルメタクリレート及び０質量％から５質量％未満まで、好ましくは０〜２質量％又は０．０５〜１質量％のメタクリル酸又は任意のメタクリル酸（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ又はＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄ型）から構成される中性の又はほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーである。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ３０Ｄは、３０質量％のエチルアクリレート及び７０質量％のメチルメタクリレートのフリーラジカル重合単位から構成される３０質量％のコポリマーを含有する分散液である。

好ましいのは、ＷＯ０１／６８７６７号によって、１５．２〜１７．３のＨＬＢ値を有する１〜１０質量％の非イオン性乳化剤を用いて分散液として調製された、中性の又は実質的に中性のメチルアクリレートコポリマーである。前記コポリマーは、乳化剤による結晶構造の形成の際に相分離を引き起こさない利点をもたらす。

しかしながら、ＥＰ１５７１１６４Ａ２号によれば、小さい割合の０．０５〜１質量％のモノオレフィン性不飽和Ｃ_３〜Ｃ_８−カルボン酸を有する、対応する、ほぼ中性の（メタ）アクリレートコポリマーも、例えば、０．００１〜１質量％の、比較的少量のアニオン性乳化剤の存在下での乳化重合によって製造され得る。

ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ型のポリマー
胃液抵抗性のコーティング層は、８５〜９８質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のフリーラジカル重合したＣ_１〜Ｃ_４アルキルエステルと１５〜２質量％の第４級アミノ基をアルキル部分に有する（メタ）アクリレートモノマーから構成されたコポリマーである水不溶性のコポリマーを含んでよい。これらの種類のポリマーは水に溶解しないか又はｐＨ１〜１４の全範囲の水にのみ膨潤性である。

コーティング
コーティング懸濁液は、公知のプロセスに従って吹付け又は粉末コーティングプロセスによって適用され得る。原則として、被覆組成物は、再現性があり且つ安定した機能性を提供するために、スプレーコーティング後に高められた温度で、例えば、４０℃又は６０℃で２４時間硬化され得る。

コーティング層のポリマー乾燥質量の増加は、少なくとも２．５ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも３．５ｍｇ／ｃｍ^２、少なくとも４ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは４〜３０ｍｇ／ｃｍ^２、好ましくは４〜２０ｍｇ／ｃｍ^２、更に好ましくは５〜１８ｍｇ／ｃｍ^２、又は最も好ましくは１０〜１８ｍｇ／ｃｍ^２の表面積であり得る。これはコアの質量に関連する２〜６０％のポリマー乾燥重量の増加に相関し得る。被覆された錠剤の場合、コアの質量に関連するポリマー乾燥重量の増加（錠剤のコア：直径又は長さ約１〜２５ｍｍ又は１〜１０ｍｍ）は２〜３０％であり得る。被覆されたペレットの場合、コアの質量に関連するポリマー乾燥重量の増加（ペレットのコア：直径０．１〜１．５ｍｍ）は１０〜６０％であり得る。

ペレットは通常、被覆されていないペレットの質量を基準として、少なくとも４質量％のポリマーで被覆されている（即ち、４％のポリマー質量の増加）。活性成分のより良好な保護は、６％、８％又は１０％のポリマーの質量増加したより厚いコーティングによって達成される。通常、４０％以下のポリマー質量の増加したコーティングがペレットに適用されるので、コーティング層が溶解し始めるまでの時間が長すぎる。多くの場合、３０％未満、２５％未満、又は２０％未満のポリマー質量の増加で十分である。

錠剤及びカプセルの上に、通常、１ｃｍ^２の表面当り少なくとも２ｍｇのポリマーを有するコーティングが適用される。多くの場合、１ｃｍ^２の表面当り少なくとも３ｍｇ、４ｍｇ又は６ｍｇのポリマーが適用される。１ｃｍ^２の表面当り４０ｍｇを上回るポリマーのコーティング量はほとんど利用されない；典型的には１ｃｍ^２の表面当り３０ｍｇ未満、２５ｍｇ未満又は２０ｍｇ未満のポリマーが適用される。

一般的に、更なるコーティング厚さがカプセル及び長楕円形の錠剤に要求されるが、更に球状の剤形はあまりコーティングを必要としない。

トップコート及びサブコート
本発明による胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物は、サブコート又はトップコート又はその両方で更に被覆され得る。

サブコートは、コアと胃液抵抗性の（腸溶性）コーティング層との間に位置し得る。サブコートは、互いに不相溶の制御層の物質からコアの物質を分離するための機能を有し得る。サブコートは活性成分の放出特性に殆ど影響を与えない。サブコートは好ましくは本質的に水溶性であり、例えば、これは膜形成剤としてヒドロキシプロピルメチル−セルロース（ＨＰＭＣ）などの物質からなり得る。サブコート層の平均厚さは非常に薄く、例えば、１５μｍ以下、好ましくは１０μｍ以下である。

トップコートも好ましくは本質的に水溶性である。トップコートは、医薬又は栄養補助形を着色する機能又は環境上の影響、例えば、貯蔵の間の湿気から保護する機能を有し得る。トップコートは、結合剤、例えば、水溶性ポリマー、例えば、多糖類又はＨＰＭＣ、又は糖化合物、例えば、ショ糖からなり得る。トップコートは、更に医薬又は栄養補助賦形剤、例えば、顔料又は滑走剤を多量に含有し得る。トップコートは放出特性に殆ど影響を与えない。

サブコート及びトップコートとの表現は当業者によく知られている。

使用
本発明はまた、本願明細書に規定される（メタ）アクリレートコポリマーを、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、エタノール耐性のある、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物に用いる使用であって、前記胃液抵抗性のコーティング層が、少なくとも３０質量％、少なくとも４０質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも６０質量％、少なくとも７０質量％、少なくとも８０質量％、少なくとも９０質量％又は１００質量％の（メタ）アクリレートコポリマーを含み、実質的に含み又は含有し、それによってエタノール耐性のある、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物が、２０％（ｖ／ｖ）、３０％（ｖ／ｖ）又は４０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下、８％以下又は５％以下の、前記医薬又は栄養補助活性成分の放出を示す使用を開示している。

同様にＷＯ２００８／０４９６５７号に記載される通り、本願明細書に記載される（メタ）アクリレートコポリマー組成物は、インビトロ条件下でのエタノールの影響により活性成分の放出を促進又は減速させる効果を最小限にするために、遅延又は持続放出型の経口剤形に含まれる活性成分のための結合剤及びマトリックス形成体として有用であり得る。

実施例
省略形：
ＥＡ＝エチルアクリレート
ＭＭＡ＝メチルメタクリレート
ｎ−ＢｕＭＡ＝ｎ−ブチルメタクリレート
ＥＨＭＡ＝２−エチルヘキシルメタクリレート
ｉ−ＤＭＡ＝イソデシルメタクリレート
ＬＭＡ＝ラウリルメタクリレート
ＭＡＳ＝メタクリル酸
ＴＧＥＨ＝チオグリコール酸−２−エチルヘキシル−エステル
ｎ．ｄ．＝未測定
（Ｃ）＝比較例

本発明による、ポリマー分散液の調製
ポリマーを、蓋、アンカー撹拌機、バッフル、還流凝縮器、窒素の供給管及び反応器内の温度を監視するための温度プローブを備えた、１リットルの丸底フラスコ内で調製する。サーモスタットを備えた水浴を使用して反応温度を制御する。

６５３ｇの脱イオン水、１３．２ｇのドデシル硫酸ナトリウム溶液（１５％の水；Ｄｉｓｐｏｎｉｌ ＳＤＳ １５）及び６．５ｇのポリソルベート８０（ＴＥＧＯ ＳＭＯ ８０Ｖ）をフラスコに装入した。反応器を窒素でフラッシュし、混合物を撹拌機で撹拌して８２℃の出発温度まで加熱した。

別々のフラスコにおいて、２８０．０ｇのモノマー（表によれば質量％のモノマー組成物）及び９ｇの脱イオン水から安定なモノマーエマルションを調製する。

０．８ｇのチオグリコール酸２−エチルヘキシルエステル（ＴＧＥＨ；モノマーの全量を基準として０．３質量％）を鎖移動剤としてモノマー混合物に添加した（本発明から逸れるが、実施例７）では０．３ｇのチオグリコール酸２−エチルヘキシルエステル（０．１質量％）を、実施例８）では１．７ｇのチオグリコール酸２−エチルヘキシルエステル（０．６質量％）を添加した）。

再び別々のフラスコに、（使用されるモノマーの合計に対して）０．１２モル％の過硫酸アンモニウムを５ｇの脱イオン水（開始剤溶液）中に溶解する。

反応器内の温度が８２℃に達した時に、開始剤溶液を反応器に添加する。２分後に、モノマーエマルションの投与を、２ｇ／分の投与速度で開始する。水浴の温度を調整することによって、反応器内の温度が８２℃に維持される。全てのモノマーエマルションが添加された後に、温度が更に３０分間８２℃で維持される。次に、反応器の内容物を２０℃まで冷却し、これを２５０μｍゲージを通して濾過した。

スプレー懸濁液の調製（試料１〜１２及び１４）
１．８ｇのクエン酸トリエチル、９．０ｇのタルク及び７３．２ｇの脱イオン水を容器に装入し、ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＲＡＸ高性能分散機を用いて１５分間均質化した。

６０．０ｇのポリマー分散液（３０％の固形分）を、磁気撹拌機を用いて撹拌する。タルク分散液をゆっくりポリマー分散液に注入した後、撹拌を６０分間継続させて、その後、混合物を２４０μｍゲージを通して濾過する。

（コーティング懸濁液は、上記のコーティングプロセスに必要な量の約１．５倍である。必要な量は、スプレープロセスのセクションで指示されるように８％のポリマー重量の増加によって決定される。）

スプレー懸濁液の調製（試料１３）
８．８ｇのクエン酸トリエチル、２１０．０ｇの微粉化タルク及び１０５７ｇの脱イオン水を容器に装入し、ＵＬＴＲＡ ＴＵＲＲＡＸ高性能分散機を用いて１５分間均質化した。

３５０．０ｇのポリマー分散液（３０％の固形分）を、磁気撹拌機を用いて撹拌する。タルク分散液をゆっくりとポリマー分散液に注入した後、撹拌を６０分間継続させた後、混合物を、２４０μｍゲージを通して濾過する。スプレー懸濁液を、試料１〜１２のスプレー懸濁液と同様に調製した。

（コーティング懸濁液は、上記のスプレープロセスに必要な量の約１．５倍である。必要な量は、スプレープロセスのセクションで指示されるように１７．５％のポリマー重量の増加によって決定される。）

スプレープロセス（試料１〜１２）
マイクロラボコーター（Oystar Huettlin）を使用してコーティングを調製した。１５０ｇのジプロフィリンペレット（直径０．８〜１．０ｍｍ、５５％の活性内容物）をマイクロラボ機器に装入し、低い空気供給で撹拌した。

流動床温度を２３〜２５℃に上昇させて、ペレットを８％のポリマー質量の増加（初期のペレット重量に対するコーティング中のポリマーによる追加の質量）まで１時間以内に被覆した。スプレー速度を徐々に最大２ｇ／分まで上げた。

コーティングプロセス後に、更なる乾燥及び硬化のためにペレットを機器内で更に５分間撹拌した。次に、被覆されたペレットを、低い空気供給で、装置内で冷却させた。冷却したペレットを少量の滑石を用いてまき散らして固着を防ぎ、４０℃で２時間焼戻した。

スプレープロセス（試料１３）
マイクロラボコーター（Oystar Huettlin）を用いてコーティングを調製した。３５０ｇのコハク酸メトプロロール（直径０．７〜１．０ｍｍ、２０％の活性内容物）をマイクロラボ機器に装入し、低い空気供給で撹拌した。

流動床温度を２３〜２６℃に上昇させて、ペレットを１７．５％のポリマー質量の増加（初期のペレット重量に対するコーティング中のポリマーによる追加の質量）まで２．５時間以内に被覆した。スプレー速度を徐々に最大２ｇ／分まで上げた。

コーティングプロセス後に、更なる乾燥及び硬化のためにペレットを機器内で更に５分間撹拌した。次に、被覆されたペレットを、低い空気供給で、装置内で冷却させた。

実施例１〜１２ａ
実施例１〜１２ａでは、ジプロフィリンペレット（平均直径０．８〜１．０ｍｍ）を被覆した。

実施例８及び１１は比較（Ｃ）の例である。

実施例１２ｂ
実施例１２ｂでは、ジプロフィリンペレット（平均直径０．８〜１．０ｍｍ）を被覆した。しかしながら、実施例１２ｂは、ポリマー比率により実施例１２ａとは異なっており、これは第１表の実施例１２ａ、ｂについて記載される通り、６６．６乾燥質量％のポリマーと、７０質量％のメチルメタクリレート及び３０質量％のエチルアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ）の重合単位からなる３３．３乾燥質量％の中性の（メタ）アクリレートコポリマーとからなっていた。

実施例１３
実施例１３では、コハク酸メトプロロールペレット（平均直径０．８５〜１．０ｍｍ）を被覆した。ポリマーの割合は、実施例１３の第１表に記載される３２乾燥質量％のポリマーと、７０質量％のメチルメタクリレート及び３０質量％のエチルアクリレート（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＭ ３０Ｄ）の重合単位からなる６８乾燥質量％の中性の（メタ）アクリレートコポリマーとからなっていた。スプレー懸濁液は、全ポリマー内容物の質量を基準として、１０質量％のクエン酸トリエチルと２００質量％のタルクを含有していた。

活性成分の成層及び腸溶性コーティングプロセス（実施例１４）
マイクロラボコーター（Oystar Huettlin）を用いてコーティングを調製した。１５０ｇのセルロースペレット（Cellets（登録商標）７００；直径７００〜１０００μｍ）をマイクロラボ機器に装入し、低い空気供給で撹拌した。

活性物を成層する場合、９０ｍｌの脱イオン水、７．５ｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ；Kollidon（登録商標）K25）及び１．５ｇのシチジンの溶液を調製し、これを高剪断ミキサーで１０分間均質化した。

流動床温度を３０℃まで上げて、次にペレットを、溶液の成層と共に徐々に４時間以内に被覆した。コーティングプロセスの間に、スプレー速度をゆっくりと最大０．８ｇ／分まで上げた。コーティングの完了時に、更なる乾燥及び硬化のためにペレットを機器内で更に５分間撹拌した。コーティング後に、得られたペレットは約１％の活性内容物を有していた。

スプレープロセス（試料１４）
マイクロラボコーター（Oystar Huettlin）を用いてコーティングを調製した。１５０ｇのシチジンペレット（直径７００〜１０００μｍ、１％の活性内容物）をマイクロラボ機器に装入し、これを低い空気供給で撹拌した。

流動床温度を２６〜２７℃に上昇させて、ペレットを８％のポリマー質量の増加（初期のペレット重量に対するコーティング中のポリマーによる追加の質量）まで２時間以内に被覆した。スプレー速度を徐々に最大１．２ｇ／分まで上げた。

コーティングプロセス後に、更なる乾燥及び硬化のためにペレットを機器内で更に５分間撹拌した。次に被覆されたペレットを、低い空気供給で機器内で冷却させた。冷却したペレットを、少量の滑石を用いてまき散らして、固着を防ぎ、４０℃で２時間焼戻した。

分析方法
粒径ｒＭＳ［ｎｍ］
粒径を、マスターサイザー２０００（マルバーン社）を用いて、レーザー回析によって測定した。

値は粒径ｒＭＳ［ｎｍ］として示され、これは粒径分布ｄ（ｖ，５０）に基づいて体積の中央値の半分である。

粘度数Ｖｚ［ｍＬ／ｇ］
粘度数Ｖｚは分子量の目安として使用されることが多い。これはＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １６２８−１に従って測定した。

ウッベローデキャピラリー（Ubbelohde Capillary）（Ｏｃ型）を備えたプロセス制御粘度測定システム（ＰＶＳ，Ｌａｕｄａ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）を使用した。

ポリマーを、１００ｍｌの溶媒当り０．５ｇの濃度で、ＴＨＦに溶解した。測定の温度は２５℃であった。

分子量Ｍｗ［ｇ／モル］
分子量をゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって測定した。モル質量較正は、ポリ（メチルメタクリレート）に基づいていた。

測定条件は、Martina Adlerらの刊行物（e-Polymers 2004, 055）に従って選択した。

Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを、６ｇ／Ｌの酢酸、３ｇ／ＬのＬｉＢｒ及び１０ｇ／ＬのＨ_２Ｏ共に、１．０ｍｌ／分の流量で、移動相として使用した。４グラムの１０μｍカラムのカラムセット（プレカラム、２×１０．０００Å及び３０Åカラム−Polymer Standards Service、マインツ、独国）を、固定相として使用した。

ガラス転移温度Ｔｇ［℃］
ガラス転移温度ＴｇをＤＩＮ ＥＮ ＩＳＯ １１３５７に従ってＤＳＣによって測定した。典型的には１０〜１２ｍｇの間の試料、及び２０Ｋ／分の加熱速度を使用した；温度範囲は−４０℃〜１４０℃であった。測定は窒素雰囲気下で実施する。評価は、第２の加熱サイクルに基づいており、指示値は、ガラス転移間隔における平均値である。

最低造膜温度ＭＦＴ［℃］
ポリマー分散液が水の蒸発の際にポリマー膜を形成する最低温度は、最低造膜温度（ＭＦＴ）である。ＭＦＴは分散液の指標であり、中でも特に、ガラス転移温度と分散した粒子の粒径によって影響される。

最低造膜温度は、規定の温度勾配にてバンドヒーターでドクターナイフを用いて分散液を適用することによってＤＩＮ ＩＳＯ ２１１５に従って測定した。ＭＦＴは、クラックのない膜が形成される最低温度に相当し、且つ白化点（これは膜が完全に形成されなかったので、ポリマーが白っぽく見え続ける温度である）をわずかに上回っている。

活性成分の放出
放出特性は、１００ｒｐｍの回転速度で、９００ｍｌの溶解媒体を用いて、溶解装置（ＵＳＰ３２＜７１１＞溶解；１型：バスケット）内で測定した。温度は３７℃±０．５℃であった。

溶解媒体は、２時間にわたり０．１Ｎの塩酸（０．１ＮのＨＣｌ）であり；従って、溶解媒体のｐＨ６．８のＥＰ−緩衝液４００３２００への完全な交換が行われた。放出されたＡＰＩ（それぞれ、ジプロフィリン、コハク酸メトプロロール又はシチジン）の量を、ＵＶ測定によって測定した。

エタノールの影響を、塩酸の一部をエタノールに交換することによって調査した。１０（体積）％のエタノール、２０（体積）％のエタノール、３０（体積）％のエタノール及び／又は４０（体積）％のエタノールを用いて測定を実施した。ｐＨ６．８への完全な交換後、溶解媒体は、エタノールを全く含有していなかった（全ての場合）。

Claims (14)

1. コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物であって、胃液抵抗性のコーティング層が、
   １０〜４０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸、
   １０〜５０質量％のエチルアクリレート、
   １０〜８０質量％のアクリル酸又はメタクリル酸のＣ_４〜Ｃ_１８−アルキルエステル及び任意に
   ０〜２０質量％のメチルメタクリレート
   の重合単位からなる少なくとも３０質量％の（メタ）アクリレートコポリマーを含み、
   （メタ）アクリレートコポリマーが９０，０００以上の平均分子量Ｍ _ｗ を有し、
   それによって医薬又は栄養補助活性成分の放出が２０％（ｖ／ｖ）エタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下である、前記胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
2. 医薬又は栄養補助活性成分の放出が、ｐＨ６．８のインビトロ条件下でＵＳＰによる緩衝媒体において４５分後に少なくとも５０％である、請求項１に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
3. （メタ）アクリレートコポリマーが２５〜８０℃の平均ガラス転移温度によって特徴付けられる、請求項１または２記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
4. （メタ）アクリレートコポリマーが５０℃以下の最低造膜温度を有することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
5. アクリル酸又はメタクリル酸のＣ_４〜Ｃ_１８アルキルエステルが、ｎ−ブチルメタクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、２−エチルヘキシルメタクリレート、イソデシルメタクリレート又はラウリルメタクリレートから選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
6. （メタ）アクリレートコポリマーが、
   ２０〜４０質量％のメタクリル酸、
   ２０〜４０質量％のｎ−ブチルメタクリレート及び
   ３０〜５０質量％のエチルアクリレート
   の重合単位を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
7. （メタ）アクリレートコポリマーが、
   ２０〜４０質量％のメタクリル酸、
   ３０〜５０質量％の２−エチルヘキシルアクリレート、
   １５〜４０質量％のエチルアクリレート及び任意に
   ０〜２０質量％のメチルメタクリレート
   の重合単位を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
8. （メタ）アクリレートコポリマーが、
   １０〜４０質量％のメタクリル酸、
   ２０〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
   １０〜５０質量％のエチルアクリレート
   の重合単位を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
9. （メタ）アクリレートコポリマーが、
   ２０〜４０質量％のメタクリル酸、
   ２０〜５０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
   ２０〜５０質量％のエチルアクリレート
   の重合単位を含む、請求項８に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
10. （メタ）アクリレートコポリマーが、
    １０〜３５質量％のメタクリル酸、
    ４０〜７０質量％の２−エチルヘキシルメタクリレート及び
    １０〜３０質量％のエチルアクリレート
    の重合単位を含む、請求項８に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
11. （メタ）アクリレートコポリマーが、
    ２０〜４０質量％のメタクリル酸、
    ２０〜４０質量％のイソデシルメタクリレート及び
    ４０〜５０質量％のエチルアクリレート
    の重合単位を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
12. （メタ）アクリレートコポリマーが、
    ２０〜４０質量％のメタクリル酸、
    ２０〜４０質量％のラウリルメタクリレート及び
    ３０〜５０質量％のエチルアクリレート
    の重合単位を含む、請求項１から５までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
13. 胃液抵抗性のコーティング層が、抗酸化剤、蛍光増白剤、結合剤、香味剤、流動助剤、香料、滑剤、浸透促進剤、顔料、可塑剤、ポリマー、細孔形成剤又は安定剤の群から選択される８０質量％までの医薬又は栄養補助賦形剤を含む、請求項１から１２までのいずれか１項に記載の胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物。
14. 請求項１から１３までのいずれか１項に規定される（メタ）アクリレートコポリマーを、コアを含み、該コア上に医薬又は栄養補助活性成分及び胃液抵抗性のコーティング層を含む、エタノール耐性のある、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物の胃液抵抗性のコーティング層に用いる使用であって、前記胃液抵抗性のコーティング層が、少なくとも３０質量％の（メタ）アクリレートコポリマーを含み、それによってエタノール耐性のある、胃液抵抗性の医薬又は栄養補助組成物が、２０％（ｖ／ｖ）のエタノールの添加の有無に関わらず、ｐＨ１．２のインビトロ条件下でＵＳＰによる媒体において２時間後に１０％以下の前記医薬又は栄養補助活性成分の放出を示す、前記使用。