[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN103501768A - 具有抗乙醇影响抗性的抗胃酸的药物或营养组合物 - Google Patents

具有抗乙醇影响抗性的抗胃酸的药物或营养组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN103501768A
CN103501768A CN201280021621.7A CN201280021621A CN103501768A CN 103501768 A CN103501768 A CN 103501768A CN 201280021621 A CN201280021621 A CN 201280021621A CN 103501768 A CN103501768 A CN 103501768A
Authority
CN
China
Prior art keywords
weight
medicine
methyl
gastric acid
methacrylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201280021621.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103501768B (zh
Inventor
J·H·沙特卡
C·梅尔
H·容
H·克拉赫特斯
J·戴尔罗萨里奥弗朗德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Roma Chemical Co ltd
Evonik Operations GmbH
Original Assignee
Evonik Roehm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Evonik Roehm GmbH filed Critical Evonik Roehm GmbH
Publication of CN103501768A publication Critical patent/CN103501768A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103501768B publication Critical patent/CN103501768B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明公开了一种抗胃酸的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，其中所述抗胃酸包衣层包含至少30%重量的含有下列聚合单元的（甲基）丙烯酸酯共聚物：10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸，10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的0至60%重量的另一种乙烯单体，藉此药物或营养活性成分在体外条件下于pH1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20%（v/v）乙醇的情况下2小时之后的释放不超过10%。

Description

具有抗乙醇影响抗性的抗胃酸的药物或营养组合物
发明领域
本发明涉及抗胃酸的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，藉此在体外条件下于pH1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20%（v/v）乙醇的情况下2小时之后，药物或营养活性成分的释放不超过10%。
技术背景
含阴离子型基团的（甲基）丙烯酸酯共聚物例如公开于EP0704208B1、EP0704207A2、WO03/072087A1、WO2004/096185A1。
采用包含中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有抗乙醇影响抗性的受控释放的药物组合物由WO2010/105672A1获知。
采用包含聚合物混合物和赋形剂的包衣的具有抗乙醇影响抗性的受控释放的药物组合物由WO2010/105673A1获知。
具有降低的对活性化合物释放影响的乙醇敏感性用于麻醉药品（阿片类物质）的pH依赖性受控释放的药物组合物由WO2009/036812A1和WO2010034342A1获知。
具有降低的对活性化合物释放影响的乙醇敏感性用于非阿片类物质的药物的pH依赖性受控释放的药物组合物物由WO2009/036811A1和WO2010034344A1获知。
WO2008/049657描述了抗胃酸（甲基）丙烯酸酯共聚物在延释的口服剂型中作为所包含的活性成分的基质形成剂以使在体外条件下活性成分的释放受乙醇影响而发生的加速或减速效应减到最小的用途。
一般定义
在说明书中或在权利要求书中使用的单数形式如“一种/个”、“该”或“另一种/个”在所给出的定义或限定范围内以及如果没有另外明确地说明要理解为包括所定义对象的复数。
例如单数术语“一种（甲基）丙烯酸酯共聚物”或“该（甲基）丙烯酸酯共聚物”将具有在所给出的单体组合物的定义或限定范围内的一种或多种（甲基）丙烯酸酯共聚物的含义。因此在所给出的单体组合物的定义或限定范围内的不同（甲基）丙烯酸酯共聚物的混合物包括在本发明的意义内。单数术语如“一种丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯”或“另一种乙烯的单体”同样要理解为包括这些单体中的一种或多种。
优选地本文中所公开的共聚物的单体比率加起来为100%重量。
技术问题和技术方案
药物或营养组合物设计成以可重现释放曲线的方式释放活性成分。这将导致期望的和可靠的血药水平特性，这样将提供最佳的治疗效果。如果血药水平浓度太低，活性成分将不会产生充分的治疗效果。如果血药水平浓度过高，这可能产生毒性作用。在两种情况下活性成分的非最佳血药水平浓度可能对患者有危险，因此要避免。问题在于在设计药物或营养组合物过程中设想的活性成分释放的理想比例，可被患者的一般生活习惯、疏忽或被患者在使用乙醇或含乙醇的饮料方面的成瘾行为改变。在这些情况下，实际上仅为水介质而设计的药物或营养制品形式另外暴露于强度或大或小的含乙醇的介质。由于卫生部门如例如美国食品药品监督管理局（FDA）越来越关注乙醇问题，在不久的将来抵抗乙醇可能是重要的注册要求。
由于不是所有患者都知道同时服用控释的药物或营养制品形式和含乙醇饮料的风险或不遵照或不能遵照适宜的警告、建议或推荐，因而需要控释的药物或营养组合物，尤其是对于抗胃酸的药物或营养组合物，使得其作用方式受乙醇存在的影响尽可能小。
常规的抗胃酸的药物或营养组合物，不管是包衣还是不包衣，通常根本不能抵抗乙醇。因此本发明的问题是提供抵抗乙醇影响的抗胃酸的药物或营养组合物。
尤其是抗胃酸或肠溶的配制的组合物存在问题。此类制剂通常用抗胃酸包衣层（肠溶包衣层）在芯上包衣，其具有如下的功能：2小时在胃内药物或营养活性成分的释放根据USP于pH1.2将分别不会超过10、8或可能5%。该功能确保防止酸敏感的药物或营养活性成分失活以及可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分不以过高的量释放。另一方面在许多情况下药物或营养活性成分根据USP方法于pH6.8一小时或更少时间内在肠道中的释放分别被设计成超过至少50、60、80%或更多。在胃液内以20、30或40%（体积/体积）的浓度存在的乙醇通常导致在胃内的释放速度增加。由于分配效应，所摄取乙醇的影响在肠道内不象在胃内那样重要。因此有效的防止乙醇的影响应当首先阻止药物或营养活性成分在胃内这种不期望的增加。此外防止乙醇的影响将至少不影响在不含乙醇的介质中于pH6.8同样快的释放速度可能是期望的。
所讨论的几个问题通过抗胃酸的药物或营养组合物来解决，所述抗胃酸的药物或营养组合物包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，其中所述抗胃酸包衣层包含、基本上包含或含
至少30%重量的含有下列聚合单元的（甲基）丙烯酸酯共聚物
10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的
0至60%重量的另一种乙烯单体，
藉此药物或营养活性成分在体外条件下于pH1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20%（v/v）乙醇的情况下2小时之后的释放不超过10%。
发明详述
本发明涉及抗胃酸的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层。
抗胃酸包衣层
抗胃酸包衣层包含至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100%重量的（甲基）丙烯酸酯共聚物，所述（甲基）丙烯酸酯共聚物包含权利要求保护的（甲基）丙烯酸酯共聚物的聚合单元。
（甲基）丙烯酸酯共聚物
优选地本文中所公开的共聚物的单体比率加起来为100%重量。
（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含、含下列聚合单元或由下列聚合单元构成：
10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的
0至60%重量的另一种乙烯单体。
丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯优选选自甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸异癸酯和甲基丙烯酸月桂酯。
另一种乙烯单体为不是丙烯酸或甲基丙烯酸或丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯的单体。另一种乙烯单体可优选为丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-至C3-烷基酯，其为丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸丙酯。另一种乙烯单体可以是甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸羟丙酯，聚（乙二醇）甲基醚丙烯酸酯，聚（乙二醇）甲基醚甲基丙烯酸酯，聚（丙二醇）甲基醚丙烯酸酯、聚（丙二醇）甲基醚甲基丙烯酸酯或苯乙烯。
优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元：
10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
10至50%重量的丙烯酸乙酯
10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的
0至20重量的甲基丙烯酸甲酯。
优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元：
20至40%重量的甲基丙烯酸，
20至40%重量的甲基丙烯酸正丁酯和
30至50%重量的丙烯酸乙酯
优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元：
20至40%重量的甲基丙烯酸，
30至50%重量的丙烯酸2-乙基己基酯，
15至40%重量的丙烯酸乙酯和任选的
0至20%重量的甲基丙烯酸甲酯。
优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元：
10至40%重量的甲基丙烯酸，
20至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
10至50%重量的丙烯酸乙酯。
优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元：
20至40%重量的甲基丙烯酸，
20至50%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
20至50%重量的丙烯酸乙酯。
优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元：
10至35%重量的甲基丙烯酸，
40至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
10至30%重量的丙烯酸乙酯。
优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元：
20至40%重量的甲基丙烯酸，
20至40%重量的甲基丙烯酸异癸酯和
40至50%重量的丙烯酸乙酯。
优选地（甲基）丙烯酸酯共聚物包含、基本上包含或含下列的聚合单元：
20至40%重量的甲基丙烯酸，
20至40%重量的甲基丙烯酸月桂酯和
30至50%重量的丙烯酸乙酯。
制备（甲基）丙烯酸酯共聚物的方法
（甲基）丙烯酸酯共聚物可在聚合反应引发剂的存在下通过单体的残基聚合反应制得。
可加入链转移剂以改进该方法的稳定性和分子量（Mw）的重现性。通常的链转移剂量可为0.05至1%重量。典型的链转移剂例如可为巯基乙酸2-乙基己基酯（TGEH）或正十二烷基硫醇（nDDM）。不过在许多情况下可以省去链转移剂，而不影响本发明的性质。
（共）聚合物的制备方法为本领域的专家已知。典型地将应用乳液聚合、溶液聚合或整体聚合（bulk polymerization）；（共）聚合物的优选的制备通过乳液聚合进行。
如果运用乳液聚合，可分别通过单体乳液补料法（monomeremulsion feed process）或单体补料法（monomer feed process）有利地进行操作。为此，将水在聚合反应器中加热到反应温度。在此阶段可加入表面活性剂和/或引发剂。然后-依赖于操作方式-将单体、单体混合物或二者之一的乳液供应给反应器。此投配量的（dosed）液体可含引发剂和/或表面活性剂或可将引发剂和/或表面活性剂平行投配。
可替代地，在添加引发剂之前，可将所有单体装入反应器中。此方法通常称为分批法。
通过将一部分单体以分批法的方式聚合、并在之后供给其它部分来将两种方法结合也是可能的。
如本领域的专家已知的，可对方法的类型和操作方式进行选择，以获得期望的粒度、足够的分散稳定性、稳定的生产方法等等。
可使用的乳化剂尤其为阴离子型和非离子型表面活性剂。所用乳化剂的量以聚合物为基准通常不超过5%重量。
典型的表面活性剂是例如烷基硫酸盐（例如十二烷基硫酸钠）、烷基醚硫酸盐、磺基琥珀酸二辛酸钠、聚山梨醇酯（例如聚氧乙烯（20）失水山梨糖醇单油酸酯）、壬基苯酚乙氧基化物（壬苯醇醚-9）等。
除乳液聚合中常规使用的那些引发剂（例如过化合物，如过氧二硫酸铵（APS））之外还可以应用氧化还原系统，如焦亚硫酸钠-APS-铁。也可应用水溶性的偶氮引发剂和/或可以使用引发剂的混合物。引发剂的量以单体重量为基准通常在0.005至0.5%重量之间。
聚合反应温度在一定的限度内依赖于引发剂。例如，如果使用APS在60至90℃的范围内操作是有利的；如果使用氧化还原系统在较低的温度下，例如在30℃下，聚合也是可能的。
乳液聚合中所制得的聚合物颗粒的平均粒度可在10至1000、20至500或50至250nm的范围内变化。聚合物颗粒的平均粒度可通过技术人员熟知的方法例如通过激光衍射的方法来测定。粒度可使用Mastersizer2000（Malvern）通过激光衍射测定。该值可以粒子半径rMS[nm]表示，其为基于体积的粒度分布的中间值的一半d（v,50）。
所得到的分散液可直接用于制备包衣混悬液，或者-偶尔-甚至不添加其它成分就用作包衣混悬液。
也可将分散液干燥，优选通过喷雾干燥、冷冻干燥或凝固法。因此可以获得提供与处理和物流有关的某些优点的固体。
然后可通过将固体再分散于水中，例如（在需要的情况下）通过利用高剪切混合器来将干燥了的聚合产物转移到包衣混悬液中。
也可将干燥了的聚合产物溶解在溶剂例如有机溶剂中以制备包衣溶液。
如果优选用包衣溶液包衣，那么通过溶液聚合或整体聚合来制备聚合物可能也是好的选择。
药物或营养活性成分的释放
根据USP药物或营养活性成分在体外条件下于pH1.2在添加和不添加20、30或40%（v/v）乙醇的情况下在0.1摩尔HCl中2小时之后的释放不超过10、不超过8或不超过5%。
根据USP药物或营养活性成分在体外条件下于pH6.8在缓冲介质中（磷酸盐缓冲盐水，pH6.8，欧洲药典4003200）45分钟之后或60分钟之后的释放为至少50、至少60、至少80%。
可优选采用的USP（USP=美国药典）是USP32/NF27（NF=国家处方集），对于片剂，仪器II、桨法、50rpm，或对于丸剂，桨法或篮法50至100rpm，依赖于专论。
（甲基）丙烯酸酯共聚物的其它特性
（甲基）丙烯酸酯共聚物可通过10至120或20至100、优选25至80℃（根据DIN EN ISO11357通过DSC测定）的平均玻璃转变温度来表征。
（甲基）丙烯酸酯共聚物可通过75℃或更低、优选50℃或更低的最低成膜温度（根据DIN ISO2115测定）来表征。
（甲基）丙烯酸酯共聚物可通过90.000或更高的平均分子量Mw（通过凝胶渗透色谱法（GPC）测定）来表征。
包含药物或营养活性成分的芯
芯包含作为芯或作为芯的一部分的一种或多种药物或营养活性成分。一种或多种药物或营养活性成分可程度不同地均匀分布于芯结构内的基质结构中或可形成晶化结构形式的芯。可替代地，一种或多种药物或营养活性成分可以载体丸粒上的层的形式作为芯的一部分存在。因此芯是未完工的、经包衣的或未经包衣的、但还有待包衣的药物或营养制品剂型。
芯，分别是有待通过包衣组合物包衣的药物或营养制品剂型，可包含或可含中性载体丸粒，例如糖球或惰性珠（non-pareilles），在其外层上活性成分结合于粘合剂中，如乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。
可替代地，芯可包含聚合物基质形式的丸粒，其中活性成分被束缚。芯可包含由晶化活性成分构成的未经包衣的丸粒。芯还可包含其自身的包衣例如缓释包衣。然后这种已经包衣过的芯可通过本文中描述的包衣组合物包衣。
芯可以是未经包衣的或可包含不同于由本文中描述的包衣组合物获得的包衣。芯可以是经包衣的丸粒，例如具有缓释包衣的丸粒，未经包衣的或经包衣的片，未经包衣的或经包衣的微片或未经包衣的或经包衣的胶囊。芯还可包含作为外层的所谓的“底衣（sub coat）”。
芯包含至少80以上、90以上、95以上、98以上、优选100%总量的一种或多种药物或营养活性成分存在于抗胃酸的药物或营养制品剂型中。
在某些情况下，除存在于芯中的活性成分之外，包衣组合物可包含部分量的、优选低于20、低于10、低于5低于2%重量的总量的一种或多种药物或营养活性成分，例如以提供初始剂量的活性成分，这可能是有用的。在这种情况下包衣组合物起粘合剂的作用或作为另外的活性成分的粘合剂起作用。优选地包衣组合物包含任何活性成分。药物或营养活性成分
术语“药物或营养活性成分”将具有一种或多种药物或营养活性成分的含义。因此在该定义中包含不同的药物和/或营养活性成分的混合物。
营养活性成分
本发明优选用于营养制品剂型。
营养制品可定义为要求保护的对人体健康有医疗作用的食物提取物。营养制品通常以处方的剂量含在医药形式如胶囊、片剂或粉末中。营养活性成分的实例是作为抗氧化剂的源自葡萄产品的白藜芦醇，可溶性膳食纤维产品，如用于降低高胆固醇血症的车前子壳、作为癌症保健剂的西兰花（硫烷）、以及改善动脉健康的大豆或三叶草（异黄酮类）。其它营养制品实例是类黄酮，抗氧化剂，源自亚麻籽的α-亚油酸，源自万寿菊花瓣的β-胡萝卜素或源自浆果的花青素（antocyanins）。有时候表述营养保健品（neutraceuticals）作为营养制品（nutraceuticals）的同义词使用。
抗胃酸的药物或营养组合物包含含药物或营养活性成分的芯。药物或营养活性成分可以是受胃液的影响于pH1.2可能失活的药物或营养活性成分或在胃内释放时可能刺激胃粘膜的药物或营养活性成分。
药物活性成分
本发明还优选用于肠溶包衣的剂型。
优选的药物类别为（包括但不限于）来自需要考虑从肠胃外转换到口服的那些和/或高效力药物（例如细胞抑制剂，激素，激素受体激动剂，激素受体拮抗剂）和/或具有高副作用和毒性问题的药物（包括前药代谢；例如肽，拟肽，核苷酸，核苷，核苷类似物，紫杉烷类）
尤其优选下列药物
Figure BDA0000407454650000131
（英利昔单抗（Infliximab），Johnson&Johnson，Schering-Plough，Mitsubishi Tanabe Pharma-克隆病，风湿性关节炎），
Figure BDA0000407454650000132
（依那西普（Etanercept），Wyeth-风湿性关节炎），
Figure BDA0000407454650000133
（奥氮平（Olanzapine），Eli Lilly and Company–精神病），
（喹硫平（Quetiapine），AstraZeneca-精神分裂症），
赫赛汀
Figure BDA0000407454650000135
（曲妥珠单抗（Trastuzumab），Roche，Genentech，Chugai Pharmaceutical-乳癌），
Figure BDA0000407454650000136
（依他普仑（Escitalopram），ForestLaboratories，H.Lundbeck-抑郁，焦虑障碍），
Figure BDA0000407454650000137
Glivec（伊马替尼（Imatinib），Novartis-白血病），
（贝伐珠单抗（Bevacizumab），Roche，Genentech-结直肠癌），
Figure BDA0000407454650000139
（多西他赛（Docetaxel），Sanofi-Aventis-癌），
Figure BDA00004074546500001310
（奥沙利铂（oxaliplatin），Sanofi-Aventis-结直肠癌），
Figure BDA00004074546500001311
（安非他酮（Bupropion），GlaxoSmithKline，Biovail-抑郁，季节性情感障碍（SAD）），
Figure BDA00004074546500001312
（阿立哌唑（Aripiprazole），Otsuka Pharmaceutical，Bristol-Myers Squibb-Psychosis，抑郁），
Figure BDA00004074546500001313
（干扰素β-1a，Biogen Idec-多发性硬化），
Figure BDA00004074546500001314
（Sildenafil，Pfizer-勃起功能障碍），
Figure BDA0000407454650000141
Leuplin（亮丙立德（Leuprolide），TakedaPharmaceutical，TAP Pharmaceuticals-前列腺癌），
（昂丹司琼（Ondansetron），GlaxoSmithKline-恶心和呕吐），
瑞宁得
Figure BDA0000407454650000143
（阿那曲唑（Anastrozole），AstraZeneca-乳癌），
Figure BDA0000407454650000144
（他克莫司（Tacrolimus），Astellas Pharma–移植排斥），
（Mycophenolatemofetil，Roche，ChugaiPharmaceutical-移植排斥），
（吉西他滨（Gemcitabine），Eli Lilly and Company-癌），
（度洛西汀（Duloxetine），Eli Lilly and Company-抑郁，焦虑障碍），
Figure BDA0000407454650000148
（芬太尼（Fentanyl），Johnson&Johnson-痛），
（比卡鲁胺（Bicalutamide），AstraZeneca-前列腺癌），
Figure BDA00004074546500001410
（替诺福韦（Tenofovir）+恩曲他滨（Emtricitabine），Gilead Sciences-HIV感染），
（坦洛新（Tamsulosin），Boehringer Ingelheim–良性前列腺肥大），
Figure BDA00004074546500001412
（普瑞巴林（Pregabalin），Pfizer-神经痛），
Figure BDA00004074546500001413
（帕罗西汀（Paroxetine），GlaxoSmithKline-抑郁，焦虑障碍），
（洛匹那韦（Lopinavir），Abbott Laboratories-HIV感染），
Figure BDA00004074546500001415
（西妥昔单抗（Cetuximab），Bristol-Myers Squibb，Merck KGaA-结直肠癌），
Figure BDA00004074546500001416
（戈舍瑞林（Goserelin），AstraZeneca-前列腺癌），
Figure BDA00004074546500001417
（拉米夫定（Lamivudine）+齐多夫定（Zidovudine），GlaxoSmithKline-HIV感染），
Figure BDA0000407454650000151
（他达拉非（Tadalafil），Eli Lilly and Company，LillyIcos-勃起功能障碍），
（阿扎那韦（Atazanavir），Bristol-Myers Squibb-HIV感染），
Figure BDA0000407454650000153
（哌甲酯（Methylphenidate），Johnson&Johnson–注意力缺陷多动症），
Figure BDA00004074546500001515
（伊立替康（Irinotecan），Pfizer-结直肠癌），
Figure BDA00004074546500001516
（苯丙胺（Amphetamine），Shire Pharmaceuticals-注意力缺陷多动症），
（七氟烷（Sevoflurane），AbbottLaboratories-麻醉），
Figure BDA0000407454650000155
（卡培他滨（Capecitabine），Roche，ChugaiPharmaceutical-癌），
弗隆
Figure BDA0000407454650000156
（来曲唑（Letrozole），Novartis，ChugaiPharmaceutical-乳癌），
Figure BDA0000407454650000157
（替诺福韦（Tenofovir），Gilead Sciences-HIV感染），
Figure BDA0000407454650000158
（厄洛替尼（Erlotinib），Roche，Genentech-非小细胞肺癌），
Figure BDA0000407454650000159
（培美曲塞（Pemetrexed），Eli Lilly and Company-非小细胞肺癌），
（芬太尼（Fentanyl），Cephalon-癌痛），
Figure BDA00004074546500001511
（利多卡因（Lidocaine），Endo Pharmaceuticals-痛），
Figure BDA00004074546500001512
（紫杉醇（Paclitaxel），Bristol-Myers Squibb-癌），
Figure BDA00004074546500001513
（阿巴卡韦（Abacavir）+拉米夫定（Lamivudine）+齐多夫定（Zidovudine），GlaxoSmithKline-HIV感染），
（阿巴卡韦（Abacavir）+拉米夫定（Lamivudine），GlaxoSmithKline-HIV感染），
文拉法辛（Effexor，Wyeth-抗抑郁药）
...以及它们的各个化合物类别和/或通过所述实例暗示的各种作用方式的药物（因为后者不仅是活性药物成分的物理化学（API）而且是其生理学行为和药物特征的描述信息）。
用于肠溶包衣的药物剂型的治疗和化学类别的药物例如为镇痛药，抗生素或抗感染药，抗体，抗癫痫药，源自植物的抗原，抗风湿药，β阻断药，苯并咪唑衍生物，β阻断药，心血管药，化学治疗剂，中枢神经系统药，洋地黄糖苷类，胃肠药，例如质子泵抑制剂，酶，激素，液体或固体天然提取物，寡核苷酸，肽激素蛋白质，治疗用的细菌，肽，蛋白质，质子泵抑制剂，（金属）盐例如天冬氨酸盐，氯化物，orthates，泌尿科药物，疫苗
酸不稳定的、刺激性的或需要受控释放的药物的实例，可以是：阿坎酸（acamprosat），七叶皂甙，淀粉酶，乙酰水杨酸，肾上腺素，5-氨基水杨酸，金霉素，杆菌肽（bacitracin），巴沙拉嗪（balsalazine），β胡萝卜素，比卡鲁胺（bicalutamid）比沙可啶（bisacodyl），菠萝蛋白酶（bromelain），菠萝蛋白酶（bromelain），布地奈德（budesonide），降钙素（calcitonin），carbamacipine，卡铂（carboplatin），头孢菌素（cephalosporins），西曲瑞克（cetrorelix），克拉霉素（clarithromycin）,氯霉素，西咪替丁（cimetidine），西沙必利（cisapride），克拉屈滨（cladribine），氯氮卓（clorazepate），cromalyn，1-去氨半胱氨酸-8-D-精氨酸-加压素（vasopressin），德伦环烷（deramciclane），地肽瑞里（detirelix），右兰索拉唑（dexlansoprazole），双氯芬酸（diclofenac），去羟肌苷（didanosine），洋地黄毒苷（digitoxin）和其它洋地黄糖甙类，双氢链霉素（dihydrostreptomycin），二甲硅油（dimethicone），divalproex，屈螺酮（drospirenone）,度洛西汀（duloxetine），酶，红霉素，艾美拉唑（esomeprazole），雌激素类，依托泊苷（etoposide），法莫替丁（famotidine），氟化物，蒜油，高血糖素（glucagon），粒细胞集落刺激因子（G-CSF），肝素（heparin），氢化可的松（hydrocortisone），人生长素（hGH），布洛芬（ibuprofen），艾普拉唑（ilaprazole），胰岛素（insulin），干扰素（interferon），白细胞介素，内含子A，酮洛芬（ketoprofen），兰索拉唑（lansoprazole），醋酸亮丙立德（leuprolidacetat）脂肪酶，硫辛酸，锂，奎宁（kinin），美金刚（memantine），美沙拉秦（mesalazine），乌洛托品（methenamine），米拉美林（milameline），矿物质，米诺拉唑（minoprazole），萘普生（naproxen），那他霉素（natamycin），呋喃妥因（nitrofurantion），新生霉素（novobiocin），奥沙拉秦（olsalazine），奥美拉唑（omeprazole），orothates，胰酶（pancreatin），泮托拉唑（pantoprazole），甲状旁腺激素，帕罗西汀（paroxetine），青霉素，吡帕拉唑（perprazol），吲哚洛尔（pindolol），多粘菌素（polymyxin），钾，普伐他汀（pravastatin），泼尼松（prednisone），preglumetacin普罗加胺（progabide），原生长抑素（pro-somatostatin），蛋白酶，喹那普利（quinapril），雷贝拉唑（rabeprazole），雷尼替丁（ranitidine），雷诺嗪（ranolazine），瑞波西汀（reboxetine），芦丁（rutosid），生长抑素（somatostatin）链霉素（streptomycin），枯草菌素（subtilin），柳氮磺吡啶（sulfasalazine），对氨基苯磺酰胺，坦洛新（tamsulosin），替那拉唑（tenatoprazole），thrypsine，丙戊酸（valproic acid），加压素（vasopressin），维生素类，锌，包括它们的盐、衍生物、多晶型、同形体（isomorphs）、或其任何种类的混合物或组合。其它适合的药物或营养活性成分的实例为二羟丙茶碱、美托洛尔琥珀酸盐和胞苷（分别作为核苷分子及其类似物的模型物质）。
药物或营养制品赋形剂
抗胃酸包衣层可包含、基本上包含或含最高70、最高60、最高50、最高40、最高30、最高20%重量的任何药物或营养制品赋形剂。
药物或营养制品赋形剂可选自抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、矫味剂、流动助剂（flow aids）、香料、助流剂（glidants）、促渗剂、色素、增塑剂、不同于权利要求1要求保护的（甲基）丙烯酸酯共聚物的聚合物、致孔剂或稳定剂。
添加其它聚合物到抗胃酸包衣层中
抗胃酸包衣层可进一步包含、基本上包含或任选地含0至70、0至60、0至50、0至40、0至30、0至20、0至10%重量的任何一种或多种不同于包含下列聚合单元的（甲基）丙烯酸酯共聚物的聚合物
10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的
0至60%重量的另一种乙烯单体。
这种其它的聚合物可以是例如水不溶性聚合物。
该其它聚合物优选分开加入到包衣混悬液中。这些其它的聚合物不与如上所述的（甲基）丙烯酸酯共聚物一起在单一的乳液聚合反应法中制备为芯/壳聚合产物。
水不溶性聚合物
水不溶性聚合物为不溶于水或在pH1-14的整个范围内的水中只能膨胀的聚合物。水不溶性聚合物可以同时是含不超过12%的具有离子侧基的单体残基的聚合物，象例如
Figure BDA0000407454650000181
NE/NM或RL/RS聚合物。
一种或多种水不溶性聚合物或一种水不溶性聚合物可优选地含有低于10%重量的具有离子侧基的单体残基，优选地含有不超过12%重量的具有阳离子侧基的单体残基。
一种或多种水不溶性聚合物或一种或多种纤维素聚合物可优选地含有低于5%重量、优选不超过2%重量、更优选不超过1或0.05至1%重量的具有阴离子侧基的单体残基。
其他类本发明意义上的水不溶性聚合物可以是乙烯基共聚物如聚乙酸乙烯酯，包括聚乙酸乙烯酯的衍生物。聚乙酸乙烯酯可以以分散液的形式存在。一个实例为以聚维酮和十二烷基硫酸钠稳定的
Figure BDA0000407454650000192
SR30D型（BASF）、聚乙酸乙烯酯分散液。
水不溶性聚合物可优选属于（甲基）丙烯酸酯共聚物类。
NM30D-型聚合物
抗胃酸包衣层可包含水不溶性共聚物，其为由90%重量、或95%重量以上的自由基聚合单元构成的共聚物，特别是由达到至少98%重量的程度、优选达至少99%重量程度，特别是达到至少99%重量的程度、更优选达100%重量的程度的具有中性部分（特别是C1-至C4-烷基部分）的（甲基）丙烯酸酯单体构成的共聚物。此类聚合物不溶于水或在pH1-14整个范围内在水中仅能膨胀。
适合的具有中性部分的甲基丙烯酸酯单体是，例如，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸正丁酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸正丁酯。优选甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。
具有阴离子部分的甲基丙烯酸酯单体，例如丙烯酸和/或甲基丙烯酸，可以少量的低于5%重量、优选不超过2%重量、更优选不超过1或0.05至1%重量的量存在。
适合的实例为中性或实际上中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物，其由20至40%重量的丙烯酸乙酯、60至80%重量的甲基丙烯酸甲酯和0至低于5%重量、优选0至2或0.05至1%重量的甲基丙烯酸或任何甲基丙烯酸
Figure BDA0000407454650000201
或
Figure BDA0000407454650000202
NM30D型）构成。
Figure BDA0000407454650000203
NE30D和NM30D为含30%重量的由30%重量的丙烯酸乙酯和70%重量的甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合单元组成的共聚物的分散液。
优选中性或基本上中性的甲基丙烯酸聚合物，按照WO01/68767的描述使用1-10%重量的HLB值为15.2至17.3的非离子型乳化剂制成分散液的形式。后者提供如下的优点：在由乳化剂（
Figure BDA0000407454650000205
NM30D型）形成晶体结构时不存在相分离。
然而，按照EP1571164A2，相应的，含小比例0.05至1%重量的单烯烃不饱和C3-C8-羧酸的实际上中性的（甲基）丙烯酸酯共聚物，还可在相对少量的阴离子型乳化剂，例如0.001至1%重量的存在下通过乳液聚合来制备。
RL/RS-型聚合物
抗胃酸包衣层可包含如下的水不溶性共聚物：该共聚物由85至98%重量的自由基聚合的丙烯酸或甲基丙烯酸的C1-C4烷基酯和15至2%重量的在烷基部分中含季铵基的（甲基）丙烯酸酯单体的自由基聚合单元构成。此类聚合物不溶于水或在pH1-14整个范围内在水中仅能膨胀。
包衣
包衣混悬液可按照已知的方法通过喷雾包衣法或粉末包衣法涂覆。通常经包衣的组合物可在喷雾包衣之后在高温下例如在40℃或60℃下固化24小时以提供可重现的和稳定的官能团。
包衣层的聚合物干增重可以具有至少2.5、至少3.5、至少4、优选4至30、优选4至20、更优选5至18、或最优选10至18mg/cm2表面积。这可能相当于2–60%聚合物干增重，相对于芯的重量而言。就包衣片剂而言，与芯（片芯∶直径或长度大约1–25或1-10mm）的重量有关的聚合物干增重可以是2–30%。就包衣丸而言，与芯（丸芯∶直径0.1至1.5mm）的重量有关的聚合物干增重可以是10–60%。
丸粒典型地用基于未经包衣的丸粒的重量的至少4重量%的聚合物包衣（即4%聚合物增重）。活性成分的更好的保护以6%、8%或10%聚合物增重的更厚的包衣获得。
通常将不超过40%聚合物增重的包衣涂覆于丸剂上，因为之后包衣层溶解的时间开始变得太长。在许多情况下低于30%、低于25%、或低于20%的聚合物增重是足够的。
在片剂和胶囊上，典型地涂覆至少2mg聚合物每cm2表面的包衣。在大多数情况下涂覆至少3mg、4mg或6mg的聚合物每cm2表面。40mg以上的聚合物每cm2表面的包衣量几乎从不使用；典型地涂覆低于30mg、低于25mg或低于20mg的聚合物每cm2表面。通常对于胶囊和椭圆形片剂需要更大的包衣厚度，而越是球形的剂型需要越少的包衣。
外包衣（Top Coat）和底衣（Sub coat）
本发明的抗胃酸的药物或营养制品组合物可进一步用底衣或外包衣进行包衣或兼有二者。
底衣可位于芯和抗胃酸（肠溶）包衣层之间。底衣可具有将可能互不相容的芯物质与控制层的物质隔开的功能。底衣对活性成分的释放特性基本上没有影响。底衣优选地基本上是水溶性的，例如它可由如作为成膜剂的羟丙基甲基纤维素（HPMC）的物质组成。底衣的平均厚度非常薄，例如不超过15μm，优选不超过10μm。
外包衣也优选是基本上水溶性的。外包衣可具有将药物或营养制品形式着色或防止受例如来自湿气的环境影响的功能。外包衣可由粘合剂，例如水溶性聚合物如多糖或HPMC、或糖化合物如蔗糖组成。外包衣可进一步含高量的药物或营养制品赋形剂如色素或助流剂。外包衣对释放特性基本上没有影响。
表述底衣（sub coat）和外包衣为本领域技术人员熟知。
应用
本发明还公开了如本文中定义的（甲基）丙烯酸酯共聚物在抗乙醇、抗胃酸的药物或营养组合物的抗胃酸包衣层中的用途，其中抗乙醇、抗胃酸的药物或营养组合物包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，其中所述抗胃酸包衣层包含、基本上包含或含至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90或100%重量的（甲基）丙烯酸酯共聚物，藉此抗乙醇、抗胃酸的药物或营养组合物在体外条件下于pH1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20、30或40%（v/v）乙醇的情况下2小时之后显示药物或营养活性成分的释放不超过10、不超过8或不超过5%。
与WO2008/049657中描述的类似，本文中描述的（甲基）丙烯酸酯共聚物组合物可用作延释或缓释口服剂型中包含的活性成分的粘合剂和基质形成剂以使在体外条件下活性成分的释放受乙醇影响的加速或减速效应减到最小。
实施例
缩写:
EA=丙烯酸乙酯
MMA=甲基丙烯酸甲酯
n-BuMA=甲基丙烯酸正丁酯
EHMA=甲基丙烯酸2-乙基己基酯
i-DMA=甲基丙烯酸异癸酯
LMA=甲基丙烯酸月桂酯
MAS=甲基丙烯酸
TGEH=巯基乙酸-2-乙基己基-酯
n.d.=无测定
（C）=比较实施例
本发明的聚合物分散液的制备
在1升圆底烧瓶中制备聚合物，其中圆底烧瓶装有盖子、锚式搅拌器、折流板（baffle）、回流冷凝器、氮气进料管和监测反应器内侧温度的温度探测器。装有恒温器的水浴用于控制反应温度。
将653g的去离子水、13.2g的十二烷基硫酸钠溶液（15%在水中；Disponil SDS15）和6.5g的聚山梨醇酯80（TEGO SMO80V）装入烧瓶中。反应器用氮气淹没，将混合物用搅拌器搅拌并加热至82℃的起始温度。
在单独的烧瓶中，稳定的单体乳液由280.0g的单体（根据表中的重量-%的单体组合物）和9g去离子水制备。
将0.8g的巯基乙酸2-乙基己基酯（TGEH；基于单体总量的0.3重量-%）加入到作为链转移剂的单体混合物中。
（此处的变动，在实施例7）中加入0.3g的巯基乙酸2-乙基己基酯（0.1重量-%）和在实施例8）中加入1.7g的巯基乙酸2-乙基己基酯（0.6重量-%））
再次在单独的烧瓶中，将0.12mol%（相对于所用单体的总和）过硫酸铵溶解于5g的去离子水中（引发剂溶液）。
当反应器内侧温度已经达到82℃时，将引发剂溶液加入到反应器中。两分钟以后，开始以2g/min的投料速率投配单体乳液。通过调节水浴的温度，将反应器内侧温度保持在82℃。在所有单体乳液加入之后，将温度在82℃下再保持30分钟。然后，任由反应器内容物冷却至20℃并通过250μm金属丝网（gaze）过滤。
喷雾悬浮液（样品1-12和14）的制备
将1.8g的枸橼酸三乙酯、9.0g的滑石粉和73.2g去离子水装入容器中并用ULTRA TURRAX高效能分散仪匀化15分钟。
将60,0g的聚合物分散液（30%固体含量）用磁力搅拌器搅拌。在将滑石粉分散液缓慢倒入聚合物分散液中之后，持续搅拌60分钟，之后将混合物通过240μm金属丝网过滤。
（包衣混悬液大约为所描述的包衣方法的需要量的1.5倍。所需量通过如喷雾法部分所指出的8%的聚合物重量增加来测定。）
喷雾悬浮液的制备（样品13）
将8.8g的枸橼酸三乙酯、210.0g的微粉化的滑石粉和1057g去离子水装入容器中并用ULTRA TURRAX高效能分散仪匀化15分钟。
将350.0g的聚合物分散液（30%固体含量）用磁力搅拌器搅拌。在将滑石粉分散液缓慢倒入聚合物分散液中之后，持续搅拌60分钟，之后将混合物通过240μm金属丝网过滤。类似样品1-12的喷雾悬浮液地制备喷雾悬浮液。
（包衣混悬液大约为所描述的喷雾法的需要量的1,5倍。所需量通过如喷雾法部分所指出的17,5%的聚合物重量增加来测定。）
喷雾处理（样品1-12）
MicroLab包衣机（Oystar Hüttlin）用于制备包衣。
将150g的二羟丙茶碱丸粒（直径0.8-1,0mm，55%活性内容物）装入MicroLab仪器中并用低空气供给搅拌。
将流体床温升至23-25℃，并将丸粒在1小时内包衣，最高至聚合物增重8%（相对于初始的丸粒重量由于包衣中聚合物的附加重）。将喷雾速率缓慢提高至2g/min的最大值。
在包衣工艺之后，将丸粒在仪器中再搅拌5分钟用于再干燥和固化。然后让经包衣的丸粒在仪器中用低空气供给冷却。冷丸粒撒满少量的滑石粉，以防止粘结并在40℃下回火（tempered）2小时。
喷雾处理（样品13）
MicroLab包衣机（Oystar Hüttlin）用于制备包衣。
将350g的美托洛尔琥珀酸盐丸粒（直径0,7-1,0mm，20%活性内容物）装入MicroLab仪器中并用低空气供给搅拌。
将流体床温升至23-26℃，并将丸粒在2,5小时内包衣，最高至聚合物增重17.5%（相对于初始的丸粒重量由于包衣中聚合物的附加重）。将喷雾速率缓慢提高至2g/min的最大值。
在包衣工艺之后，将丸粒在仪器中再搅拌5分钟用于再干燥和固化。然后让经包衣的丸粒在仪器中用低空气供给冷却。
实施例1至12a
在实施例1至12a中将二羟丙茶碱丸粒（平均直径0.8至1.0mm）包衣。
实施例8和11为比较（C）实施例
实施例12b
在实施例12b中对二羟丙茶碱丸粒（平均直径0.8至1.0mm）进行包衣。
然而实施例12b与实施例12a的区别是聚合物比例，其由66.6%干重的对表1中实施例12a，b描述的聚合物和33.3%干重的中性（甲基）丙烯酸酯共聚物组成，所述中性（甲基）丙烯酸酯共聚物由70%重量的甲基丙烯酸甲酯和30%重量的丙烯酸乙酯的聚合单元构成（
Figure BDA0000407454650000262
NM30D）。
实施例13
在实施例13中对美托洛尔琥珀酸盐丸粒（平均直径0.85至1.0mm）进行包衣。聚合物比例由32%干重的对表1中实施例13描述的聚合物和68%干重的中性（甲基）丙烯酸酯共聚物组成，所述中性（甲基）丙烯酸酯共聚物由70%重量的甲基丙烯酸甲酯和30%重量的丙烯酸乙酯的聚合单元构成（
Figure BDA0000407454650000261
NM30D）。喷雾悬浮液含基于聚合物总内容物重量的10%重量的枸橼酸三乙酯和200%重量的滑石粉。
活性成分成层和肠溶包衣方法（实施例14）
MicroLab包衣机（Oystar Hüttlin）用于制备包衣。
将150g的纤维素丸粒（
Figure BDA0000407454650000271
直径700-1000μm）装入MicroLab仪器中并通过低空气供给搅拌。
至于活性成分的成层，制备90mL的去离子水、7.5g的聚乙烯吡咯烷酮（PVP；
Figure BDA0000407454650000272
K25）和1.5g的胞苷的溶液并用高剪切混合器匀化10分钟。
将流体床温升至30℃然后将丸粒在4小时内用成层溶液缓慢包衣。在包衣加工过程中，将喷雾速率逐渐地上升至0.8g/min的最大值。在包衣完成时，将丸粒在仪器内再搅拌5分钟用于再干燥和固化。包衣之后，所得到的丸粒具有大约1%的活性成分含量。
喷雾处理（样品14）
MicroLab包衣机（Oystar Hüttlin）用于制备包衣。
将150g的胞苷丸粒（直径700-1000μm，1%活性内容物）装入MicroLab仪器中并用低空气供给搅拌。
将流体床温升至26-27℃，并将丸粒包衣2小时，最高至聚合物增重8%（相对于初始的丸剂重量由于包衣中聚合物的附加重）。将喷雾速率缓慢提高至1.2g/min的最大值。
在包衣工艺之后，将丸粒在仪器中再搅拌5分钟用于再干燥和固化。然后让经包衣的丸粒在仪器中用低空气供给冷却。冷丸粒撒满少量的滑石粉，以防止粘结并在40℃下回火（tempered）2小时。
分析方法
粒度rMS[nm]
采用Mastersizer2000（Malvern），通过激光衍射测定粒度。
值以粒子半径rMS[nm]标明，其为基于体积的粒度分布d（v，50）的中间值的一半。
粘度值Vz[mL/g]
粘度值Vz通常用作对分子量的测量。根据DIN EN ISO1628-1测定粘度值。
使用带有Ubbelohde毛细管（Oc型）的工序控制的粘度测量系统（PVS,Lauda GmbH&Co.KG）。
将聚合物以0,5g每100mL的溶剂的浓度溶解于THF中。测量的温度为25℃。
分子量Mw[g/mol]
通过凝胶渗透色谱法（GPC）测定分子量。摩尔质量校准以聚（甲基丙烯酸甲酯）为基准。
测量的条件根据Martina Adler等（e-Polymers2004,055）的公开内容进行选择。
含6g/L乙酸的N,N-二甲基乙酰胺、3g/L LiBr和10g/L H2O用作流动相，流速为1.0ml/min。4GRAM10μm柱子的柱子设备（预置柱，
Figure BDA0000407454650000281
和
Figure BDA0000407454650000282
柱子-Polymer Standards Service，Mainz,Germany）用作固定相。
玻璃转变温度Tg[℃]
根据DIN EN ISO11357通过DSC测定玻璃转变温度Tg。典型地使用10至12mg之间的样品，20K/min的加热速率；温度范围为-40℃至140℃。在氮气氛下进行测量。评价基于第二个加热周期，指示值为玻璃化转变间隔内的平均值。
最低成膜温度MFT[℃]
在水蒸发时聚合物-分散液将形成聚合物膜的最低温度为最低成膜温度（MFT）。MFT是分散液的特征且-尤其是-受分散粒子的玻璃转变温度和粒度的影响。
已经根据DIN ISO2115通过用手术刀在带式加热器上在定义的温度梯度下涂布分散液测定最低成膜温度。MFT相当于无裂缝膜形成且略微高于白化点的最低温度（其为聚合物还呈现发白的温度，因为膜还没有完全形成）。
活性成分的释放
在溶出仪中，以900mL的溶出介质，在100rpm的旋转速度下，测定释放特性（USP32<711>溶出；Ⅰ型：篮法）。温度为37℃±0.5℃。
溶出介质为0.1N盐酸（0.1N HCl）持续2小时；然后将溶出介质全部交换至pH6.8EP-缓冲液4003200。
通过UV-测量测定释放的API（分别为二羟丙茶碱、美托洛尔琥珀酸盐或胞苷）的量。
通过将一部分盐酸用乙醇置换来研究乙醇的影响。用10%乙醇（按体积）、20%乙醇（按体积）、30%乙醇（按体积）和/或40%乙醇（按体积）进行测量。
在全部交换至pH6.8之后溶出介质不含任何乙醇（在所有的情况下）。
Figure BDA0000407454650000301
表2：聚合物的特性
实施例编号 rMS[nm] VZ[mL/g] Mw[g/mol] Tg[℃] MFT[℃]
1 49 47.8 141000 70 47.5
2 49 85.3 312000 42 13.5
3 53 67.2 285000 47 23.5
4 49 67.5 255000 75 33.5
5 51 70.0 262000 57 29.5
6 56 62.0 233000 59 17.5
7 48 n.d. 561000 66 30.0
8（C） 49 n.d. 81700 70 29.5
9 51 36.1 112000 55 46.0
10 50 n.d. 99900 26 <0
11（C） 49 77.6 300000 58 <0
12a 48 n.d. 111000 28 n.d.
13 51 n.d. 117000 47 n.d.
14 51 n.d. 124000 56 n.d.
n.d.=无测定
表3：于pH1.2活性成分的释放
Figure BDA0000407454650000321
n.d.=无测定

Claims (16)

1.抗胃酸的药物或营养组合物，其包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，其中所述抗胃酸包衣层包含
至少30%重量的含有下列聚合单元的（甲基）丙烯酸酯共聚物
10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸
10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的
0至60%重量的另一种乙烯单体，
藉此药物或营养活性成分在体外条件下于pH1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20%（v/v）乙醇的情况下2小时之后的释放不超过10%。
2.根据权利要求1的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述抗胃酸包衣层包含
含有下列聚合单元的（甲基）丙烯酸酯共聚物
10至40%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸，
10至50%重量的丙烯酸乙酯，
10至80%重量的丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯和任选的
0至20重量的甲基丙烯酸甲酯。
3.根据权利要求1或2的抗胃酸的药物或营养组合物，其中药物或营养活性成分在体外条件下于pH6.8在根据USP的缓冲介质中45分钟之后释放至少50%。
4.根据权利要求1至3中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物通过25至80℃的平均玻璃转变温度来表征。
5.根据权利要求1至4中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物通过50℃或更低的最低成膜温度来表征。
6.根据权利要求1至5中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物通过90.000或更高的平均分子量Mw来表征。
7.根据权利要求1至6中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中丙烯酸或甲基丙烯酸的C4-至C18-烷基酯选自甲基丙烯酸正丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸异癸酯或甲基丙烯酸月桂酯。
8.根据权利要求1至7中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物包含下列聚合单元
20至40%重量的甲基丙烯酸，
20至40%重量的甲基丙烯酸正丁酯和
30至50%重量的丙烯酸乙酯。
9.根据权利要求1至7中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物包含下列聚合单元
20至40%重量的甲基丙烯酸，
30至50%重量的丙烯酸2-乙基己基酯，
15至40%重量的丙烯酸乙酯和任选的
0至20%重量的甲基丙烯酸甲酯。
10.根据权利要求1至7中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物包含下列聚合单元
10至40%重量的甲基丙烯酸，
20至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
10至50%重量的丙烯酸乙酯。
11.根据权利要求10的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物包含下列聚合单元
20至40%重量的甲基丙烯酸，
20至50%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
20至50%重量的丙烯酸乙酯。
12.根据权利要求10的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物包含下列聚合单元
10至35%重量的甲基丙烯酸，
40至70%重量的甲基丙烯酸2-乙基己基酯和
10至30%重量的丙烯酸乙酯。
13.根据权利要求1至7中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物包含下列聚合单元
20至40%重量的甲基丙烯酸，
20至40%重量的甲基丙烯酸异癸酯和
40至50%重量的丙烯酸乙酯。
14.根据权利要求1至7中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述（甲基）丙烯酸酯共聚物包含下列聚合单元
20至40%重量的甲基丙烯酸，
20至40%重量的甲基丙烯酸月桂酯和
30至50%重量的丙烯酸乙酯。
15.根据权利要求1至14中一项或多项的抗胃酸的药物或营养组合物，其中所述抗胃酸包衣层包含最高80%重量的药物或营养制品赋形剂，选自抗氧化剂、增亮剂、粘合剂、矫味剂、流动助剂、香料、助流剂、促渗剂、色素、增塑剂、聚合物、致孔剂或稳定剂。
16.如权利要求1至15中一项或多项中定义的（甲基）丙烯酸酯共聚物在抗乙醇、抗胃酸的药物或营养组合物的抗胃酸包衣层中的用途，其中所述药物或营养组合物包含含有药物或营养活性成分的芯和在芯上的抗胃酸包衣层，其中所述抗胃酸包衣层包含至少30%重量的（甲基）丙烯酸酯共聚物，藉此抗乙醇、抗胃酸的药物或营养组合物显示药物或营养活性成分在体外条件下于pH1.2在根据USP的介质中在添加和不添加20%（v/v）乙醇的情况下2小时之后的释放不超过10%。
CN201280021621.7A 2011-06-17 2012-06-12 具有抗乙醇影响抗性的抗胃酸的药物或营养组合物 Expired - Fee Related CN103501768B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2011060098 2011-06-17
EPPCT/EP2011/060098 2011-06-17
PCT/EP2012/061051 WO2012171884A1 (en) 2011-06-17 2012-06-12 Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103501768A true CN103501768A (zh) 2014-01-08
CN103501768B CN103501768B (zh) 2016-11-09

Family

ID=46354217

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280021621.7A Expired - Fee Related CN103501768B (zh) 2011-06-17 2012-06-12 具有抗乙醇影响抗性的抗胃酸的药物或营养组合物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9775815B2 (zh)
JP (1) JP6099638B2 (zh)
KR (1) KR101902602B1 (zh)
CN (1) CN103501768B (zh)
AU (1) AU2012269187A1 (zh)
BR (1) BR112013027484A8 (zh)
CA (1) CA2839525C (zh)
ES (1) ES2600853T3 (zh)
HU (1) HUE030548T2 (zh)
IL (1) IL228396A0 (zh)
MX (1) MX356579B (zh)
RU (1) RU2649806C2 (zh)
WO (1) WO2012171884A1 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109232795A (zh) * 2018-09-21 2019-01-18 佛山市森昂生物科技有限公司 一种防水型高韧性包衣材料的制备方法
CN111356709A (zh) * 2017-09-14 2020-06-30 赢创运营有限公司 具有缓释性质并耐受乙醇影响的聚合物和剂型
CN112469399A (zh) * 2018-03-09 2021-03-09 赢创运营有限公司 耐受乙醇影响的聚合物混合物
CN113631154A (zh) * 2019-03-11 2021-11-09 赢创运营有限公司 包含聚合物基质的剂型
CN114026188A (zh) * 2019-06-07 2022-02-08 日本曹达株式会社 微粒用的湿式涂布剂

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9775815B2 (en) 2011-06-17 2017-10-03 Evonik Roehm Gmbh Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol
ES2786312T3 (es) * 2014-11-26 2020-10-09 Evonik Operations Gmbh Composición farmacéutica o nutracéutica con resistencia contra la influencia de etanol
WO2019222856A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Nureva Inc. Method, apparatus and computer-readable media to manage semi-constant (persistent) sound sources in microphone pickup/focus zones
KR20210013089A (ko) 2018-05-24 2021-02-03 셀라니즈 이브이에이 퍼포먼스 폴리머스 엘엘씨 거대 분자 약물 화합물의 지속적인 방출을 위한 이식가능 장치
CA3087238A1 (en) 2018-05-24 2019-11-28 Celanese EVA Performance Polymers Corporation Implantable device for sustained release of a macromolecular drug compound

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705189A (en) * 1994-08-31 1998-01-06 Roehm Gmbh Chemische Fabrik Thermoplastic material for drug coatings which dissolve in intestinal juices
WO2003092732A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Röhm GmbH & Co. KG Ph-sensitive polymer
CN1688295A (zh) * 2002-10-29 2005-10-26 罗姆两合公司 包含活性物质,并包含中性药芯和由甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸酯单体组成的内层和外层包衣的多层剂型
WO2009036811A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Evonik Röhm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol
WO2010034342A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Evonik Röhm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
WO2010034344A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Evonik Röhm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol
CN101801357A (zh) * 2007-09-21 2010-08-11 赢创罗姆有限公司 耐受乙醇的影响的pH依赖性受控释放的药物组合物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE9414066U1 (de) 1994-08-31 1994-11-03 Röhm GmbH & Co. KG, 64293 Darmstadt Überzugs- und Bindemittel für Arzneiformen sowie damit hergestellte Arzneiform
DE10011447A1 (de) 2000-03-10 2001-09-20 Roehm Gmbh Dispersion mit nichtionischem Emulgator
US20040039356A1 (en) * 2000-10-16 2004-02-26 Masayoshi Maki Compositions for external preparations
IL156998A0 (en) * 2001-12-19 2004-02-08 Astrazeneca Ab New film coating
DE10208335A1 (de) 2002-02-27 2003-09-04 Roehm Gmbh Arzneiform und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP3727290B2 (ja) * 2002-07-22 2005-12-14 日本カラコン株式会社 腸溶性水系コーティング剤
MXPA04010956A (es) * 2003-01-30 2005-01-25 Roehm Gmbh Forma de dosis farmaceutica y metodo para la produccion de la misma.
US8168228B2 (en) * 2003-10-17 2012-05-01 Sandoz Ag Antibiotic clarithromycin micropellet compositions
EP1694302A1 (en) * 2003-12-15 2006-08-30 Council of Scientific and Industrial Research TASTE MASKED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BITTER DRUG AND pH SENSITIVE POLYMER
DE102004011349A1 (de) 2004-03-05 2005-09-22 Basf Ag Wässrige Polymerdispersion auf Basis von Alkyl(meth)-acrylaten
US7446157B2 (en) * 2004-12-07 2008-11-04 Key Medical Technologies, Inc. Nanohybrid polymers for ophthalmic applications
DE102005024614A1 (de) * 2005-05-25 2006-11-30 Röhm Gmbh Verwendung von Polymermischungen zur Herstellung von überzogenen Arzneiformen sowie Arzneiform mit polymerem Mischüberzug
DE102006051020A1 (de) 2006-10-26 2008-04-30 Evonik Röhm Gmbh Verwendung von (Meth)acrylat-Copolymeren in Retard-Arzneiformen zur Verringerung des Einflusses von Ethanol auf die Wirkstofffreisetzung
CN100465201C (zh) * 2007-04-25 2009-03-04 上海大学 用作药物肠溶包衣材料的水溶性丙烯酸系树脂乳液的制备方法
WO2010105673A1 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Evonik Röhm Gmbh Controlled release pharmaceutical composition with resistance against the influence of ethanol employing a coating comprising a polymer mixture and excipients
CN102355893A (zh) 2009-03-18 2012-02-15 赢创罗姆有限公司 采用含有中性乙烯基聚合物和赋形剂的包衣的具有耐乙醇影响的控释药物组合物
US9775815B2 (en) 2011-06-17 2017-10-03 Evonik Roehm Gmbh Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol
CN103501767A (zh) * 2011-06-17 2014-01-08 赢创罗姆有限公司 适合于药物或营养制品剂型的包衣组合物
US9844511B2 (en) 2011-06-17 2017-12-19 Evonik Roehm Gmbh Coating composition suitable for pharmaceutical or nutraceutical dosage forms

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5705189A (en) * 1994-08-31 1998-01-06 Roehm Gmbh Chemische Fabrik Thermoplastic material for drug coatings which dissolve in intestinal juices
WO2003092732A1 (en) * 2002-04-30 2003-11-13 Röhm GmbH & Co. KG Ph-sensitive polymer
CN1688295A (zh) * 2002-10-29 2005-10-26 罗姆两合公司 包含活性物质,并包含中性药芯和由甲基丙烯酸酯共聚物和甲基丙烯酸酯单体组成的内层和外层包衣的多层剂型
WO2009036811A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Evonik Röhm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol
CN101801357A (zh) * 2007-09-21 2010-08-11 赢创罗姆有限公司 耐受乙醇的影响的pH依赖性受控释放的药物组合物
WO2010034342A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Evonik Röhm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical opioid composition with resistance against the influence of ethanol
WO2010034344A1 (en) * 2008-09-24 2010-04-01 Evonik Röhm Gmbh Ph-dependent controlled release pharmaceutical composition for non-opioids with resistance against the influence of ethanol

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111356709A (zh) * 2017-09-14 2020-06-30 赢创运营有限公司 具有缓释性质并耐受乙醇影响的聚合物和剂型
CN112469399A (zh) * 2018-03-09 2021-03-09 赢创运营有限公司 耐受乙醇影响的聚合物混合物
CN109232795A (zh) * 2018-09-21 2019-01-18 佛山市森昂生物科技有限公司 一种防水型高韧性包衣材料的制备方法
CN113631154A (zh) * 2019-03-11 2021-11-09 赢创运营有限公司 包含聚合物基质的剂型
CN114026188A (zh) * 2019-06-07 2022-02-08 日本曹达株式会社 微粒用的湿式涂布剂

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013014142A (es) 2014-01-23
RU2014101230A (ru) 2015-07-27
KR101902602B1 (ko) 2018-09-28
HUE030548T2 (en) 2017-05-29
ES2600853T3 (es) 2017-02-13
IL228396A0 (en) 2016-10-31
BR112013027484A2 (pt) 2017-01-10
US9775815B2 (en) 2017-10-03
KR20140045942A (ko) 2014-04-17
US20140141092A1 (en) 2014-05-22
RU2649806C2 (ru) 2018-04-04
CA2839525A1 (en) 2012-12-20
JP6099638B2 (ja) 2017-03-22
WO2012171884A1 (en) 2012-12-20
CN103501768B (zh) 2016-11-09
BR112013027484A8 (pt) 2022-07-05
AU2012269187A1 (en) 2013-09-26
MX356579B (es) 2018-06-05
CA2839525C (en) 2019-07-02
JP2014517020A (ja) 2014-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103608001B (zh) 适用于药物或营养制品剂型的包衣组合物
CN103501768B (zh) 具有抗乙醇影响抗性的抗胃酸的药物或营养组合物
CN103501767A (zh) 适合于药物或营养制品剂型的包衣组合物
ES2909605T3 (es) Polímero y forma de dosificación con propiedades de liberación mantenida y resistencia contra la influencia del etanol
EP2720683B1 (en) Gastric resistant pharmaceutical or nutraceutical composition with resistance against the influence of ethanol

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1190079

Country of ref document: HK

C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1190079

Country of ref document: HK

CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Essen, Germany

Patentee after: Evonik Operations Ltd.

Address before: Essen, Germany

Patentee before: EVONIK DEGUSSA GmbH

Address after: Darmstadt

Patentee after: Roma Chemical Co.,Ltd.

Address before: Darmstadt

Patentee before: EVONIK ROHM GmbH

TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20200729

Address after: Essen, Germany

Patentee after: EVONIK DEGUSSA GmbH

Address before: Darmstadt

Patentee before: Roma Chemical Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20161109

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee