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JP5907727B2 - 生物学的に関心のあるガスを吸着し、放出するための多孔性結晶ハイブリッド固体 - Google Patents

生物学的に関心のあるガスを吸着し、放出するための多孔性結晶ハイブリッド固体 Download PDF

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Description

本発明は、生物学的に関心のある少なくとも１つのガスで装填された多孔性結晶有機金属構造体（ＭＯＦ）を含む固体に関する。
本発明のＭＯＦ固体は、生物学的に関心のあるガスを、調節されたやり方で吸着し、放出することができる。前述の固体は、製薬分野において、かつ／又は化粧品分野における適用に使用することが可能である。前述の固体は、食品業界においても使用することが可能である。
角括弧（すなわち、［］）間の参考符号は、実施例の最後にある参考文献リストを表す。
従来技術
有機金属構造体（ＭＯＦ）は、金属イオンと配位結合した有機リガンド及び金属イオンを含む無機・有機ハイブリッド・フレ−ムを備えた配位結合ポリマ−である。前述の材料は、スペ−サ・リガンドにより、周期的に互いに金属クラスタが結合された１次元、２次元、又は３次元の構造体において編成される。前述の材料は、結晶構造を有し、最も一般的には、多孔性を有し、多くの産業上利用分野（例えば、ガス貯蔵、液体吸着、液体又はガスの分離、触媒作用等など）において使用される。
例えば、亜鉛ベ−スのＭＯＦ材料を含む触媒作用を伴う反応プロセスを記載した米国特許出願第１０／０３９．７３３号明細書［１］について言及することができる。米国特許出願第１０／０６１，１４７号明細書［２］には、前述の材料と同じ材料がガス貯蔵にも使用されることが記載されている。
更に、同じ幾何形状の構造体に基づいたＭＯＦ材料は「等細網状」として表される。前述の空間的に編成された構造体は、より均質の多孔性を得ることを可能にした。よって、米国特許出願第１０／１３７，０４３号明細書［３］には、ガス貯蔵に使用される亜鉛ベ−スのＩＲＭＯＦ（等細網状有機金属構造体）がいくつか、記載されている。
更に、ＮＯ、ＣＯやＨ２Ｓなどの、生物学的に関心のあるガスは、哺乳類の生物学的機能に極めて重要であり、多数のプロセス（例えば、血管拡張、血小板凝集及び血栓症形成の防止、神経刺激伝達、並びに創傷治癒）に関与する。
非常に低い濃度の一酸化炭素（ＣＯ）及び一酸化窒素（ＮＯ）が体内のシグナリング分子として重要な機能を有しているということが知られている。
ＮＯは、生物学において十分に研究されている［３２］。ＮＯの生物学的機能には［３３］、
抗炎症機能、
性的機能不全の調節、及び
心血管の適応症（狭心症の治療）が含まれる。
更に、ＮＯは、多くの薬剤（カルシウムチャネル遮断剤、ＡＣＥ阻害薬及びＡＮＧＩＩ １型受容体拮抗剤、β遮断剤、及びヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡレダクタ−ゼ阻害薬）の機能に関与する。
ＣＯに関しては、作用の機構がＣＯについてまだ解明されていないが、多くの生理作用におけるその関与は知られており、開示されている［３４］。よって、ＣＯは、例えば、
１． 抗炎症機能、
内毒素ショックを減少させる［３５］
アレルギ−性炎症を減少させる［３６］
２． 移植臓器に対する拒絶反応の抑制［３７］
３． 酸素過剰症に対する保護［３８］
４． 虚血に対する保護［３９］
５． アポト−シスに対する膵β細胞の保護［４０］
６． ライディッヒ細胞による、ストレス状態下での精子形成の調節［４１］
７． ヒト胎盤の孤立性部位内の潅流圧における減少［４２］
８． 動物モデルにおける肺病変及び敗血症性ショックに対する保護
９． 血管平滑筋のト−ナスの調節［４４］
１０． ストレス状態下での動脈圧の調節［４５］
１１． 移植臓器に対する拒絶反応及び慢性疾患と関連した動脈硬化病変の抑制［４６］
などの生物学的機能に関与する。
有機体におけるＣＯ放出の役割に関する科学的調査研究は、まだ初期段階にある。アルツハイマ−病、脳卒中の神経保護、及び移植手術を含む医学の他の分野にもＣＯがかなり関与していることがあり得るということを示唆する調査研究が存在している［４７］。ＣＯは、胎盤の脈管機能の調節にも関係している［４８］。
有機体におけるＣＯの有益な役目は、３つの特許文献（すなわち、米国特許出願公開第２００２１５５１６６号明細書、国際公開第０２７８６８４号パンフレット、及び国際公開第０２０９２０７５号パンフレットにも開示されている。前述の特許文献には、医学分野におけるＣＯガスの使用が開示されている。米国特許出願公開第２００２１５５１６６号明細書には例えば、移植分野において、かつ各種疾患のために治療剤及び生体マ−カとしてＣＯを使用することが開示されている。国際公開第０２７８６８４号パンフレットには、生体外でＣＯ生成することができる化合物を使用して免疫系疾患、炎症性疾患、及び脈管疾患を治療する方法及び組成に関する。ＣＨ２Ｃｌ２は、生体外でＣＯを生成することができる好ましい化合物であるとして表される。ＣＨ２Ｃｌ２がＣＯに代謝させられ、それにより、ガスの源が提供されるからである。国際公開第０２０９２０７５号パンフレットには、ＣＯガス放出の源として金属カルボニルが使用されることが開示されている。
Ｈ２Ｓのシグナリング分子としての価値は、より一層重要になってきている［４９］。Ｈ２ＳのｐＫａは、６．８であるので、生理的ｐＨでは、特にＨ２Ｓ及び［ＨＳ］２として存在する。Ｈ２Ｓの濃度は、脳組織内では５０−１６０ｍＭであり、血中では１０−１００ｍＭである。
Ｈ２Ｓは、心血管系において、そして、中枢神経系において活動性を有する。例えば、血管拡張が生じ得る［５０］。更に、ヘム基及び特定のシトクロムを容易に配位結合させることができる。シグナリング分子としてＨ２Ｓの重要度を解明するために更なる研究が必要である。
前述の外因性のガスの使用は、非常に大きな数の可能性を開き、特に、真菌感染症及び細菌感染症の治療、損傷及び潰瘍の治療の改良された効能、抗血栓手法における潜在的な適用を含む予防手法及び治療手法又は新しい薬物の開発における重要な関心となっている。その抗細菌性の理由により、この種のガス（特に、ＮＯ）の調節された放出は、更に、化粧品の適用分野（特に、化粧用クリ−ム［４］、及び更に、食品保存（抗菌効果及び抗酸化効果）［５］）に有用であることもわかり得る。
ＮＯの特定のケ−スでは、溶液からのこのガスの均質な供給は、特定の病的状態について（すなわち、アンギナを治療するためのニトログリセリンにより、）既に知られている。しかし、前述の手法は、場所に応じて有する、広い範囲にわたる効果の結果としての、有害副作用が理由で制限される（内皮、血小板凝集の血管拡張薬及び阻害剤、殺菌剤、マクロファ−ジ（場合によっては、ＮＯは有害な副作用をもたらし得る。すなわち、このことは敗血症にあてはまる。ここで、マクロファ−ジによるＮＯの過剰生成は、細胞還元剤の有無に応じた、抗アポト−シス性又はアポト−シス性の、アポト−シス調節因子、平滑筋弛緩薬、消化管、神経細胞、神経伝達物質、敗血症性ショックにおいて遭遇する高血圧の主因である、塊状の血管拡張をもたらす）。
ＮＯガスの吸入は、肺の特定の病態を治療するためにも使用されている。しかし、ガス容器からのガスの形態におけるＮＯの供給は、実用的でなく、前述の手法の価値を制限する。
更に、生物学的な関心のあるガスに関連したかなりの部分の治療は、人体の特定部位における上記ガスの、調節され、標的化された放出を必要とし、それにより、全身性の影響が避けられる［６］。ＮＯの特定のケ−スでは、ＮＯの生物学的寿命が短いのでこれは非常に重要である。
現行の手法は多くの欠点を有する。例えば、ノノエ−ト（ＮＯＮＯａｔｅ）型のポリマ−又は金属成分を有するポリマ−は、低い貯蔵容量を有し（それにより、ＮＯを装填するために高圧が必要であり）、比較的高価であり、潜在的に有毒である［７，８］。
皮膚科学の適用例では、潜在的なＮＯドナ−である硝酸塩をベ−スとした酸性クリ−ムは、炎症誘発性であり、敏感な皮膚に適していない［９］。
最近、ＮＯ貯蔵のためのハイブリッド固体又はゼオライトタイプの多孔性固体の使用が開示されている［１０、１１、１２］。前述の固体は、その他の材料の貯蔵容量を超える貯蔵容量を有し、長い寿命を有し（２年間の貯蔵後のＮＯ放出の容量はそのままの状態に留まり）、安価であり、毒性を何ら表さないようにみえ、よって、非常に魅力的である。
更に、ＮＯ装填ゼオライトが、敏感な皮膚を含む、人間の皮膚に適合するということが皮膚試験によって示されている［１３］。
上記利点にかかわらず、ゼオライトによるＮＯの供給は短期間にわたってしか行うことが可能でなく、よって、持続性の放出が必要な適用例には適していない。
血小板凝集を抑制するための銅ベ−ス又はアルミニウムベ−スの多孔性有機金属構造体による、ＮＯの吸着、貯蔵、及び放出も開示されている。前述の固体のＮＯ吸着及び貯蔵容量が大きい（有機ポリマ−やゼオライトなどの他の固体と比較して吸着がかなり向上している）にもかかわらず、生体／生理溶液（多血小板血漿）と接触すると、前述の固体は、低い安定性を表す。
上述の通り、生物学的に関心のあるガス、特にＮＯの放出の分野において特に重要な適用例の１つは、手術において使用され、腎臓透析に使用される体外循環回路、及び、治療又は診断目的で、変動する持続時間の間、血流に挿入されるカニュ−レ、カテ−テルやステントなどの抗血栓性機器に関する。
特に、血栓症の阻止は、特に血管オクル−ジョンによる、危険な合併症を多くの場合にもたらし得る、手術中の体内へのステント、カテ−テル、補綴導管や他の医療インプラントの挿入後、決定的に重要である。
既に知られているシステムの欠点には例えば、
ガスが標的化された放出がなされず、それにより、多くの有害副作用がもたらされること、
放出量がうまく調節されず、したがって、所要の適用には潜在的に適していないこと、
生理媒質におけるガスの放出の持続期間は、短いか、又は、不要な物質の放出を伴うこと、及び／又は、
生体／生理媒質における安定性が低く、よって、前述の媒質における用途が制限されること
を行うことができる。
したがって、生物学的に関心のあるガスの放出及び吸着を可能にするシステムであって、システムの吸着容量が大きく、ガスの放出を連続して標的化されたやり方で行うことが可能であるシステムを開発することに対する必要性が現に存在している。
更に、特定の適用例に必要なガスの最適な量を、調節されたやり方で供給することを可能にするシステムを有することに対する必要性が現に存在している。
更に、当該放出を通して、生体／生理媒体における安定性を維持すると同時に、特に、６時間を超え得る持続した放出をもたらすことが可能であるように、生体媒質におけるガスの放出の持続時間を調節することが可能であるシステムに対する必要性が現に存在している。
更に、反復してガスを施すことが想定された場合、十分な装填容量を有するシステムに対する必要性が現に存在している。
本発明の目的は、まさに、少なくとも一部分がＭと配位結合する、ＮＯ、ＣＯ及びＨ２Ｓを含む群から選ばれる少なくとも１つのルイス塩基ガスで装填された多孔性結晶ＭＯＦ固体を提供することによって従来技術の上述の必要性及び欠点を充足することである。
上記固体は、式（１）：
ＭｍＯｋＸｌＬｐ （１）
に対応する３次元の連続単位を備え、ここで、
Ｍの生起はそれぞれ、同じであっても異なっていてもよく、Ｆｅ、Ｔｉ、Ｚｒ及びＭｎを含む群から選ばれる遷移金属のイオンＭｚ＋を別個に表し、ｚが２乃至４であるか、又はそれらの混合であり、
ｍは１乃至１２であり、
ｋは０乃至４であり、
ｌは０乃至１８であり、
ｐは１乃至６であり、
Ｘは、ＯＨ−、Ｃｌ−、Ｆ−、Ｉ−、Ｂｒ−、ＳＯ４ ２−、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＰＦ６ −、ＢＦ４ −、Ｒ−（ＣＯＯ）ｎ −（Ｒは以下に定義した通りである）、Ｒ１−（ＣＯＯ）ｎ −、Ｒ１−（ＳＯ３）ｎ−、Ｒ１−（ＰＯ３）ｎ −（Ｒ１は水素、直鎖であるか若しくは分岐した任意的に置換されてもよいＣ１乃至Ｃ１２アルキル、又は、アリールである）を含む群から選ばれたアニオンであり、ｎが１乃至４の整数であり、
Ｌは、
ｑ個のカルボキシレ−ト基を含むラジカルＲを含むスペ−サ・リガンドであり、
ｑは、１、２、３、４、５又は６であり、＊は、Ｒラジカルとのカルボキシレ−トの付着点を表し、
＃は、金属イオンとのカルボキシレ−トの考えられる付着点を表し、
Ｒは、
（ｉ）Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケン、又はＣ２−１２アルキン・ラジカル、
（ｉｉ）６乃至５０個の炭素原子を含む、縮合又は非縮合の、単環式若しくは多環式のアリルラジカル、
（ｉｉｉ） １乃至５０個の炭素原子を含む、縮合又は非縮合の、単環式若しくは多環式のヘテロアリル、
（ｉｖ） フェロセン、ポルフィリン、及びフタロシアニンを含む群から選ばれる金属元素を含む有機ラジカルを表し、
Ｒラジカルは、１つ又は複数のＲ２基で任意的に置換され、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケン、Ｃ２−１０アルキン、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ６−１０アリル、Ｃ３−２０複素環式、（Ｃ１−１０）アルキル（Ｃ６−１０）アリル、（Ｃ１−１０）アルキル（Ｃ３−１０）ヘテロアリル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＰＯ３Ｈ２であるか、又は−ＧＲＧ１官能基であり、Ｇは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲＧ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲＧ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＧ２−、又は−Ｃ（＝Ｓ）−であり、ＲＧ２の各生起は、ＲＧ２のその他の生起と無関係に水素元素であるか、又は、直鎖であるか、分岐しているか、若しくは環式で、任意的に置き換えられたＣ１−１２アルキル、Ｃ１−１２ヘテロアルキル、Ｃ２−１０アルケン、若しくは、Ｃ２−１０アルキン官能基、Ｃ６−１０アリル、Ｃ３−１０ヘテロアリル、Ｃ５−１０複素環式、（Ｃ１−１０）アルキル（Ｃ６−１０）アリル、（Ｃ１−１０）アルキル（Ｃ３−１０）ヘテロアリルの基であって、アリル、ヘテロアリル、若しくは複素環式のラジカルが、任意的に置き換えられているか、又は、Ｇが−ＮＲＧ２−、ＲＧ１、ＲＧ２を表す場合、それらが結合される窒素原子とともに、任意的に置き換えられる複素環又はヘテロアリルを形成する基を含む群から別個に選ばれる。
本発明によるＭＯＦはとりわけ、以下の利点を有する。
非毒性金属に基づいており、よって、製薬分野、医療分野及び／又は化粧品分野における適用例に適している。
銅やアルミニウムなどの金属について表したものよりも大きな安定性を有する。
有機リガンド及び構造の選択に応じて調節することが可能な安定性を有し、それにより、所望の種々の適用例にＭＯＦを適合させることが可能である。
本発明の意味合いでは、「放出（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ／ｒｅｌｅａｓｅ）」及び「供給（ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ／ｄｅｌｉｖｅｒ）」は、ＭＯＦ固体内に存在しているガスが部分的又は完全に放たれるということを意味するために、区別なしで使用される。
「部分的に」という語は、当初吸着された量の１００％未満の放出を意味することを意図している。
「置き換えられた」という語は例えば、上記Ｒ２ラジカルを備えた所定の構造における水素ラジカルの置換を表す。２つ以上の位置を置き換えることが可能である場合、置換分は、位置それぞれにおいて同じであっても異なっていてもよい。
本発明の目的では、「スペ−サ・リガンド」という語は、金属間で間隔をおくこと、及び空いた空間又は孔を形成することに関与する、少なくとも２つの金属と配位結合したリガンド（例えば、中性種及びイオンを含む）を意味することを意図している。スペ−サ・リガンドは、一配座又は二配座であり得る（すなわち、金属に対する１つ又は２つの付属点を含み得る）、上記１個乃至６個のカルボキシレ−ト基を含み得る。金属に対する付属点は、式における省略形＃で表す。官能基Ａの構造が２つの付属点＃を含む場合、これは、金属との配位結合が、付属点の一方又は両方において行われ得るということを意味する。
本発明の目的では、「アルキル」という語は、１個乃至１２個の炭素原子（例えば、１個乃至１０個の炭素原子。例えば、１個乃至８個の炭素原子。例えば、１個乃至６個の炭素原子）を含む、飽和又は非飽和の、直鎖であるか、分岐されたか、又は環式の、任意に置き換えられた、炭素ベ−スのラジカルを意味することを意図している。
本発明の目的では、「アルケン」という語は、少なくとも１つの炭素・炭素二重結合を有する上記アルキル・ラジカルを意味することを意図している。
本発明の目的では、「アルキン」という語は、少なくとも１つの炭素・炭素三重結合を有する上記アルキル・ラジカルを意味することを意図している。
本発明の目的では、「アリル」という語は、芳香族性のヒュッケル則を満たす少なくとも１つの環を備えた芳香族系を意味することを意図している。上記アリルは任意的に置き換えられ、６乃至５０個の炭素原子、例えば６乃至２０個の炭素原子、例えば６乃至１０個の炭素原子を含み得る。
本発明の目的では、「ヘテロアリル」という語は、５乃至５０の環員を有する少なくとも１つの芳香環を含む系であって、芳香環の少なくとも１つの員がヘテロ原子であり、特に、硫黄、酸素、窒素及びホウ素を含む群から選ばれる系を意味することを意図している。上記ヘテロアリルは任意的に置き換えられ、１乃至５０個の炭素原子、好ましくは１乃至２０個の炭素原子、好ましくは３乃至１０個の炭素原子を含み得る。
本発明の目的では、「シクロアルキル」という語は、飽和又は非飽和の、任意的に置き換えられた、環式炭素ベ−スのラジカル（３個乃至２０個の炭素原子、好ましくは、３個乃至１０個の炭素原子を含み得る）を意味することを意図している。
本発明の目的では、「ハロアルキル」という語は、上記アルキル・ラジカルであって、アルキル系が少なくとも１つのハロゲンを含むアルキル・ラジカルを意味することを意図している。
本発明の目的では、「ヘテロアルキル」という語は、上記アルキル・ラジカルであって、アルキル系が少なくとも１つのヘテロ原子（特に、硫黄、酸素、窒素、及びホウ素を含む群から選ばれる）を含むアルキル・ラジカルを意味することを意図している。
本発明の目的では、「ヘテロ環」という語は、飽和又は非飽和の、任意的に置き換えられた、環式炭素ベ−スのラジカル（少なくとも１つのヘテロ原子を含み、２個乃至２０個の炭素原子、好ましくは、５個乃至２０個の炭素原子、好ましくは、５個乃至１０個の炭素原子を含み得る）を意味することを意図している。ヘテロ原子は例えば、硫黄、酸素、窒素及びホウ素を含む群から選ぶことが可能である。
本発明の目的では、「アルコキシ」、「アリルオキシ」、「ヘテロアルコキシ」及び「ヘテロアリルオキシ」という語はそれぞれ、酸素原子に結合されたアルキル、アリル、ヘテロアルキル及びヘテロアリルのラジカルを意味することを意図している。
本発明の目的では、「アルキルチオ」、「アリルチオ」、「ヘテロアルキルチオ」、及び「ヘテロアリルチオ」はそれぞれ、硫黄原子に結合されたアルキル、アリル、ヘテロアルキル及びヘテロアリルのラジカルを意味することを意図している。
本発明によるルイスガスは、ＮＯ、ＣＯ及びＨ２Ｓを含む群から選ばれる、生物学的に関心のあるガスである。上記ガスは好ましくはＮＯである。
本発明によるＭＯＦ固体の特定の結晶構造は、特定の特性を前述の材料に与える。
本発明のＭＯＦ固体では、Ｍは、Ｆｅ、Ｔｉ、Ｍｎ、及びＺｒを含む群から選ばれる。Ｍは、前述の金属の混合物であってもよい。Ｍは効果的にはＦｅである。
上述の通り、Ｍは遷移金属イオンＭｚ＋であり、ｚは２乃至４である。Ｍが金属の混合物である場合、金属毎に、ｚは同一の値又は異なる値を有し得る。
本発明の一実施例では、本発明の固体は、Ｍが単一のタイプのイオンＭｚ＋（例えば、Ｆｅ。ｚは、同一であっても異なっていてもよい、例えば、２若しくは３、又は２及び３の混合であり得る）を表し得る式（Ｉ）の３次元の連続単位を含み得る。
本発明の別の実施例では、本発明の固体は、Ｍが種々のイオンＭｚ＋の混合（例えば、Ｆｅ及びＴｉ。金属イオン毎に、ｚは、同一であっても異なっていてもよい、例えば、２、３若しくは４、又は２、３及び４の混合であり得る）を表し得る式（Ｉ）の３次元の連続単位を含み得る。
特定の一実施例では、Ｍｚ＋は、ｚが３に等しい八面体の３価Ｆｅを表す。この実施例では、Ｆｅは配位数６を有する。
「配位数」という語は、結合において共有される２つの電子が同じ原子からのものである結合の数を意味することを意図している。電子ドナ−原子は正電荷を獲得する一方、電子アクセプタ原子は負電荷を獲得する。
金属イオンは、金属「クラスタ」にグル−プ化するか又は分離することができる。本発明によるＭＯＦ固体は例えば、八面体の連鎖により、又は八面体の三量体により、構成することができる。
本発明の目的では、「金属クラスタ」という語は、直接、アニオン（例えば、Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ等）を介してか、又は有機リガンドを介して、イオン共有結合を介して連結される少なくとも２つの金属イオンを含む原子群を意味することを意図している。
更に、金属イオンとの、又は金属基との編成及び結合の種々の可能性を前提とすれば、本発明によるＭＯＦ固体は種々の形態又は「相」をとり得る。
本発明の目的では、「相」という語は、画定された結晶構造を有する少なくとも１つの有機リガンド及び少なくとも１つの金属を含むハイブリッド構成を意味することを意図している。
本発明の固体の結晶空間編成は、前述の材料の特定の特徴及び特性の基礎である。これは、特に、材料の特定の表面積、及び吸着特性に影響を及ぼす孔サイズを左右する。これは、材料の密度も左右し（上記密度は、比較的低い）、前述の材料中の金属の比率、材料の安定度、構造の剛性及び柔軟性等も左右する。
更に、孔サイズは、適切なリガンドＬの選択によって調節することができる。
特に、本発明の式（Ｉ）の単位のリガンドＬは、Ｃ２Ｈ２（ＣＯ２ −）２（フマル酸塩）、Ｃ２Ｈ４（ＣＯ２ −）２（こはく酸塩）、Ｃ３Ｈ６（ＣＯ２ −）２（グルタル酸）、Ｃ４Ｈ４（ＣＯ２ −）２（ムコナ−ト）、Ｃ４Ｈ８（ＣＯ２ −）２（アジピン酸塩）、Ｃ５Ｈ３Ｓ（ＣＯ２ −）２（２、５−チオフェンジカルボキシレ−ト）、Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２ −）２（テレフタル酸塩）、Ｃ６Ｈ２Ｎ２（ＣＯ２ −）２（２、５−ピラジンジカルボキシレ−ト）、Ｃ１０Ｈ６（ＣＯ２ −）２（ナフタレン−２、６−ジカルボキシレ−ト）、Ｃ１２Ｈ８（ＣＯ２ −）２（ビフェニル−４、４’−ジカルボキシレ−ト）、Ｃ１２Ｈ８Ｎ２（ＣＯ２ −）２（アゾベンゼン−ジカルボキシレ−ト）、Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２（ＣＯ２ −）２（ジクロロアゾベンゼン−ジカルボキシレ−ト）、Ｃ１２Ｈ６Ｎ２（ＣＯ２ −）４（アゾベンゼンテトラ−カルボキシレ−ト）、Ｃ１２Ｈ６Ｎ２（ＯＨ）２（ＣＯ２ −）２（ジヒドロオキソアゾベンゼン−ジカルボキシレ−ト）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２ −）３（ベンゼン−１、２、４−トリカルボキシレ−ト）、Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２ −）３（ベンゼン−１、３、５−トリカルボキシレ−ト）、Ｃ２４Ｈ１５（ＣＯ２ −）３（ベンゼン−１、３、５−トリベンゾア−ト）、Ｃ４２Ｈ２７（ＣＯ２ −）３（１、３、５−トリス［４’−カルボキシ（１、１’−ビフェニル−４−イル）］ベンゼン）、Ｃ６Ｈ２（ＣＯ２ −）４（ベンゼン−１、２、４、５−テトラカルボキシレ−ト）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２ −）４（ナフタレン−２、３、６、７−テトラカルボキシレ−ト）、Ｃ１０Ｈ４（ＣＯ２ −）４（ナフタレン−１、４、５、８−テトラカルボキシレ−ト）、Ｃ１２Ｈ６（ＣＯ２ −）４（ビフェニル−３、５、３’、５’−テトラカルボキシレ−ト）を含む群から選ばれるジ−、トリ−、テトラ−、又はヘキサ−カ−ボキシレ−ト・リガンド、並びに、２−アミノテレフタル酸塩、２−ニトロテレフタル酸塩、２−メチルテレフタル酸塩、２−クロロテレフタル酸塩、２−ブロモテレフタル酸塩、２、５−ジヒドロキソテレフタル酸塩、テトラフルオロテレフタル酸塩、２、５−ジカルボキシテレフタル酸塩、ジメチル−４、４’−ビフェニルジカルボキシレ−ト、テトラメチル−４、４’−ビフェニルジカルボキシレ−ト、及びジカルボキシ−４、４’−ビフェニルジカルボキシレ−トを含む群から選ばれる修飾類似体であり得る。
特に、本発明の式（Ｉ）の単位のアニオンＸは、ＯＨ−、Ｃｌ−、Ｆ−、Ｒ−（ＣＯＯ）ｎ −，ＰＦ６ −、及びＣｌＯ４ −を含む群から選ばれ得、Ｒ及びｎは上述の通りである。
特に、本発明によるＭＯＦ固体は、乾燥相において、５％乃至５０％、好ましくは１８％から３１％、の質量パ−セントＭを有し得る。
質量パ−センテ−ジ（ｍ％）は、混合物又は合金の組成（すなわち、混合物における各成分の比率）を表すために化学及び冶金学において使用される測定の単位である。
成分１ｍ％は、混合物１００ｇ毎の成分１ｇ、又は、あるいは、混合物１００ｋｇ毎の成分１ｋｇに等しい。
本発明のＭＯＦ固体は特に、３５０°Ｃの温度まで耐熱性を有するという利点を有する。特に、前述の固体は、１２０°Ｃ乃至３５０°Ｃの耐熱性を有する。
特に、本発明によるＭＯＦ固体は、０．４ｎｍ乃至６ｎｍ、好ましくは０．５ｎｍ乃至５．２ｎｍ、更に好ましくは０．５乃至３．４ｎｍの孔サイズを有し得る。
特に、本発明によるＭＯＦ固体は、５乃至６０００ｍ２／ｇ、好ましくは、５乃至４５００ｍ２／ｇの特定の表面積（ＢＥＴ）を有し得る。
特に、本発明によるＭＯＦ固体は、０乃至４ｃｍ３／ｇ、好ましくは、０．０５乃至２ｃｍ３／ｇの孔容積を有し得る。
本発明の意味合いでは、孔容積は、ガス分子にアクセス可能な容積を意味する。
本発明のＭＯＦ固体は、乾燥固体のグラム毎の０．５乃至５０ｍｍｏｌのガスのガス装填容量を有し得る。
本発明の意味合いでは、装填容量は、材料に吸着されるガスの量又はガスを貯蔵するための容量を意味する。装填容量は、質量容量（グラム／グラム）として、若しくはモル容量（モル／モル）として、又は他の名称（モル／グラム、グラム／モル等）で表すことが可能である。
上述の通り、本発明のＭＯＦ固体では、ルイス塩基ガスの少なくとも一部がＭと配位結合する。効果的には、乾燥固体のグラム毎の少なくとも１乃至５ｍｍｏｌのガスがＭと配位結合する。
Ｍと配位結合しないガスの一部は、効果的には、孔内の自由空間を充填することが可能である。
本発明のＭＯＦ固体は、剛な構造体を有し、例えば、溶解力を有する非配位結合カルボン酸等であり得る内容物が孔から空になるとわずかに収縮するにすぎないロバストな構造の形態のものであってよく、例えば、膨張及び収縮し、それにより、例えば、溶媒及び／又はガスであり得る吸着分子の性質の関数として孔の口径が変動し得る柔な構造の形態のものであってもよい。
本発明の目的では、「剛な構造」という語は、膨張又は収縮が非常に小さい（すなわち、振幅が最大で１０％の）構造を意味することを意図している。
特に、本発明によるＭＯＦ固体は、０％乃至１０％の範囲に及ぶ振幅で膨張又は収縮する剛な構造を有し得る。
剛な構造は例えば、八面体の三量体又は連鎖に基づいて構成し得る。
本発明の実施例によれば、剛な構造のＭＯＦ固体は、乾燥相において、５％乃至５０％、好ましくは１８％から３１％、の質量パ−セントＭを有し得る。効果的には、Ｍはここでは鉄を表す。
本発明による剛な構造のＭＯＦ固体は、０．４乃至６ｎｍ、具体的には０．５乃至５．２ｎｍ、より具体的には０．５乃至３．４ｎｍの孔サイズを有し得る。
本発明による剛な構造のＭＯＦ固体は、０．５乃至４ｃｍ３／ｇ、具体的には、０．０５乃至２ｃｍ３／ｇの孔容積を有し得る。
本発明の目的では、「柔な（柔軟な）構造」という語は、大きな振幅で、具体的には、１０％を超える振幅で、好ましくは、５０％を超える振幅で、膨張又は収縮する構造を意味することを意図している。
柔な構造は例えば、八面体の三量体又は連鎖に基づいて構成し得る。
特に、本発明によるＭＯＦ材料は、１０乃至３００％、好ましくは５０乃至３００％の範囲に及ぶ振幅で膨張又は収縮する柔な構造を有し得る。
本発明の特定の一実施例によれば、柔な構造のＭＯＦ固体は、乾燥相において、５％乃至４０％、好ましくは１８％から３１％、の質量パ−セントＭを有し得る。効果的には、Ｍはここでは鉄を表す。
例えば、本発明の意味合いでは、柔な構造のＭＯＦ固体は、０．４乃至６ｎｍ、具体的には０．５乃至５．２ｎｍ、より具体的には０．５乃至１．６ｎｍの孔サイズを有し得る。
例えば、本発明による柔な構造のＭＯＦ固体は、０乃至３ｃｍ３／ｇ、具体的には、０乃至２ｃｍ３／ｇの孔容積を有し得る。
更に、本発明者は、以下「実施例」の部分で記載するように、使用される溶媒の性質及びリガンドの性質に柔軟性の振幅が依存するということを実験的に明らかにした。
種々のＭＯＦ材料は、「ＭＩＬ」（「ラボワジエ材料研究所」の略称）として知られているベルサイユのラボワジエ研究所の本発明者によって開発されている。前述の構造の名称「ＭＩＬ」には、種々の固体を識別するために、本発明者によって表される任意の番号ｎが続く。
本発明の意味合いでは、本発明者は、式（Ｉ）に対応する、３次元の連続単位をＭＯＦ固体が含み得るということを明らかにした。
本発明の一実施例では、ＭＯＦ固体は、式（Ｉ）に対応する３次元の連続した鉄（ＩＩＩ）カルボキシレ−トを含み得る。前述の鉄（ＩＩＩ）カルボキシレ−トは、ＭＩＬ−８８、ＭＩＬ−８９、ＭＩＬ−９６、ＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−１０１及びＭＩＬ−１０２を含む群から、より具体的には、ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８８Ｂ、ＭＩＬ−８８Ｂｔ、ＭＩＬ−８８Ｃ、ＭＩＬ−８８Ｄ、ＭＩＬ−８８Ｅ、ＭＩＬ−８９、ＭＩＬ−９６、ＭＩＬ−１００、ＭＩＬ−１０１及びＭＩＬ−１０２を含む群から選ぶことが可能である。前述の単位は、「実施例」の部分において提示している。
具体的には、ＭＯＦ固体は、
ＭＩＬ−８８Ａなどの柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ２Ｈ２（ＣＯ２）２］３、
ＭＩＬ−８８Ｂなどの柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２）２］３、
ＭＩＬ−８８Ｃなどの柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ１０Ｈ６（ＣＯ２）２］３、
ＭＩＬ−８８Ｄなどの柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ１２Ｈ８（ＣＯ２）２］３、
ＭＩＬ−８９などの柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ４Ｈ４（ＣＯ２）２］３、
ＭＩＬ−９６などの剛な構造のＦｅ１２Ｏ（ＯＨ）１８（Ｈ２Ｏ）３［Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２）３］６、
ＭＩＬ−１００などの剛な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２）３］２、
ＭＩＬ−１０１などの剛な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｏ２Ｃ−Ｃ６Ｈ４−ＣＯ２］、３
ＭＩＬ−１０２などの剛な構造のＦｅ６Ｏ２Ｘ２［Ｃ１０Ｈ２（ＣＯ２）４］３を含み、Ｘが、上記で定義された通りである群から選ばれる、式（Ｉ）に対応する３次元の連続単位を含み得る。
更に、同じカルボン酸リガンドＬ及び同じ鉄基（三量体）から、本発明者は、同じ一般式（Ｉ）を有するが、異なる構造を有するＭＯＦ材料を得ることができている。これは例えば、固体ＭＩＬ−８８Ｂ及び固体ＭＩＬ−１０１の場合である。具体的には、固体ＭＩＬ−８８Ｂと固体ＭＩＬ−１０１との差は、八面体の三量体とのリガンドの結合の態様にあり得る。リガンドＬは、ＭＩＬ−１０１固体では、硬な四面体の形態において凝集する一方、ＭＩＬ−８８Ｂ固体では、三方両錐を形成し、それにより、三量体間のスペ−シングが可能になる。
前述の種々の材料は、以下の「実施例」の部分で提示する。前述のリガンドの凝集の態様は、合成中に、例えばｐＨを調節することによって、調節することが可能である。例えば、以下「実施例」の部分で説明するように、ＭＩＬ−８８固体は、ＭＩＬ−１０１固体よりも酸性度が低い媒質において得られる。
更に、本発明のＭＯＦ固体は、粒子のステルスに、かつ／又は特定の生物学的標的に向けた、化合物のベクトル化に関連付けられた必要性を満たすように分子をその表面上にグラフト化することを可能にし得る。よって、これにより、活性成分の生体分布を、より標的化されたやり方で改善することが可能になる。
よって、特定の実施例によれば、本発明によるＭＯＦ固体は任意的には、少なくとも１つの有機表面剤をその表面上に有し得る。前述の剤は、固体の表面上にグラフト化又は沈着させる（例えば、静電相互作用、ファンデルワ−ルス結合、水素結合などの共有結合により、結合されるか、又は表面上に吸着される）場合がある。表面剤は、ＭＯＦ固体の製造中に噛合いによって取り込むこともできる、［１０、２８］。
本発明によれば、「表面剤」という語は、固体の表面を部分的に、又は全体的に覆い、材料の表面特性を調節することを可能にする分子を意味することを意図している。例えば、
その生体分布を（例えば細網内皮系（「ステルス」）によるその認識を避けるように）修飾し、
口投与、眼投与、又は鼻投与中に、効果的な生体吸着特性が与えられ、かつ／又は、
特定の病的器官／組織等の特定の標的化を行うことを可能にする。
本発明によれば、いくつかの表面剤は、上記特性を組み合わせるために使用することができる。
本発明によれば、有機表面剤は、例えば、
オリゴ糖（例えば、シクロデキストリン）
多糖（例えば、キトサン、デキストラン、フコイダン、アルギナ−ト、ペクチン、アミロ−ス、澱粉、セルロ−スやキシラン）
グリコサミノグリカン（例えば、ヒアルウロン酸又はヘパリン）
ポリマ−（例えば、ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコ−ル、又はポリエチレンイミン）
サ−ファクタント（例えば、プルロニック又はレシチン）
ビタミン（例えば、ビオチン）
コエンザイム（例えば、リポ酸）
抗体又は抗体フラグメント、
アミノ酸又はペプチド
を含む群から選ぶことができる。
表面剤は、標的分子（すなわち、生体標的を認識するか、生体標的によって特に認識される分子）であってもよい。よって、標的分子との、本発明のＭＯＦ固体の組み合わせにより、この生体細胞、生体組織、又は器官標的に向けて生成物をベクトル化することが可能になる。
よって、有機表面剤は、ビオチン、キトサン、リポ酸、抗体又は抗体フラグメント、及びペプチドを含む群から選ばれる標的化分子であり得る。
例えば、表面におけるビオチンの存在は、例えば単純な培養により、リガンドを容易に結合させるために活用することが可能である。これを行うために、刊行物［２９、３０］記載のプロトコルを使用することが可能である。
この表面修飾手法は、ＭＯＦ固体がガスを含んでいてもＭＯＦ固体のコアを妨害しないという利点、ＭＯＦ固体の合成後に行うことができるという利点、及び、よって、考えられる種々のカバリングを提供するという利点を有する。
更に、厳密な規定（例えば、生体吸着、特定の認識等）を満たすために、表面剤として粒子（ＭＯＦ）と相互作用することができる機能を担持するポリマ−の混合を使用することも考えられる。
本発明の主題は、本発明に規定されたＭＯＦ固体を調製する方法であって、
（ｉ） 極性溶媒中で、
金属イオンＭを含む配位化合物、又は金属塩Ｍの金属Ｍの形態の少なくとも１つの無機金属前駆物質を含む少なくとも１つの溶液と、
＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３（ｑ個の基を含むラジカルＲを含む少なくとも１つのリガンドＬ’とを配合してＭＯＦ材料を得る工程であって、
ｑ及びＲは前述の通りであり、
＊は、ラジカルＲとの基の付着点を表し、
Ｒ３は、ＯＨ、ＯＹ（ここで、Ｙは、アルカリ金属カチオンである）、ハロゲン、ラジカル−ＯＲ４、ラジカル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４ 、及びラジカル−ＮＲ４Ｒ４’ を含む基から選ばれ、ここで、Ｒ４及びＲ４’は、Ｃ１−１２アルキル・ラジカルである工程と、
（ｉｉ） （ｉ）で得られたＭＯＦ材料を活性化させる工程と、
（ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られたＭＯＦ材料をルイス塩基ガスと接触させ、固体を得るようにその座標の少なくとも一部がＭと配位結合する工程と
を含む少なくとも１つの反応工程を含む方法でもある。
Ｍは、上記遷移金属のイオンである。
ＭＯＦ材料の調製は好ましくは、例えば、加熱（例えば、水熱又はソルボサ−マル状態）により、又は、更にマイクロ波、超音波、グラインディング、超臨界流体を伴うプロセス等によって供給され得るエネルギの存在下で行うことができる。対応するプロトコルは当業者に知られているものである。水熱又はソルボサ−マル状態の場合に使用することが可能なプロトコルの非限定的な例は例えば、［２０］に開示されている。マイクロ波による合成については、使用することが可能なプロトコルの非限定的な例は例えば、［２１、２２、２３、２４］に開示されている。ロ−ル・ミルの存在下における状態については、例えば、刊行物［２５、２６、２７］を参照されたい。
水熱又はソルボサ−マル状態（その反応温度は０乃至２２０℃の範囲に及び得る）は一般に、温度が溶媒の沸点を下回るとガラス（又はプラスチックの）容器内で行われる。温度が高い場合、又は反応がフッ素の存在下で行われる場合、金属ボンベに挿入されるテフロン体が使用される［２０］。
使用される溶媒は一般に、極性である。特に、溶媒として、水、アルコ−ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレン・グリコ−ル、ジメチルアセトアミドを使用することが可能であり、又はこれらの溶媒の混合を使用することが可能である。
混合物の化合物の、より好適な可溶化のために合成の何れの工程においても、更に多くの共溶媒のうちの１つを追加することもでき、特に、モノカルボン酸（酢酸、蟻酸、安息香酸等など）であり得る。
混合物のｐＨを調節するために、１つ又は複数の添加物を合成中に添加することもできる。前述の添加物は、無機酸、有機酸、無機塩基及び有機塩基から選ばれる。例として、添加物は、ＨＦ、ＨＣｌ、ＨＮＯ３、Ｎ２ＳＯ４、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ルチジン、エチルアミン、メチルアミン、アンモニア、尿素、ＥＤＴＡ、トリプロピルアミン及びピリジンを含む群から選び得る。
好ましくは、反応工程（ｉ）は、
０°Ｃ乃至２２０°Ｃ、好ましくは５０°Ｃ乃至１５０°Ｃの反応温度、
０乃至１０００ｒｐｍ（分毎の回転数）の攪拌速度、好ましくは０乃至５００ｒｐｍの攪拌速度、
１分乃至１４４時間、好ましくは１分乃至１５時間の反応時間、
０乃至７、好ましくは１乃至５のｐＨ、
溶媒、前駆体、リガンド、又はそれらの混合物に対する少なくとも１つの共溶媒の添加（上記共溶媒は、酢酸、蟻酸及び安息香酸を含む群から選ばれる）、
Ｒｓが、直鎖の、又は分岐されたＣ１乃至Ｃ６のアルキル・ラジカル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレン・グリコ−ル、ジメチルアセトアミドであるＲｓ−ＯＨアルコ−ル類、水を含む群から選択される溶媒、又は（混和できても混和できなくてもよい）前述の溶媒の存在下、
超臨界媒質内（超臨界ＣＯ２内）、
マイクロ波下及び／又は超音波下、
電気化学的な電気分解状態下、
ロ−ル・ミルを使用した状態下、
ガス流内
という反応状態のうちの少なくとも１つに応じて行うことができる。
上述したように、工程（ｉｉｉ）でルイス塩基ガスとＭＯＦ材料を接触させる前に、工程（ｉ）から導き出される材料を工程（ｉｉ）で活性化する必要がある。
この活性化工程（ｉｉ）は、ＭＯＦ材料の孔を空け、ガスの配位結合のためにアクセス可能にすることを可能にする。空にすることは、例えば、２５乃至３００°Ｃ、具体的には５０乃至２５０°Ｃ、更に具体的には１００乃至２５０°Ｃの温度での固体の加熱の有無にかかわらず、ガス流（ヘリウム、窒素、空気等）下又は一次真空下若しくは二次真空下での活性化により、反応媒質に存在している溶媒及び／又は水分子の退出によって行うことが可能である。加熱は、１時間乃至９６時間（通常、３時間乃至５時間）の期間の間、行うことが可能である。
工程（ｉｉ）は、ｚが２乃至４であるＭｚ＋イオンを与えるためのＭＯＦ材料の金属中心Ｍの還元の工程であってもよい、活性化状態に応じて、金属中心は部分的に還元しても、全部を還元してもよい。
金属中心は、別々の金属又は同一の金属（例えば、チタンの存在下、マンガンの存在下、又はジルコニウムの存在下での、鉄などの１つ若しくは複数の金属の混合物、あるいは鉄のみ）でできていることがあり得る。
金属中心が部分的に還元されると（特に、鉄の一部が酸化状態＋ＩＩ（ｚ＝２）にあるか、又は、マンガンの一部が酸化状態＋ＩＩＩ（ｚ＝３）にある場合、ガス分子の一部は、逆供与効果を介して金属と、より強く配位結合し得る。「逆供与」という語は、ガスの反結合性軌道に金属Ｍの電子密度を移すことを意味することを意図している。これは、金属中心毎に配位結合されたガス分子の数における増加をもたらす。最終的なＭＯＦ固体はその場合、還元された金属イオンと配位結合されたガス分子をより大量に含む。結果として生じるＭＯＦ固体は、その場合、より大きなガス貯蔵容量を有する。
更に、金属中心の部分的な還元は、ＭＯＦ固体による、ガスの放出の持続時間に対する影響を有し、上記持続時間はかなり、増加する。
活性化工程（ｉｉ）は、高温度で、かつ、減圧下で行うこともできる。「減圧」という語は、１乃至１０−２Ｐａ、好ましくは１０−３Ｐａ乃至１０−５Ｐａの範囲に及ぶ圧力を意味することを意図している。
例えば、活性化は、５０乃至２５０°Ｃで、１乃至１０−２Ｐａ、又は１０−３乃至１０−５Ｐａの圧力下で行うことが可能である。
本発明の方法の工程（ｉｉｉ）では、工程（ｉｉ）で活性化されたＭＯＦ材料は、少なくとも１つのルイス塩基ガスと接触させる。ガスは、純粋な形態、又は不活性ガスとの混合物であり得る。
工程（ｉｉｉ）におけるガスと固体を接触させることは、−１５０°Ｃ乃至１００°Ｃ．の範囲内に及ぶ温度で行うことが可能である。
工程（ｉｉｉ）は、１０４乃至１０７Ｐａの範囲に及ぶ圧力で行うことも可能である。
特定の一実施例では、ルイス塩基ガスは好ましくはＮＯである。その場合、工程（ｉｉｉ）は−１００°Ｃ乃至＋５０°Ｃの範囲に及ぶ温度で行うことが可能である。ＮＯを固体と接触させることは、１０５Ｐａ乃至１０６Ｐａの範囲に及ぶ圧力で行うことが可能である。
想定されたアプリケ−ションに応じて、ルイス塩基ガスの混合物を方法の工程（ｉｉｉ）において使用することが可能である。
本発明によるＭＯＦ固体は、乾燥固体のグラム毎の０．５乃至５０ｍｍｏｌのガス装填容量を有し得る。
上述の通り、ガスの少なくとも一部は、Ｍと配位結合し得る。効果的には、本発明による固体は、Ｍと配位結合された乾燥固体のグラム毎の少なくとも１乃至５ｍｍｏｌを有し得る。
本発明の特定の一実施例によれば、本発明のＭＯＦ固体が、少なくとも１つの表面剤をその表面に有する場合、本発明によるＭＯＦ固体を調製する方法は、少なくとも１つの有機表面剤を上記固体に付着させる工程（ｉｖ）も含み得る。
この付着工程（ｉｖ）は、反応工程（ｉ）中若しくは反応工程（ｉ）後、又は、さもなければ、活性化工程（ｉｉ）後であり、かつ、ＭＯＦ材料をガスと接触させる工程（ｉｉｉ）前に行うことが可能である。例を以下に記載する。
本発明の調製の方法は、少数の工程において、かつ、高い収率で、純粋かつ均質である結晶ＭＯＦ固体を得ることを可能にするという利点を有する。これにより、合成時間及び製造コストが削減される。
更に、本発明の固体の特定の構造的特性により、特に、柔軟性の点で、又は孔サイズの点で、高装填容量、高選択性、及び高純度の吸着剤になるということも本発明者によって実証された。したがって、好適なエネルギ・コスト及び、より長い放出時間を有する、生物学的関心を有するルイス塩基ガスの分子（例えば、ＮＯ、ＣＯ又はＨ２Ｓの分子）の選択的な吸着も可能になる。よって、本発明者によって行われた調査研究により、生物学的関心のガス、放出の持続時間、及びガスの量の点で調節される、調節された放出、及び吸着のための本発明によるＭＯＦ材料の利点が実証された。
その構造により、本発明のＭＯＦ固体は、ガスの放出の持続時間を調節することが可能である。よって、本発明のＭＯＦ固体により、ガスの放出の持続時間は１乃至１００時間の範囲に及び得る一方、従来技術のゼロライトの場合、この放出の持続時間は、水蒸気圧下で１０時間を超えない［１０、１１］。
更に、本発明のＭＯＦ固体は、既知のジオライトのものよりも実質的に大きいルイス塩基ガスの貯蔵及び吸着のための容量を有する。例えば、本発明のＭＯＦは、２．５乃至４．５ｍｍｏｌ／ｇの範囲に及ぶＮＯ吸着容量を有し得る一方、既知のゼオライトの場合、この容量は１．５ｍｍｏｌ／ｇ．未満である。これは、特定の適用に使用すべき材料の量を削減することを可能にする。
更に、吸着容量がより大きいことにより、ガスの放出が連続して行われ得る材料を有することが可能になる。ガスの放出は、材料がその表面に、上記少なくとも１つの標的化剤を含む場合にも、標的化することが可能である。
本発明は、薬剤としてＭとその少なくとも一部が配位結合する、生物学的関心を有する少なくとも１つのルイス塩基ガスで装填された、本発明によるＭＯＦ固体の使用にも関する。本発明によれば、上記ガス、又はガスの混合物は、孔に含まれ、少なくとも部分的にＭと配位結合され得る。
特に、本発明によるＭＯＦ固体は、高い吸着容量を有するという利点を有し、例えば、その不安定性、その高い反応性、その低い可溶性等により、特定の問題を表し得るガスの分子を効率的に吸着することを可能にする。
更に、ルイス塩基ガスは、生物学的関心を有する何れかの電子供与性ガス（ＮＯ、 ＣＯ、又はＨ２Ｓ）であり得る［１０、２８］。
本発明によるＭＯＦの特に効果的な用途には、（特に、外科手術後の体内へのステント、カテ−テル、補綴導管及び他の医療インプラントの挿入後の）血栓症の予防がある。この種の用途では、本発明のＭＯＦ固体は、例えば、前述の医療品に対するコ−ティングとしての役目を担い得、コ−ティングとして、単独で、又は他の治療薬と組み合わせて使用することが可能である。ガスが装填されたＭＯＦは、ガス（又はガスの混合物）を放出することが可能である。その場合、異物と接触して血栓症が形成されることを防止するための効果的な手段を構成し得る。したがって、本発明のＭＯＦ固体は、抗血栓剤として使用することが可能である。単独での使用、又は、他の既知の抗血栓剤（例えば、クロピドグレル）と組み合わせた使用を想定することも可能である。
本発明は、本発明によるＭＯＦ固体を含む、医療品（例えば、外科手術後の、体内へのステント、カテ−テル、補綴導管、及び他の医療インプラント）にも及ぶ（Ｋｅｅｆｅｒ Ｌ．Ｋ．， Ｎａｔ． Ｍａｔｅｒ． ２００３， ｖｏｌ． ２， ３５７ ［３１］。
更に、本発明によるＭＯＦ固体は、化粧品又は皮膚科学の分野において使用するために、生物学的関心を有する少なくとも１つのルイス塩基ガスで装填することが可能である。ＮＯの例えば、特に化粧用クリ−ムの分野における適用の場合に非常に効果的であり得る。本発明のＭＯＦ固体の粒子を分散させることができるエマルジョンの含水量に応じて、ＮＯの調節可能な放出により、持続的に皮膚を殺菌することが可能になる。更に、ＭＯＦ固体の無機性・有機性により、化粧用クリ−ムにおけるその分散が容易になる。
本発明のＮＯ装填ＭＯＦ固体の使用によって生じ得る有益な化粧品用の効果又は皮膚科学上の効果には、例えば、
しわ防止効果、唇をふくよかな状態に戻し、その自然な赤色を濃くすること、皮膚における血液循環の増加及び／又は血管拡張の作用による、肌の色の均質化、及び皮膚の自然なピンク色の刺激、
ＵＶ光によって生じる皮膚損傷の緩和、
ざ瘡の治療における抗菌効果
がある。
上述したように、本発明のＭＯＦ固体は、従来技術の材料において未だ全く達成されていないような予期しない装填容量を有するという利点を有する。
更に、その構造により、調節することが可能な放出時間を実現可能にするという利点も有する。特に、本発明のＭＯＦ固体の剛な性質又は柔な性質は、放出されるガスの内容物、及びガス放出の力学に対する影響を有する。柔な構造を備えたＭＯＦ固体は特に、調節可能な持続時間での放出を実現可能にし得る。よって、疎水リガンドを含む柔な構造のＭＯＦ固体は、ガスの放出の持続時間を調整することを可能にする。
よって、上記柔な構造のＭＯＦ固体のＭＯＦの使用は、より長い期間の間、ＮＯなどの、生物学的関心を有するガスの放出の有望な代替策を構成し得る。
適切なガス（又はガスの混合物）で装填されると、元々有毒でないということを最初の毒性試験が示す前述の固体は、例えば、食品及び産業用調製を保存するための、特に、抗菌剤として、食品業界において大きな便益となり得る。特に、食品用調製が真空下に置かれると、食品中に本来存在している水と組み合わせて、本発明による少量のＭＯＦ固体の導入により、ＮＯの、緩慢であり、かつ連続した放出がもらたされ、それにより、細菌生育を阻害し、微生物を破壊することが可能になり得る。
本発明の別の主題は、薬学的に、又は化粧用に受け入れ可能な媒介物、及び、本発明によるＭＯＦ固体を含む、薬学的組成、化粧用組成、又は皮膚科学的組成である。
更に、本発明によるＭＯＦ固体は、「実施例」の部分に記載した高陽性の毒性の研究の主題となっており、更に、生体分解可能と思われ、分解性の研究はなお進行中である。
よって、生物学的関心を有するガスの放出に使用される本発明のＭＯＦ固体は、従来技術における毒性に関連付けられた上述の問題を解消することを可能にする。
これは、低毒性の金属に基づいたＭＯＦの使用は、生物学的状態下での適用を想定することを可能にするからである。
本発明の特定の一実施例によれば、ＭＯＦ固体は、ガス及び薬学的活性成分で装填され得る。薬学的活性成分は、孔内に含まれ得る。これは、組み合わせた治療効果を得ることを可能にする。
特に、本発明によるＭＯＦ固体は、乾燥固体の質量％が１％乃至２００％であり、例えば、乾燥固体の質量％が例えば１％乃至７０％であり、すなわち、乾燥固体のグラム毎１０乃至７００ｍｇである装填容量で、薬学的活性成分で装填することが可能である。
よって、本発明は、薬剤としての前述の固体の使用に及ぶ。
本発明のＭＯＦ固体がガス及び薬学的活性成分で装填された場合、それらを調製するための方法は、薬学的活性成分であり得る少なくとも１つの関心分子を上記固体に導入する工程（ｖ）も含み得る。
上記導入工程は、関心分子で装填された固体を得るように、反応工程（ｉ）中に、又は上記工程後に行うことが可能である。
当業者に知られている方法は何れも、導入工程（ｖ）中に使用することが可能である。関心分子は例えば、
含浸により、関心分子の溶液内に材料を浸すことにより、又は、
関心分子の昇華、及び、次いで、材料によるガスの吸着により、
本発明のＭＯＦ材料に導入することが可能である。
別の実施例では、ガス又はガス混合物で装填された本発明のＭＯＦ固体は、それ自体が治療機能を有するリガンドＬを有する。組み合わせた治療効果は、その場合、材料の溶解後のＬの機能及びガスの放出によって得ることが可能である。
固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）を表すＸ線回折図である。 固体ＭＩＬ−１００（Ｐｏ＝１ａｔｍ）の７７Ｋにおける窒素吸着等温線を表す図である。 化合物ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）（lＣｕ＝１．５４０６Ａ）を表すＸ線回折図である。 化合物ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ａ（上の曲線）、及び水中に懸濁させた固体ＭＩＬ−８８Ａ（下の曲線）を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 乾燥状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ（下の曲線（ｂ））、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｂの（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 乾燥状態の固体ＭＩＬ−８９（曲線ａ）、ＤＭＦ状態の固体ＭＩＬ−８９（曲線ｂ）、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８９（曲線ｃ）を表すＸ線回折図である。 固体ＭＩＬ−８８Ｃを表すＸ線回折図である。 粗状態の合成化合物ＭＩＬ−８８Ｃの（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 乾燥状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ（下の曲線（ｂ））、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｄ（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（上の曲線（ａ））、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（下の曲線（ｂ））を表すＸ線回折図である。 洗浄及び乾燥後の化合物ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（下の曲線（ｃ））、含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（真ん中の曲線（ｂ））、及び真空下で乾燥させた固体ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨを表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ２（下の曲線（ｂ））、及び乾燥状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ２（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ２（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ３（上の曲線（ａ））、含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ３（真ん中の曲線（ｂ））、及びＤＭＦで溶媒和させた固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ３（下の曲線（ｃ））を表すＸ線回折図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（下の曲線（ｂ））、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ３（下の曲線（ｂ））、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ３（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ３（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（下の曲線（ｃ））、含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（真ん中の曲線（ｂ））、及びＥｔＯＨで溶媒和させた固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｂｒ（下の曲線（ｂ））、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ３（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｂｒ（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 固体ＭＩＬ−８８Ｅ（Ｆｅ）を表すＸ線回折図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｆ（下の曲線（ｂ））、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｆ（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｆ（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ−４ＣＨ３（下の曲線（ｂ））、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ−４ＣＨ３（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 含水化合物ＭＩＬ−８８Ｄ−４ＣＨ３（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（下の曲線（ｃ））、含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（真ん中の曲線（ｂ））、及び濡れ状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 粗状態の合成化合物ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｇ（下の曲線（ｃ））、ＤＭＦで溶媒和させた固体ＭＩＬ−８８Ｇ（真ん中の曲線（ｂ））、及びピリジンで溶媒和させた固体ＭＩＬ−８８Ｇを表すＸ線回折図である。 粗状態の合成化合物ＭＩＬ−８８Ｇ（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｇ−２Ｃｌ（下の曲線（ｂ））、及び乾燥状態の固体ＭＩＬ−８８Ｇ−２Ｃｌ（上の曲線（ａ））を表すＸ線回折図である。 粗状態の合成化合物ＭＩＬ−８８Ｇ−２Ｃｌ（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 粗状態の固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）（曲線（ａ））、及び基準固体ＭＩＬ−１０２（Ｃｒ）（曲線（ｂ））を表すＸ線回折図である。 粗状態の合成化合物ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の（空気中の）熱重量分析を表す図である。 ３、５、３’、５’−テトラメチルビフェニル−４、４’−ジ−カルボン酸を得るための反応手法を表す図である。 ３、３’−ジメチルビフェニル−４、４’−ジ−カルボン酸を得るための反応手法を表す図である。 固体ＭＩＬ−８９ｎａｎｏのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）によって得られる画像を表す図である。 固体ＭＩＬ−８８Ａｎａｎｏの、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）によって得られる画像を表す図である。 固体ＭＩＬ−１００ｎａｎｏのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）によって得られる画像を表す図である。 固体ＭＩＬ−８８ＢｔｎａｎｏのＳＥＭによって得られる画像を表す図である。 固体ＭＩＬ−８８ＢｎａｎｏのＳＥＭによって得られる画像を表す図である。 種々の温度で、真空下で活性化されたＭＩＬ−１００Ｆｅにおいて存在している不飽和鉄部位の量を表す図である。 一晩中、１２０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−１００（Ｆｅ） の２９８ＫでのＮＯ吸着等温線を表す図である。 時間ｔ（時間単位）の関数としての固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）からの蒸気圧下でのＮＯ（ＮＯｒｅｌ（ｍｍｏｌ／ｇ））の放出を表すプロファイルである。 一晩中、真空下で、２５０°Ｃで活性化された固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）からの蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを（右側の）一晩中、真空下で活性化されたＭＩＬ−１００（Ｆｅ）についての２９８ＫでのＮＯ吸着等温線を（左側に）表す図である。 固体ＭＩＬ−８８Ａ、ＭＩＬ−８８Ｂ、ＭＩＬ−８８Ｃ、ＭＩＬ−８８Ｄ及びＭＩＬ−８９における膨張及び収縮（呼吸）の現象を表す概略図である（乾燥形態（上部））と開形態（下部）との間での膨張振幅は図の下部におけるパ−センテ−ジとして表す）。 一晩中、１５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ） 及びＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）の２９８ ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す図である。 一晩中、１５０°Ｃで活性化された、（下部の）固体ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）及び（上部の）固体ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）からの、蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す図である。 上部で、Ｘ線回折（l〜１．７９ Ａ）により、固体ＭＩＬ−８８Ａの膨張の可逆性の研究を表し、下部で、溶媒の存在下での固体ＭＩＬ−８８ＡのＸ線回折図（l〜１．５４０６ Ａ）．を表す図である。 混成相ＭＩＬ−５３（ａ）、並びにＭＩＬ−８８（ｂ及びｃ）における柔軟性の説明手法を表す図である。 ＭＩＬ−１２６（Ｆｅ）の結晶構造を表す図である（ＦｅＯ６多面体は星付き、又は星なしで表し、２つのＭＩＬ−８８Ｄ構造体を示す。炭素原子は黒で示す）。 固体ＭＩＬ−１２６（Ｆｅ）（lＣｕ＝１．５４０６ Ａ）を表すＸ線回折図である。 化合物ＭＩＬ−１２６（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 ＭＩＬ−１２６（Ｆｅ）（Ｐ０＝１気圧）の窒素吸着等温線を表す図である。 鉄３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボキシレ−ト （lＣｕ＝１．５４０６ Ａ）を表すＸ線回折図である。 粗状態の固体の２、５ジヒドロテレフタル酸鉄を表すＸ線回折図である（三方晶系対称性の相は、Ｄｉｅｔｚｅｌらによって公表されたイソタイプである（コバルト及びニッケルによる（空間群Ｒ３））。 化合物の鉄３、３’、５、５’アゾベンゼンテトラカルボキシレ−トの（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析を表す図である。 鉄３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボキシレ−トの（Ｐ０＝１気圧）の窒素吸着等温線を表す図である。 （一滴の水の添加前の）未修飾材料ＭＩＬ−８８Ａ（ＭＩＬ８８Ａ）、（一滴の水の添加後の）未修飾材料ＭＩＬ−８８Ａ（ＭＩＬ８８Ａ＋Ｈ２Ｏ）、一滴の水の添加前に７％キトサンで修飾されたＭＩＬ−８８Ａ（ＭＩＬ８８ＡＱ１００）、及び一滴の水の添加後に７％キトサンで修飾されたＭＩＬ−８８Ａ（ＭＩＬ８８Ａ Ｑ１００＋Ｈ２Ｏ）、並びに、一滴の水の添加前に２％キトサンで修飾されたＭＩＬ−８８Ａ（ＭＩＬ８８ＡＱ２５）及び一滴の水の添加後に２％キトサンで修飾されたＭＩＬ−８８Ａ（ＭＩＬ８８ＡＱ２５＋Ｈ２Ｏ）を表す図である。 未修飾材料ＭＩＬ−８８Ａ（ＭＩＬ８８Ａ、緑色）、２％キトサンで修飾された材料ＭＬ−８８Ａ（ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ２５、黒色）、及び７％キトサンで修飾された材料ＭＬ−８８Ａ（ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ１００、赤色）の熱重量分析を表す図である。 デキストラン−フルオレセイン−ビオチンで表面修飾された材料ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の共焦点顕微鏡画像を表す図である。 時間（ｔ：単位（分））の関数として、ポリエチレングリコ−ルで表面修飾されたＭＩＬ−８８Ａの粒径（Ｐ：単位（ｎｍ））における変動を表す図である。 水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（曲線（ａ））、及び固体ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）からのリン酸緩衝液（曲線（ｂ））中のＮＯの放出のプロファイルを表す図である（放出されるＮＯの量（左側（ｍｍｏｌ.ｇ−１単位でＮＯｒｅｌ、及び右側（ｐｐｍＮＯ）は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（曲線（ａ））、及び固体ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）からのリン酸緩衝液（曲線（ｂ））中のＮＯの放出のプロファイルを表す図である（放出されるＮＯの量（左側（ｍｍｏｌ ｇ−１単位でＮＯｒｅｌ、及び右側（ｐｐｍＮＯ）は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 マイクロ波合成によって得られる固体ＭＩＬ−８８Ａ−ｎａｎｏを表すＸ線回折図である。 一晩中、真空下で、１５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）−ｎａｎｏの２９８ ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す図である（吸着（曲線（ａ））されたＮＯの量（Ｎｏａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１））、及び脱着された（曲線（ｂ））されたＮＯの量が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される）。 固体ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）（５ミクロン、曲線（ａ））及び固体ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）−ｎａｎｏ（１２０ｎｍ、曲線（ｂ））からの、水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す図である（放出されるＮＯの量（左側（ｍｍｏｌ.ｇ−１単位でのＮＯｒｅｌ、及び右側（ｐｐｍＮＯ）は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 一晩中、真空下で、１５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）−ＮＯ２からの２９８ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す図である（吸着（曲線（ａ））されたＮＯの量（Ｎｏａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１））、及び脱着された（曲線（ｂ））されたＮＯの量が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される）。 一晩中、真空下で、８０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）−２ＯＨの２９８ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す図である（吸着（曲線（ａ））されたＮＯの量（Ｎｏａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１））、及び脱着された（曲線（ｂ））されたＮＯの量が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される）。 固体ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）−ＮＯ２からのリン酸緩衝液中のＮＯの放出のプロファイル（曲線（ｂ））及び水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（曲線（ａ））を表す図である（放出されるＮＯの量（左側（ｍｍｏｌ．ｇ−１単位でＮＯｒｅｌ、及び右側（ｐｐｍＮＯ）は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 固体ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）−２ＯＨからのリン酸緩衝液中のＮＯの放出のプロファイル（曲線（ｂ））及び水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（曲線（ａ））を表す図である（放出されるＮＯの量（左側（ｍｍｏｌ.ｇ−１単位でＮＯｒｅｌ、及び右側（ｐｐｍＮＯ）は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 固体ＭＩＬ−１００Ｆｅ（曲線（ａ））、ＭＩＬ−８８Ａ（曲線（ｂ））、ＭＩＬ−８８Ｂ（曲線（ｃ））、ＭＩＬ−８８−２ＯＨ（曲線（ｄ））、及び固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（曲線（ｅ））からの、水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す図である(ＮＯ放出量（ＮＯｒｅｌ：単位（ｍｍｏｌ．ｇ−１））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 一晩中、真空下で、３５０°Ｃで活性化された固体ＭＩＬ−２２の２９８ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す図である(吸着（曲線（ａ））及び脱着（曲線（ｂ））されたＮＯの量（Ｎｏａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１））が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される）。 水蒸気圧下で固体ＭＩＬ−２２によるＮＯの放出のプロファイルを表す図である（放出されるＮＯの量（ＮＯｒｅｌ、左側（ｍｍｏｌ．ｇ−１単位）、及び右側（ｐｐｍＮＯ単位）は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 １２時間の間、１００°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−１００（Ｆｅ）（１００°Ｃ曲線）、１２時間の間、２５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−１００（Ｆｅ）（２５０°Ｃ（１）曲線）、及び２０時間の間、２５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−１００（Ｆｅ）（２５０°Ｃ（２）曲線）の圧力Ｐ（単位：バ−ル）の関数として３０３Ｋの温度での固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）のＣＯ吸着等温線（ＣＯａｄｓ（単位：ｍｍｏｌ／ｇ））を表す図である。 プル−スト染色（鋼鉄青色）によって観察される肝臓の組織部位を表す図である(肝臓内に鉄の蓄積がみられる)。 固体ＣＰＯ−２７（ジヒドロオキソテレフタル酸Ｃｏ）（曲線（ａ）及び（ｂ））、ＣＰＯ−２７（２、５−ジヒドロオキソテレフタル酸Ｎｉ、Ｍ２（ｄｈｔｐ）（Ｈ２Ｏ）．ｘＨ２Ｏ （Ｍ＝Ｎｉ又はＣｏ、ｄｈｔｐ＝２，５−ジヒドロオキシテレフタル酸、ｘ〜８））（曲線（ｃ）及び（ｄ））、ＭＩＬ−１００（トリメリック酸Ｆｅ）（曲線（ｅ）及び（ｆ））、ＨＫＵＳＴ（トリメリック酸Ｃｕ）（曲線（ｇ）及び（ｈ））、ＭＩＬ−５３（テレフタル酸Ａｌ）（曲線（ｉ）及び（ｊ））、並びにＭＩＬ−５３（テレフタル酸Ｃｒ）（曲線（ｋ）及び（ｌ））の２９８ＫでのＮＯ吸着等温線を表す図である。 固体ＣＰＯ−２７（ジヒドロオキソテレフタル酸Ｃｏ）（曲線（ａ））、ＣＰＯ−２７（２，５−ジヒドロオキソテレフタル酸Ｎｉ、Ｍ２（ｄｈｔｐ）（Ｈ２Ｏ）．ｘＨ２Ｏ（Ｍ＝Ｎｉ又はＣｏ ｄｈｔｐ＝２，５−ジヒドロオキシテレフタル酸、ｘ〜８））（曲線（ｂ））、ＨＫＵＳＴ−１（トリメリック酸Ｃｕ）（曲線（ｃ））、ＭＩＬ−５３（テレフタル酸Ａｌ）（曲線（ｄ））、及びＭＩＬ−５３（テレフタル酸Ｃｒ）（曲線（ｅ））からの、水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す図である（ＮＯ放出量（ＮＯｒｅｌ：単位（ｍｍｏｌ．ｇ−１））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 クリ−ムの形態での、固体ＭＩＬ−８８Ａからの、水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（同じ状態下での３つのサンプル）を表す図である（ＮＯ放出量（ＮＯｒｅｌ：単位（ｍｍｏｌ．ｇ−１））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 ＰＢＳ溶液（曲線（ｃ））における放出と比較した、粉末の形態（曲線（ａ））及びクリ−ムの形態（曲線（ｂ））での、固体ＭＩＬ−８８Ａ−ｎａｎｏからの水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す図である（ＮＯ放出量（ＮＯｒｅｌ：単位（ｍｍｏｌ．ｇ−１））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される）。 鉄ニコチン酸２を表すＸ線回折図である（空間群Ｐ２１／ｎ、ａ＝１６．４２２８９９、ｂ＝２１．４２３４０１，ｃ＝１１．０４８３００、ｂｅｔａ＝９１．８０６９９９）。
他の利点は、例証の目的で表す添付図面によって示す、以下の実施例を読むと当業者に明らかになり得る。
実施例１ 本発明の鉄カルボキシレ−トに関するデ−タ、及び鉄カルボキシレ−トの合成
上記実施例は、種々の鉄カルボキシレ−トの合成を表す。得られた固体は、その後、以下の手法によって特徴付けられた。
鉄カルボキシレ−ト固体の結晶構造の分析は、空気中の周囲温度で、シ−メンズ社Ｄ５０００回折計（放射線ＣｕＫα λＣｕ＝１．５４０６Ａ、モ−ドθ−２θ）を使用したＸ線（ＸＲ）回折によって行われている。図は、角距離（２θ（単位：°））又は細網間距離（ｄ（単位：Ａ 又はオングストロ−ム））で表す。
固体の多孔性（ラングミュア特異的表面積及び孔容積）の特徴付けが、Ｍｉｃｒｏｍｅｒｅｔｉｃｓ ＡＳＡＰ−２０１０器具により、７７Ｋで窒素吸着によって測定された。固体は、一晩中、一次真空下で、１５０°Ｃで事前に脱水した。固体による窒素吸着の等温線は、基準圧力Ｐ０＝１ａｔｍに対する、圧力Ｐの比の関数として、吸着された窒素の容積Ｖ（単位：ｃｍ３／ｇ）を表す曲線によって表す。
熱重量分析が、ＴＡ−器具モデル２０５０という器具を使用して、空気雰囲気下で行われた。加熱速度は２°Ｃ／分であった。固体の熱量分析によって生じる曲線は、温度Ｔ（単位：°Ｃ）の関数として、（％での）質量の損失Ｌｍを表す。
固体の元素分析は、フランス・ベルネゾンのＣＮＲＳ（フランス国立科学研究センタ−）の中央分析部門によって行われた。
有機分析
薬品、ポリマ−及び、一般に、合成製品におけるＣ、Ｈ、Ｎ、Ｏ、Ｓの微量分析（電量的検出、カタロメ−タ検出、又は細胞の赤外線検出による）。
無機分析
使用された主な手法
各種検出器によるＩＣＰ−ＡＥＳ（誘導結合プラズマ−原子放出分析）
ＩＣＰ−ＭＳ（誘導結合プラズマ質量分析）四重極型質量分析計又は磁場偏向型質量分析計
ＣＶＡＡＳ（冷原始吸着分光）
ＩＣＰ／ＭＳ／ＨＰＬＣ結合（誘導結合プラズマ／質量分析、高性能液体クロマトグラフィ）
Ｘ線蛍光
サンプルを濡らす処理、サンプルを乾燥させる処理、又はサンプルのマイクロ波処理
ａ） ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ３−（ＣＯ２）３］２．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−１００（Ｆｅ）は２つの状態（フッ化水素酸を含む状態、又はフッ化水素酸なしの状態）に応じて合成された。
フッ化水素酸を含む合成状態
鉄金属粉末５６ｍｇ（１ｍｍｏｌ、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ社販売、９９％）及び１、３、５−ベンゼントリカルボン酸１４０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ、１、３、５−ＢＴＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ社販売、９９％）を、０．６ｍｌの２Ｍ硝酸（ＶＷＲ社販売、５０％）及び０．４ｍｌの５Ｍフッ化水素酸（ＳＤＳ社販売、５０％）を添加した５ｍｌの蒸留水に分散させる。混合物全体が、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌテフロン体に入れられ、１５０°Ｃで６日間の間、そのままの状態にされ、温度上昇段階は１２時間であり、温度降下段階は２４時間である。固体は、濾過によって回収される。
固体（２００ｍｇ）は、次いで、孔内に残存しているトリメシン酸を除去するために３時間の間、攪拌して、還元状態で１００ｍｌの蒸留水に懸濁させる。固体は、次いで、濾過によって回収される。
フッ化水素酸なしの合成状態
２７ｇのＦｅＣｌ３６Ｈ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社販売、９８％）及び１４０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の１、３、５−ベンゼントリカルボン酸（１、３、５−ＢＴＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ社販売、９９％）を５ｍｌの蒸留水中に分散させる。混合物全体を、１３０°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は次いで、除去し、アセトンで洗浄する。
固体（２００ｍｇ）は次いで、孔内に残存しているトリメシン酸を除去するために、３時間の間、攪拌しながら、還元状態で１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収される。
鉄カルボキシレ−ト固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の特性デ−タ
Ｘ線回折による固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の結晶構造の分析により、図１に表すＸ線回折図が得られる。
結晶構造の特性は以下の通りである。
空間群は、Ｆｄ−３ｍ（Ｎｏ．２２７）である。
単位セル・パラメ−タは、ａ＝７３．１ Ａであり、単位セル体積Ｖ＝３９３０００Ａ３である。
（圧力Ｐ０＝１ａｔｍでの）固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の７７Ｋでの窒素吸着等温線は図２に表す。この固体の特異的表面積（ラングミュ−ル）は、２９００ｍ２．ｇ−１に近い。
化合物ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の熱重量分析によって生じる曲線は図３に表す。この図は、（％での）質量の損失Ｌｍを温度Ｔ（単位：°Ｃ）の関数として表す。
以下の表は、Ｘ＝Ｆの場合における、固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ３−（ＣＯ２）３］２．Ｘ．ｎＨ２Ｏの元素分析を表す。
ｂ）ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ４−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ，ＯＨ）
固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）の合成
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ及び２４９ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ベンゼン・ジカルボン酸（１、４−ＢＤＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ社販売、９９％）を、１０ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、Ｆｌｕｋａ社販売、９８％）中に分散させる。混合物は、Ｐａａｒ社金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に、１００°Ｃで１２時間の間、入れたままにしておく。固体は次いで、除去し、アセトンで洗浄する。
固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）の特性デ−タ
固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）のＸ線回折図は図４に表す。
結晶構造の特性は以下の通りである。
空間群は、Ｆｄ−３ｍ（Ｎｏ．２２７）である。
２９８Ｋでの固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）の単位セル・パラメ−タは、ａ＝８９．０Ａ及び単位セル体積Ｖ＝７０７０００Ａ３である。
（Ｘ＝Ｆの場合の）乾燥固体の理論的な元素組成は、Ｆｅ２４．２％、Ｃ４１．４％、Ｆ２．７％、及びＨ１．７％である。
ｃ） ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ２Ｈ２−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ （Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）の合成
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社販売、９８％）及び１１６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のフマル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）を、０．４ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）を添加した５ｍｌのジメチルホルムアルデヒド（ＤＭＦ、Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。１００°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に混合物を入れたままにしておく。固体は次いで、除去し、アセトンで洗浄する。
固体（２００ｍｇ）は次いで、孔内に残存している溶媒を除去するために、１２時間の間、攪拌しながら、１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収される。
固体ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）の特性デ−タ
固体の結晶構造の分析により、以下の表に記載された特性が得られる。
Ｘ線回折図は図６に表す。
含水状態の化合物ＭＩＬ−８８Ａ（空気中、２°Ｃ／分の加熱速度）の熱重量分析の結果は図７に表す。（％での）重量の損失ＬＭは温度Ｔ（単位：°Ｃ）の関数として表す。
化合物ＭＩＬ−８８Ａは、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
元素分析は以下の表に表す。
ｄ）ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ４−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）の合成
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ （Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び１１６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１、４−ベンゼン・ジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９８％）を、０．４ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）を添加した５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は次いで除去し、アセトンで洗浄する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している溶媒を除去するために、１２時間の間、攪拌しながら、１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収される。
固体ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）の特性デ−タ
固体の結晶構造の分析により、以下の表に記載された特性が得られる。
図８は、乾燥状態の固体及び含水状態の固体のＸ線回折図を表す。
含水状態の化合物ＭＩＬ−８８Ｂ（空気中、２°Ｃ／分の加熱速度）の熱重量分析の結果は図９に表す。（％での）重量の損失Ｌｍは温度Ｔ（単位：°Ｃ）の関数として表す。
化合物ＭＩＬ−８８Ｂは、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｅ） ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ４Ｈ４−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）の合成
１７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）（Ｄｚｉｏｂｋｏｗｓｋｉらによる、Ｉｎｏｒｇ Ｃｈｅｍ．，１９８２， ２０， ６７１［１４（参考文献）］記載の合成によって生成される）酢酸鉄、及び１５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のムコン酸（Ｆｌｕｋａ社、９７％）を、０．３５ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）を添加した１０ｍｌのメタノ−ル（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は次いで除去し、アセトンで洗浄する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している溶媒を除去するために、１２時間の間、攪拌しながら、１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収される。
固体ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）の特性デ−タ
図１０は、乾燥状態の固体ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）、ＤＭＦで溶媒和させた固体ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）のＸ線回折図ａ）、ｂ）及びｃ）を表す。
化合物ＭＩＬ−８９（Ｆｅ）は、７７Ｋで窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｆ）ＭＩＬ−８８Ｃ（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ１０Ｈ４−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｃ（Ｆｅ）の合成
１７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の酢酸鉄（実施例２によって合成される）及び１４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２、６−ナフタレンジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９５％）を、５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１５０°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく（温度上昇段階は１２時間であり、温度降下段階は２４時間である）。固体は、濾過によって回収される。固体は、１５時間の間、空気下で１５０°Ｃで乾燥させる。
固体ＭＩＬ−８８Ｃ（Ｆｅ）の特性デ−タ
固体の結晶構造の分析により、以下の表に記載された特性が得られる。
図１１は、固体ＭＩＬ−８８ＣのＸ線回折図を表す。
（空気中、２°Ｃ／分の加熱速度での）粗状態の合成化合物ＭＩＬ−８８Ｃの熱重量分析の結果を図１２に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｇ）ＭＩＬ−８８Ｄ（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ１２Ｈ８−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｄ（Ｆｅ）の合成
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び１４０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の４，４’−ビフェニルジカルボン酸（Ｆｌｕｋａ社、９５％）を、５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）に分散させる。混合物は、１００°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れられた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく（温度上昇段階は１時間であり、温度降下段階は１時間である）。固体は、濾過によって回収される。
固体は、次いで、１５時間の間、空気中で１５０°Ｃで乾燥させる。
固体ＭＩＬ−８８Ｄ（Ｆｅ）の特性デ−タ
固体の結晶構造の分析により、以下の表に記載された特性が得られる。
図１３は、粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ（下の曲線（ｂ））及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
含水状態の化合物ＭＩＬ−８８Ｄ（Ｆｅ）の熱重量分析の結果（空気中、２°Ｃ／分の加熱速度）は図１４（温度Ｔの関数としての、重量の損失Ｌｍ）に表す。
この化合物は、７７Ｋで窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｈ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ３ＮＯ２−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（Ｆｅ）の合成
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び２１１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−ニトロテレフタル酸（Ａｃｒｏｓ社、９９％）を、５ｍｌの蒸溜水中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を除去するために、１００°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体中の１０ｍｌの無水エタノ−ルに懸濁させる。固体は次いで、濾過することによって回収し、１００°Ｃで乾燥させる。
固体ＭＩＬ−８８ｂ−ＮＯ２（Ｆｅ）の特性デ−タ
図１５は、粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（上の曲線（ａ））、及び含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（下の曲線（ｂ））のＸ線回折図を表す。
洗浄及び乾燥後の、化合物ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（Ｆｅ）の（空気中、２°Ｃ／分の加熱速度の）熱重量分析の結果は図１６に表す。（％での）重量の損失Ｌｍは温度Ｔ（単位：°Ｃ）の関数として表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
元素分析は以下の表に表す。
ｉ）ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ２（ＯＨ）２−（ＣＯ２）２］３Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（Ｆｅ）の合成
３５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）及び１９８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２、５−ジヒドロキシテレフタル酸（対応するジエチルエステルの加水分解によって得られる、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９７％）は、５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）に分散する。混合物は、８５°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
孔内に残存している酸を除去するために、生成物は、１５時間の間、真空下で、１５０°Ｃで焼成する。
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（Ｆｅ）の特性デ−タ
図１７は、粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（下の曲線（ｃ））、含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（真ん中の曲線（ｂ））、及び真空下で乾燥させた固体ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
洗浄及び乾燥後の、化合物ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ（Ｆｅ）の（空気中、２°Ｃ／分の加熱速度の）熱重量分析の結果は図１８に表す。（％での）重量の損失Ｌｍは温度Ｔ（単位：°Ｃ）の関数として表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
元素分析は以下の表に表す。
ｊ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ２（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ３ＮＨ２−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ，ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ２（Ｆｅ）の合成
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び１８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−アミノテレフタル酸（Ｆｌｕｋａ社、９８％）を、５ｍｌの無水エタノ−ル中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
孔内に残存している酸を除去するために、固体は、２日間の間、２００°Ｃで焼成する。
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ２（Ｆｅ）の特性デ−タ
図１９は、粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ２（下の曲線（ｂ））、及び真空下で乾燥させた状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ２（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＨ２（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析の結果は図２０に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｋ）ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ３（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ３ＣＨ３−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ３（Ｆｅ）の合成
３５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）及び１８０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−メチルテレフタル酸（Ａｎｚａｌｏｎｅらによる、Ｊ．Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８５， ５０， ２１２８［１５（参考文献）］に記載の合成に応じて調製）を、５ｍｌのメタノ−ル（Ｆｌｕｋａ社、９９％）中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
ＤＭＦと、孔内に存在している酸を交換するために、２００ｍｇの固体を、周囲温度で攪拌しながら、１０ｍｌのＤＭＦに懸濁させる。
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ３（Ｆｅ）の特性デ−タ
図２１は、粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ３（上の曲線（ａ））、含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ３（真ん中の曲線（ｂ））、及びＤＭＦで溶媒和させた固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＣＨ３（下の曲線（ｃ））のＸ線回折図を表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｌ）ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ３Ｃｌ−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（Ｆｅ）の合成
３５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）、及び、（実施例３の合成Ａに応じて合成された）２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−クロロテレフタル酸を、０．１ｍｌの５Ｍ ＨＦ（ＳＤＳ社、５０％）及び０．１ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、３７％）を添加した１０ｍｌのＤＭＦ中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで５日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
得られた固体は、真空下で１５０°Ｃで焼成させる。
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（Ｆｅ）の特性デ−タ
図２１は、粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（上の曲線（ａ））、含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（真ん中の曲線（ｂ））、及びＤＭＦで溶媒和させた固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｃｌ（下の曲線（ｃ））のＸ線回折図を表す。
含水状態の固体ＭＩＬ８８Ｂ−Ｃｌ（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図２３に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｍ）ＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ３（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６（ＣＨ３）４−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ３（Ｆｅ）の合成
０．２７ｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び２２２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１、４−テトラメチルテレフタル酸（Ｃｈｅｍ Ｓｅｒｖｉｃｅ社、９５％）を、０．４ ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）を添加した１０ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を除去するために、１２時間の間、周囲温度で攪拌しながら、１００ｍｌの水中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収される。
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４ＣＨ３（Ｆｅ）の特性デ−タ
図２４は、粗状態の固体（下の曲線（ｂ））及び含水状態の固体（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
含水状態の固体ＭＩＬ８８Ｂ−４ＣＨ３（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図２５に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な約１２００ｍ２／ｇ（ラングミュ−ル）の表面積を表す。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズ（６−７ Ａ）が十分であるからである。
ｎ）ＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｆ４−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（Ｆｅ）の合成
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び２３０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のテトラフルオロテレフタル酸（Ａｃｒｏｓ社。 ９８％）を、１０ｍｌの蒸溜水中に分散させる。混合物は、８５°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を除去するために、２時間の間、周囲温度で攪拌しながら、２０ｍｌの水中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収される。
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−４Ｆ（Ｆｅ）の特性デ−タ
図２６は、粗状態の固体（下の曲線（ｃ））、含水状態の固体（真ん中の曲線（ｂ））、及びエタノ−ルで溶媒和された固体（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
含水状態の固体ＭＩＬ８８Ｂ−４Ｆ（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図２７に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｏ）ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｂｒ（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ６Ｈ３Ｂｒ−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｂｒ（Ｆｅ）の合成
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２−ブロモテレフタル酸（Ｆｌｕｋａ社、９５％）を、０．２ｍｌの５Ｍフッ化水素酸（ＳＤＳ社、５０％）を添加した１０ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１５０°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
孔内に残存している酸を除去するために、生成物は、１５時間の間、真空下で、１５０°Ｃで焼成させる。
固体ＭＩＬ−８８Ｂ−Ｂｒ（Ｆｅ）の特性デ−タ
図２８は、粗状態の固体（下の曲線（ｂ））及び含水状態の固体（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
含水状態の固体ＭＩＬ８８Ｂ−Ｂｒ（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図２９に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｐ）ＭＩＬ−８８Ｅ（Ｐｙｒ）（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ４Ｈ３Ｎ２−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｅ（Ｆｅ）の合成
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び２０４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２、５−ビラジンジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９８％）を、０．０５ｍｌの５Ｍ ＨＦ（ＳＤＳ社、５０％）を添加した５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
固体ＭＩＬ−８８Ｅ（Ｆｅ）の特性デ−タ
図３０は、粗状態の合成固体ＭＩＬ−８８Ｅ（Ｆｅ）．のＸ線回折図を表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｑ）ＭＩＬ−８８Ｅ （Ｔｈｉｏ） （Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ４Ｈ２Ｓ−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ （Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｆ（Ｆｅ）の合成
３５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ （Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）及び２５８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２、５−チオフェンジカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）を、０．１ｍｌの５Ｍ ＨＦ（ＳＤＳ社、５０％）を添加した２．５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を除去するために、１２時間の間、周囲温度で攪拌しながら、１００ｍｌの水中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収される。
固体ＭＩＬ−８８Ｆ（Ｆｅ）の特性デ−タ
図３１は、粗状態の固体（下の曲線（ｂ））及び含水状態の固体（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
含水状態の固体ＭＩＬ８８Ｆ（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図３２に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｒ）ＭＩＬ−８８Ｄ−４ＣＨ３（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ１２Ｈ４（ＣＨ３）４−（ＣＯ２）３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｄ−４ＣＨ３（Ｆｅ）の合成
３５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）、及び、（実施例３の合成Ｂに応じて合成された）２９８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のテトラメチルビフェニル−４、４’−ジカルボン酸を、０．２ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）を添加した５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を除去するために、２時間の間、周囲温度で攪拌しながら、１０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収され、孔内に存在しているＤＭＦは、１５時間の間、真空下で、１５０°Ｃで焼成させることによって除去される。
固体ＭＩＬ−８８Ｄ−４ＣＨ３（Ｆｅ）の特性デ−タ
図３３は、粗状態の固体（下の曲線（ｂ））及び含水状態の固体（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ−４ＣＨ３（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図３４に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｓ）ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ１２Ｈ６（ＣＨ３）２−（ＣＯ２）３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（Ｆｅ）の合成
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び２６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のジメチルビフェニル−４、４’−ジカルボン酸（実施例３に記載した合成Ｃによって合成される）を、０．２５ｍｌの５Ｍ ＨＦ（ＳＤＳ社、５０％）を添加した５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１５０°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
孔内に残存している酸を除去するために、固体は、１５時間の間、真空下で、１５０°Ｃで焼成させる。
固体ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（Ｆｅ）の特性デ−タ
図３５は、粗状態の固体（下の曲線（ｃ））、含水状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（Ｈ２Ｏ）（真ん中の曲線（ｂ））及び水中に懸濁させた状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（Ｈ２０一滴）（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｄ−２ＣＨ３（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図３６に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｔ）ＭＩＬ−８８Ｇ（ＡｚＢｚ）（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［ＣＨ１２Ｈ８Ｎ２−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｇ（Ｆｅ）の合成
１１８ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）のＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）及び９０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４、４’−アゾベンゼンジカルボン酸（Ａｍｅｅｒｕｎｉｓｈａらによる、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２ １９９５， １６７９［参考文献 １６］に記載された手法によって生成される）を、１５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。混合物は、１５０°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を交換するために、２時間の間、周囲温度で攪拌しながら、１０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収され、孔内に残存しているＤＭＦは、１５時間の間、真空下で、１５０°Ｃで焼成させることによって除去される。
固体ＭＩＬ−８８Ｇ（Ｆｅ）の特性デ−タ
図３７は、粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｇ（下の曲線（ｃ））、ＤＭＦで溶媒和させた固体（真ん中の曲線（ｂ））、及びピリジンで溶媒和させた固体のＸ線回折図を表す。
粗状態の固体ＭＩＬ８８Ｇ（Ｆｅ）．の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図３８に表す。
この化合物は、７７Ｋで窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｕ）ＭＩＬ−８８Ｇ−２ＣＬ（ＡｚＢｚ−２Ｃｌ）（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ１２Ｈ６Ｎ２Ｃｌ２−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ （Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体ＭＩＬ−８８Ｇ−２Ｃｌ（Ｆｅ）の合成
１７７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ （Ａｌｄｒｉｃｈ社、 ９９％）、 及び、 （実施例３に記載された合成Ｄに応じて合成された）１６９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロ−４、４’−アゾベンゼン−ジカルボン酸を、１５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社，９８％）中に分散させる。混合物は、１５０°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を除去するために、２時間の間、周囲温度で攪拌しながら、１０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収され、孔内に残存しているＤＭＦは、１５時間の間、真空下で、１５０°Ｃで焼成させることによって除去される。
固体ＭＩＬ−８８Ｇ−２Ｃｌ（Ｆｅ）の特性デ−タ
図３９は、粗状態の固体ＭＩＬ−８８Ｇ−２Ｃｌ（下の曲線（ｂ））、及び乾燥状態の固体ＭＩＬ−８８Ｇ−２Ｃｌ（上の曲線（ａ））のＸ線回折図を表す。
粗状態の固体ＭＩＬ８８Ｇ−２Ｃｌ（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図４０に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素にアクセス可能な（２０ｍ２／ｇを上回る）表面積を表すものでない。乾燥構造は、窒素Ｎ２を組み入れるには孔サイズが小さすぎるからである。
ｖ）ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）又はＦｅ６Ｏ２Ｘ２［Ｃ１０Ｈ２−（ＣＯ２）４］３．ｎＨ２Ｏ （Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ．．．）
固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の合成
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社。９８％）及び２６８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１、４、５、８−ナフタレンテトラカルボン酸を、５ｍｌの蒸溜水中に分散させる。混合物は、１００°Ｃで１５時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の特性デ−タ
図４１は、粗状態の固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）（曲線（ａ））、及び固体ＭＩＬ１０２（Ｃｒ）（曲線（ｂ））のＸ線回折図を表す。
粗状態の固体ＭＩＬ−１０２（Ｆｅ）の（空気中の、２°Ｃ／分の加熱速度での）熱重量分析は図４２に表す。
この化合物は、７７Ｋでの窒素により、低い特異的表面積（ラングミュ−ル表面積１０１ｍ２／ｇ）を表す。
ｗ）ＭＩＬ−１２６（Ｆｅ）又はＦｅ６Ｏ２Ｘ２［Ｃ１０Ｈ２−（ＣＯ２）４］３．ｎＨ２Ｏ （Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ．．．）鉄４、４’−ビフェニルジカルボキシレ−ト
固体ＭＩＬ−１２６（Ｆｅ）の合成
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び１４０ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の４、４’−ビフェニルジカルボン酸（Ｆｌｕｋａ社、９５％）を、５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）に分散させる。混合物は、１５０°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく（温度上昇段階は１時間であり、温度降下段階は１時間である）。固体は、濾過によって回収される。
固体は、次いで、１５時間の間、一次真空下で１５０°Ｃで乾燥させる。
固体ＭＩＬ−１２６（Ｆｅ）の特性デ−タ
固体ＭＩＬ−１２６（Ｆｅ）の結晶構造は、ＭＩＬ−８８Ｄ（Ｆｅ）構造の相互浸透形態である、すなわち、ＭＩＬ−８８Ｄタイプのもつれた２つの結晶サブネットワ−クを有する（図５９）。
固体の結晶構造の分析により、以下の表に記載された特性が得られる。
図６０は、粗状態の固体ＭＩＬ−１２６のＸ線回折図を表す。
粗状態の合成化合物ＭＩＬ−１２６（Ｆｅ）（空気中、２°Ｃ／分の加熱速度）の熱重量分析の結果は図６１に表す（温度Ｔの関数としての、重量の損失Ｌｍ）。
この化合物は、７７Ｋの窒素にアクセス可能な大きな表面積（ラングミュ−ル）（２１００ｍ２／ｇを超える）を表す（図６２）。
ｙ）鉄３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボキシレ−ト又はＦｅ６Ｏ２
［Ｃ１２Ｈ６Ｎ２−（ＣＯ２）４］３．Ｘ２．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
固体鉄３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボキシレ−トの合成
１１８ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）のＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｎＨ２Ｏ（Ａｌｄｒｉｃｈ社，９８％）及び１１９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸（以下に「合成Ｉ」として示す手順によって生成される）は、０．１ｍｌの５Ｍフッ化水素酸（ＨＦ、ＳＤＳ社、５０％）を添加した５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）中に分散させる。混合物は、１５０°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく（温度上昇段階は１時間である）。固体は濾過によって回収する。
固体は、次いで、１５時間の間、一次真空下で２００°Ｃで乾燥させる。
合成Ｉ： ３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸
１５ｇの２−ニトロイソフタル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社販売、９８％）及び５０ｇの水酸化ナトリウムは、２２５ｍｌの蒸留水に入れられ、攪拌しながら５０°Ｃに加熱させる。１５０ｍｌの水中に溶解した１００ｇのグルコ−ス（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９６％）を添加する。混合物は１５分間の間、攪拌され、次いで、周囲温度（２０°Ｃ）で、３時間の間、混合物に空気を噴霧させる。ジナトリウム塩は、濾過で回収し、エタノ−ルで洗浄し、次いで、１２０ｍｌの水中に再溶解する。塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ ＶＷＲ社販売、３７％）は、１に等しいｐＨが得られるまで添加される。固体は、濾過することによって回収し、９０°Ｃで、真空下で乾燥させる。
固体鉄３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボキシレ−トの特性デ−タ
図６３は、粗状態の固体鉄３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボキシレ−トのＸ線回折図を表す。立方桐密な対称性の相は、インジウム（空間群Ｐａ３）により、Ｅｄｄａｏｕｄｉ教授のグル−プによって公表されたもののアイソタイプである［５１］。
粗状態の合成化合物である鉄３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボキシレ−ト（空気中、２°Ｃ／分の加熱速度）の熱重量分析の結果は図６５に表す（温度Ｔの関数としての、重量の損失Ｌｍ）。
この化合物は、７７Ｋの窒素にアクセス可能な大きな表面積（ラングミュ−ル）（１２００ｍ２／ｇを超える）（図６６）を表す。
ｚ）２、５−ジヒドロキソテレフタル酸鉄又はＦｅ２（２ＯＣ−Ｃ６Ｈ２（ＯＨ）２−ＣＯ２）（Ｈ２Ｏ）．ｘＨ２Ｏ
固体２、５−ジヒドロキソテレフタル酸鉄の合成
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌＯ３．６Ｈ２Ｏ（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び２００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の２，５−ジヒドロキシテレフタル酸（対応するジエチルエステルの加水分解によって得られる、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９７％）は、５ｍｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）中に分散させる。混合物は、１５０°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社による金属ボンベに入れられた２３ ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく（温度上昇段階は１２時間であり、温度降下段階は２４時間である）。固体は、濾過によって回収される。
固体は、次いで、１５時間の間、一次真空下で１５０°Ｃで乾燥させる。
固体２、５−ジヒドロキシテレフタル酸鉄）の特性デ−タ
図６４は、粗状態の固体２．５−ジヒドロキシテレフタル酸鉄のＸ線回折図を表す。三方晶系対称性の相は、（空間群Ｒ３）のコバルト及びニッケルにより、Ｄｉｅｔｚｅｌら［６１］によって公表されたもののイソタイプである。
実施例２ 酢酸鉄（ＩＩＩ）の合成
本発明によるＭＯＦ材料を合成するために以下の実施例において使用される酢酸鉄（ＩＩＩ）は、以下のプロトコルによって合成される。この合成については、Ｄｚｉｏｂｋｏｗｓｋｉらによる刊行物（Ｉｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．， １９８２， ２１， ６７１［１４（参考文献）］を参照されたい。
６．７２ｇの鉄金属粉末（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ社、９９％）、６４ｍｌの脱イオン水、及び３３．６ｍｌの過塩素酸（水中、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ社、７０％）を、磁気攪拌で混合し、３時間の間、５０°Ｃで加熱させる。加熱が停止した後、溶液が、１２時間の間、攪拌される。残留する鉄金属は沈降によって除去される。そして、容器の交換が続く。攪拌しながら、２０．６ｍｌの過酸化水素溶液（水中、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社販売、３５％）が小滴単位で添加され、混合物全体は、０°Ｃで氷の浴の中に入れたままにしておく。１９．７ｇの酢酸ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ社， ９９％）は、攪拌しながら、青色溶液に、上記溶液を０°Ｃ乃至５°Ｃに維持する一方で添加させる。ガラス結晶皿（容積＝０．５ｌ）中にフッドの下で３日間の間、蒸発させるよう溶液をそのままにしておく。最後に、酢酸鉄の赤色結晶は濾過によって回収され、脱イオン氷水で非常にすばやく洗浄する。結晶は次いで、空気雰囲気中で乾燥させる。
実施例３ リガンドの合成
ａ） 合成Ａ：クロロテレフタル酸の合成
６ｇ（０．０４３ｍｏｌ）のクロロキシレン（Ａｌｄｒｉｃｈ社販売、＞９９％）、１６ｍｌの硝酸（ＶＷＲ社によって販売、７０％）、及び６０ｍｌの蒸留水が、１２０ｍｌのテフロン体に導入される。後者は、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れられ、１２時間の間、１７０°Ｃで加熱される。生成物は、濾過によって回収され、次いで、蒸留水で入念に洗浄される。７５％の収率が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：７．８６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２Ｈｚ）、７．９６（ｄ、J=１．２Ｈｚ）
ｂ）合成Ｂ：３、５、３’、５’−テトラメチル−ビフェニル−４，４’−ジカルボン酸の合成
この合成の反応手法は図４３に表す。
段階１
１０．２ｇのテトラメチルベンジジン（９８％、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社）を、０°Ｃで、３９ｍｌの濃塩酸（３７％、Ａｌｄｒｉｃｈ社販売）中に懸濁させる。ジアゾ化は、亜硝酸ナトリウム（５０ｍｌの水中の６ｇ）の溶液を添加することによって行われる。０°Ｃで１５分間の間、攪拌した後、ヨウ化カリウムの溶液（２００ｍｌの水中の７０ｇ）を、結果として生じる紫色溶液にゆっくり添加する。添加が完了すると、混合物は、周囲温度で２時間の間、攪拌させる。結果として生じる黒色の懸濁液は、水で洗浄させる黒色の沈殿物を回収するために除去される。固体が、ジクロロメタン（ＤＣＭ、９８％、ＳＤＳ社販売）中で懸濁させる。１時間の間、攪拌した後、有機相は、沈降によって分離され、水相がＤＣＭで抽出される。有機相は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、灰色に近い固体の形態でのジヨ−ド中間体を得るように蒸発させる。（ＳＤＳ社販売の）シリカ・カラム上の粗ペンタンの溶出により、モノヨ−ド化合物及びジヨ−ド化合物の混合物を得ることが可能になる。前述の化合物の混合物は、以下の段階において直接、使用される。
段階２
７．２ｇの粗ヨ−ド化合物を１００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、ナトリウム上で蒸留）中に溶解させた。−７８°Ｃに冷却した後、（Ａｌｄｒｉｃｈ社販売、２．５Ｍの）シクロヘキサン中の３５ｍｌのｎ−ブチルリチウムが添加される。溶液は、周囲温度に戻ることが可能であり、白色の懸濁液が２時間後に現れる。溶液は再び、−７８°Ｃに冷却し、１２ｍｌのクロロぎ酸エチルが添加される。混合物を周囲温度状態にしておくと、１時間後に透明な黄色溶液が得られる。水とジクロロメタンとの分配、及びそれに続く、ジクロロメタンによる抽出により、粗ジエステルが得られる。この生成物は、シリカゲルクロマトグラフィによって精製され、溶出は、１／９ Ｅｔ２Ｏ／ペンタン混合物（移動率Ｒｆ＝０．３）によって行われる。６．３ｇのジエステルが、無色固体の形態で得られる（ベンジジンから開始して４２％の収率）。
得られるジエステルの特徴付け：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）、１．２９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、１３Ｈ）、４．３１（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、７．１２（ｓ、４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）、１４．３（ＣＨ３）、１９．９（ＣＨ３）、６１．０（ＣＨ２）、１２６.５（ＣＨ）、１３３．２（Ｃｑ）、１３５．５（Ｃｑ）、１４１．４（Ｃｑ）、１６９．８（Ｃｑ）。
段階３：
最後に、ジエステルを、５日間の間、還元状態で、（ＳＤＳ社販売の）１００ｍｌの９５％エタノ−ル中の９．７ｇの水酸化カリウムで加水分解する。溶液は真空下で濃縮し、生成物は水中に溶解させる。濃縮塩酸がｐＨ１まで添加され、白色の沈殿物が形成される。これは、濾過によって回収され、水で洗浄され、乾燥される。５．３ｇの二酸がよって、白色固体（量的収率）の形態で得られる。
ｃ）合成Ｃ：３、３’−ジメチルビフェニル−４、４’−ジカルボン酸
この合成の反応手法は図４４に表す。
１２．１ｇのジメチルベンジジンで開始して、合成Ｂについて説明したものと同じ手順が使用された。段階１の終了時に、１８．４ｇの３、３’−ジメチル−４、４’−ジヨ−ドビフェニルが得られる（収率：７４％）。
得られたジヨ−ド化合物の特徴付け
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：２．５４（ｓ、６Ｈ）、７．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．２及び８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ （７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）：２８．３（ＣＨ３）、１００．３（Ｃｑ）、１２６．０（ＣＨ）、１２８．３（ＣＨ）、１３９．４（ＣＨ）、１４０．４（Ｃｑ）、１４１．９（Ｃｑ）。
段階２及び段階３の終了時に、１８．４ｇのジヨ−ド化合物から始めて、６．９ｇの３、３’−ジメチルビフェニル−４、４’−ジカルボン酸が得られる。
得られる合成物の特徴付け：
段階２の終了時に得られるジエステル及び段階３の終了時に得られる二酸は、刊行物（Ｓｈｉｏｔａｎｉ Ａｋｉｎｏｒｉ， Ｚ． Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ． １９９４， ４９， １２， １７３１−１７３６ ［３１（参考文献）］に記載されたものと同一の分光指標を有する。
ｄ）合成Ｄ：３，３’−ジクロロ−４，４’−アゾベンゼンカルボン酸の合成
１５ｇのｏ−クロロ安息香酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社販売、９８％）及び５０ｇの水酸化ナトリウムは、２２５ｍｌの蒸留水に入れられ、攪拌しながら５０°Ｃに加熱させる。１５０ｍｌの水中に溶解した１００ｇのグルコ−ス（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９６％）を添加する。混合物は１５分間の間、攪拌され、次いで、周囲温度で、３時間の間、空気を混合物に噴霧させる。ジナトリウム塩は、濾過で回収し、エタノ−ルで洗浄し、次いで、１２０ｍｌの水に再溶解させる。塩酸（Ａｌｄｒｉｃｈ ＶＷＲ社販売、３７％）は、１に等しいｐＨが得られるまで添加される。固体は、濾過することによって回収し、９０°Ｃで、真空下で乾燥させる。
ｅ）合成Ｅ：３、５、３’、５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸
１９ｇの５−ニトロイソフタル酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社販売、９８％）及び５０ｇの水酸化ナトリウムは、２５０ｍｌの蒸留水に入れられ、攪拌しながら５０°Ｃに加熱させる。１５０ｍｌの水中に溶解した１００ｇのグルコ−ス（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９６％）の溶液を添加する。１５分間の間、攪拌され、次いで、周囲温度で、３時間の間、空気を混合物に噴霧させる。結果として生成されるジナトリウム塩は濾過によって回収され、周囲温度で３００ｍｌの水中に溶解する。塩酸（ＶＷＲ社、３７％）は、１に等しいｐＨが得られるまで添加される。固体は、濾過することによって回収し、９０°Ｃで、真空下で乾燥させる。
実施例４ 本発明によるＭＯＦナノ粒子の合成
ａ） ＭＩＬ−８９ナノ（ｎａｎｏ）
ＭＩＬ−８９ナノの合成は、１２時間の間、１００°Ｃでオ−トクレ−ブ（Ｐａａｒ社のボンベ）中に０．２５ｍｌの２Ｍの水酸化ナトリウム（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）を添加した、５ｍｌのエタノ−ル（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａｅｎ社、９９．８％）中のムコン酸（１ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ社、９７％）及び酢酸鉄（１ｍｍｏｌ、実施例２に記載された合成によって合成）で始めて行われる。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している溶媒を除去するために、１５時間の間、攪拌しながら、１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。固体は次いで、１０分間の間、５０００ｒｐｍでの遠心分離によって回収される。
光散乱によって測定される粒子サイズは４００ｎｍ（ナノメ−トル）である。
図４５は、固体ＭＩＬ−８９ナノのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）によって得られる画像を表す。
ナノ粒子は、５０−１００ｎｍ（図４５）という非常に均質な粒子サイズを有する、丸く、わずかに細長い形態を示す。
ｂ）ＭＩＬ−８８Ａナノ
材料ＭＩＬ−８８Ａナノを得るために、ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及びフマル酸（１ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ社、９９％）を、１５ｍｌのエタノ−ル（Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ Ｈａeｎ社、９９．８％）中に分散させる。１ｍｌの酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９．７％）が次いでこの溶液に添加される。溶液がガラスフラスコに入れられ、２時間の間、６５°Ｃに加熱される。固体は、１０分間の間の、５０００ｒｐｍでの遠心分離によって回収される。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している溶媒を除去するために、１５時間の間、攪拌しながら、１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。固体は次いで、１０分間の間の、５０００ｒｐｍでの遠心分離によって回収される。
光散乱によって測定される粒子サイズは２５０ｎｍである。
固体ＭＩＬ−８８Ａナノの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）は図４６に表す。
ＳＥＭ画像（図４６）は、エッジを備えた細長い粒子を示す。２つの粒子サイズ（約５００ｎｍ及び１５０ｎｍ）が存在している。
ｃ）ＭＩＬ−１００ナノ
ＭＩＬ−１００ナノの合成は、３ｍｌの蒸留水中で、ＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び１、３、５−ベンゼントリカルボン酸（１，３，５−ＢＴＣ、１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社，９５％）を混合させることによって行われる。混合物は、１２時間の間、１００°ＣでＰａａｒ社ボンベに入れられる。生成物は、５０００ｒｐｍでの遠心分離（１０分）によって回収される。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を除去するために、３時間の間、還元状態で、攪拌しながら、１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。固体は次いで、５０００ｒｐｍでの遠心分離（１０分間）によって回収される。光散乱によって測定される粒子サイズは５３６ｎｍである。
固体ＭＩＬ−１００ナノの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）は図４７に表す。
ＳＥＭ画像は粒子の強い凝集を示す（図４７）。ナノ粒子は幾分球状であるが、強い凝集のために、サイズを求めることは難しい状態に留まっている。４０乃至６００ｎｍのサイズを推定することが可能である。
ｄ｝ＭＩＬ−１０１ナノ
固体ＭＩＬ−１０１ナノを生成するために、１０ｍｌのジメチルホルアミド（Ｆｌｕｋａ社，９８％）中の、１，４−ベンゼン・ジカルボン酸（１．５ｍｍｏｌ、１，４−ＢＤＣＡｌｄｒｉｃｈ社、９８％）及びＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ （１ｍｍｏｌ；Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）の溶液が、Ｐａａｒ社のボンベに入れられ、１５時間の間、１００°Ｃで加熱される。固体は次いで、５０００ｒｐｍでの遠心分離（１０分間）によって回収される。
孔内に残存している酸を除去するために、生成物は、１日中、真空下で２００°Ｃで加熱する。生成物は、空気中の安定性が低いので、不活性雰囲気中、又は真空下においたままにしておく。
光散乱によって測定される粒子サイズは３１０ｎｍである。
ｅ）ＭＩＬ−８８Ｂｔナノ
固体ＭＩＬ−８８Ｂｔナノは、０．４ｍｌの２Ｍ ＮａＯを添加した、１０ｍｌのジメチルホルアミド（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）及び１，４−ベンゼンテトラメチルカルボン酸（１ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ Ｓｅｒｖｉｃｅ社）から合成される。この溶液は、Ｐａａｒ社のボンベに入れられ、２時間の間、１００°Ｃで加熱される。上記容器は次いで、冷水で冷却され、生成物は、５０００ ｒｐｍでの遠心分離（１０分間）で回収される。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している溶媒を除去するために、１５時間の間、攪拌しながら、１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。固体は次いで、５０００ｒｐｍでの遠心分離（１０分間）によって回収される。
光散乱による粒子サイズの測定は、５０ｎｍのナノ粒子及び１４０ｎｍのナノ粒子という２つの母集団を示す。
固体ＭＩＬ−８８Ｂｔナノのナノ粒子は、約５０ｎｍのサイズの球状の形態を有する。わずかな部分のみが約２００ｎｍのサイズを有する。小粒子の凝集もその中にみることができる。
固体ＭＩＬ−８８Ｂｔナノの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）は図４８に表す。
ｆ）ＭＩＬ−８８Ｂナノ
固体ＭＩＬ−８８Ｂナノは、５ｍｌのメタノ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）中の１、４−ベンゼン・ジカルボン酸（１ｍｍｏｌ、１，４−ＢＤＣ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９８％）及び酢酸鉄（１ｍｍｏｌ；実施例２に記載した合成によって合成される）の溶液から合成される。この溶液は、Ｐａａｒ社のボンベに入れられ、２時間の間、１００°Ｃで加熱される。上記容器は次いで、冷水で冷却され、生成物は、５０００ｒｐｍでの遠心分離（１０分間）で回収される。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している溶媒を交換するために、１５時間の間、還元状態で、攪拌しながら、１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。固体は次いで、５０００ｒｐｍでの遠心分離（１０分間）によって回収される。
光散乱による粒子サイズの測定は、１５６ｎｍのナノ粒子及び４９８ｎｍのナノ粒子の双峰分布を示す。
固体ＭＩＬ−８８Ｂナノの走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）は図４９に表す。
粒子の形態は、サイズが３００ｎｍであり、非常に不規則である。
光散乱による粒子サイズの判定は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ社のＮａｎｏ ｓｅｒｉｅｓ−Ｎａｎｏ−ＺＳ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ （ｍｏｄｅｌ Ｚｅｎ ３６００； ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ．５００１８０； ＵＫ）上で行われた。
走査電子顕微鏡法は、トップコン顕微鏡（アカシ社）ＥＭ００２Ｂ超高分解能２００ｋＶを使用して行われた。
２つの手法によって得られる値間の差は一方で、鉄カ−ボキシレ−ト粒子がオレンジ色に着色することによって説明され（光散乱装置のレ−ザ・ビ−ムは赤色であり）、他方で、粒子凝集現象によって説明される。
実施例５ キトサンで表面修飾された鉄（ＩＩＩ）カ−ボキシレ−トの合成
キトサンによるナノ粒子の表面修飾により、このポリマ−に特有の生体吸着特性のために、ナノ粒子の投与の種々の経路を想定することが可能である。
この実施例では、表面修飾は、材料ＭＩＬ−８８Ａの合成中に行われる。
ａ） 表面修飾されたナノ粒子の生成
７ｍｇの表面修飾剤（修飾キトサン）が、２３ｍｌのテフロン・ボンベにおける５ｍｌの蒸留水中のフマル酸（１ｍｍｏｌ、１１６ｍｇ、Ａｃｒｏｓ社、９９％）及びＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ （１ｍｍｏｌ、２７０ｍｇ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ社、９８％）の溶液に添加される。アルキル鎖（Ｃ１２、ｌａｕｒｙｌ社）で修飾された２つのタイプのキトサンが使用された。一方は、２％のアルキル鎖（Ｑ２５）で修飾され、他方は７％（Ｑ１００）で修飾された。
キトサンの完全な溶解のために、溶液は、４５分間の間、攪拌される。
テフロン・ボンベは、密封した金属体に入れられ、１２時間の間、８０°Ｃでオ−ブン
において加熱される。
得られた固体は、１０分間の間、５０００ｒｐｍでの遠心分離で回収され、蒸留水及びアセトンで洗浄される。
ｂ）分析及び特徴付け
得られる粒子のサイズは、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ社のＮａｎｏ ｓｅｒｉｅｓ−Ｎａｎｏ−ＺＳ Ｚ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ； ｍｏｄｅｌ Ｚｅｎ ３６００； ｓｅｒｉａｌ Ｎｏ． ５００１８０； ＵＫで測定され、ＭＩＬ８８Ａ−Ｑ２５及びＭＩＬ８８Ａ−Ｑ１００についてそれぞれ、２．６４ミクロン及び０．９１ ミクロンのサイズがみられた。
Ｘ線回折（ＸＲＤ）図は、Ｓｉｅｍｅｎｓ社のＤ５０００ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＭＤＰ回折計（lＣｕ、Ｋa１、Ｋa２）（３°乃至２０°（２q）、ステップ・サイズ０．０４°、及びステップ毎２ ）で収集される。
図６７に示すＸＲＤ図は、得られる相が確かにＭＩＬ−８８Ａであるということを確認することを可能にした。材料の柔軟度は、更に、固体に一滴の水を添加することにより、ＸＲＤによって確認される。
材料に組み入れられるキトサンの量は、図６８に示す熱重量分析（ＴＧＡ）によって推定される。使用される装置は、（酸素流（１００ｍｌ／分））下での、２°Ｃ／分の２５°Ｃ乃至５００°Ｃの加熱の速度でのＴＡＴＧＡ２０５０装置である。材料では、フマル酸の量は、実際に、（脱水された生成物に対して）約４５％である。材料ＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ２５及びＭＩＬ−８８Ａ−Ｑ１００はそれぞれ、脱水生成物に対して約１６％及び２２％（重量）のキトサン量を含む。
実施例６ フルオレセイン−ビオチン デキストランで表面修飾された鉄（ＩＩＩ）カ−ボキシレ−トの合成
この実施例では、使用されるデキストランは、第１にフルオレセインでグラフト化され、そして、第２に、ビオチン（Ｄｅｘ Ｂ ＦＩＴＣ １００００ｇ／ｍｏｌ、陰イオン性（リジン固定可能）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ社、カタログＤ７１７８）でグラフト化される。
デキストランの特性は以下の通りである：
デキストラン フルオレセイン及びビオチン、分子量１００００ｇ／ｍｏｌ、陰イオン性、リジン結合可能（「ミニ・エメラルド」）、バッチ３６０３１Ａ、Ｄ７１７８、「分子プロ−ブ」、インビトロ検出法、１ｍｏｌのフルオレセイン／ｍｏｌ、２ｍｏｌのビオチン／ｍｏｌ。
ａ） 表面修飾されたナノ粒子の生成
鉄１、３、５−ベンゼントリカルボキシレ−トＭＩＬ−１００粒子（粒径１．７９ミクロン）をミリＱ水で洗浄した。
５ミリグラムの粒子を０．５ｍｌのミリＱ水に分散させた。０．５ｍｌのＤｅｘ Ｂ ＦＩＴＣ（５ｍｇ／ｍｌ）の水溶液をこの懸濁液に添加した。２４時間の間、周囲温度で保温し、次いで、遠心分離（３８００ｒｐｍ、１０分間）で回収した。上澄みは除去され、次いで、ペレット（粒子）を０．５ｍｌのミリＱ水の中で再懸濁させた。更なる遠心分離の後、余分のＤｅｘ Ｂ ＦＩＴＣがない状態に洗浄した粒子は、コンフォ−カル顕微鏡（励起４８８ｎｍ、放出５１５ｎｍ）下で観察されるために、カバ−・ガラス上に配置された。
ｂ）分析及び特徴付け
フルオレセインは、レ−ザ走査コンフォ−カル顕微鏡を使用して粒子の検出を可能にする一方、疎水性のビオチンは、
１． 粒子の核における固着
２． ビオチン化されたリガンドによる官能化
図６９は、このようにして得られた光学断面を示す。ハロ−は、表面においてのみにデキストラン（唯一の蛍光性化合物）の存在を示し、粒子の回りではっきりと認められる。これは、長いポリマ−鎖が、粒子の核に浸透することができなかったからである。
この表面修飾法は、（活性成分を含む）粒子の核を妨げることがないという利点、及び合成後に行われ、よって、考えられる種々のカバレッジを提供するという利点を有する。
実施例７ ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）で表面修飾された鉄（ＩＩＩ）カ−ボキシレ−トの合成
肝臓内のブスルファンの毒性を最小にするために、ナノ粒子が肝臓の方向に向けられることが妨げられることが必要である。最善の手法は、前述の器官内での蓄積を削減するために、ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）タイプの疎水鎖でハイブリッドナノ粒子を表面グラフト化することを含む。本出願人は、別々の媒質における、ＰＥＧで覆われた、又は覆われていない粒子のインビトロ分解の完全な研究を想定している。
ＰＥＧ鎖は、材料の表面にグラフト化するように種々の末端基を有し得る。よって、粒子表面とのＰＥＧの相互作用は、
ＰＥＧ−ＮＨ２（アルファ−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ−オメガ−アミノ ポリ（エチレン・グリコ−ル）（ＰＥＧ；Ｂｏｃ−ＮＨ−ＰＥＧ−ＮＨ２、５０００ＭＷ、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ社）、
ＰＥＧ−ＣＯＯＨ（ポリ（エチレン・グリコ−ル）カルボン酸、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ社、及び
のプロセスにより、実験室で合成されたＰＥＧ−ＰＯ４
の各種ＰＥＧを使用して修飾することができる。
ホスホン酸エステル基は、ホスホン酸エステル基に結合されたエステルを含むアミドの縮合により、ＰＥＧ−ＮＨ２に付着させる。ホスホン酸エステルのナトリウム塩が使用された。次に、結合が、ＲｏｂｅｒｔＡ．Ｍｏｓｓ、Ｈｕｇｏ Ｍｏｒａｌｅｓ−Ｒｏｊａｓ、Ｓａｋｅｔｈ Ｖｉｊａｙａｒａｇｈａｖａｎ及びＪｉｎｇｚｈｉ Ｔｉａｎによる、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００４，１２６（３５），１０９２３−１０９３６［５２］に開示された手順に応じて、トリメチル・ホスホノホルメ−ト［ＣＡＳ ３１１４２−２３−１］から始めて行われた。
余分なジナトリウム・メチル・ホスホノホルメ−ト（５０ｍｇ、Ｍ＝１８３．９９）を含む２ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９７％）中のＰＥＧ−ＮＨ２（８７．６ｍｇ、Ｍ＝５４００、Ｉｒｉｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ社、ＰＥＧ １０６９）の溶解は、攪拌させながら、１５時間の間、１００°Ｃで加熱された。次に、溶媒は真空下で除去され、残渣は無水エタノ−ルに懸濁させた。余分なホスホノホルメ−トは不溶性であり、よって、濾過で除去することができる。濾液は、生成物（８５ｍｇ）をもたらすように濃縮させる。３１Ｐ ＮＭＲ、（Ｄ２Ｏ）、ｄ＝１．３ｐｐｍ。
ポリエチレングリコ−ルによる修飾は、以下に示すように合成中又は合成後に行うことができる。
ａ）ナノ粒子の合成中のＰＥＧ−ＣＯＯＨによる表面修飾
ＭＯＦの合成は、一般式ＣＨ３−Ｏ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ（Ｓｉｇｍａ社、モル質量５０００ｇ／ｍｏｌ）のモノ・エトキシＰＥＧ一酸塩基（ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ）がある場合には、直接、行われる。
モノメトキシＰＥＧ一酸塩基は、合成において使用される固体の総重量に対して、質量で３％、８．５％又は１３％で導入される。
調製プロセス
酢酸鉄（１ｍｍｏｌ、実施例２に記載した合成Ａによって合成）及びムコン酸（１ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ社、９７％）は、１０ｍｌのメタノ−ル（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９．９％）中で混合させる。全体が、２３ｍｌのテフロン体に導入される。ＰＥＧ一塩酸基が次いで、固体の総重量に対する質量で３％、８．５％又は１３％の量で導入される。０．３５ｍｌの２Ｍの水酸化ナトリウムが任意に添加される。溶液は、２０分間の間、攪拌される。
テフロン・ボンベは、密封した金属体に入れられ、１２時間の間、１００℃でオ−ブンで加熱される。
得られる固体は、１０分間の間、５０００ｒｐｍでの遠心分離で回収され、蒸留水及びアセトンで洗浄される。
鉄カ−ボキシレ−ト中のＰＥＧの分析は以下のように行われる。粒子は、関連付けられたＰＥＧを放出するように酸性媒質（５Ｍ ＨＣｌ）中で完全に分解させる。（ｐＨ＝７で）得られた溶液の中和、及び水酸化ナトリウムによるナノ粒子の破壊の後、ＰＥＧは、Ｂ．ＢａｌｅｕｘらによるＣ．Ｒ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐａｒｉｓ， ｓｅｒｉｅｓ Ｃ， ２７４ （１９７２） ｐａｇｅｓ １６１７−１６２０［５３］に開示された手法に応じて、（５００ｎｍの波長での）ＵＶ分光法で分析された。主な結果は以下の表にまとめる。
よって、
水酸化ナトリウムの添加により、ナノ粒子のサイズを削減することが可能である。
ナノ粒子中のＰＥＧの質量％は、合成の最初に導入されたＰＥＧの質量％よりも大きい。
意外にも、ＰＥＧの重量で１３％を含む約２３０ｎｍの粒子を得ることができる。これは、医療アプリケ−ション（「ステルス」）について有利である。
特に、刊行物に開示された「ステルス」ナノ粒子は一般に、Ｃｏｌｌｏｉｄｓ ａｎｄ Ｓｕｒｆａｃｅｓ Ｂ： Ｂｉｏｉｎｔｅｒｆａｃｅｓ， ｖｏｌｕｍｅ １８， ｉｓｓｕｅｓ ３−４， Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０００， ｐａｇｅｓ ３０１−３１３［５４］に開示されたように、ＰＥＧの質量で、一般に、１０％未満を含む。
ｂ）ナノ粒子の合成後のＰＥＧによるＭＩＬ−１００ナノ粒子の表面修飾
ＭＩＬ−１００ナノ粒子は、３０分間の間（電力６００Ｗ）の、１８０°Ｃでの、４０ｇの蒸留水、３．３８ｇの１、３、５−ベンゼントリカルボン酸（１、３、５−ＢＴＣ社， Ａｌｄｒｉｃｈ， ９９％）、及び９．７ｇの硝酸鉄六水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９７％）の溶液で始めて、マイクロ波プロセス（ＣＥＭマイクロ波）で合成される。光散乱によって測定される粒子サイズは４００ｎｍである。
ポリエチレングリコ−ルで修飾されたペグ化ＭＩＬ−１００ナノ粒子は、前述の粒子の表面修飾によって得られる。３０ｍｇのＭＩＬ−１００は、攪拌させながら、３時間の間、３０°Ｃで、１０ｍｇのアミノ末端ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ−ＮＨ２ ５０００ｇ／ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９７％）の水溶液３ｍｌ中に懸濁させる。前述のナノ粒子は、遠心分離（１０ ０００ ｒｐｍ／１０ 分）で回収され、蒸留水で洗浄される。
表面ＰＥＧの量は、５００ｎｍでの分光法で選択的に測定される、ＰＥＧ上のヨウ素沃化物で着色した複合体の形成に基づいて、Ｂａｌｅｕｘ及びＣｈａｍｐｅｒｔｉｅｒの手法で求められる。ＰＥＧの量は質量で１９％であり、ポリエチレングリコ−ルによる修飾後の粒子サイズは８００ｎｍに増加する。他方で、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）による、ＰＥＧで修飾され、ＰＥＧで修飾されないナノ粒子の観察は、何れの場合にも１５０ｎｍのナノ粒子を表す。この差は、粒子凝集現象によるものであり得る、
実施例８ ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）で表面修飾された鉄（ＩＩＩ）カルボキシレ−トの超音波処理による合成
ＰＥＧで表面修飾された固体ＭＩＬ−８８Ａのナノ粒子の超音波化処理による合成は、種々の反応時間（３０分、６０分、９０分、及び１２０分）で行われた。
以下に続く実施例では、２つの手順が行われた。
ａ）第１の手順では、ＰＥＧは、合成の終了前、１５分間の間に添加される。
ｂ）第２の手順では、ＰＥＧが合成の開始時（ｔ＝０分）に添加される。
以下の合成それぞれについて、塩酸鉄（ＩＩＩ）（２．７ｍｇ／ｍｌ； Ａｃｒｏｓ社によって販売されるＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ，９７％）の水溶液、及びフマル酸（１．１６ｍｇ／ｍｌ； Ａｃｒｏｓ社によって販売されるＣ４Ｈ４Ｏ４、９９％）の水溶液が調製される。２つの固体反応物は、計量され、以下の実施例で表す比率で水中で別個、重み付けし、分解する。フマル酸溶液は、生成物を可溶にするために、１２０分間の間、攪拌しながら、７０°Ｃにする。塩酸塩は３０分間の間、磁気攪拌器で攪拌させる。
ａ）合成Ｎｏ． １
合計で、８個のフラスコが用意される。５ｍｌの塩酸鉄（ＩＩＩ）（２．７ｍｇ／ｍｌ）及び５ｍｌのフマル酸溶液（１．１６ｍｇ／ｍｌ）は、８個の２０ｍｌフラスコそれぞれに加えられる。
４個のフラスコは、４つの合成時間、すなわち０分間、６０分間、９０分間及び１２０分間について反応が行われる制御としての役目を担う。
他方の４個のフラスコでは、３０、６０、９０及び１２０分（合成の終了は、超音波バスからの除去に対応する）間の間、持続する合成それぞれの終了前１５分間の間に、加えられる。
８個のフラスコが、対応する時間ｔ（３０分、６０分、９０分、及び１２０分）の間、０°Ｃで音波の浴中に同時に入れられる。
合成後、０．１ｍｌの溶液の容積が、動的光散乱装置（ＤＬＳ社、Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ）を使用する光散乱により、粒子サイズを求めるために各フラスコから得られる。溶液の残りは、次いで、形成される固体から上澄み液を切り離すために、１５分間の間、０°Ｃで１００００ｒｐｍで遠心分離させる。上澄み液は、パスツ−ル・ピペットを使用して除去され、回収されるペレットは、周囲温度（約２０°Ｃ）で薬品収納戸棚の下に配置される。
使用される機器
音波の浴ＬＡＢＯ−ＭＯＤＥＲＮＥ社ＴＫ ５２Ｈ（シリアル番号１６４０４６１０９２）Ｓｏｎｏｃｌｅａｎ
遠心分離：Ｊｏｕａｎ 社ＭＲ１８１２
ナノサイザＣｏｕｌｔｅｒ社 Ｎ４ ＰＬＵＳ ＵＳＡ； Ｍａｌｖｅｒｎ
ｂ） 合成Ｎｏ． ２
合計で、８個のフラスコが用意される。５ｍｌの塩酸鉄（ＩＩＩ）（２．７ｍｇ／ｍｌ） 及び５ｍｌのフマル酸溶液（１．１６ｍｇ／ｍｌ）は、８個の２０ｍｌフラスコそれぞれに加えられる。
４個のフラスコは、４つの合成時間（３０分、６０分、９０分、及び１２０分）について反応が行われる制御としての役目を担う。
その他の４個のフラスコでは、５ｍｇのＰＥＧが、３０分間、６０分間、９０分間及び１２０分間の間、続く合成それぞれの開始時に加えられる。
８個のフラスコが、対応する時間ｔ（３０分、６０分、９０分、及び１２０分）の間、０°Ｃで音波の浴中に同時に入れられる。
合成後、０．１ｍｌの溶液の体積が、動的光散乱装置（ＤＬＳ社、Ｎａｎｏｓｉｚｅｒ）を使用する光散乱により、粒子サイズを求めるように各フラスコから得られる。溶液の残りは、次いで、形成される固体から上澄み液を切り離すように、１５分間の間、０°Ｃで、１００００ｒｐｍで遠心分離させる。上澄み液は、パスツ−ル・ピペットを使用して除去され、回収されるペレットは、周囲温度（約２０°Ｃ）で薬品収納戸棚の下に配置される。
使用される機器
音波の浴：Ｌａｂｏ−ｍｏｄｅｒｎｅ社ＴＫ５２Ｈ、シリアル番号１６４０４６１０９２ Ｓｏｎｏｃｌｅａｎ
遠心分離：Ｊｏｕａｎ社ＭＲ１８１２
ナノサイザ：Ｃｏｕｌｔｅｒ社Ｎ４ ＰＬＵＳ ＵＳＡ；Ｍａｌｖｅｒｎ
時間（ｔ：分）の関数としての粒子サイズ（Ｐ：ｎｍ）における変化は、図７０に表す。この図は、当初合成時間におけるＰＥＧの添加後に大きな変動がないことを示す。
当初合成時間におけるＰＥＧの有無にかかわらず、合成時間とともに強度が増加するようにみえるＭＩＬ−８８Ａ相特有の、１１°Ｃでの肩をＸＲＤでみることが可能である。
ｃ）研究のまとめ
この研究の目的は、粒子サイズを最適化することであり、粒子サイズは、粒子を静脈内適用に適合化することができるように、２００ｎｍ未満でなければならない。得られた結果は満足のいくものである。得られた粒径は、（大半の固体におけるＭＩＬ−８８Ａタイプの結晶構造の検証により、）２００ｎｍ未満であるからである。更に、収率は、ソルボサ−マル・プロセス又はマイクロ波プロセスによって得られるものよりも少ないが、許容可能であるとみられ得る（以下の表）。
粒子サイズが合成時間の関数として増加するということを観察することが可能である。
同様に、ｔ＝０分でのＰＥＧによる修飾は、ｔ＝終了時−１５分でのＰＥＧによる修飾よりも小さな粒径をもたらす。おそらく、結晶成長が早く停止するからであろう。
実施例９：ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）及び葉酸（ＦＡ）で表面修飾されたＭＯＦ固体の合成
葉酸
ａ） 合成Ｎｏ．１： ナノ粒子の合成後の表面修飾
ＰＥＧでの表面修飾：
１００ｍｇのＭＩＬ１００、ＭＩＬ８８、ＭＩＬ５３又はＭＩＬ１０１ナノ粒子（１００°Ｃ／１晩で事前に脱水させる）は、無水のトルエン中に１７．９ｍＭの２−（メトキシ（ポリエチレンオキシ）プロピル）トリメトキシシランを含んでいる１００ｍｌの溶液中の音波処理で分散させる。混合物は、不活性ガス（窒素）流下で４時間の間、６０°Ｃで超音波にかけられる。ＰＥＧで表面修飾されたナノ粒子を含む、結果として生じるコロイド懸濁液は、エタノ−ルで２度洗浄し、２０ｍＭのクエン酸ナトリウム溶液（ＰＨ８．０）中で２度洗浄し、最後に水中で再懸濁させる。
ＰＥＧ及びＦＡでの表面修飾
ＦＡは、 ＫｏｈｌｅｒＮらによる刊行物「Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ２００４； １２６； ７２０６−７２１１」［５５］に記載された手法に応じて、二官能性スペ−サ（シラン−ＰＥＧ−トリフルオロエチル・エステル（ＴＦＥＥ））により、ナノ粒子に付着させる。
１００ｍｇのナノ粒子は、２−メトキシ（ポリエチレン−オキシ）プロピルトリメトキシランの代わりにシラン−ＦＥＧ−ＴＦＥＥを使用して、上記と同じ手法によってＰＥＧ−ＴＦＥＥに覆われる。
ＰＥＧ−ＴＦＥＥで覆われた、結果として生じるナノ粒子は２度洗浄され、次いで、１００ｍｌの乾燥トルエン中で再懸濁させる。窒素流下で維持されるナノ粒子に１ｍｌのエチレンジアミン（Ｓｉｇｎｍａ社）を加えることにより、ＰＥＧ鎖の末端基に一次アミンをグラフト化させる。混合物は超音波処理する（４時間、６０°Ｃ）。アミンで覆われた結果として生じるナノ粒子は、エタノ−ルで３度、洗浄され、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）で３度、洗浄される。ナノ粒子は最終的に、５０ｍｌの無水ＤＭＳＯの中で再懸濁させた。ＦＡは、等モル量のジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（Ｓｉｇｍａ社）及び１０μｌのピリジンと、５０ｍｌのＦＡ溶液（ＤＭＳＯ中の２３ｍＭ ＦＡ）を加えることにより、ＰＥＧ鎖のアミン末端基に結合される。混合物は光から保護され、一晩中、２次元の攪拌（１８０ｒｐｍ）で反応するよう、そのままにしておく。ＰＥＧＨ及びＦＡ（ＮＰ−ＰＥＧ−ＦＡ）と共役させたナノ粒子は、エタノ−ルで２度洗浄され、２０ｍＭのクエン酸ナトリウム溶液（ｐＨ ８．０）で２度洗浄され、最後に、この同じクエン酸ナトリウム溶液中で再懸濁させた。
ｂ）合成Ｎｏ．２：ナノ粒子の合成中の表面修飾
ＭＯＦ固体の表面修飾は、合成中に行うことも可能である。
以下の実施例では、表面修飾は、葉酸（ＦＡ）で事前にグラフト化されたキトサンで行われる。
ＰＥＧスペ−サにより、葉酸でグラフト化されたキトサンの合成の実施例は、Ｐｅｇｇｙ Ｃｈａｎらによる， Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ， ｖｏｌｕｍｅ ２８， ｉｓｓｕｅ ３， ２００７， ｐｐ５４０−５４９［５６］という刊行物に開示されている。
以下の反応物が、この実施例を行うために使用された。
キトサン（２５５ｋＤａのモル質量Ｍｎ）、粘性：１％酢酸中の２００−８００ｃｐｓ。Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社販売。）
Ｎ−ヒドロキシル・スクシンイミド−ＰＥＧ−マレイミド（ＮＨＳ−ＰＥＧ−ＭＡＬ、Ｍｎ３４００Ｄａ、Ｎｅｋｔａｒ、ＮＯＦ社（東京）販売）。
モノメトキシ−ＰＥＧのスクシンイミド・エステル（ｍＰＥＧ−ＳＰＡ、Ｍｎ５０００Ｄａ、Ｎｅｋｔａｒ、 ＮＯＦ社（東京）販売）。
キトサンは、ＷａｎｇＬＳ（論文。シンガポ−ル国立大学、シンガポ−ル（２００１））によって開示されたプロセスに応じて（１Ｈ−ＮＭＲによって求められる）８２％のアセチル化度を得るために、事前に脱アセチル化される。
１００ｍｇのキトサンは、５０ｍｌの酢酸溶液（２０％）中に分解させた。溶液のｐＨは、水酸化ナトリウムを添加することにより、６に調節され、ｍＰＥＧ−ＳＰＡが、反応混合物中に導入された。混合物は、攪拌しながら、周囲温度で２４時間の間、反応するために、そのままにしておいた。得られた生成物は、１２０００Ｄａ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、米国））のカットオフ閾値を有する膜を使用して脱イオン水に対して２４時間の間、透析し、最後に、凍結乾燥させた。
ＰＥＧ及びＦＡでグラフト化させたキトサンを合成するために、ＦＡのＮヒドロキシ・スクシンイミド・エステルは、Ｊ．Ｈ．ＶａｎＳｔｅｅｎｉｓらによる、Ｊ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｒｅｌｅａｓｅ ８７ （２００３）， ｐｐ．１６７−１７６ ［５７］Ｊに開示されている手法に従って調製された。
要約すれば、１ｇのＦＡが、無水のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、０．５ｍｌ）の混合物に添加された。混合物は、無水状態下で、一晩中、暗所で攪拌させた。その他の反応物（ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、０．５ｇ）及びＮヒドロキシ・スクシンイミド（ＮＨＳ、０．５２ｇ））は、添加され、そして、混合物は無水状態下で、暗所で１８時間の間、反応するよう、そのままにしておいた。沈殿する副産物（ジシクロヘキシル尿素（ＤＣＵ））は、濾過によって除去された。ＤＭＳＯ及びＴＦＡは、真空下で蒸発した。反応生成物は、真空下で乾燥させ、次いで、１．５ｍｌの、ＤＭＳＯ及びＴＥＡの２／１（ｖ／ｖ）混合物中で溶解させた。２−アミノエタンチオ−ル（Ｗａｋｏ社）の等モル量が加えられ、反応は無水状態下で一晩中、続けることが可能であった。よって、葉酸に対して、チオ−ル基を導入することが可能であり、結果として生じる生成物は、ＦＡ−ＳＨとして知られている。
１００ｍｇのキトサンが、５０ｍｌの酢酸性溶液（２０％）中で溶解させる。溶液のｐＨは、水酸化ナトリウムを添加することにより、６に調節され、１００ｍｇのＮＨＳ−ＰＥＧ−Ｍａｌが反応混合物に導入される。混合物は、攪拌しながら、周囲温度（約２０°Ｃ）で３時間の間、反応するよう、そのままにしておき、次いで、ｐＨは７に調節される。混合物は、無水状態下で一晩中反応するよう、そのままにしておく。上述の通りに合成されたＦＡ−ＳＨは、攪拌させながら段階的に添加され、ｐＨは、水酸化ナトリウムにより、６．５−７．５に調節された。
得られた共役（ＦＡ−ＰＥＧ ｃｈｉとして知られている）は、ＰＥＧスペ−サ・ア−ムを介してキトサンに結合するＦＡを有する。これは、葉酸レセプタ−に達するうえでの利点である（刊行物、例えば、Ａ．Ｇａｂｉｚｏｎ、Ｈ．Ｓｈｍｅｅｄａ、Ａ．Ｔ．Ｈｏｒｏｗｉｔｚ及びＳ．Ｚａｌｉｐｓｋｙによる、「Ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅ−ｅｎｔｒａｐｐｅｄ ｄｒｕｇｓ ｗｉｔｈ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ−ａｎｃｈｏｒｅｄ ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ−ＰＥＧ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ， Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ ５６ （２００４）， ｐｐ．１１７７−１１９２ ［５８］」を参照されたい）。
置換度は、反応において使用されるＰＥＧ／キトサン質量比を変化させることによって調整することが可能である。前述のポリマ−は、１２０００Ｄａ（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、米国）のカットオフ閾値を有する膜を使用して脱イオン水に対して４８時間の間、透析し、最後に、凍結乾燥した。
ｃ） 合成Ｎｏ． ３
ハイブリッド固体は、ビオチン・グラフト化されたデキストランなどの多糖の吸着によって表面修飾することが可能である。
よって、ビオチン・グラフト化されたデキストランの代わりに、（上述した刊行物に開示されたように合成された）葉酸でグラフト化され、任意的には、必要に応じて、ナノ粒子の表面において、より好適な吸着をもたらすように、コレステロ−ル又は脂肪族鎖単位などの他の疎水性化合物でグラフト化されたキトサンの吸着を想定することが考えられる。
表面官能化は、他のＦＡグラフト化された多糖の吸着によって行うこともできる。
ｄ）合成Ｎｏ．４
ハイブリッド固体は、その合成中にＰＥＧで表面修飾することも可能である。この合成に使用されるモノメトキシＰＥＧ一酸塩基は、（市販製品
Ｂｏｃ−ＰＥＧ−炭酸塩ＮＨＳ、ＭＷ５０００、Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｓｕｎｂｒｉｇｈｔ（登録商標）ＢＯ−０５０ＴＳ、ＮＯＦ社
などの）鎖の末端において阻止される反応性官能基を備えたＰＥＧ一塩基酸で置換される。
反応後、上記例において示すように、ＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨ及びＢｏｃ−ＰＥＧ−炭酸塩ＮＨＳ（質量比１：０．０５乃至１：０．５）の混合物がＭｅＯ−ＰＥＧ−ＣＯＯＨの代わりに用いられる。脱保護は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を添加することによって実行される。
手順
０．６ｍｌのＴＦＡが、２ｍｌの水の中の３００ｍｇのナノ粒子の懸濁液に添加される。混合物は、磁気攪拌しながら、周囲温度で（約２０°Ｃで）１時間の間、反応するために、そのままにしておく。粒子は、遠心分離によって分離され、蒸留水で３度、洗浄した。
表面における反応基は、（例えば、段落ａに示す合成Ｎｏ１におけるように）ＦＡなどのリガンドで官能化される。
ｅ）ナノ粒子の特徴付け
ナノ粒子に実際に結合される葉酸の量は、酸性媒質において分解し、ｐＨ７に中和し、次いで、ジクロロメタン、ＤＭＳＯなどの適切な溶媒内又は前述の２つの溶媒の混合物内に再溶解させた後に求めることができる。葉酸は次いで、ＵＶ吸光度（３５８ｎｍで、葉酸のモル吸光係数εは、１５．７６Ｍ−１．ｃｍ−１である）を測定することによって定量化することができる。
葉酸がナノ粒子の表面に実際にあることを検証するために、表面プラズモン共鳴手法（ＢＩＡｃｏｒｅ）が使用される。葉酸塩結合タンパク質は、活性デキストランの薄膜上の、検出器の表面において固定される（製造業者ＢＩＡｃｏｒｅ社によって推奨される従来の手順）。前述の支持体に実際に付着したナノ粒子の量は、葉酸で覆われていないナノ粒子の量に対して評価される。
実施例１０ 生理活性リガンドに基づいた、ＭＯＦ材料の合成
生物学的活動を備えたリガンドの使用は、
ＭＯＦ材料の分解による、活性化合物の放出、
併用療法のための他の活性分子の被包、
抗菌力の検査、及び細胞上の活動及び生理的媒質における分解の検査は、とりわけ、３、３’−ジクロロ−４、４’−アゾベンゼンジカルボン酸を使用して、ＭＩＬ−８８タイプのフレキシブル構造を有する多孔性の鉄カルボキシレ−トに対して行われる。
以下の合成では、種々の生理活性分子が、本発明のＭＯＦ材料、特に、アゾベンゼン、アゼライン酸、及びニコチン酸を調製するために使用される。式Ｃ６Ｈ５−Ｎ＝Ｎ−Ｃ６Ｈ５のアゾベンゼン（ＡｚＢｚ）は、安定剤としてポリマ−・マトリックスに組み入れることが可能である。更に、アゾ分子の剛な構造は、多くの材料において液晶メゾゲンとしてふるまうことを可能にする。更に、アゾベンゼンは、光異性化（シス又はトランス異性体）することが可能であり、よって、アゾベンゼンは、タンパク質のリガンド（例えば、薬物）の親和性を光調節するために使用される。特に、アゾベンゼンは、アゾベンゼンのシス異性体又はトランス異性体に応じたタンパク質−薬物結合を可能にするか又は阻止することにより、リガンドとタンパク質との間のフォト・スイッチとして作用することができる（アゾベンゼンの一方の端は、例えば、標的タンパク質と結合するグル−プによって置換されることができる一方、他方の端はタンパク質のリガンド（薬物）に接続している）。
アゼライン酸（ＨＯ２Ｃ−（ＣＨ２）７−ＣＯ２Ｈ）は、抗菌性、角質溶解性、及び面皰改善性を有する飽和ジカルボン酸である。これは、特に、ざ瘡及び酒さの治療において使用される。
ニコチン酸（Ｃ５Ｈ４Ｎ−ＣＨ２Ｈ）は、ニコチンアミドとともに、ビタミンＢ３の２つの形態のうちの１つである。ビタミンＢ３は特に、炭水化物、脂肪及びタンパク質の代謝に必要である。
ａ） ＭＩＬ−８８Ｇ（ＡｚＢｚ）（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［ＣＨ１２Ｈ８Ｎ２−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１１８ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ（０．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）及び９０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の４、４’−アゾベンゼンジカルボン酸（Ａｍｅｅｒｕｎｉｓｈａらによる、 Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．２ １９９５、１６７９［５９（参考文献）］に開示された手法によって合成される）を、１５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社。９８％）中に分散させる。全体が、１５０°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を交換するために、２時間の間、周囲温度で攪拌しながら、１０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収し、次いで、孔内に残存しているＤＭＦを除去するために、１５時間の間、真空下で１５０°Ｃで焼成させた。
光散乱によって測定される粒子サイズは１ミクロン超である。
ｂ）ＭＩＬ−８８Ｇ−２ＣＬ（ＡｚＢｚ−２Ｃｌ）（Ｆｅ）又はＦｅ３Ｏ［Ｃ１２Ｈ６Ｎ２Ｃｌ２−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
１７７ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ（０．５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社。９９％）、 及び、（実施例３に記載された合成Ｄに応じて調製された）１６９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロ−４，４’−アゾベンゼン−ジカルボン酸を、１５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。全体が、１５０°Ｃで１２時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収する。
２００ｍｇの固体は、孔内に残存している酸を交換するために、２時間の間、周囲温度で攪拌しながら、１０ ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させる。固体は次いで、濾過によって回収し、次いで、孔内に残存しているＤＭＦを除去するために、１５時間の間、真空下で１５０°Ｃで焼成させた。
光散乱によって測定される粒子サイズは１ミクロン超である。
ｃ）鉄アゾベンゼン−３、３’、５、５’−テトラカルボキシレ−ト
１１８ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ（０．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）、及び、（実施例３に記載された合成Ｅに応じて調製された）１１９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３、３’、５、５’−アゾベンゼン−テトラカルボン酸を、０．１ｍｌの５Ｍ ＨＦ（ＳＤＳ社、５０％）を添加した、１５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）中に分散させる。全体が、１５０°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
得られた固体は、剛な立体構造を有する。
光散乱によって測定される粒子サイズは１ミクロン超である。
ｄ）鉄アゾベンゼン−３、３’、５、５’−テトラカルボキシレ−ト２
１１８ｍｇのＦｅ（ＣｌＯ４）３．ｘＨ２Ｏ（０．３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社。９９％）、 及び、 （実施例３に記載された合成Ｅに応じて調製された）１１９ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）の３、３’、５、５’−アゾベンゼンテトラカルボン酸を、０．１ｍｌの５Ｍ ＨＦ（ＳＤＳ社、５０％）を添加した、１５ｍｌの蒸留水中に分散させる。全体が、１５０°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
光散乱によって測定された粒子サイズは４９８ｎｍであり、第２の小母集団は１１００ｎｍである。
ｅ）硝酸鉄１
２７０ｍｇのＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）及び１８８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のアゼライン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社。９９％）を、５ｍｌの蒸溜水中に分散させる。全体が、１００°Ｃで３日間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
２００ｍｇの固体は、活性化するために５時間の間、攪拌させながら、５０ｍｌの無水エタノ−ル中に懸濁させる。固体は、濾過によって回収する。
光散乱によって測定される粒子サイズは１ミクロン超（１５００ｎｍ）である。
ｆ）ニコチン酸鉄１
水中の合成状態は以下の通りである。
１３５ｍｇのＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）及び６２ ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）を、０．１ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨを添加した５ ｍｌの蒸溜水中に分散させる。全体が、１００°Ｃで１６時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
ＤＭＦ中の合成状態は以下の通りである。
１３５ｍｇのＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ（１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）及び６２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社、９９％）を、０．１ｍｌの２Ｍ ＮａＯＨを添加した５ｍｌの蒸留水中に分散させる。全体が、１００°Ｃで１６時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
光散乱によって測定される単分散粒子サイズ（ＰＤＩ＝０．２４１）は６６２ｎｍである。
ｇ）ニコチン酸鉄２
ニコチン酸鉄２の合成状態は以下の通りである。
７１ｍｇの酢酸鉄（ＩＩＩ）（０．１２ｍｍｏｌ。上述のプロセスによる）及び７３．８ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のニコチン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ社， ９９％）は５ｍｌのＤＭＦ（Ｆｌｕｋａ社、９８％）に分散させる。全体が、１４０°Ｃで２４時間の間、Ｐａａｒ社の金属ボンベに入れた２３ｍｌのテフロン体に入れたままにしておく。固体は濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
この相の結晶学的デ−タは図８９に示す。
空間群Ｐ ２１／ｎ
ａ＝１６．４２２８９９ ｂ＝２１．４２３４０１ｃ＝１１．０４８３００
ｂｅｔａ＝９１．８０６９９９
実施例１１ 鉄ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）中の鉄含有量の判定
活性化
材料（残留溶媒、酸）の孔を空にし、金属配位結合部位を解放するために、材料ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）は、１５時間の間、一次真空下で１５０°Ｃで加熱することによって活性化された。結果として生じる固体は、酸化状態＋ＩＩＩの鉄のみを保有する。
Ｆｅ３＋／Ｆｅ２＋還元
材料ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の部分還元は、１５時間の間、一次真空下で２５０°Ｃで加熱することによって行われた。赤外分光は、約２０／８０％での相対的な鉄（ＩＩ）／鉄（ＩＩＩ）含有量を数量化することを可能にした（図５０）。
図５０は、行われた熱処理の関数として活性化固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）に存在している配位不飽和の鉄部位の量を表す。固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）は、種々の温度で、かつ、種々の期間の間、残留真空（約１０−５Ｔｏｒｒ）下で活性化される。Ｔ（Ｆｅ）は配位不飽和鉄部位の含有量を表し、Ｔ（Ｆｅ２＋）は配位不飽和Ｆｅ２＋部位の含有量を（活性固体のグラム毎の不飽和部位（単位：μｍｏｌ）で、又は不飽和鉄部位の％として）表す。
不飽和鉄部位の量は、１００°ＫでのＣＯ吸着、及びそれに続く赤外分光によって求められる。値に対する不確実性は、＋／−１０％．と推定される。
実施例１２ 固体の柔軟性の判定
三価の遷移金属の三量体に基づく柔なハイブリッド固体のカテゴリは、ＭＩＬ−８８として知られている。前述の化合物は通常、八面体の鉄の三量体（対に鉄原子を結合する６つのカルボキシレ−ト基により、かつ、中心の酸素原子により、結合された３つの鉄原子）、及び終端の水分子（鉄原子それぞれに配位結合され、次いで、金属の八面体の配位結合を完結する）によって構成される。これらの三量体は、次いで、Ｓｅｒｒｅらによる文献（Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． ２００４， ４３， ６２８６ ［１７］）に開示したように、固体ＭＩＬ−８８Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＭＩＬ−８９（−Ａ（フマル酸）、−Ｂ（テレフタル酸）、−Ｃ（２、６−ナフタレンジカルボン酸）、−Ｄ（４、４’−ビフェニルジカルボン酸）、及びＭＩＬ−８９（トランス酸、トランス・ムコン酸）を形成するように、脂肪族又は芳香族ジカルボン酸によって互いに連結している。他のジカルボン酸による他の類似体も合成されており、 ＭＩＬ−８８Ｅ、Ｆ、Ｇ等として知られている。
Ｘ線回折による前述の固体の挙動の研究は、その乾燥形態とその溶媒和形態との間のかなりの「呼吸」（すなわち、膨張又は収縮）で前述の化合物が柔軟であるということを確かめることを可能にした。これは、Ｓｅｒｒｅらによる文献（Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００７， ３１５， １８２８ ［１８］）に開示されたような、有機スペ−サの性質に応じて、８５％と２３０％との間の単位セル体積における変動をもたらす（図５４）。乾燥形態が、使用されるカルボキシル・リガンドにかかわらず、孔（トンネル）のサイズは大体、同じであり、多孔性を有しないということを本発明者は認識している。一方、液体相におけるハイブリッド固体の膨張は、有機スペ−サの長さに依存する。よって、膨張形態における三量体間の距離は、１３．８Ａ（フマル酸）（ＭＩＬ−８８Ａ）乃至２０．５Ａ（ビフェニル・リガンド）（ＭＩＬ−８８Ｄ）に及ぶ。膨張形態の孔サイズは、７Ａ（ＭＩＬ−８８Ａ）及び１６Ａ（ＭＩＬ−８８Ｄ）間に及ぶ。膨張は、図５７における水の存在における固体ＭＩＬ−８８Ａの実施例によって示されるように可逆であり、Ｓｅｒｒｅらによる、Ｊ．Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ２００５， １２７， １６２７３−１６２７８ ［１９］という文献に開示されているように、使用される溶媒の性質にも依存する。「呼吸」は、呼吸中に結合の見かけの破損なしで、連続して行われる。更に、周囲温度に戻ると、固体は再び、再溶解によって膨張し、これにより、呼吸の可逆性が確認される。
構造の構成三量体間の配置を詳細にみると、各三量体は、他の６つの三量体（下３つ及び上３つ）にジカルボキシレ−トを介して連結し、これは、三量体の双ピラミッド状のケ−ジの形成につながる。前述のケ−ジ内では、三量体間の結合は、軸ｃに沿って単に行われずに過ぎず、平面（ａｂ）における何れの結合もないことは、柔軟性の基である（図５８）。
特に、溶媒が材料に挿入されると、ケ−ジは変形し、三量体は軸ｃに沿って近付き、方向ａ及びｂにおいて離れ、これにより、ケ−ジの体積における全体の増加をもたらす（図５８）。最後に、前述のハイブリッド固体の柔軟性は特筆すべきであるが、しかし、特定のポリマ−のものに匹敵する。主たる相違点は、ハイブリッド固体の結晶化度に関し、ポリマ−は非晶質である。最後に、ポリマ−と対照的に、膨張は、ハイブリッド固体において異方的に行われる。
実施例１３ 鉄ベ−スのＭＯＦ固体のＮＯ吸着及び解放
被包及び解放の検査は、種々の特性を有する特定のＭＯＦによって行われた。高容量を備えて剛である（ＭＩＬ１００−Ｆｅ）、レドックス活性を有する（ＭＩＬ１００−Ｆｅ）、柔軟である（ＭＩＬ８８）、柔軟かつ（リガンド上で）置換されている（ＭＩＬ−８８−ＦｅＮＯ２）。
特に、短期間の間の大量のＮＯの供給は、ゼオライトによってもたらすことが容易である一方、高酸化状態（＋３）を有する金属をベ−スとしたＭＩＬ−ｎタイプの多孔性ハイブリッド固体はＮＯの徐放性のための理想なプロファイルを有するようにみえる。具体的には、ＭＩＬ−１００（クロミウムの八面体の三量体、又はトリメシン酸を介して結合された鉄上の八面体の三量体を含む）として表す大きな孔のＭＯＦが、金属中心上で配位結合された水がなくなった後でも安定しているということを本出願人は以前、示している。後者は、真空下での加熱によって容易に空にされ、不飽和のアクセス可能な金属中心（配位数５の金属）に取って代えられる。鉄ベ−スのＭＩＬ固体の大半は、この種の三量体を有し、したがって、５σ軌道に配置された自由ダブレットを介して、ＮＯなどの電子ドネ−タ特性（ルイス塩基）を有する有機分子をその金属中心上で潜在的に全て吸着することが可能である。
一酸化窒素（ＮＯ）の装填
予め活性化されたＭＯＦ材料は、３０分間の間、約２ｂａｒのＮＯ（９９．５％、Ａｉｒ Ｌｉｑｕｉｄｅ社販売）に露出される。次いで、これは、（物理吸着されたＮＯの放出、及び最初の数分間の放出において放出された非常に大量のＮＯに対応する「初期バ−スト」現象を避けるために）真空下で排出し、乾燥アルゴン雰囲気下に置かれる。後者の動作（排出／アルゴン）は、物理吸着されたＮＯ全て除去されることを確実にするために３度繰り返される。
ＮＯ吸着／脱着の測定
ＮＯ吸着／脱着の測定は、外部環境の何れの作用もなくすためにサ−モスタット付重力計タイプの機器を使用して行われる。ＣＩ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ社販売のＣＩ ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅが使用される（感度：０．０１mｇ、質量の測定の再現性：０．１％）。圧力は、ＢＯＣ Ｅｄｗａｒｄｓ社の２つのＡｃｔｉｖｅ ｐｒｏｂｅ（測定範囲：１´１０−８−１´１０−２及び１´１０−４−１´１０−３ｍｂａｒ）によって測定される。ＭＯＦサンプル（〜５０ｍｇ）は、質量の損失がもうみられない状態になるまで、２´１０−３ｍｂａｒで、所要の温度（上記参照）で予め活性化される。サンプルは次いで、測定温度に冷却され、サ−モスタット付水浴（温度精度：±０．０２Ｋ）により、又は液体窒素に浸すことによってこの温度で貯蔵される。（サンプルの近く（＜５ｍｍ）に置いたＫ型熱電対を使用してそれ自体が測定される）温度示度に対する温度差の影響を最小にするためにサンプルと同じ温度で平衡が維持される。測定中のサンプルの温度における変動は０．１Ｋ未満である。乾燥状態のＮＯガス（Ａｉｒ Ｌｉｑｕｉｄｅ社、９９．５％）は、所望の圧力に達するまでシステムに導入され、質量の増加は、安定化状態になるまで時間の関数として測定される。
このようにして、吸着等温線は、圧力を増加し、平衡でサンプルの質量の増加を記録することによって得られる。ＮＯの脱着は、段階的に圧力を所望値（２´１０−３ｍｂａｒ）に下げることによって行われる。
化学ルミネセンスによるＮＯ放出の定量化
ＮＯ測定は、Ｓｉｅｖｅｒｓ ＮＯＡ ２８０ｉ 化学ルミネセンスＮｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して行われる。上記装置は、８９．４８ｐｐｍのＮＯガス（Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ社、窒素平衡）、及びゼロフィルタ（＜１ｐｐｂ ＮＯ）に空気を通すことによって校正される。ガス流は、セル内圧力８．５ｔｏｒｒ及び酸素圧力６．１ｐｓｉで、１８０ｍｌ／ｍｉｎで固定される。
粉末形態のサンプルによるＮＯ放出を測定するために、知られている含水量（ガス流をＬｉＣｌの水溶液上に流すことによる１１％の水）を有する窒素ガスは、粉末の上を流され、結果として生じるガス流はアナライザに送出され、ＮＯの量（単位：ｐｐｍ及びｐｐｂ）が記録される。この手法は、例えば、固体が皮膚と接触しており、皮膚内の水分の存在下でＮＯの放出が生じる、皮膚の適用例の場合に有効である。
固体が血液と接触する適用例（チュ−ブ、カテ−テル等）の場合、水溶媒質の存在が必要である。前述の適用例の場合、粉末形態におけるサンプルのＮＯ放出が、シミュレ−トされた生体流体において研究された。よって、ＮＯ（５０ｍｇ＋ＮＯ）で装填された固体を、攪拌させながら、２２°Ｃで４ｍｌの塩含有リン酸塩緩衝液（ｐＨ〜５．５；ＰＢＳ）中に懸濁させる。種々の時間で放出されるＮＯの量は、Ｓｉｅｖｅｒｓ ＮＯＡ ２８０ｉ 化学ルミネセンスＮｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ａｎａｌｙｚｅｒを使用して分析される。
１３．１．固体 ＭＩＬ１００（Ｆｅ）
固体ＭＩＬ１００（Ｆｅ）はしたがって、周囲温度（約２０°Ｃ）で大量のＮＯ（２−４ｍｍｏｌ．ｇ−１）を吸着し（図５１）、固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）で得られた予備結果によって示すように（１１％水分流下で）ゆっくりと、非常に部分的に放出する（図５２）。水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルは更に、非常に効果的である。
図５１は、一晩中、１２０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の２９８Ｋの温度でのＮＯ吸着等温線（ＮＯａｄｓ（単位：ｍｍｏｌ／ｇ））を表す図である。この図は、吸着（曲線（ａ））されたＮＯの量、及び脱着された（曲線（ｂ））されたＮＯの量が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される。
図５２は、固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）からの水蒸気下のＮＯ（ＮＯｒｅｌ（単位：ｍｍｏｌ／ｇ））の放出のプロファイルを表す。ＮＯは、時間ｔ（単位：時間）の関数としてｐｐｂ（十億分率）又はｐｐｍ（百万分率）で表す。
生物学的に有用なレベルでのＮＯ放出は、放出速度が数ｐｐｂ／分未満である場合に完了しているとみなされる。前述の状態（中性ガス流における１１％の水）下でのＮＯガス全ての放出が非常に部分的に過ぎず、大体７５％のＮＯがなお吸着される。よって、実際の検査で（すなわち、固体が、生理的媒質と接触する状態（皮膚上にあるか、又は血液と接触している）にされると）、ＮＯが脱着する速度は未だ確認されていない。
第２の工程では、本出願人は、（２５０°Ｃで１２時間の間）一次真空下での活性化により、化合物ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の鉄（ＩＩＩ）を部分的に還元した。前述の状態下では、ここでは、鉄（ＩＩＩ）から鉄（ＩＩ）への約１５乃至２０％の還元をもたらしたということが赤外分光によって明らかになった。鉄（ＩＩ）などの低酸化状態の遷移金属は、ｄ個の軌道に更なる電子を有する。ＮＯやＣＯなどの分子の２π＊個の軌道への、金属のｄ個の軌道からの電子伝達が、金属・吸着体結合を強化し（逆供与結合の現象）、よって、金属中心上で配位結合された種を安定化させるということが知られている。ＮＯの量は、鉄（ＩＩＩ）の導入によってかなり増加する（純粋な鉄（ＩＩＩ）固体の場合の２．５ｍｍｏｌ．ｇ−１の代わりに４．５ｍｍｏｌ．ｇ−１となる）。鉄（ＩＩ）は、金属中心毎に２つ以上のＮＯ分子と相互作用することができるからである（図５３）。更に、放出はその場合、より遅く、ＮＯの放出はなお、非還元類似体での１２時間の代わりに、１７時間後もなお存在している。放出されるＮＯ総量（＜１ｍｍｏｌ．ｇ−１）はやはり、吸着される総量（２．５−４．５ｍｍｏｌ．ｇ−１）．よりもずっと小さい。これは、水蒸気形態の水（中性ガスにおいて１１％の含水量）が脱着することができない、非常に強い吸着部位の存在からくる。水溶媒質における検査は、前述の固体の実際のパフォ−マンス・レベルを求めることを可能にする。
図５３は左に、一晩中、真空下で２５０°Ｃで活性化されたＭＩＬ−１００（Ｆｅ）について、２９８ＫでのＮＯ吸着等温線を表し、右に、一晩中、真空下で２５０°Ｃで活性化された固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）からの水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す。
１３．２ 固体ＭＩＬ８８Ａ及びＭＩＬ８８Ｂ
最後に、本出願人は、柔な相ＭＩＬ−８８Ａ及びＭＩＬ−８８ＢからのＮＯの吸着及び放出を検査した。前述の固体は、化合物ＭＩＬ−１００と同様な八面体の三量体を有するが、柔な構造を有する。前述の２つの化合物が、液体の存在では膨張するが、それらの乾燥形態では多孔性を有しない（図５４）ということを本出願人は以前に明らかにしている。したがって、前述の固体がＮＯガスを吸着すると考えることは決して明らかでなかった。本出願人は、２９８Ｋでの、かつ１気圧未満の圧力での２．５ｍｍｏｌ．ｇ−１程度のＮＯの吸着を観測した（図５５）。
図５４は、固体ＭＩＬ−８８（−Ａ、−Ｂ、−Ｃ及び−Ｄ）における呼吸現象を表す概略図である。
図５５は、一晩中、真空下で、１５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）及びＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）の２９８ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す。吸着（曲線（ａ））されたＮＯの量（Ｎｏａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ／ｇ））、及び脱着された（曲線（ｂ））されたＮＯの量が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される。
ＮＯの放出は次いで、水蒸気圧（中性ガス中の１１％の水分）下で検査される。何れの場合にも、放出されるＮＯの量は、吸着量（２．５ｍｍｏｌ．ｇ−１）と比較して、固体ＭＩＬ−１００（＜０．０５５及び０．００２ ｍｍｏｌ．ｇ−１）の場合によりも更に低い（図５６）。これは、一見して、化合物ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）上よりもずっと強くガスが吸着されるということを示唆している。前述の低い割合の放出ＮＯが、多孔性固体又はポリマ−の場合に、観測されるというのは初めてのことである。
図５６は、一晩中、１５０°Ｃで活性化された、（下部分の）固体ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）及び（上部分の）固体ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）からの、水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す。ＮＯ放出量（ＮＯｒｅｌ：単位（ｍｏｌ／ｇ））は、時間ｔ（単位：秒）の関数として表される。
固体が血液と接触しており（チュ−ブ、カテ−テル）、したがって、水溶媒質の存在下にある適用例では、これは、非常に、ゆっくりとした放出（数日間）をもたらし、上記固体（鉄、カルボン酸）の元来、生体適合性を有している組成と組み合わると、前述の固体を、所望の適用例の場合に非常に効果的にする。この顕著な挙動の考えられる説明は以下の通りである。柔な相ＭＩＬ−８８は、加熱によって孔が空になった後に「閉じ」、したがって、通常のガス（Ｈ２、 ＣＯ２， ＣＨ４、 Ｎ２等）のアクセス可能な多孔性を有しない。７７ＫにおけるＮ２吸着測定は、前述の固体における吸着が事実上ないことを上述している。それにもかかわらず、ＮＯガスが（疑いなく、不飽和金属中心に）大量に吸着される理由は、このガスと鉄との間の相互作用が、材料をわずかに「開ける」のに十分な何れかの事象では、他のタイプのガス分子との相互作用よりもずっと強いからである。この段階で、ＮＯは、金属中心上で化学吸着される固体に入ったが、後者は、前述の孔を非常にわずかに開いているようにするだけで、水が孔において拡散することを非常に難しくし、この水がＮＯを固体から追い出すことはしたがって、極めて困難である。水溶媒質中では、実際の検査中、ＮＯの放出は疑いなく、前述の柔な相の安定性及び疎水性によって調節される。相ＭＩＬ−８８の有機スペ−サをほぼ自由に変えることの可能性は、したがって、生体媒質中のＮＯ放出力学を調整することを理論的には可能にする。
放出は、プラズマ中の実際の状態に更に近い状態下でも研究された。よって、ＮＯ装填された固体は、攪拌させながら、２２°Ｃで４ｍｌのリン酸緩衝液（ｐＨ〜５．５）に入れた。
図７１は、固体 ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）．からのリン酸緩衝液中のＮＯの放出のプロファイル（曲線（ｂ）、及び水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（曲線（ａ）を表す図である。
放出されるＮＯの量（左側（ｍｍｏｌ．ｇ−１単位でＮＯｒｅｌ）、及び右側（ｐｐｍ ＮＯ）は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される。
放出される量は、水蒸気流下で生じるよりも、ＰＢＳで生じる放出のほうがずっと大きい。これは、液体媒質との接触がより大きい旨を考えると妥当である（図７１）。このようにして、媒質内に存在するリン酸塩及び水は何れも、金属に吸着された／配位結合されたガスを変位させることができる。
最初の２時間の間に、ＮＯの強い放出が存在し、その後、放出は、最大２０時間の間、生体活性濃度（＞１０ｐｐｂ）で維持される。これは、当初、衝撃効果（例えば、抗凝血性）を有して、数時間の間、それを維持するために効果的であり得る。
固体ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）に関し，放出される量は、ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）について放出される量よりも低い。放出されるＮＯの量は、ガス流中でもＰＢＳ中でも、非常に低い（０．００２ｍｍｏｌ．ｇ−１）（図５８）。活性濃度での放出は非常に速い（ＰＢＳ中では１時間であり、ガス流中では４時間である）。
図７２は、固体 ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）からのリン酸緩衝液中のＮＯの放出のプロファイル（曲線（ｂ））及び水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（曲線（ａ））を表す図である。放出されるＮＯの量（ＮＯｒｅｌ、単位：ｍｍｏｌ.ｇ−１（左側）及びｐｐｍＮＯ（右側））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される図である。
１３．３． 固体ＭＩＬ−８８Ａ−ｎａｎｏ Ｆｅ３Ｏ［Ｃ４Ｈ−（ＣＯ２）２］３．Ｘ．ｎＨ２Ｏ（Ｘ＝Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ）
合成
マイクロ波合成状態は以下の通りである。
２７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のＦｅＣｌ３．６Ｈ２Ｏ、１１６ｍｇのフマル酸（１．０ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓ社、９９％）を３０ｍｌの蒸留水に分散させ、全体を、（電力 １６００Ｗで）１分の加熱上昇速度で、１００°Ｃで２分間の間、テフロン体に入れたままにしておく。
固体は次いで、１０分間の間の、１０，０００ｒｐｍでの遠心分離によって回収する。
２００ｍｇの生成物は、遊離状態に留まっているフマル酸と交換するために１００ｍｌの蒸留水中に懸濁させる。含水状態の固体は、１０分間の間での、１０，０００ｒｐｍでの遠心分離によって回収する。
図７３は、マイクロ波合成によって得られる固体ＭＩＬ８８Ａ−ｎａｎｏのＸ線回折図を表す。
光散乱によって測定される粒子サイズは１２０ｎｍである。
ＮＯ吸着
５時間の間、周囲温度（約２０°Ｃ）で、真空下で予め活性化され、１５時間の間、１５０°Ｃで真空下で予め活性化された５０ｍｇのＭＩＬ−８８Ａ−ｎａｎｏナノ粒子は、 ３０分間の間、約２ｂａｒのＮＯ（９９．５％、Ａｉｒ Ｌｉｑｕｉｄｅ社販売）に露出される（実施例１３参照）。
吸着されるＮＯの量（２．５ｍｍｏｌ．ｇ−１）はかなりのものであり、より大きなクリスタリット・サイズ（前述の実施例、粒子サイズ〜５ミクロン）を有する同じ構造について得られるものと完全に互換である。
図７４は、一晩中、１５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）−ｎａｎｏの２９８ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す。吸着（曲線（ａ））されたＮＯの量（Ｎｏａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１））、及び脱着された（曲線（ｂ））されたＮＯの量が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される。
ＮＯ放出
ＮＯ放出は次いで、水蒸気圧（中性ガス中の１１％の水分）下で検査される。
図７５は、固体ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）（５ミクロン、曲線（ａ））及び固体ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）−ｎａｎｏ （１２０ｎｍ、曲線（ｂ））からの、水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す。放出されるＮＯの量（ＮＯｒｅｌ（単位：ｍｍｏｌ、ｇ−１（左側）及びｐｐｍＮＯ（右側））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される。
２つの場合（ナノ材料の場合及びマイクロメ−トル材料の場合）では、放出されるＮＯの量は同等である（０．０５５ｍｍｏｌ．ｇ−１、図７５）。マイクロメ−トルＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）は、最初の１０時間には、ＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）−ｎａｎｏよりも遅い放出を有するようにみえる。この効果はおそらく、マイクロメ−トルＭＩＬ８８Ａと比較したＭＩＬ８８Ａナノ粒子におけるより小さい特徴的ＮＯ拡散距離によるものであろう。
１３．４ 種々の官能基で修飾された固体ＭＩＬ８８Ｂ
ＭＩＬ−８８Ｂの柔軟な結晶構造は、種々の官能基による、有機スペ−サの修飾により、イソタイプを表す。よって、前述の官能基は、有機スペ−サ（テレフタル酸）の１つ又は複数の水素を置き換え、よって、前述の柔な相の安定性及び疎水性を調節し、よって、生体ガスの吸着及び放出を調節する。更に、電子アクセプタ基は場合によっては、（ルイス塩基などの）生体ガスとの新たな相互作用をもたらすことができるであろう。
本出願人は、有機リガンド（ニトロテレフタル酸塩（ＭＩＬ８８Ｂ−ＮＯ２）及び２、５−ジヒドロキシテレフタル酸塩（ＭＩＬ８８Ｂ−２ＯＨ））に基づいて、ＭＩＬ−８８Ｂタイプの柔な相からのＮＯ放出及びＮＯ吸着を検査した。
ＮＯ吸着
２つの材料は、非修飾固体ＭＩＬ−８８Ｂと比較して還元されている同様な吸着容量を示した（１ｍｍｏｌ．ｇ−１）。この効果は、配位結合された水の不完全な除去によって説明することが可能である。
図７６は、一晩中、真空下で、１５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）−ＮＯ２からの２９８ ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す。吸着（曲線（ａ））されたＮＯの量（Ｎｏａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１））、及び脱着された（曲線（ｂ））されたＮｏの量が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される。
図７７は、一晩中、真空下で、８０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）−２ＯＨの２９８ ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す図である。吸着（曲線（ａ））されたＮＯの量（Ｎｏａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１））、及び脱着された（曲線（ｂ））されたＮｏの量が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される。
ＮＯ放出
ＭＩＬ−８８Ｂタイプの固体におけるニトロ基又はジヒドロキシ基による官能化は、ＰＢＳ媒質におけるＮＯの放出をかなり遅くすることを可能にする。
よって、ＮＯ放出は、１時間でその装填を放出する修飾されていない固体ＭＩＬ−８８Ｂと比較すると、ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ及びＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２それぞれの場合、最大１１時間の間及び２４時間の間、生体活性濃度（＞１０ｐｐｍ）で観測される（図７８及び図７９）。同様に、放出されるＮＯの量は、修飾されていないＭＩＬ−８８Ｂ（０．０１ｍｍｏｌ．ｇ−１）と比較すると、ＭＩＬ−８８Ｂ−２ＯＨ及びＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（０．１３ｍｍｏｌ．ｇ−１及び０．２５ｍｍｏｌ．ｇ−１それぞれ）においてより大きい。
ＮＯ放出がＰＢＳ溶液において成功裏に終わると、放出される量は、ガス流状態下よりもずっと大きい（表１５）。
図７８は、固体 ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）−ＮＯ２からのリン酸緩衝液中のＮＯの放出のプロファイル（曲線（ｂ））及び水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（曲線（ａ））、を表す。放出されるＮＯの量（ＮＯｒｅｌ、（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１（ｍｍｏｌ ｇ−１）、及び右側（ｐｐｍＮＯ））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される。
図７９は、固体 ＭＩＬ−８８Ｂ（Ｆｅ）−２ＯＨからのリン酸緩衝液中のＮＯの放出のプロファイル（曲線（ｂ））、及び水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（曲線（ａ）を表す。放出されるＮＯの量（ＮＯｒｅｌ、単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１（左側）及びｐｐｍＮＯ（右側））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される。
ＭＩＬの比較
結果（表１５及び図２８）をみると、鉄カ−ボキシレ−トの吸着並びに放出の容量及び反応速度を剛な性質、柔な性質、又は官能化された性質の関数として調節することが可能である。メソ多孔性固体が最大量のＮＯを吸着し、放出する一方で、柔な相は、吸着が少ないが、選択されるリガンドの関数として、非常に異なる反応速度で放出する。よって、修飾されていない固体は非常に少量を非常にすばやく（＜１時間）放出する一方で、官能基の導入は、放出量を増加させるのみならず、ずっと長い特性時間（１１時間及び２４時間）にわたって行うことを可能にする。これは疑いなく、孔がより大きく開くことを理由に、前述の相において水が拡散するのがずっと簡単であり、置換基（ＯＨ、ＮＯ２）が疎水性を有するであるという事実からこれらの位相において拡散することが非常に、より容易であるという事実からくる。
図８０は、固体ＭＩＬ−１００Ｆｅ（曲線（ａ））、ＭＩＬ−８８Ａ（曲線（ｂ））、ＭＩＬ−８８Ｂ（曲線（ｃ））、ＭＩＬ−８８−２ＯＨ（曲線（ｄ））、及び固体ＭＩＬ−８８Ｂ−ＮＯ２（曲線（ｅ））からの、水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す。ＮＯ放出量（ＮＯｒｅｌ：単位（ｍｍｏｌ．ｇ−１））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される。
実施例１４ ジホスホン酸チタンＭＩＬ−２２（Ｔｉ３Ｏ２（Ｈ２Ｏ）２（Ｏ３Ｐ−（ＣＨ２）−ＰＯ３）２．（Ｈ２Ｏ）２）を使用したＮＯ吸着及び放出
ジホスホン酸チタンＭＩＬ−２２は、Ｃ．Ｓｅｒｒｅ、Ｇ．ＦｅｒｅｙらによるＩｎｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９９， ３８， ５３７０−５３７３ ［６０］によって報告された手法によって得られた。
１５時間の間、３００°Ｃで、真空下で予め活性化された５０ｍｇのＭＩＬ−２２は、３０分間の間、約２ｂａｒのＮＯ（９９．５％、 Ａｉｒ Ｌｉｑｕｉｄｅ社販売）に露出される（実施例１３を参照）。
吸着される理論上のＮＯの量は、〜４ｍｍｏｌ．ｇ−１である。一方、実験上のＮＯ吸着容量は０．１８ｍｍｏｌ．ｇ−１に過ぎない。この差は説明することが可能である。配位結合された水全てを除去するには、活性化状態が不十分であるからである。よって、（１６時間の間／真空下／５００°Ｃなどの）固体の活性化の状態で、より高い容量を得ることができる。
図８１は、一晩中、真空下で、３５０°Ｃで活性化された固体ＭＩＬ−２２の２９８ＫにおけるＮＯ吸着等温線を表す。吸着（曲線（ａ））されたＮＯの量（Ｎｏａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１））、及び脱着された（曲線（ｂ））されたＮＯの量が、圧力Ｐ（単位：ｍｍＨｇ）の関数として表される。
図８２は、水蒸気圧下での固体ＭＩＬ−２２によるＮＯの放出のプロファイルを表す図である。放出されるＮＯの量（ＮＯｒｅｌ、単位： ｍｍｏｌ．ｇ−１（左側）及びｐｐｍＮＯ（右側）は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される。
ＮＯ（０．００１６ｍｍｏｌ／ｇ）の部分的放出は、０．８時間の間、生体活性濃度で行われる。
実施例１５ 固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）のＣＯ吸着等温線の測定
（Ｒｕｂｏｔｈｅｒｍ Ｐｒａｚｉｓｉｏｎｓｍｅｓｔｅｃｈｎｉｋ社製の）．サ−モスタット付重力計装置に接続され、研究所で開発された、ガスを定量的に求めるためのシステムにおいて最大２ｂａｒで、３０３ＫでＣＯ吸着測定が行われる。ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）サンプル（５００ｍｇ）が、１２時間の間又は２０時間の間、（２´１０−３ｍｂａｒで）真空下で、所要の温度（１００°Ｃ又は２５０°Ｃ）で予め活性化される。乾燥状態のＣＯガス（（Ａｉｒ Ｌｉｑｕｉｄｅ社、９９．９％）は、所望の圧力に達するまでシステムに導入され、質量における増加は、安定化が生じるまで時間の関数として測定される。
このようにして、吸着等温線は、圧力を増加し、平衡でサンプルの質量の増加を記録することによって得られる。
図８３は、１２時間の間、１００°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ１００（Ｆｅ）（１００°Ｃ曲線）、１２時間の間、２５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−１００（Ｆｅ）（２５０°Ｃ（（１）曲線）、及び２０時間の間、２５０°Ｃで活性化された鉄カルボキシレ−トＭＩＬ−１００（Ｆｅ）（２５０°Ｃ（２）曲線）の圧力Ｐ（単位：バ−ル）の関数として３０３Ｋの温度でのＣＯ吸着等温線（ＣＯａｄｓ（単位：ｍｍｏｌ／ｇ））を表す。
固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）は、周囲温度（０．４−１．３ｍｍｏｌ．ｇ−１）及び低圧（最大２ｂａｒ）でのかなりの量のＣＯを吸着する（図８３）。ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）におけるＣＯの吸着の容量は、化合物ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）の鉄（ＩＩＩ）が、（２５０°Ｃでの１２時間の間及び２０時間の間での）一次真空下での活性化によって部分的に削減される。前述の状態下では、ここでは、鉄（ＩＩＩ）から鉄（ＩＩ）への約１５乃至２０％の還元をもたらしたということが赤外分光によって明らかになった。鉄（ＩＩ）などの低酸化状態の遷移金属は、ｄ個の軌道に更なる電子を有する。ＮＯ及びＣＯなどの分子の２p＊個の軌道への金属のｄ個の軌道からの電子伝達が。金属・吸着剤結合（逆供与の現象）を強化し、よって、金属中心に配位結合される種を安定化するということが知られている。この鉄（ＩＩ）は、金属中心毎に２つ以上のＣＯ分子と相互作用することができるので、ＣＯの量は、鉄（ＩＩ）の導入によってかなり増加する（純粋な鉄（ＩＩＩ）固体の場合の０．４ｍｍｏｌ．ｇ−１の代わりに、２ｂａｒでの１．３ｍｍｏｌ．ｇ−１）。この鉄（ＩＩ）は、金属中心毎に２つ以上のＣＯ分子と相互作用することができるからである。
実施例１６ 鉄（ＩＩＩ）カルボキシレ−トの毒性のインビボ試験
ａ）検査された鉄カルボキシレ−ト
以下の２つの鉄カルボキシレ−ト固体（実施例１の手順に応じて合成される）をそれぞれ検査する。
３． 組成Ｆｅ２Ｏ［Ｏ２Ｃ−Ｃ２Ｈ２−ＣＯ２］３×ＯＨ×ｎＨ２ＯのＭＩＬ−８８Ａ（Ｆｅ）
４． 組成Ｆｅ３Ｏ［Ｏ２Ｃ−Ｃ６（ＣＨ３）４−ＣＯ２］３×ＯＨ×ｎＨ２ＯのＭＩＬ−８８Ｂｔｎａｎｏ（Ｆｅ）
ｂ） 毒性検査
生体内の（インビボの）急性毒性の研究は、生後４週間のメスのウィスタ−ラット（１２５ｇ）に対し、０．５ｍｌの５％グルコ−ス溶液中に懸濁させた、線量（５０、１００及び２００ｍｇ／ｋｇ）を増加させた（２１０ｎｍの）ＭＩＬ−８８Ａナノ粒子（１０ｎｍ）及び（１００ｎｍの）ＭＩＬ−８８Ｂｔナノ粒子を、上記ラットに静脈内注入することによって行われる。
ナノ粒子はこの媒質中で安定している。
前述の懸濁液の安定時間は、粒子濃度が最大（２００ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／０．５ｍｌ）．にある場合の数分に削減される。この理由で、ナノ粒子の懸濁のゆるやかな攪拌下でサンプルが得られる。ラットに注入することが可能な最大体積は０．５ｍｌであるので、２００ｍｇ／ｋｇより高い投与量を施すことは可能でない。
７日間の試験後、主たる毒性の徴候はみられないと仮定すれば、結果は期待できるものである。アルブミン、コレステロ−ル及びトランスアミナ−ゼ（ＡＳＡＴ／ＡＬＡＴ）の血清値は試験の７日間後にいかなる大きな変動も示さず、体重と関連する器官の重量はあまり変動しない（表１６）。
肝臓の組織部位は、プル−スト染色（鋼鉄青色）によって観察され、図８４に示す。肝臓内の鉄の蓄積を示す。体内における前述の固体の長期的作用についてのより詳細な研究を行うことが必要であるが、前述の結果は非常に期待でき、前述の材料に対する医用電子適用例を想定することが可能になる。
急性毒性及び亜急性毒性の研究は、より詳細に行われている。
実験に使用される動物は、生後４週間のメスのウィンスタ−ラット（体重：１６１．３６±１６．１ｇ）である。
全ての試験は、温度状態下及び湿度状態下で、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌの動物棟において、かつ、動物を動物棟に適合させた３日間後に、行われた。
急性毒性検査の場合、材料ＭＩＬ−８８Ａ（１５０ｎｍ及び５００ｎｍ），ＭＩＬ−８８Ｂｔ（５０ｎｍ及び１４０ｎｍ）、又は５％グルコ−ス（制御群）の単一の孔内突起注入が、任意に選ばれ、イソフルランで麻酔した８匹のラットの４群に（それぞれ、１日間の間、１週間の間、１か月間の間、及び３か月間の間）に対して行われた。
上記動物の挙動及び体重の変動が監視された。
更に、種々の時点（１日、３日、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月）で、イソンフルラン麻酔下で頸静脈から血液試料が採取された。ＩＬ−６（インタ−ロイキン６）、アルブミン、血清Ｆｅ、ＰＡＳ、ＧＧＴ、ビリルビン、コレステロ−ル、及びトランスアミナ−ゼなどの血清パラメ−タを測定するために血清を分離した。
更に、動物群は１日後、１週間後、１か月後、及び３か月後それぞれに殺した。上記動物は、イソフルランで麻酔を行い、次いで、脾臓、腎臓、肝臓及び心臓が摘出され、組織研究のために貯蔵された。４つの肝臓は、チトクロ−ムＰ４５０活性化を測定するためにミクロソ−ムの摘出を行うためにも使用された。
亜急性毒性試験のために、１日毎に一回の孔内注入は、５日後又は１０日後に動物を殺す種々の群において無作為に分布させた２６匹のラットに対して４日間連続行われる。
隔離された動物の体重、及び、その摂食挙動（消費される水及び餌の量の測定）の重量における変動が監視された。尿及び排泄物も回収された。
３日、５日、８日、及び１０日で、種々のラット群に対して頸静脈から血液試料も採取された。血液には、急性毒性試験の場合と同じ処理がされ、得られた血清は同じ分析を目的としている。
５日及び１０日での屠殺の日に、動物は、イソフルランで麻酔を行い、次いで、脾臓、腎臓、肝臓、心臓及び肺は摘出され、急性毒性試験と同じやり方で処理される。
ｃ） 結果
動物の体重変動
動物は、種々の群の体重変動を比較する目的で毎日計量した。平均が、日毎に、かつ、前述の群それぞれにおいて求められた。
亜急性毒性試験の場合、グルコ−ス基でみられた体重の増加は、上記材料が投与されるとわずかに減少した。投与量が大きい場合、この変動は更に明らかである。
材料ＭＩＬ−８８Ａ及びＭＩＬ−８８Ｂｔの投与が、経時的に体重の有意な変動を何らもたらさないということを急性毒性研究は示す。
水及び餌の消費の変動
亜急性毒性では、制御群の場合と、２５ｍｇ／ｋｇの注入を受けた群とで全体的に同様である。最大の投与量を受けた群において、より顕著な差がみられ、研究中の餌の消費がより少ないことによって特徴付けられる。この観察は確認されており、体重変動について得られた結果と完全に一致している。
除去された器官の重量の比較
亜急性毒性の結果：種々の群の脾臓の重量、腎臓の重量及び心臓の重量の間での有意な差は何らみられない。肺の重量は、５日、及び１０日でわずかに増加したようにみえた。
急性毒性：脾臓の重量の増加は、投与後、最大１週間でみられ、ＭＩＬ−８８Ａ及びＭＩＬ−８８Ｂｔそれぞれの場合、１か月及び３か月で正常に戻った。肝臓の重量は、材料が注入されるとかなり増加し、これは場合によっては、肝臓中の鉄の蓄積を反映している。上記状態は、ＭＩＬ−８８Ａの場合、３か月後に正常に戻るが、高い状態に重量が留まるＭＩＬ−８８Ｂｔの場合にはそうでないということがみられる。
ミクロソ−ムの懸濁液中のチトクロ−ムＰ４５０の分析
チトクロ−ムＰ４５０は、外因性分子の分解に深く関与している滑面小胞体の内面に関連した酵素である。この酵素は、非常に低い基質特異性を有し、新しく合成された化合物（薬物など）の転換を触媒化することができる。大半のＰ４５０シトクロムは、種々の生体異物により、転写性レベルで、誘発又は抑制することが可能である。このことは多くの場合、薬物の副作用の原因である。この酵素の分析は、使用されるＭＯＦ材料がチトクロ−ムＰ４５０によって代謝するか否かについて決定することを可能にする。その場合には、後者は上記材料の活性を活性化又は阻害する。
チトクロ−ムの量は、各試料に含まれるタンパク質の総量に関係しているという条件下でのみ、解釈することが可能である。試料に含まれるタンパク質の分析は、（ｂａｔｃｈ ＃ＨＩ１０６０９６の）Ｐｉｅｒｃｅ社によって供給されるＢＣＡキットを使用して行われた。この手法は、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）を含む反応物による、Ｃｕ＋カチオンの、感度が非常に高く、選択的な比色検出と、アルカリ媒質内のタンパク質による、Ｃｕ２＋からＣｕ＋への還元を組み合わせる。
シトクロムの濃度と、タンパク質の総量との関係により、シトクロムの活性（ｍｏｌ．ｇ−１で表される）が得られる。急性毒性結果は、（ブドウ糖を受けた）負の制御群と、Ｃｙｐ４５０によって代謝されない「ＭＩＬ−８８Ａ」基との間で活性に大きな差がないことを示す。材料ＭＩＬ−８８Ｂｔも、Ｃｙｐ４５０によって代謝されないようにみえる。
血清中のインタ−ロイキン６の分析
インタ−ロイキン６（ＩＬ−６）は、宿主の防御、免疫応答、神経細胞機能、及び造血において重要な役割を果たす多機能サイトカインである。血清内のＩＬ−６レベルの上昇が、例えば、ウィルス及び細菌感染症、外傷、自己免疫疾患、炎症又は癌の間に観察されている。
この研究の目的は、鉄カルボキシレ−ト・ナノ粒子の投与後に炎症反応があるか否かを決定することである。よって、制御群（グルコ−スの注入、及び、よって、注入による局所炎症反応）と比較してＩＬ−６レベルが増加しているか否かをみることが可能である。
分析は、Ｒ＆Ｄシステム研究所によって供給される「Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ、 Ｒａｔ ＩＬ−６」キットを使用して行われた。
亜急性毒性の結果：変動は有意でない。観察された血漿レベル増加（ＩＬ−６産生の活性化）は、制御群（グルコ−ス）と分離して種々の群を比較した場合、局所炎症をもたらす注入によって生じる注入現象によるもののように思われる。
急性毒性結果：変動は有意でなく、亜急性毒性の場合と同じ結論につながる。
血清パラメ−タの分析
分析は全て、自動装置を使用して行われた。一部の主要パラメ−タは、トランスアミナ−ゼ（アラニンアミノトランスフェラ−ゼ又はＡＬＡＴ及びアスパラギン酸塩アミノトランスフェラ−ゼ又はＡＳＡＴ）、アルカリ性ホスファタ−ゼ（ＰＡＳ）、g−グルタミン酸塩トランスフェラ−ゼ（ＧＧＴ）、ビリルビン、コレステロ−ル、アルブミン及び血清鉄のレベル、肝臓のレベルでのナノ粒子注入の影響を評価するために求められた。
結果は、ＡＬＡＴの血清レベルも、ビリルビン（＜２μｍｏｌ／ｌ）及び g−グルタミン酸塩トランスフェラ−ゼ（＜２ＩＵ／ｌ）のレベルも完全に正常であることを示す。
血清アルブミン・レベルは、先行して観察されたＩＬ−６の増加、及び注入による局所炎症プロセスと一致して、２つの材料の注入の最初の日の後にわずかに低減された。３日後、レベルは正常に戻る。
血清ＡＳＡＴレベルは、注入の１日後に増加し、これは、細胞溶解プロセルを示し得る。しかし、ナノ粒子の投与の３日後、値は正常に戻る。同様に、アルカリ性ホスファタ−ゼが１日後に増加し、これは、細胞溶解プロセルを示すが、状況は３日後に正常に戻る。３日後に正常に戻ることは、これが、永続的な細胞分解プロセスでなく、一過性の細胞分解プロセスであるということを示す。したがって、細胞機能の損失はない。
コレステロ−ル・レベルは正常である。
血清鉄レベルは、制御群と比較して低下しており、これは、ＭＩＬ−８８Ａ基において更に顕著である。これは、ナノ粒子による血清鉄の錯体形成によって説明することができる。状態は、投与の３日後に正常に戻る。
血清パラメ−タも１週間で分析され、前述の結果によれば、血清鉄に関して、３つの群間で差はない、すなわち、ＭＩＬ−８８Ａ及びＭＩＬ−８８Ｂｔで処理されたラットにより、制御群のものと同等の血清鉄濃度が検出された。更に、他の血清パラメ−タのレベルに関し、制御群と比較して有意な差は存在しない。
組織部位
厚さ５mｍの組織部位をクライオスタットにおいて切断し、脱水し、染色した（ヘマトキシリン／エオシン染色、及びそれに続く、プル−スト青色による染色：鉄の青色染色）。
組織部位を観察することにより、特定の器官内の貯蔵、又は材料の化合物の除去の経路を求めることが可能である。
肝臓、腎臓、脾臓及び肺、コントロ−ルとして使用される心臓
急性毒性の結果：肝臓組織部位は、材料の注入後、肝臓内の鉄の蓄積を示す。これは、固体ＭＩＬ−８８Ａの場合、より大きい。材料の形態は、非分解ナノ粒子の形態であるようにみえる。蓄積は、材料ＭｉＬ−８８Ｂｔの場合よりも小さく、これは、肝臓にとって、より少ない取り込み、又は貯蔵された鉄のよりすばやい再使用を意味し得る。１か月後及び３か月後、脾臓及び肝臓内の鉄含量は正常に戻る。
注入懸濁液及び器官における鉄の分析
動物に注入されたＭＩＬ−８８Ａ及びＭＩＬ−８８Ｂｔの懸濁液に含まれる鉄の分析は、５２０ｎｍの波長でのＵＶ可視分光法、濃硫酸における酸化鉄の可溶化、及びアスコルビン酸を含む第一鉄イオンをもたらすための第２鉄イオンの還元の後、ビピリジン（赤色の複合体の形成）による第一鉄イオンの特定の熱量測定によって行われる。
器官内の鉄の分析は、検査する対象の器官のグラインディングの後、上述の通り、懸濁液中の鉄の分析と同じやり方で行われる。この分析により、材料の化合物の除去又は特定の器官（肝臓、腎臓、脾臓及び肺、コントロ−ルとして使用される心臓）内のその貯蔵の経路を求めることが可能である。
ｄ）結論
毒性試験中、動物の綿密な観察により、注入された材料の有害性の見かけの徴候は何らみられなかった。特に、動物は、全く正常な挙動を維持した。亜急性毒性研究の場合、体重の増加は制御群のものよりも小さい（おそらく、連続した大量投与に関連しているのであろう）が、研究の間、上記動物は、制御群と比較して、体重をかなり増やした。水の消費自体は、亜急性毒性試験では、全体的に正常な状態に留まっている。
シトクロムＰ４５０の分析により、長い期間の間にシトクロムＰ４５０の活性の状態を観察することが可能になった。このシトクロムは、特定の生体異物を代謝させることができる点について知られている。研究は、変動を受けるが、活性レベルが、フェノバルビタ−ル（チトクロ−ムＰ４５０活性化因子）の注入を受けた制御ラット上で観察される値未満に留まることを示す。これは、材料がＣｙｐ４５０経路を介して代謝しないことを示す。これはジカルボン酸リガンドの高い極性と一致している。
結果は非常に期待でき、既に、材料ＭＩＬ−８８Ａ及びＭＩＬ−８８Ｂｔが、強い毒性の徴候を何ら誘導しないということを示す。しかし、補完的な毒性研究を行うべきである。体内のナノ粒子の運命及び効果は、カプセル化するのが困難であり、治療的ポテンシャルが大きい薬物をベクトルで示すことにより、これらの材料によってもたらされる便益をまとめるために研究がなされている。同様な研究が、異なる構造／組成の他のナノベクトルについて進められている。
実施例１７ ＮＯ吸着及び放出に関する種々の多孔性固体のパフォ−マンス・レベルの比較
ＭＯＦ材料は、多孔性無機固体、ゼロライトと比較して、多くの利点を有する。よって、水性媒質中のゼオライトの高い安定性は、生体によるその除去を可能にせず、それにより、体内に生成物が貯蔵されることがもたらされる。更に、大半のゼオライトは、その構造中にアルミニウム（非常に高い毒性を備えた元素）を有する。
同様に、その毒性について周知である金属（コバルト、ニッケル、クロミウム又は銅）に基づいた他のＭＯＦ固体の組成は、前述のＭＯＦの適用例を医療又は化粧品分野において想定することを可能にしない。前述のＭＯＦと違って、本発明の固体は、毒性が固有に余り高くない組成（Ｆｅ、Ｔｉ）を有する。特に、実施例１６では、ネズミ上に対する生体内毒性試験により、２つの鉄カルボキシレ−ト（フマル酸鉄及び４−メチルテレフタル酸鉄）の毒性がないことを示す。
更に、本発明の固体では、所望の適用例による分解の速度を調節することが可能である。例えば、固体ＭＩＬ−１００（Ｆｅ）は熱水状態下で安定している一方、固体ＭＩＬ−１０１（Ｆｅ）は、周囲温度における水の存在下で急速に分解する。
本願のＭＯＦのパフォ−マンス・レベルは、（ＷＯ２００８／０２０２１８を含む）刊行物において報告されたＭＯＦとも比較された。その吸着容量に関しては、本発明において報告された材料は、経時的に調節された放出で、（図８４に示すように）毒性金属（４．５ｍｍｏｌ．ｇ−１）に基づいたその他のＭＯＦとものと全く同様な容量を示した。更に、本出願人は、生体適合性組成の、鉄（ＩＩ）ベ−スの固体ＣＰＯ−２７（２，５−ジヒドロオキソテレフタル酸鉄）を得た。この期待されるＮＯ吸着容量は、（図８６に示すように）非常に長い期間にわたる調節された放出により、Ｎｉベ−ス及び／又はＣｏベ−スの類似体（６−７ ｍｍｏｌ．ｇ−１）のものに近くなる。
図８５は、固体ＣＰＯ−２７（ジヒドロオキソテレフタル酸Ｃｏ）（曲線（ａ）及び（ｂ））、ＣＰＯ−２７（２、５−ジヒドロオキソテレフタル酸Ｎｉ、Ｍ２（ｄｈｔｐ）（Ｈ２Ｏ）．ｘＨ２Ｏ（Ｍ＝Ｎｉ又はＣｏ、ｄｈｔｐ＝２，５−ジヒドロオキシテレフタル酸，ｘ〜８）） （曲線（ｃ）及び（ｄ））、ＭＩＬ−１００（トリメリック酸Ｆｅ）（曲線（ｅ）及び（ｆ））、ＨＫＵＳＴ（トリメリック酸Ｃｕ）（曲線（ｇ）及び（ｈ））、ＭＩＬ−５３（テレフタル酸Ａｌ）（曲線（ｉ）及び（ｊ））、並びにＭＩＬ−５３（テレフタル酸Ｃｒ）（曲線（ｋ）及び（ｌ））について、２９８ＫでのＮＯ吸着等温線を表す。
吸着及び脱着されたＮＯの量（ＮＯａｂｓ（単位：ｍｍｏｌ．ｇ−１））が、圧力Ｐ（単位：ｍｂａｒ）の関数として表される。
図８６は、固体ＣＰＯ−２７（ジヒドロオキソテレフタル酸Ｃｏ）（曲線（ａ））、ＣＰＯ−２７（２、５−ジヒドロオキソテレフタル酸Ｎｉ、Ｍ２（ｄｈｔｐ）（Ｈ２Ｏ）．ｘＨ２Ｏ（Ｍ＝Ｎｉ又はＣｏ、ｄｈｔｐ＝２、５−ジヒドロオキシテレフタル酸、ｘ〜８））（曲線 （ｂ））、ＨＫＵＳＴ−１（トリメリック酸Ｃｕ）（曲線（ｃ））、ＭＩＬ−５３（テレフタル酸Ａｌ）（曲線（ｄ））、及びＭＩＬ−５３（テレフタル酸Ｃｒ）（曲線 （ｅ））からの、水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す図である。ＮＯ放出量（ＮＯｒｅｌ：単位（ｍｍｏｌ．ｇ−１））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される。
実施例１８ 本発明による、ＭＯＦ固体を備えたクリ−ムの形態の形成
使用されるクリ−ムは、５０重量％のパラフィン及び５０重量％のポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）を含み、３０秒間の間、自動ピペットを使用して２つを混合させる。
１０重量％の固体ＭＩＬ−８８Ａ又はＭＩＬ−８８Ａ−ｎａｎｏ（ＮＯで装填）を次いで、クレ−ムと同様に混合させる。
クリ−ム形態のサンプルによるＮＯ放出を測定するために、知られている含水量（ガス流をＬｉＣｌの水溶液上に流すことによる１１％の水）を有する窒素ガスは、クリ−ム及び粉末の混合物の上を流され、結果として生じるガス流はアナライザに送出され、ＮＯの量（単位：ｐｐｍ及びｐｐｂ）が記録される。この手法は、例えば、固体が皮膚と接触しており、皮膚内の水分の存在下でＮＯの放出が生じる、皮膚の適用例の場合に有効である。
クリ−ムによって放出されるＮＯの量は、粉末形態の８分の１乃至６分の１未満である（図８７及び図８８）。パラフィンは、疎水性を有し、固体と水蒸気流との間の接触を可能にしないからである。
生体活性濃度における放出は、（図８７に示すように）マイクロメ−トル・サイズの固体ＭＩＬ−８８Ａの場合、１０時間の間、行われる。一方、クリ−ムがＭＩＬ−８８Ａ−ｎａｎｏを含む場合、非常に高速な放出が観察される（１０分、図８８）。前述の結果は、粉末によって得られたものと全く一致しており、拡散距離が短いこと、及び前述のナノ粒子の表面積がより大きいためにクリ−ムの接触がより好適であることによる。
図８５は、クリ−ムの形態での、固体ＭＩＬ−８８Ａからの、水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイル（同じ状態下での３つのサンプル）を表す。ＮＯ放出量（ＮＯｒｅｌ：単位（ｍｍｏｌ．ｇ−１））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される。
図８６は、ＰＢＳ溶液（曲線（ｃ））における放出と比較した、粉末の形態（曲線（ａ））及びクリ−ムの形態（曲線（ｂ））での、固体ＭＩＬ８８Ａ−ｎａｎｏからの水蒸気圧下でのＮＯの放出のプロファイルを表す。ＮＯ放出量（ＮＯｒｅｌ： 単位（ｍｍｏｌ．ｇ−１））は、時間ｔ（単位：時間）の関数として表される。
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Claims (26)

  1. 少なくとも一部分がＭと配位結合する、ＮＯ、ＣＯ及びＨ２Ｓを含む群から選ばれる少なくとも１つのルイス塩基ガスで装填された多孔性結晶ＭＯＦ固体であって、上記固体は、式（１）：
    ＭｍＯｋＸｌＬｐ （１）
    に対応する３次元の連続単位を備え、ここで、
    Ｍの生起はそれぞれ、遷移金属のイオンＭｚ＋を表し、ＭはＦｅであり、Ｆｅの１５乃至２０％が鉄（ＩＩＩ）から鉄（ＩＩ）に還元され、
    ｚが２又は３であり、
    ｍは１乃至１２であり、
    ｋは０乃至４であり、
    ｌは０乃至１８であり、
    ｐは１乃至６であり、
    Ｘは、ＯＨ−、Ｃｌ−、Ｆ−、Ｉ−、Ｂｒ−、ＳＯ４ ２−、ＮＯ３ −、ＣｌＯ４ −、ＰＦ６ −、ＢＦ４ −、Ｒ−（ＣＯＯ）ｎ −（Ｒは以下に定義した通りである）、Ｒ１−（ＣＯＯ）ｎ −、Ｒ１−（ＳＯ３）ｎ−、Ｒ１−（ＰＯ３）ｎ −（Ｒ１は水素、直鎖であるか若しくは分岐した任意的に置換されてもよいＣ１乃至Ｃ１２アルキル、又は、アリールである）を含む群から選ばれたアニオンであり、ｎが１乃至４の整数であり、
    Ｌは、

    ｑ個のカルボキシレ−ト基を含むラジカルＲを含むスペ−サ・リガンドであり、
    ｑは、２、３、４、５又は６であり、＊は、Ｒラジカルとのカルボキシレ−トの付着点を表し、
    ＃は、金属イオンとのカルボキシレ−トの考えられる付着点を表し、
    Ｒは、
    （ｉ）Ｃ１−１２アルキル、Ｃ２−１２アルケン、又はＣ２−１２アルキン・ラジカル、
    （ｉｉ）６乃至５０個の炭素原子を含む、縮合又は非縮合の、単環式若しくは多環式のアリールラジカル、
    （ｉｉｉ）１乃至５０個の炭素原子を含む、縮合又は非縮合の、単環式若しくは多環式のヘテロアリール、
    （ｉｖ）フェロセン、ポルフィリン、及びフタロシアニンを含む群から選ばれる金属元素を含む有機ラジカルを表し、
    Ｒラジカルは、１つ又は複数のＲ２基で任意的に置換され、Ｒ２基は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケン、Ｃ２−１０アルキン、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−１０ヘテロアルキル、Ｃ１−１０ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−２０複素環式、（Ｃ１−１０）アルキル（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ１−１０）アルキル（Ｃ３−１０）ヘテロアリール、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ３Ｈ、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、又は、−ＰＯ３Ｈ２である固体。
  2. 請求項１記載の固体であって、リガンドＬは、フマル酸塩、こはく酸塩、グルタル酸、ムコナ−ト、アジピン酸塩、２、５−チオフェンジカルボキシレ−ト、テレフタル酸塩、２、５−ピラジンジカルボキシレ−ト、ナフタレン−２、６−ジカルボキシレ−ト、ビフェニル−４、４’−ジカルボキシレ−ト、アゾベンゼン−ジカルボキシレ−ト、ジクロロアゾベンゼン−ジカルボキシレ−ト、アゾベンゼンテトラ−カルボキシレ−ト、ジヒドロオキソアゾベンゼン−ジカルボキシレ−ト、ベンゼン−１、２、４−トリカルボキシレ−ト）、ベンゼン−１、３、５−トリカルボキシレ−ト、ベンゼン−１、３、５−トリベンゾア−ト）、１、３、５−トリス［４’−カルボキシ（１、１’−ビフェニル−４−イル）］ベンゼン）、ベンゼン−１、２、４、５−テトラカルボキシレ−ト）、ナフタレン−２、３、６、７−テトラカルボキシレ−ト、ナフタレン−１、４、５、８−テトラカルボキシレ−ト、ビフェニル−３、５、３’、５’−テトラカルボキシレ−トを含む群から選ばれるジ−、トリ−、テトラ−、又はヘキサ−カ−ボキシレ−ト・リガンド、並びに、２−アミノテレフタル酸塩、２−ニトロテレフタル酸塩、２−メチルテレフタル酸塩、２−クロロテレフタル酸塩、２−ブロモテレフタル酸塩、２、５−ジヒドロキソテレフタル酸塩、テトラフルオロテレフタル酸塩、２、５−ジカルボキシテレフタル酸塩、ジメチル−４、４’−ビフェニルジカルボキシレ−ト、テトラメチル−４、４’−ビフェニルジカルボキシレ−ト、及びジカルボキシ−４、４’−ビフェニルジカルボキシレ−トを含む群から選ばれる修飾類似体である固体。
  3. 請求項１又は２に記載の固体であって、アニオンＸは、ＯＨ−、Ｃｌ−、Ｆ−，Ｒ−（ＣＯＯ）ｎ −、ＰＦ６ −、及びＣｌＯ４ −、を含む群から選ばれ、Ｒ及びｎが請求項１記載にされた固体。
  4. 請求項１乃至３の何れか一項に記載された固体であって、乾燥相において質量パ−センテ−ジ５％乃至５０％のＭを有する固体。
  5. 請求項１乃至４の何れか一項に記載の固体であって、ＭＯＦ材料の孔サイズが０．４乃至６ｎｍである固体。
  6. 請求項１乃至５の何れか一項に記載の固体であって、ＭＯＦ材料の孔容積が０乃至４ｃｍ３／ｇである固体。
  7. 請求項１乃至６の何れか一項に記載の固体であって、前記固体は、乾燥固体のグラム毎のガス装填容量が０．５乃至５０ｍｍｏｌガスである固体。
  8. 請求項１乃至７の何れか一項に記載の固体であって、乾燥固体のグラム毎の少なくとも１乃至５ｍｍｏｌのガスがＭと配位結合する固体。
  9. 請求項１乃至８の何れか一項に記載の固体であって、前記固体は、１０％乃至３００％に及ぶ振幅で膨張又は収縮する柔な構造を有する固体。
  10. 請求項１乃至８の何れか一項に記載の固体であって、前記固体は、０乃至１０％に及ぶ振幅で膨張又は収縮する剛な構造を有する固体。
  11. 請求項１０記載の固体であって、前記固体の孔容積が０．５乃至４ｃｍ３／ｇである固体。
  12. 請求項１乃至１１のうちの何れかに記載の固体であって、前記固体は、式（Ｉ）に対応する３次元連続単位を含み、
    柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ２Ｈ２（ＣＯ２）２］３
    柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２）２］３
    柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ１０Ｈ６（ＣＯ２）２］３
    柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ１２Ｈ８（ＣＯ２）２］３
    柔な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ４Ｈ４（ＣＯ２）２］３
    剛な構造のＦｅ１２Ｏ（ＯＨ）１８（Ｈ２Ｏ）３［Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２）３］６
    剛な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ６Ｈ３（ＣＯ２）３］２
    剛な構造のＦｅ３ＯＸ［Ｃ６Ｈ４（ＣＯ２）２］３
    剛な構造のＦｅ６Ｏ２Ｘ２［Ｃ１０Ｈ２（ＣＯ２）４］３
    を含む群から選ばれ、
    Ｘは請求項１又は２に記載された固体。
  13. 請求項１乃至１２のうちの何れか一項に記載された固体であって、ガスがＮＯである固体。
  14. 請求項１乃至１３のうちの何れか一項に記載された固体であって、その表面において少なくとも１つの有機表面剤を含む固体。
  15. 請求項１４記載の固体であって、前記有機表面剤は、
    シクロデキストリンを含むオリゴ糖、
    キトサン、デキストラン、フコイダン、アルギナ−ト、ペクチン、アミロ−ス、澱粉、セルロ−ス、又はキシランを含む多糖、
    ヒアルウロン酸又はヘパリンを含むグリコサミノグリカン、
    ポリエチレングリコ−ル（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコ−ル、又はポリエチレンイミンを含むポリマ−、
    ポロキサマー又はレシチン、
    ビオチンを含むビタミン、
    リポ酸を含むコエンザイム、
    抗体又は抗体フラグメント、
    アミノ酸又はペプチド
    を含む群から選ばれる固体。
  16. 請求項１４又は１５に記載の固体であって、前記有機表面剤は、ビオチン、キトサン、リポ酸、抗体、又は抗体フラグメント、及びペプチドを含む群から選ばれる標的分子である固体。
  17. 請求項１乃至１６のうちの何れか一項に記載の固体を調製する方法であって、
    （ｉ） 極性溶媒中で、
    金属イオンＭを含む配位化合物、又は金属塩Ｍの少なくとも１つの無機金属前駆物質を含む少なくとも１つの溶液と、
    ｑ個の＊−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３基を含むラジカルＲを含む少なくとも１つのリガンドＬ’
    とを配合してＭＯＦ材料を得る工程であって、
    ｑ及びＲは前述の通りであり、
    ＊は、ラジカルＲとの基の付着点を表し、
    Ｒ３は、ＯＨ、ＯＹ（ここで、Ｙは、アルカリ金属カチオンである）、ハロゲン、ラジカル−ＯＲ４、ラジカル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４、及びラジカル−ＮＲ４Ｒ４’を含む基から選ばれ、ここで、Ｒ４及びＲ４’はＣ１−１２アルキル・ラジカルである工程と、
    （ｉｉ） （ｉ）で得られたＭＯＦ材料を活性化させる工程と、
    （ｉｉｉ） 工程（ｉｉ）で得られたＭＯＦ材料をルイス塩基ガスと接触させ、固体を得る工程であって、前記ルイス塩基ガスの少なくとも一部がＭと配位結合する工程
    とを含む少なくとも１つの反応工程を含む方法。
  18. 請求項１７記載の方法であって、工程（ｉｉ）は、Ｍｚ＋イオンをもたらすために前記ＭＯＦ材料の金属中心Ｍを還元させる工程でもあり、ｚは２又は３である方法。
  19. 請求項１７又は１８に記載の方法であって、活性化させる工程（ｉｉ）は、２５乃至３００°Ｃの温度で行われる方法。
  20. 請求項１７乃至１９のうちの何れか一項に記載の方法であって、前記活性化させる工程（ｉｉ）は、１乃至１０−２Ｐａの圧力で行われる方法。
  21. 請求項１７乃至２０のうちの何れか一項に記載の方法であって、接触させる工程（ｉｉｉ）において、前記ガスは、純粋な形態であるか、又は不活性ガスとの混合物である方法。
  22. 請求項１７乃至２１の何れか一項に記載の、調製する方法であって、少なくとも１つの有機表面剤を付着させる工程（ｉｖ）も含み、前記工程は、反応工程（ｉ）中若しくは反応工程（ｉ）後、又は活性化させる工程（ｉｉ）後、及び前記ＭＯＦ材料を前記ガスと接触させる工程（ｉｉｉ）前に行われる方法。
  23. 請求項１７乃至２１の何れか一項に記載の方法であって、工程（ｉｉｉ）工程では、工程（ｉｉ）において得られた前記ＭＯＦ材料をＮＯと接触させる方法。
  24. 請求項２２記載の方法であって、工程（ｉｉｉ）は、−１００°Ｃ乃至＋５０°Ｃの温度で行われる方法。
  25. 請求項２２又は２３に記載の方法であって、工程（ｉｉｉ）は、１０５Ｐａ乃至１０６Ｐａの圧力で行われる方法。
  26. Ｍと少なくとも一部が配位結合するルイス塩基ガスの放出のために請求項１乃至１６のうちの何れか一項に記載の固体を使用する方法。
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