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JP5569956B2 - 接着斑キナーゼのインヒビター - Google Patents

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JP5569956B2 JP2009553600A JP2009553600A JP5569956B2 JP 5569956 B2 JP5569956 B2 JP 5569956B2 JP 2009553600 A JP2009553600 A JP 2009553600A JP 2009553600 A JP2009553600 A JP 2009553600A JP 5569956 B2 JP5569956 B2 JP 5569956B2
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Description

関連出願への相互参照
本出願は、２００７年３月１６日に出願された米国仮特許出願第６０／８５９，３７９号の優先権；２００７年６月２７日に出願された米国仮特許出願第６０／９４６，６３７号の優先権；および２００８年２月２０日に出願された米国仮特許出願第６１／０３０，０２５号の優先権を主張し、これらのすべての出願はその全体を本明細書中で参考として援用される。
背景
インテグリンは、細胞外マトリックス分子に対する主要な細胞表面レセプターであって、さまざまな生物学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）は、インテグリンによって開始されるシグナル伝達経路の主要な構成要素であることが、最近になって確認されている。ＦＡＫは、接着斑において、インテグリンおよび細胞骨格タンパク質とともに集合することが、ＦＡＫの活性化に関与すると提唱されてきた。多くの異なったアプローチによる最近の結果から、ＦＡＫを介するインテグリンシグナル伝達は、フィブロネクチン上での細胞の遊走を増加させるとともに、細胞の増殖および生存を調節している可能性があることが示されている。非特許文献１。インテグリンと接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の相互作用によって、癌細胞の接着および細胞外マトリックス（ＥＣＭ）への浸潤を調節している。また、ＦＡＫのリン酸化は、細胞の運動性および浸潤の増加と相関する。ＩＶ型コラーゲンなど、さまざまなＥＣＭタンパク質への癌細胞の接着および伝播によって、チロシンのリン酸化およびＦＡＫの活性化の増加がもたらされる。非特許文献２。
ＪＬ Ｇｕａｎ（１９９７ Ａｕｇ−Ｓｅｐ）、Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２９（８−９）：１０８５−９６ Ｈ Ｓａｗａｉら（２００５）、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｎｃｅｒ、４：３７
要旨
本発明の実施態様は、以下の化学式（Ｉ）の化合物であって：
ただし、式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して５〜１２員の単環、二環、または多環の芳香族環系もしくは部分芳香族環系であって、各環系が独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ） ２ からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、かつ、各環系が、以下のＹから独立して選択された０〜５個の置換基で置換されており、
ここで、Ｙは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ 2 〜Ｃ６）アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＮＨ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＯＣ（Ｏ）、ＲＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＣ（Ｏ）、ＲＳＯ２、ＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、０〜３個のＲをもつ尿素、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ジヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）テトラヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘキサヒドロヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）二環式のシクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）二環式のヘテロシクリルを含み、各Ｒが、独立して水素、または置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含むか、あるいは、２個のＲ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される更なる０〜２個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、かつ０〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換されており；
ただし、ＹまたはＲ、もしくは両者のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリール、テトラヒドロヘテロアリール、ヘキサヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルはいずれも、さらに、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＮＨ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＯＣ（Ｏ）、ＲＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＣ（Ｏ）、ＲＳＯ２、ＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、０〜３個のＲをもつ尿素から選択される１〜３個の置換基によって、または置換型または非置換型の（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ジヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）テトラヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘキサヒドロヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）二環式のシクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）二環式のヘテロシクリルによって置換されていることが可能であり；
Ｘは、結合、またはＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される０〜１個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるが、ただし、この（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、０〜１個のヒドロキシ基、ハロ基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ３） ２ ジアルキルアミノ基によって置換されており；
Ｒ３は、トリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、またはシアノである化合物；
または、その塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグを提供する。
本発明の化合物の実施態様は、ピリジンの５位にハロ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基をもつ２，４−ジアミノピリジンの誘導体であって、その置換基が上記で特定されているものである。具体的例は後述する。本発明の化合物の実施態様を用いて、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）のようなプロテインキナーゼの活性を阻害することができる。表１に示されている化合物１〜１２３のほとんどを、無細胞ＦＡＫアッセイ法、または細胞ＦＡＫアッセイ法、またはその両方で試験したところ、試験した化合物のうち、１０μＭよりも高い５０％阻害濃度（ＩＣ５０）値をもつ表１中の上記化合物３および５を除くすべてが、上記無細胞アッセイ法において、接着斑キナーゼに対して１０μＭよりも低いＩＣ５０を示したか、または、細胞アッセイ法において、１μＭの濃度で、約５０％よりも高いＦＡＫの阻害を示したか、またはその両方を示した。これら化合物のあるものは、生物学的活性についてまだ評価が行われていない。
本発明の実施態様では、本発明の化合物を有効濃度でプロテインキナーゼと接触させることを含む、インビトロまたはインビボにおいてプロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。例えば、本発明の特定の化合物の生物活性を測定するためにアッセイを実施する場合などには、インビトロにおいてプロテインキナーゼを阻害することができる。また、プロテインキナーゼはインビボでも阻害することができる。すなわち、例えば、ヒト患者など、生きている哺乳動物の生体組織の内部で阻害することができる。
本発明の一実施態様は、異常なプロテインキナーゼ活性によってもたらされる哺乳動物の悪性疾患を治療する方法であって、本発明の化合物を、哺乳動物に有益な効果を与える用量、頻度、および期間にして投与することを含む方法を提供する。不良状態は癌であってもよく、また哺乳動物はヒト患者であってもよい。
本発明の一実施態様は、化学式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、下記の化学式（ＩＩ）の化合物と：
下記の化合物（ＩＩＩ）とを、
Ｒ１−ＮＨ２（ＩＩＩ）
ゼロ価の遷移金属錯体の存在下で、下記の化学式（Ｉ）の生成物を生じさせるのに充分な時間および温度で接触させることを含む方法を提供するが、
ただし、式中、Ｚは脱離基を含み、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書に定義されている。ゼロ価の遷移金属錯体は、ゼロ価のパラジウム錯体であってもよい。ゼロ価のパラジウム錯体は、Ｐｄ２（ｄｂａ）３を含むことができ、さらにホスフィンリガンドを含むことができる。ホスフィンリガンドはキサントホスを含むことができる。脱離基は、ハロ基、例えば、クロロ基であってもよい。
本発明の別の実施態様は、化学式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、下記の化学式（ＩＩ）の化合物と：
下記の化合物（ＩＩＩ）とを、
Ｒ１−ＮＨ２（ＩＩＩ）
酸の存在下で、下記の化学式（Ｉ）の生成物を生じさせるのに充分な時間および温度で接触させることを含む方法を提供するが、
ただし、式中、Ｚは脱離基を含み、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は本明細書に定義されている。Ｚは、ハロ基、例えば、クロロ基であってもよい。酸は塩酸水溶液であってもよく、反応をｎ−ブタノール中で行うこともできる。
例えば、本発明は以下を提供する。
（項目１）
以下の化学式（Ｉ）：

の化合物であって、ただし、式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して５〜１２員の単環、二環、または多環の芳香族環系もしくは部分芳香族環系であって、各環系が独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、かつ、各環系が、以下のＹから独立して選択された０〜５個の置換基で置換されており、
ここで、Ｙは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ６）アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＮＨ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＯＣ（Ｏ）、ＲＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＣ（Ｏ）、ＲＳＯ２、ＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、０〜３個のＲをもつ尿素、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ジヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）テトラヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘキサヒドロヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）二環式のシクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）二環式のヘテロシクリルを含み、各Ｒが、独立して水素、または置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含むか、あるいは、２個のＲ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される更なる０〜２個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、かつ０〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換されており；
ただし、ＹまたはＲまたは両者のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリール、テトラヒドロヘテロアリール、ヘキサヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルはいずれも、さらに、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＮＨ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＯＣ（Ｏ）、ＲＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＣ（Ｏ）、ＲＳＯ２、ＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、０〜３個のＲをもつ尿素から選択される１〜３個の置換基によって、または置換型または非置換型の（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ジヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）テトラヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘキサヒドロヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）二環式のシクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）二環式のヘテロシクリルによって置換されていてもよく；
Ｘは、結合、またはＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される０〜１個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ただし、この（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、０〜１個のヒドロキシ基、ハロ基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ３） ２ ジアルキルアミノ基によって置換されており；
Ｒ３がトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、またはシアノである、化合物、または、その塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ１が独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、または３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンであって、０〜３個のＹ基によって置換されているこれらのものから選択される、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ２が独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、または３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンであって、０〜３個のＹ基によって置換されているこれらのものから選択される、項目１記載の化合物。
（項目４）
Ｘが結合またはメチレンである、項目１記載の化合物。
（項目５）
前記５〜１２員環系のどちらか、またはその両方が、０〜３個のＹ置換基で置換されている５員または６員のヘテロアリールを含む、項目１記載の化合物。
（項目６）
Ｙが、０〜３個のＹ置換基で置換されている５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを、少なくとも１つ含む、項目５記載の化合物。
（項目７）
Ｙが、０〜３個のＹ置換基で置換されている５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを、少なくとも１つ含む、項目１記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１またはＲ２またはその両方が、０〜３個のＹ置換基で置換されているフェニル基を含む、項目１記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１が、０〜２個のさらなるＹ置換基で置換されているモルホリノ置換型フェニル基を含む、項目１記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ２が、０〜３個のＹ基によって置換されているヘテロアリールまたはジヒドロヘテロアリールを含む、項目１記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３がトリフルオロメチルである、項目１記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３がニトロである、項目１記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３がフルオロである、項目１記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３がクロロである、項目１記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３がブロモである、項目１記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３がシアノである、項目１記載の化合物。
（項目１７）
以下：

の化合物、またはその塩、溶媒和物、水和物、もしくはそのプロドラッグ、またはこれらの組み合わせを含む、項目１記載の化合物。
（項目１８）
項目１〜１７のいずれか一項から選択された化合物を、有効濃度でプロテインキナーゼと接触させることを含む、プロテインキナーゼをインビトロまたはインビボで阻害する方法。
（項目１９）
前記プロテインキナーゼが接着斑キナーゼである、項目１８記載の方法。
（項目２０）
異常なプロテインキナーゼ活性によってもたらされる哺乳動物における悪性疾患を治療する方法であって、項目１〜１７のいずれか一項記載の化合物を、該哺乳動物に有益な効果を生じさせる投与量、頻度、および期間にして投与することを含む方法。
（項目２１）
前記プロテインキナーゼが接着斑キナーゼである、項目２０記載の方法。
（項目２２）
前記悪性疾患が癌を含む、項目２０記載の方法。
（項目２３）
項目１〜１７のいずれか一項記載の化合物、および適当な賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目２４）
項目１〜１７のいずれか一項記載の化合物、および有効量の別の薬剤を含む薬学的組み合わせ。
（項目２５）
項目２４の組み合わせと適当な賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目２６）
項目２４記載の組み合わせ、または項目２５記載の組成物を、哺乳動物に有益な効果を生じさせる投与量、頻度、および期間にして投与することを含む、哺乳動物における悪性疾患を治療する方法。
（項目２７）
項目２０〜２２または２６のいずれか一項記載の方法であって、前記哺乳動物がヒト患者である方法。
（項目２８）
前記悪性疾患が癌を含む、項目２６記載の方法。
（項目２９）
項目１記載の化合物を調製する方法であって、以下の化学式（ＩＩ）の化合物と：

、化学式（ＩＩＩ）の化合物とを：
Ｒ１−ＮＨ２（ＩＩＩ）
ゼロ価の遷移金属錯体の存在下で、以下の化学式（Ｉ）

の生成物を生じさせるのに充分な時間および充分な温度で接触させることを含む方法（上記化学式中、Ｚは、脱離基を含み、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）。
（項目３０）
前記ゼロ価の遷移金属錯体が、ゼロ価のパラジウム錯体である、項目２９記載の方法。
（項目３１）
前記ゼロ価のパラジウム錯体がＰｄ２（ｄｂａ）３を含む、項目３０記載の方法。
（項目３２）
ホスフィンリガンドが存在することをさらに含む、項目３０記載の方法。
（項目３３）
前記ホスフィンリガンドがキサントホスを含む、項目３２記載の方法。
（項目３４）
Ｚがハロである、項目２９記載の方法。
（項目３５）
Ｚがクロロである、項目３４記載の方法。
（項目３６）
項目１記載の化合物を調製する方法であって、以下の化学式（ＩＩ）の化合物と：

、化学式（ＩＩＩ）の化合物とを：
Ｒ１−ＮＨ２（ＩＩＩ）
酸の存在下で、以下の化学式（Ｉ）

の生成物を生じさせるのに充分な時間および充分な温度で接触させることを含む方法（ただし、上記化学式中、Ｚは、脱離基を含み、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、項目１で定義されているとおりである）。
（項目３７）
Ｚがハロである、項目３６記載の方法。
（項目３８）
Ｚがクロロである、項目３６記載の方法。
（項目３９）
前記酸が塩酸を含む、項目３６記載の方法。
（項目４０）
接触させる工程が、ｎ−ブタノールの中で行われる、項目３６記載の方法。
発明の詳細な説明
定義
本明細書において、「治療する」または「治療」は、障害または病気に関連した症状を緩和させたり、そのような症状がさらに進行もしくは悪化するのを抑制したり、または、病気もしくは障害を防止もしくは予防することを意味する。同様に、本明細書において、本発明の化合物の「有効量」または「治療上有効な量」とは、障害または病状に関連した症状を、全体的または部分的に緩和したり、そのような症状がさらに進行または悪化するのを停止または遅延させたり、または障害もしくは病状を防止もしくは予防する化合物量を意味する。特に、「治療上有効な量」とは、必要な投薬量および期間で接着斑キナーゼ（ＦＡＫ）の活性を阻害することによって、所望の治療結果を達成するのに有効な量を意味する。また、治療上有効な量は、本発明の化合物の治療上有益な効果が、その何らかの有毒または有害な作用を上回る量も意味する。例えば、癌の治療に関しては、本発明のＦＡＫインヒビターの治療上有効な量とは、癌を制御するか、癌の進行を抑制するか、または癌の症状を軽減するのに十分な量のことである。
特定の立体化学または異性体が具体的に示されていない限り、全てのキラル型、ジアステレオマー型、ラセミ型の構造が想定されている。本発明で使用される化合物は、記載内容から明らかなように、あらゆる不斉原子において富化または分離された光学異性体を含むことができ、富化の程度にはかかわらない。ラセミ混合物もジアステレオマー混合物も、個々の光学異性体と同じように、単離するか合成するかして、その鏡像異性体パートナーまたはジアステレオマーパートナーを実質的に含まないようにすることができ、これらも全て、本発明の範囲に含まれる。
一般に、「置換型」とは、有機基に含まれている水素原子への１つ以上の結合が、例えば、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、オキソ（カルボニル）基、カルボン酸、カルボン酸塩、およびカルボン酸エステルなどのカルボキシル基などの基に存在する酸素原子；チオール基、アルキルスルフィド基およびアリールスルフィド基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニル基、およびスルホンアミド基などの基に存在する硫黄原子；アミン、ヒドロキシルアミン、ニトリル、ニトロ基、Ｎ−オキシド、ヒドラジド、アジド、およびエナミンなどの基に存在する窒素原子、およびその他さまざまな基の中に存在する他のヘテロ原子などであるが、これらに限定されない非水素原子への１つ以上の結合によって置換された、本明細書において定義されている有機基を意味する。置換型炭素（またはその他の）原子に結合させることができる置換基の非限定的な例には、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｒ’、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、Ｎ（Ｒ’）２、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯ３Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、（ＣＨ２）０〜２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｎ（ＣＯＲ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ’）Ｒ’、またはＣ（＝ＮＯＲ’）Ｒ’が含まれる。ただし、ここで、Ｒ’は水素または炭素系部分であってもよく、この炭素系部分は、それ自体がさらに置換されていてもよい。
また、置換型のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、およびシクロアルケニル基は、他の置換基同様、水素原子に対する一つ以上の結合が、炭素原子に対する、または、例えば、カルボニル（オキソ）基、カルボキシル基、エステル基、アミド基、イミド基、ウレタン基、および尿素基の中の酸素原子；ならびに、イミン、ヒドロキシイミン、オキシム、ヒドラゾン、アミジン、グアニジン、およびニトリルの中の窒素原子を含むが、これらに限定されないヘテロ原子に対する、二重結合または三重結合など、一つ以上の結合によって置換されている基を含む。
また、置換型のアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基などの置換型環基は、水素原子との結合が、炭素原子との結合で置換されている環および縮合環系も含む。したがって、置換型のアリール基、ヘテロシクリル基、およびヘテロアリール基は、本明細書で定義されているアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびアルキニル基で置換することもでき、これらは、さらにそれ自体が置換されていてもよい。
本明細書において「ヘテロ原子」という用語は、炭素と共有結合を形成することができる非炭素かつ非水素の原子を意味し、それ以外の限定はない。典型的なヘテロ原子はＮ、Ｏ、およびＳである。硫黄（Ｓ）という場合、酸化状態が特定されていなければ、硫黄は、スルホキシド（Ｒ−Ｓ（Ｏ）−Ｒ’）およびスルホン（Ｒ−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’）を含む、それが存在する酸化状態のいずれかになっていることができると理解される。すなわち、「スルホン」という用語は、スルホン型の硫黄のみを包含し；「スルフィド」という用語は、スルフィド（Ｒ−Ｓ−Ｒ’）型の硫黄のみを包含する。「Ｏ、ＮＨ、ＮＲ’、およびＳからなる群から選択されるヘテロ原子」や「［可変部］がＯ、Ｓ．．．である」などという語句が使用されている場合、それらは、硫黄のスルフィド酸化状態、スルホキシド酸化状態、およびスルホン酸化状態のすべてを包含すると理解される。
アルキル基には、１個〜約２０個の炭素原子、一般的には１〜１２個の炭素、あるいは、いくつかの実施態様では１〜８個の炭素原子をもつ直鎖アルキル基および分岐アルキル基、ならびにシクロアルキル基が含まれる。直鎖アルキル基の例には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、およびｎ−オクチル基など、１〜８個の炭素原子をもつものが含まれる。分岐アルキル基の例には、イソプロピル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、および２，２−ジメチルプロピル基が含まれるが、これらに限定されない。代表的な置換アルキル基は、上記に列挙した基（例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基など）のいずれかで１回以上置換することができる。
シクロアルキル基は、環構造を形成しているアルキル基であって、置換型であっても非置換型であってもよい。シクロアルキルの例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、およびシクロオクチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基は、３個〜８個の環員を有するが、別の実施態様では、環炭素原子の数は、３個〜５個、３個〜６個、または３個〜７個である。シクロアルキル基には、さらに、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、およびカレニル基などであるが、これらに限定されない多環式シクロアルキル基、ならびに、デカリニルなどであるが、これに限定されない縮合環なども含まれる。また、シクロアルキル基には、上記で定義されているような直鎖アルキル基または分岐アルキル基によって置換されている環が含まれる。代表的な置換型シクロアルキル基は、一置換型、一回以上置換されているもの、例えば、２，２−、２，３−、２，４−、２，５−、もしくは２，６−二置換型シクロヘキシル基など、または一置換型、二置換型もしくは三置換型のノルボルニル基もしくはシクロヘプチル基であってもよく、これらは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基、およびハロゲン基によって置換することができる。
「炭素環式」および「炭素環」という用語は、環の原子が炭素である環状構造を意味する。いくつかの実施態様において、炭素環は、３個〜８個の環員をもっているが、別の実施態様では、環炭素原子の数は、４個、５個、６個、または７個である。具体的に別段の記載がない限り、炭素環は、Ｎ個の置換基で置換することができる。ただし、Ｎは、例えば、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、アルコキシ基およびハロゲン基をもつ炭素環のサイズである。
（シクロアルキル）アルキル基は、シクロアルキルアルキルとも表記され、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたシクロアルキル基への結合によって置換されている、上記で定義されたアルキル基である。
アルケニル基には、２つの炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合が存在するほかは、上記で定義された直鎖型や分岐鎖型や環状のアルキル基が含まれる。すなわち、アルケニル基は、２個〜約２０個の炭素原子、一般的には２個〜１２個の炭素原子、いくつかの実施態様では２個〜８個の炭素原子を有する。その例には、数ある中でも、ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、およびヘキサジエニルが含まれるが、これらに限定されない。
「シクロアルケニル」という用語は、単独または組み合わせて、環状構造内に少なくとも１つの二重結合が存在する環状アルケニル基を意味する。シクロアルケニル基には、隣接する２個の炭素原子の間に少なくとも１つの二重結合を有するシクロアルキル基が含まれる。すなわち、例えば、シクロアルケニル基には、シクロヘキセニル基、シクロペンテニル基、およびシクロヘキサジエニル基が含まれるが、これらに限定されない。
（シクロアルケニル）アルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が上記で定義されたシクロアルケニルへの結合によって置換されている、上記で定義されたアルキル基である。
アルキニル基には、２個の炭素原子の間に少なくとも１つの三重結合が存在するほかは、直鎖型および分岐鎖型のアルキル基が含まれる。すなわち、アルキニル基は、２個〜約２０個の炭素原子、一般的には２個〜１２個の炭素、いくつかの実施態様では２個〜８個の炭素原子を有する。その例には、数ある中でも、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が含まれるが、これらに限定されない。
アリール基は、ヘテロ原子を含まない環状芳香族炭化水素である。すなわち、アリール基には、フェニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基、ビフェニル基、インダセニル基、フルオレニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル基、ピレニル基、ナフタセニル基、クリセニル基、ビフェニレニル基、アントラセニル基、およびナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、アリール基は、基の環部に６個〜１４個の炭素原子を含む。「アリール基」という語句には、縮合環を含む基、例えば、芳香族−脂肪族の縮合環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などが含まれ、また、環原子の１つに結合したアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基などの他の基を有する置換アリール基も含まれる。代表的な置換アリール基は、一置換型、または一回以上置換されているもの、例えば、二置換型、三置換型、四置換型、五置換型、もしくは六置換型のフェニル基もしくはナフチル基などであってもよいがこれらに限定されず、これらは、上記に列挙した基などによって置換されていてもよい。
アラルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたアリール基への結合によって置換されている、上記で定義されているアルキル基である。代表的なアラルキル基は、ベンジル基およびフェニルエチル基ならびに４−エチル−インダニルのような縮合（シクロアルキルアリール）アルキル基を含む。アリール部分またはアルキル部分もしくはその両方は、任意で、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基などであるが、これらに限定されない他の基によって置換されている。アラルケニル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたアリール基への結合によって置換されている、上記で定義されたアルケニル基である。
ヘテロシクリル基には、３個以上の環員を含む芳香族または非芳香族の環状化合物であって、その１つ以上が、限定されないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはＰなどのヘテロ原子であるものが含まれる。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基は、３個〜２０個の環員を含むが、別の該基は、３個〜１５個の環員を有する。少なくとも１つの環がヘテロ原子を含むが、多環系内のすべての環が、ヘテロ原子を含まなければならないわけではない。例えば、ジオキソラニル環系およびベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）はいずれも、本明細書における意味ではヘテロシクリル基である。Ｃ２−ヘテロシクリル名付けられているヘテロシクリル基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子をもつ五員環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子をもつ六員環などであってもよい。同様に、Ｃ４−ヘテロシクリルは、１個のヘテロ原子をもつ五員環、２個のヘテロ原子をもつ六員環などであってもよい。炭素原子の数とヘテロ原子の数を合計すると、環原子の総数と等しくなる。
「ヘテロシクリル基」という語句には、縮合型の芳香族基および非芳香族基を有する縮合環などの縮合環種が含まれる。この語句には、限定されないが、キヌクリジル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｙｌ）などのヘテロ原子を含む多環系も含まれ、また、限定されないが、環員の一つに結合したアルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基などの置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書で定義されているヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基、または少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む部分飽和型もしくは完全飽和型の環基であってもよい。ヘテロシクリル基には、ピロリジニル基、フラニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソラニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、インドリル基、ジヒドロインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル基は、置換されていてもよい。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置換型、または、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、限定されないが、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基など上記したような置換基で、一置換、二置換、三置換、四置換、五置換、六置換、またはそれ以上置換されている環など、１回より多く置換された型であってもよい。
ヘテロアリール基は、５個以上の環員を含み、そのうちの１つ以上が限定されないが、Ｎ、Ｏ、およびＳなどのヘテロ原子である芳香族環化合物である。Ｃ２−ヘテロアリールと名付けられているヘテロアリール基は、２個の炭素原子および３個のヘテロ原子をもつ五員環、２個の炭素原子および４個のヘテロ原子をもつ六員環などであってもよい。同様に、Ｃ４−ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子をもつ五員環、２個のヘテロ原子をもつ六員環などであってもよい。炭素原子の数とヘテロ原子の数を合計すると、環原子の総数と等しくなる。ヘテロアリール基には、ピロリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、アザベンズイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イミダゾピリジニル基、イソオキサゾロピリジニル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラヒドロイソキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基が含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリール基」という用語には、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、および２，３−ジヒドロキノリニルなど、必ずしも全ての環というわけではなく、少なくとも１つの環が芳香族である縮合環化合物が含まれる。また、この用語には、限定されないが、アルキル基、ハロ基、アミノ基、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、ニトロ基、チオ基、またはアルコキシ基など、環員の一つに結合した別の基をもつヘテロアリール基も含まれる。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記したような基によって１回以上置換されていてもよい。
アリール基およびヘテロアリール基のさらなる例には、限定されないが、フェニル基、ビフェニル基、インデニル基、ナフチル基（１−ナフチル基、２−ナフチル基）、Ｎ−ヒドロキシテトラゾリル基、Ｎ−ヒドロキシトリアゾリル基、Ｎ−ヒドロキシイミダゾリル基、アントラセニル基（１−アントラセニル基、２−アントラセニル基、３−アントラセニル基）、チオフェニル基（２−チエニル基、３−チエニル基）、フリル基（２−フリル基、３−フリル基）、インドリル基、オキサジアゾリル基、イソオキサゾリル基、キナゾリニル基、フルオレニル基、キサンテニル基、イソインダニル基、ベンズヒドリル基、アクリジニル基、チアゾリル基、ピロリル基（２−ピロリル基）、ピラゾリル基（３−ピラゾリル基）、イミダゾリル基（１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基）、トリアゾリル基（１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基）、オキサゾリル基（２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基）、チアゾリル基（２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基）、ピリジル基（２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基）、ピリミジニル基（２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、６−ピリミジニル基）、ピラジニル基、ピリダジニル基（３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、５−ピリダジニル基）、キノリル基（２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、６−キノリル基、７−キノリル基、８−キノリル基）、イソキノリル基（１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、６−イソキノリル基、７−イソキノリル基、８−イソキノリル基）、ベンゾ［ｂ］フラニル基（２−ベンゾ［ｂ］フラニル基、３−ベンゾ［ｂ］フラニル基、４−ベンゾ［ｂ］フラニル基、５−ベンゾ［ｂ］フラニル基、６−ベンゾ［ｂ］フラニル基、７−ベンゾ［ｂ］フラニル基）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル基（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）基、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）基、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）基、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）基、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）基、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］フラニル）基）、ベンゾ［ｂ］チオフェニル基（２−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、３−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、４−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、５−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、６−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、７−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基）、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル基、（２−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）基、３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）基、４−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）基、５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）基、６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）基、７−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェニル）基）、インドリル基（１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基）、インダゾール基（１−インダゾリル基、３−インダゾリル基、４−インダゾリル基、５−インダゾリル基、６−インダゾリル基、７−インダゾリル基）、ベンズイミダゾリル基（１−ベンズイミダゾリル基、２−ベンズイミダゾリル基、４−ベンズイミダゾリル基、５−ベンズイミダゾリル基、６−ベンズイミダゾリル基、７−ベンズイミダゾリル基、８−ベンズイミダゾリル基）、ベンゾオキサゾリル基（１−ベンゾオキサゾリル基、２−ベンゾオキサゾリル基）、ベンゾチアゾリル基（１−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾチアゾリル基、４−ベンゾチアゾリル基、５−ベンゾチアゾリル基、６−ベンゾチアゾリル基、７−ベンゾチアゾリル基）、カルバゾリル基（１−カルバゾリル基、２−カルバゾリル基、３−カルバゾリル基、４−カルバゾリル基）、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン基（５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル基、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル基、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル基、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル基、５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル基）、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン基（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−１−イル基、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−２−イル基、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−３−イル基、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−４−イル基、１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン−５−イル基）が含まれる。
ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたヘテロシクリル基への結合によって置換されている、上記で定義されたアルキル基である。代表的なヘテロシクリルアルキル基は、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル（α−ピコリル）、ピリジン−３−イルメチル（β−ピコリル）、ピリジン−４−イルメチル（γ−ピコリル）、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリルアルキル基は、ヘテロシクリル部分、アルキル部分、またはその両方において置換されていてもよい。
ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基の水素結合または炭素結合が、上記で定義されたヘテロアリール基への結合によって置換されている、上記で定義されたアルキル基である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール部分、アルキル部部分、またはその両方において置換されていてもよい。
本明細書において、「単環、二環、または多環の芳香族環もしくは部分芳香族環」という用語は、４ｎ＋２個のπ電子を有する不飽和環を含む環系、またはその部分還元（水素化）型を意味する。芳香族環または部分芳香族環は、さらに、それ自体は芳香族または部分芳香族ではない縮合環、架橋環、またはスピロ環を含んでいてもよい。例えば、ナフタレンおよびテトラヒドロナフタレンはいずれも、本明細書において意味するところの「単環、二環、または多環の芳香族環または部分芳香族環」である。また、例えば、ベンゾ−［２．２．２］−ビシクロオクタンも、本明細書で意味するところの「単環、二環、または多環の芳香族環または部分芳香族環」であり、架橋二環系に融合したフェニル環を含んでいる。
「アルコキシ」という用語は、上記で定義されているように、シクロアルキル基などのアルキル基と結合している酸素原子を意味する。直鎖状アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。分岐状アルコキシの例には、イソプロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペンチルオキシ、イソヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。環状アルコキシの例には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
「アリールオキシ」および「アリールアルコキシ」という用語はそれぞれ、酸素原子に結合したアリール基、およびアルキル部分で酸素原子に結合したアラルキル基を意味する。その例には、フェノキシ、ナフチルオキシ、およびベンジルオキシが含まれるが、これらに限定されない。
「アミン」（または「アミノ」）という用語は、化合物を意味する場合、一級、二級、三級のアミン、および四級アンモニウム塩を含み、また、１つ以上のアミノ基を含む分子を意味する。置換基を意味する場合、これらの用語には、遊離型、塩型、または四級化型の塩基性窒素をもつ、例えば、化学式が、−ＮＲ２または−ＮＲ３ ＋ （ただし、Ｒは、それぞれ独立して水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリルなどでありうる）である官能基が含まれる。アミノ基には、−ＮＨ２基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルキルアリールアミノ基、ジアリールアミノ基、アラルキルアミノ基、およびヘテロシクリルアミノ基が含まれるが、これらに限定されない。四級アンモニウム塩は、本明細書で意味するところのアミン基またはアミノ基であり、例えば、炭素部分に結合したトリメチルアンモニウム基はアミノ基である。すなわち、塩酸トリメチルアンモニウムおよび塩化テトラメチルアンモニウムはどちらも、本明細書で意味するところのアンモニウムイオンであり、かつアミンである。
「アミド（ａｍｉｄｅ）」（または「アミド（ａｍｉｄｏ）」）という用語には、Ｃ−アミド基およびＮ−アミド基、すなわち、それぞれ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、および−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒが含まれる。したがって、アミド基には、カルバモイル基（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２）およびホルムアミド基（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ）が含まれるが、これらに限定されない。
「ウレタン」（あるいは「カルバミル」）という用語には、Ｎ−ウレタン基およびＯ−ウレタン基、すなわち、それぞれ−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、および−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２が含まれる。
「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ）」（あるいは「スルホンアミド（ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｏ）」）という用語には、Ｓ−スルホンアミド基およびＮ−スルホンアミド基、すなわち、それぞれ−ＳＯ２ＮＲ２基および−ＮＲＳＯ２Ｒ基が含まれる。したがって、スルホンアミド基には、スルファモイル基（−ＳＯ２ＮＨ２）が含まれるが、これに限定されない。
「アミジン」または「アミジノ」という用語には、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ２という化学式をもつ基が含まれる。一般的に、アミジノ基は−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である。
「グアニジン」または「グアニジノ」という用語には、−ＮＲＣ（ＮＲ）ＮＲ２という化学式をもつ基が含まれる。一般的に、グアニジノ基は−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
「ハロ」、「ハロゲン」、および「ハロゲン化物」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を含む。
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含んでなる（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」という用語は、本明細書においては非限定的な用語として用いられており、さらなる要素または成分の存在を排除するものではない。請求項の構成要素において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、または「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という語形が用いられる場合、含まれ（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）、有され、または含まれる（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）構成要素は、必ずしも、その語を含む節の主語によって包含される唯一の構成要素ではない。
また、発明の特徴または態様が、マーカッシュ群として説明されている場合には、それによって、その発明が、そのマーカッシュ群の個々の構成要素または下位群についても説明されているものと、当業者は理解すべきである。例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択されると記載されていれば、Ｘが臭素である請求項、およびＸが塩素およびヨウ素である請求項がすべて記載されていることになる。さらに、発明の特徴または態様が、マーカッシュ群として説明されていれば、当業者は、それによって、その発明が、そのマーカッシュ群の個々の構成要素または下位群を任意に組み合わせたものについても記載されていると認識することになる。したがって、例えば、Ｘが、臭素、塩素、およびヨウ素からなる群から選択され、かつ、Ｙが、メチル、エチル、およびプロピルからなる群から選択されと記載されていれば、Ｘが臭素であり、かつ、Ｙがメチルである請求項が完全に記載されていることになる。
本発明の化合物
本発明の実施態様は、以下の化学式（Ｉ）の化合物、または、その塩、互変異性体、溶媒和物、水和物、またはそのプロドラッグを提供する：
ただし、式中、
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して５〜１２員の単環、二環、または多環の芳香族環系もしくは部分芳香族環系であって、各環系が独立して、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ） ２ からなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含み、かつ、各環系が、以下のＹから独立して選択された０〜５個の置換基で置換されており、
ここで、Ｙは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ６）アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＮＨ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＯＣ（Ｏ）、ＲＣ（Ｏ）、ＲＳＯ２、ＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、０〜３個のＲをもつ尿素、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ジヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）テトラヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘキサヒドロヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）二環式のシクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）二環式のヘテロシクリルを含み、各Ｒが、独立して水素、または置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含むか、あるいは、２個のＲ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される更なる０〜２個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、かつ０〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換されており；
ただし、ＹまたはＲ、もしくは両者のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリール、テトラヒドロヘテロアリール、ヘキサヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルはいずれも、さらに、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＮＨ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＯＣ（Ｏ）、ＲＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＣ（Ｏ）、ＲＳＯ２、ＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、０〜３個のＲをもつ尿素から選択される１〜３個の置換基によって、または置換型または非置換型の（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ジヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）テトラヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘキサヒドロヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）二環式のシクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）二環式のヘテロシクリルによって置換されていてもよく；
Ｘは、結合、またはＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される０〜１個のヘテロ原子を含む（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであるが、ただし、この（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、０〜１個のヒドロキシ基、ハロ基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ３） ２ ジアルキルアミノ基によって置換されており；このアルキル基Ｘは、このアルキル基の原子を任意に組み合わせたものにおいて、例えば、同一の原子上でピリジン４−アミノ基およびＲ２に結合していてもよく、例えば、ｎ−プロピル基が、このｎ−プロピル基の同じ炭素原子上、例えば、２−炭素上で、ピリジン４−アミノ基とＲ２の両方に結合していてもよい；あるいは、ピリジン４−アミノ基とＲ２は、例えば、１，３−二置換プロピル基の場合などのように、アルキル基Ｘの異なった炭素原子に結合していてもよく、
Ｒ３はトリフルオロメチル、ハロ、ニトロ、またはシアノである。
本発明の化合物のさまざまな実施態様は、ピリジン５位にハロ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、またはシアノ基をもつ、２，４−ジアミノピリジンの誘導体であって、２−アミノ基および４−アミノ基がともに、任意で４−アミノ基の置換基に対する１〜３炭素リンカーＸを介して、環状構造を有する。ピリジン２−アミノ置換基およびピリジン４−アミノ置換基は、それぞれが５〜１０個の構成原子を含む、単環または二環、芳香族または部分芳香族の炭素環系またはヘテロ環系であってもよく、さらに、本明細書に記載されているように置換されていてもよい。
Ｒ１は、ピリジン２−アミノ基に直接に結合しているが、Ｒ２は、ピリジン４−アミノ基に直接に結合していても、または連結基Ｘを介して結合していてもよい。ただし、ここでＸは、結合または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルを含むが、ここで、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲからなる群から選択される０〜１個のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、０〜１個のヒドロキシ基、ハロ基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミノ基、または（Ｃ１〜Ｃ３）２ジアルキルアミノ基によって置換されていてもよい。一つの実施態様において、Ｘは結合である。別の実施態様において、Ｘはメチレン基である。別の実施態様において、Ｘは、エチル基（１，１結合型または１，２結合型であってもよい）またはｎ−プロピル基（化学的に実施可能な態様でピリジン４−アミノ基およびＲ２に結合させることができる）である。その例が、表１に提供されている。
例えば、Ｒ１は、上記で定義されたように０〜３個のＹ基によって置換されているフェニル基、ピリジン基、ピリミジン基、チアゾール基、オキサゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基、イミダゾール基、ピラジン基、ピリダジン基、トリアジン基、インドール基、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン基、または３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン基から選択することができる。
別の実施態様において、Ｒ２は、０〜３個のＹ基によって置換されているフェニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、ピラゾール、トリアゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、インドール、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン、または３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンから選択することができる。
さらに具体的には、Ｒ１またはＲ２はフェニル、例えば、置換フェニルであってもよい。
本発明のさらなる化合物は、ピリジルアミノ基に結合したヘテロシクリル基を含んでいてもよい。例えば、Ｒ１またはＲ２は、ピリジニル、チアゾリル、イソインドリル、キノリル、ピリミジルなどであってもよい。
フェニル基またはヘテロアリール基もしくは部分還元型ヘテロアリール基は、上記で定義された置換基をもつことができ、例えば、メトキシ、オキソ、メチルスルホニル、Ｎ−メチルアミノスルホニル、モルホリニル、Ｎ−メチルカルボキサミド、またはＮ，Ｎ−ジメチルカルボキサミドを含む、下記の表１中の選択された化合物について示されている各フェニル基置換基上に示された置換基のいずれかをもつことができる。別の置換基を、例えば、本発明の調製法で使用するのに適した試薬を選択する簡単な方法によって提供することができる。
さまざまな実施態様において、化合物および一連の化合物は、それ自体が、または本発明の方法の実施態様を実施するときに使用されるものとして、上掲の実施態様の任意の組み合わせ、および／または一部組み合わせのいずれか一つであってもよい。
本発明の化合物の具体的な例は、表１、および本明細書の実施例の項に記載されている。
調製法
本発明の実施態様は、本発明のＦＡＫ−阻害化合物の調製法であって、２位に脱離基をもつピリジン基と、アリールアミノ基またはヘテロアリールアミノ基とを、触媒となるゼロ価パラジウム錯体の存在下でカップリングさせることを含む方法を提供する。「ゼロ価」とは、錯体のパラジウム金属がゼロ酸化状態にあること、すなわち、錯体が、リガンドと中性金属原子として存在するパラジウムの間で形成されていることを意味する。パラジウム触媒は、パラジウム金属とジベンジリデンアセトンとの錯体であるＰｄ２（ｄｂａ）３であってもよい。ホスフィンをもつリガンド、例えば、キサントホス、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンを加えると、パラジウムとリン含有リガンドとの間で錯体の形成をもたらすことができ、これは、脱離基をもつピリジン誘導体と、アリールアミンまたはヘテロアリールアミンとの間でカップリング反応を生じさせるのにも有効である。
ゼロ価のパラジウム触媒の存在下での、２位に脱離基をもつピリジンとアリールアミンまたはヘテロアリールアミンとの間におけるカップリング反応は、適当な有機溶媒、例えば、ジオキサンの中で実施することができる。炭酸セシウムなどの酸スカベンジャーを加えることができる。この反応は、適当な温度および適当な持続時間で行うことができる。例えば、反応温度は約１００〜１４０℃とすることができ、この反応を、約２０分から約１２時間を継続時間として実施することができる。
本発明の別の実施態様は、本発明のＦＡＫ−阻害化合物の調製法であって、酸の存在下で、２位に脱離基をもつピリジン基と、アリールアミノ基またはヘテロアリールアミノ基とをカップリングさせる方法を提供する。この酸は塩酸、例えば、塩酸水溶液などであってもよく、この反応を、例えば、ｎ−ブタノール中で約１４０℃にて約１２時間実施することができる。
組成物および併用療法
本発明の実施態様の別の態様は、本発明の化合物単独の組成物、または本発明の化合物を別のＦＡＫインヒビター、もしくは別のタイプのキナーゼインヒビター、もしくは別のタイプの治療薬、もしくは前記のもの全てと組み合わせた組成物を提供する。本明細書において、本発明の化合物は、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグ、薬学的に許容される塩、またはそれらの混合物を含む。本発明の化合物を含む組成物は、従来技術、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈ Ｅｄ．、１９９５に記載されている技術によって調製することができる。この文献は、参照されて本明細書に組み込まれる。これらの組成物は、例えば、カプセル剤、錠剤、エアロゾル剤、液剤、懸濁剤、または局所塗布剤など、通常の形態にすることができる。
一般的な組成物は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物、および担体または希釈剤であり得る薬学的に許容される賦形剤を含む。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合されるか、または担体によって希釈されるか、またはアンプル、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器の形態を取りうる担体内に封入されるであろう。活性化合物を担体と混合する場合、または担体が希釈剤の役目をする場合、固体材料、半固体材料、または液体材料が、活性化合物のビヒクル、賦形剤、または媒質の働きをすることができる。活性化合物を、例えば、小袋に入った顆粒状の固形担体に吸収させることもできる。適当な担体の例には、水、塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ラッカセイ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、石こう、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、セルロースのステアリン酸または低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよび脂肪酸ジグリセリド、ペンタエリトリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、ならびにポリビニルピロリドンがある。同様に、担体または希釈剤は、当技術分野において知られている任意の徐放性物質、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルを単独またはワックスと混合して含むことができる。
本処方剤は、活性化合物と有害な反応をしない補助剤と混合することができる。このような添加剤には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、浸透圧に影響を与える塩、緩衝剤および／または着色性物質、保存剤、甘味剤もしくは芳香剤が含まれ得る。所望であれば、組成物を無菌化することも可能である。
投与経路は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の活性化合物を、適当または所望の作用部位まで効率的に運搬する経路のいずれであってもよく、例えば、経口、鼻腔、肺、口腔粘膜、真皮下、内皮、経皮、または非経口、例えば、直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、経鼻、点眼剤または膏薬などがあるが、経口経路が好ましい。
固形担体が経口投与に使用される場合、製剤を、錠剤にしたり、粉末状またはペレット状にして硬ゼラチンカプセルの中に入れたり、またはトローチもしくはドロップの形にしたりすることができる。液体担体を使用する場合には、製剤は、シロップ、乳濁剤、軟ゼラチンカプセル、または水性もしくは非水性の液体懸濁液もしくは溶液などの滅菌注射液の形を取ることができる。
注射可能な剤形には、一般的に、適当な分散剤または湿潤剤と懸濁化剤を用いて調製することができる水性もしくは油性の懸濁剤が含まれる。注射剤形は、溶液相にするか、懸濁液の形態にすることができるが、これは、溶媒または希釈剤を用いて調製される。許容される溶媒またはビヒクルには、無菌水、リンゲル液、または等張食塩水が含まれる。あるいは、無菌の油を、溶媒または懸濁化剤として使用することができる。好ましくは、この油または脂肪酸は不揮発性で、天然または合成の油、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリド、またはトリグリセリドなどである。
注射用として、本処方剤を、上記のような適当な溶液で再構成するのに適した粉末にすることができる。このような例には、凍結乾燥粉末、ロータリー乾燥粉末、もしくはスプレー乾燥粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物、または微粒子が含まれるが、これらに限定されない。注射用に、本処方剤は、任意で、安定剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、生物学的利用率調節剤、またはこれらを組み合わせたものを含むことができる。本化合物は、ボーラス注入または持続注入などの注射による非経口投与用に処方することができる。注射用の単位投薬剤形は、アンプルまたは多回投与用容器の形にすることができる。
本発明の処方剤は、当技術分野でよく知られた手順を用いて患者に投与した後、活性成分が迅速に、持続的に、または遅延して放出されるように設計することができる。すなわち、本処方剤は、制御放出または緩徐放出用に処方することもできる。
本発明が想定する組成物は、例えば、ミセルまたはリポソーム、またはその他のカプセル化された形態のものを含むことができ、または、持続放出形態で投与して、長期間にわたる貯蔵作用および／または送達作用をもたらすことができる。したがって、処方剤をペレットまたはシリンダー状に圧縮して、デポー注射剤として筋肉内または皮下に埋め込むことができる。そのような埋め込み物には、シリコーンおよび生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリドのような既知不活性物質を用いることができる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。
鼻腔内投与するについては、本製剤は、接着斑キナーゼの酵素活性を阻害する本発明の化合物を、エアロゾル適用用に、液体担体、好ましくは水性担体に溶解または懸濁させたものを含むことができる。この担体は、添加物、例えば、ポリプロピレングリコールのような可溶化剤、界面活性剤、レシチン（ホスファチジルコリン）もしくはシクロデキストリンのような吸収促進剤、またはパラベンなどの保存剤を含むことができる。
非経口投与するのに特に適しているのは、注射可能な溶液または懸濁液、好ましくは、ポリヒドロキシル化ヒマシ油に溶解した活性化合物を含む水性液剤である。
タルクおよび／または炭水化物担体または結合剤などを含有する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤が、経口投与に特に適している。錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤用に好適な担体は、ラクトース、トウモロコシデンプン、および／またはジャガイモデンプンが含まれる。甘味ビヒクルを用いることができる場合には、シロップ剤またはエリキシル剤を使用することができる。
従来の錠剤製法によって調製することができる一般的な錠剤は、以下のものを含むことができる：
経口投与用の一般的なカプセル剤は、本発明の化合物（２５０ｍｇ）、ラクトース（７５ｍｇ）、およびステアリン酸マグネシウム（１５ｍｇ）を含む。この混合物を６０メッシュの篩に通し、１号ゼラチンカプセルに充填する。一般的な注射用製剤は、２５０ｍｇの本発明の化合物を無菌的にバイアルに入れ、無菌的に凍結乾燥および密閉することにより製造される。使用に際しては、バイアルの内容物を２ｍＬの無菌食塩水と混合すると、注射剤ができる。
本発明の化合物は、哺乳動物、特に、ＦＡＫの作用によってもたらされる悪性疾患、例えば、癌の治療、予防、除去、緩和、または寛解を必要とするヒトに投与することができる。また、このような哺乳動物には、例えば、家庭で飼われているペットや農場で飼育されている動物などの家畜、および野生動物などの非家畜がともに含まれる。
本発明の化合物は、幅広い投与量にわたって有効である。例えば、成人のヒトの治療においては、１日当たり約０．０５〜約５０００ｍｇ、好ましくは約１〜約２０００ｍｇ、より好ましくは約２ｍｇから約２０００ｍｇの間の投与量を用いることができる。一般的な投与量は、１日当たり約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇである。患者のために治療方法を選択するとき、高用量から始めて、症状が抑えられたところで投与量を減らすことがしばしば必要となることがある。正確な投与量は、化合物の活性、投与モード、所望の療法、投与形態、治療対象、治療対象の体重、および担当の医師または獣医師の選好および経験によって決まることになる。ＦＡＫの阻害を測定するインビトロ測定装置を使用して、本発明の化合物のＦＡＫインヒビター活性を測定することができる。本発明のキナーゼインヒビターの阻害定数（すなわち、当技術分野で知られているＫｉ値またはＩＣ５０値）を、実施例に記載された方法によって決定することができる。
一般的に、本発明の化合物は、単位投与量ごとに約０．０５ｍｇ〜約１０００ｍｇの活性成分を薬学的に許容される担体とともに含む単位剤形に分配される。
通常、経口投与、鼻腔投与、肺投与、または経皮投与に適する剤形は、約１２５μｇ〜約１２５０ｍｇ、好ましくは約２５０μｇ〜約５００ｍｇ、より好ましくは約２．５ｍｇ〜約２５０ｍｇの化合物を、薬学的に許容される担体または希釈剤と混合したものを含む。
剤形は、１日１回、または１日１回より多く、例えば、１日に２回もしくは３回投与することができる。あるいは、剤形は、処方医師が望ましいと判断すれば、例えば、隔日、または週１回など、１日１回よりも低頻度で投与することができる。
また、本発明の実施態様は、投与されると、代謝またはその他の生理学的プロセスによって化学的変換を起こして活性薬剤物質となる、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。代謝またはその他の生理学的プロセスによる変換には、プロドラッグを、酵素的に（例えば、特異的な酵素によって触媒されて）化学変換させること、および非酵素的に（例えば、一般的または特異的な酸または塩基によって誘導されて）化学変換させることが含まれるが、これらに限定されない。一般的に、このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に容易に変換することができる、本発明の化合物の機能的誘導体であろう。適当なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための通常の手順が、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５に記載されている。
別の実施態様において、本明細書に記載された化合物の組成物を作製する方法であって、本発明の化合物を薬学的に許容される担体または希釈剤とともに処方することを含む方法が提供される。いくつかの実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、経口投与に適している。このような実施態様のいくつかでは、この方法は、さらに、該組成物を錠剤またはカプセル剤に処方する工程を含み得る。別の実施態様において、薬学的に許容される担体または希釈剤は、非経口投与に適している。そのような実施態様のいくつかでは、この方法は、さらに、該組成物を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤とする工程を含む。
本発明の化合物は、ｉ）１つ以上の別のＦＡＫインヒビター、および／またはｉｉ）同じ剤形にして経口投与することができるか、別々の経口用剤形にして（例えば、連続的か非連続的に）投与することができるか、または一緒もしくは別々に（例えば、連続的か非連続的に）注射することによって投与することができる、１つ以上の別のタイプのタンパク質インヒビターおよび／または１つ以上の別のタイプの治療薬と組み合わせて治療に用いることができる。
したがって、別の実施態様において、本発明は、以下のものを含む組み合わせを提供する：
ａ）本明細書に記載された本発明の化合物；および
ｂ）以下のものを含む、１つ以上の化合物：
ｉ）本発明の別の化合物、
ｉｉ）別のプロテインキナーゼインヒビター、例えば、ＰＹＫ２またはｓｒｃのインヒビターなど、または
ｉｉｉ）別の抗癌剤。
本発明の組み合わせは、（ａ）および（ｂ）の化合物の混合物を単一の処方剤にしたもの、ならびに（ａ）および（ｂ）の化合物を別々の処方剤にしたものが含まれる。本発明の組み合わせのいくつかは、キットの中で別々の処方剤としてパッケージすることができる。いくつかの実施態様において、（ｂ）の２つ以上の化合物を一緒に処方するが、本発明の化合物は別々に処方する。
使用されるその他の薬剤の投与量および処方については、適用可能であれば、ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に記載されていよう。本文献は、参照されて本明細書に組み込まれる。
治療法
本発明の実施態様は、本発明の化合物によって、ＦＡＫなどのプロテインキナーゼを阻害する方法を提供する。この方法は、プロテインキナーゼを適当な濃度の本発明の化合物と接触させることを含む。この接触は、例えば、規制当局の承認を得るための申請に関連した実験を受けている本発明化合物のキナーゼ阻害活性を測定するためのアッセイを実施する際に、インビトロで起こりうる。例えば、アッセイ法は、対照化合物、実験用の本発明化合物、ＦＡＫなど研究中のキナーゼ酵素、この酵素に対する適当な基質、および、任意には、蛍光レポーター基または放射標識レポーター基など、ある種のレポーター基を、そのアッセイ法を行うのに適した溶液および緩衝液とともに含むことができる。このアッセイ法の成分は、上記した成分、および、例えば、小冊子またはコンピューター可読型ディスクなどの情報資料を含むキットとして提供することができる。
また、ＦＡＫのようなプロテインキナーゼを阻害する方法は、インビボ、すなわち、哺乳動物、例えば、ヒト患者や実験動物など、哺乳動物の生体内でも行うことができる。本発明の化合物は、上記した経路、例えば、経口的に生体に供給するか、または、例えば、生物の体内にある腫瘍に注射するなどして、体組織内部に局所的に提供することができる。本発明の化合物の存在下では、キナーゼの阻害が起き、その作用を研究することができる。
本発明の実施態様は、異常なプロテインキナーゼ活性によってもたらされる、患者の悪性疾患を治療する方法であって、本発明の化合物を該患者に有益な作用をもたらす投与量、頻度、および期間にして投与する方法を提供する。本発明の化合物は、その例が上記されている任意の適当な手段によって投与することができる。上述したように、癌が、異常なプロテインキナーゼ活性、具体的には、例えば、転移を起こしている悪性細胞における異常なＦＡＫ活性によってもたらされる悪性疾患の一つでありうると考えられている。このような異常な活性を阻害すると、転移性細胞を死滅させたり、それらを不活性化させたり、体内におけるそれらの移動性を低下させたり、またはその転移性形質転換を逆転させたりするのに役立つと考えられている。
ＦＡＫの阻害が作用して癌を効率的に治療することができるメカニズムが少なくとも２つあると考えられている。第一のメカニズムでは、一定の腫瘍がＦＡＫによって活性化されるか、または引き起こされるため、ＦＡＫの阻害が腫瘍細胞を死滅させるのに役立つと考えられている。第二のメカニズムでは、ＦＡＫは、リンパ系を循環している転移性癌細胞が、これらが新たな細胞群の転移性形質転換を引き起こす部位に接着することに関与すると考えられている。これらの場合、接着を阻止することによって、新たな癌部位が誘発されるのを予防できるだけでなく、循環している転移性細胞がアポトーシスを引き起こして、その結果、それらが死滅させることもできる。
略語
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＦＡＫ 接着斑キナーゼ
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
Ｍ モル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＤ ７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンＰｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジルイデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ ９，９―ジメチル―４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン。
一般的な手順
方法Ａ：ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン（１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５〜０．２当量）、キサントホス（０．１〜０．３当量）と炭酸セシウム（２当量）の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で２時間、１４０℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および／または濾過後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配の０．１％ＴＦＡ）またはシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたは酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって、残留物を精製する。
方法Ｂ：ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン（１．０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５〜０．２当量）、キサントホス（０．１〜０．３当量）と炭酸セシウム（２当量）の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で２０〜３０分間、１２０℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および／または濾過後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配の０．１％ＴＦＡ）またはシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたは酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって、残留物を精製する。
方法Ｃ：ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン（１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５〜０．２当量）、キサントホス（０．１〜０．３当量）と炭酸セシウム（２当量）の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で４時間、９０〜１００℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および／または濾過後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配の０．１％ＴＦＡ）またはシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたは酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって、残留物を精製する。
方法Ｄ：ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン（１．５当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５〜０．２当量）、キサントホス（０．１〜０．３当量）と炭酸セシウム（２当量）の混合液を、油浴内で１２〜１５時間、１００℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および／または濾過後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配の０．１％ＴＦＡ）またはシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたは酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって、残留物を精製する。
方法Ｅ：ジオキサン中のアリールハライド、アニリンまたはアミン（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５〜０．２当量）、キサントホス（０．１〜０．３当量）と炭酸セシウム（２当量）の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で１時間、１００℃にて加熱する。溶媒を除去し、水処理および／または濾過後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配の０．１％ＴＦＡ）またはシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたは酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって、残留物を精製する。
方法Ｆ：ｎ−ブタノール中のアリールハライド、アニリン（１当量）とＨＣｌ水溶液（１当量）の混合液を、油浴内で１２〜１４時間、１４０〜１６０℃にて加熱する。これは中和されており、溶媒を除去し、水処理および／または濾過後、分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配の０．１％ＴＦＡ）またはシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールまたは酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって、残留物を精製する。
方法Ｇ：適当なヨードピリジン（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、キサントホス（０．０５当量）および２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０５当量）を充填した２５ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロベンゼンを加えてから、ＭＴＢＤ（２当量）を加える。この丸底フラスコにゴム隔膜で蓋をし、この溶液を通して３０分間、アルゴンをパージする。この反応物を１２時間、８０℃にて加熱する。揮発物を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにかけると、所望の産物が得られる。
方法Ｈ：適当なピリジン誘導体（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１当量）、キサントホス（０．１当量）およびアニリン（１．０５当量）を充填した２５ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロベンゼンを加えてから、ＭＴＢＤ（２．５当量）を加える。この反応混合液を、９０℃に加熱する前に、１５分間アルゴンを用いて脱気する。１６時間後、９０℃にて、揮発物を蒸発させる。粗生成物を分取ＨＰＬＣよって更に精製すると、所望の産物が得られる。
４−ヨードピリジンを調製するための一般的な手順：０℃の無水ＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（１．１当量）溶液に、アルゴン雰囲気下で、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液（１当量）を滴下する。この反応混合液を３０分間撹拌した後、−７８℃に冷却する。予め−４０℃に冷却しておいた、適当な２，５−二置換型ピリジン（１当量）の溶液をシリンジで滴下する。得られた懸濁液を１５分間撹拌した後、ＴＨＦ中のＩ２（１．１当量）溶液を、０℃に冷却して加える。この反応液をさらに１０分間撹拌した後、反応混合液をＨ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈する。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮する。分取ＨＰＬＣによって粗物質をさらに精製することができる。
以下の化合物は、この方法によって調製された。
６−クロロ−４−ヨードニコチノニトリル
１Ｈ ＮＭＲ （ＴＨＦ−ｄ８） δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）。
２，５−ジクロロ−４−ヨードピリジン
１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ）。
２，５−ジブロモ−４−ヨードピリジン
１Ｈ ＮＭＲ （ＴＨＦ−ｄ８） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ）。
６−ブロモ−４−ヨードニコチノニトリル
１Ｈ ＮＭＲ （ＴＨＦ−ｄ８） δ ８．５９（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ）。
２−ブロモ−５−クロロ−４−ヨードピリジン
１Ｈ ＮＭＲ （ＴＨＦ−ｄ８） δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）。
２−ブロモ−５−フルオロ−４−ヨードピリジン
１Ｈ ＮＭＲ （ＴＨＦ−ｄ８） δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１
Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ ４ −（ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン
文献に記載された手順：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００３、１５５９−１５６８
Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４、３７９３−３７９８。
Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
方法Ａを、ジオキサン（２．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（２８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ａを、ジオキサン（３ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１６ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（１７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ）、キサントホス（５．５ｍｇ、０．００９５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．１５ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ） ８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．７９ （ｄｔ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ）， ７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．２， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５８．６（ｂｒ ｓ， ３Ｆ），−７４．０（ｓ，６Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４６．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２
Ｎ ２ −（２−メトキシ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ ４ −（ピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ａを、ジオキサン（３ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−モルホリノアニリン（４４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１０１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．４２ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８５−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４ （ｄｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．８， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．７３（ｓ，ｔ， ７Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４６．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例３
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
方法Ｂを、ジオキサン（３．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、 ０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
方法Ａを、ジオキサン（３ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ８．７５ （ｖ ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７，３２（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３８．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例４
Ｎ−メチル−２−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
方法Ａを、ジオキサン（３ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、６−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が黄白色の固形物として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，ｄ，２Ｈ），７．８３（ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．０， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４４−２．４０（ｓ，ｔ， ５Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５８．８ （ｓ），−７４．７ （ｓ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９２．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例５
Ｎ−メチル−２−（２−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
方法Ｄを、ジオキサン（３．５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（３４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、１−（４−アミノフェニル）ピロリジン−２−オン（２５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．８， ４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｓ，４Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，２Ｈ），２．０７−２．０３（ｍ，２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５８．７（ｓ，３Ｆ），−７４．７（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）：
５０６．１５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
方法Ｂを用いた。
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
方法Ｃを用いた。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．３７ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１６．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例７
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｃを用いた。表題の化合物が、ＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｔ，ＤＭＳＯにより一部被さっている，２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６
ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．８（ｓ，３Ｆ），−７４．５（ｓ，３Ｆ）；
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８４．１５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例８
７−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルイソインドリン−１−オン
７−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルイソインドリン−１−オン
方法Ｂを用いた。
７−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−メチルイソインドリン−１−オン
方法Ｃを用いた。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４５（ｓ，１Ｈ），８．９０ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１４．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９
７，７’−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジイル）ビス（アザンジイル）ビス（２−メチルイソインドリン−１−オン）
方法Ａを用いた。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．９７（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，６Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１０
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｂを、ジオキサン（４．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（５１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、キサントホス（２８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。
２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｃを、ジオキサン（３ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（２３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．００ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，１Ｈ），３．７９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０２．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１１
Ｎ−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｃを、ジオキサン（３ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（３２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．６９ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ ＝１．０， ７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｄｔ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１５ （ｄｔ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝ ４．４Ｈｚ，３Ｈ），２．５０（ｔ，ＤＭＳＯにより一部被さっている，２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．４（ｓ，３Ｆ），−７４．６（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７０．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１２
２−（２−（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｃを、ジオキサン（３ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（１２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．３５（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０５ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９ （ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｂｒ ｄ，２Ｈ），３．１５（ｂｒ ｑ，２Ｈ），２．９４（ｂｒ ｔ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１５．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１３
Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ ４ −（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン
方法Ｂを、ジオキサン（４．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（３４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２２５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピリジン−３−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｃを、ジオキサン（３ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン（４８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（５５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）、キサントホス（２４ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１２１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．４２ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ ＝２．０， ６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝４．８， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．６（ｓ，３Ｆ），−７３．４（ｓ，６Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４６．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１４
Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ ４ −（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
方法Ｅを適用した。
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｃを適用した。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３７．２５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１５
６−（４−（３−（メチルスルホニル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
方法Ｃを用いた。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．０１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ， Ｊ ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）； ＭＳ
（ｍ／ｚ）： ４９１．２５ ［Ｍ＋１］＋； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９１．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１６
（３−メトキシ−４−（４−（３−（メチルスルホニル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
方法Ｃを用いた。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｍ，８Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５６５．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１７
１−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）フェニル）ピロリジン−２−オン
方法Ｃを用いた。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０５．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１８
Ｎ４−ベンジル−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｃを用いた。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４４ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．１５ （幅広 ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｍ，４Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５９．３ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１９
Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ ４ −（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
方法Ｅを用いた。
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２−（メチルスルホニル）ベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｃを用いた。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９９（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｓ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３７．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２０
Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ ４ −（ピリジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
方法Ｅを用いた。
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（ピリジン−２−イルメチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｃを用いた。表題の化合物が、ビス−ＴＦＡ塩として得られた。
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６０．３ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２１
５−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを、７Ｍのアンモニア／メタノールに溶解した。これをバイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置で、１３０℃にて１時間加熱した。二置換型および四置換型の生成物の混合物が得られた。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）勾配によって精製した。純粋な表題の化合物を単離した。
５−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
ジオキサン（３．５ｍｌ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；対応するエチル−エステルから合成）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、キサントホス（３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸セシウム（１３８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の混合液を、バイオタージ・イニシエーター・マイクロ波合成装置内で、１４０℃にて２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製したところ、表題の化合物が黄白色の固形物として２７％の単離収率で得られた。
５−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルチアゾール−４−カルボキサミド
方法Ｃを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，１０％ＤＭＳＯ／ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．３３（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｂｒ ｔ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ ｔ，４Ｈ），２．７８（ｄ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０９．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２２
Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ ４ −（５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−アミン
方法Ａを、ジオキサン（３．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−アミン（２６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ａを、ジオキサン（３．５ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−アミン（１１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（１５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ）、キサントホス（７ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（９７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，１０％ ＤＭＳＯ／ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．００（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７−２．７（ｓ，２ ｔ， １１Ｈ，ＤＭＳＯおよび水により被さっている）；
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３０．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２３
Ｎ ２ −（５−（エチルスルホニル）−２−メトキシフェニル）−Ｎ ４ −（５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ａを、ジオキサン（２ｍｌ）中のＮ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）−５−（ピリミジン−２−イル）チアゾール−４−アミン（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、５−（エチルスルホニル）−２−メトキシアニリン（８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７ｍｇ、０．００７６ｍｍｏｌ）、キサントホス（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．１５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．２１ （ｑ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．０ （ｓ），−７４．４ （ｓ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３７．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２４
４−（２−（２−メトキシ−５−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボン酸メチル
４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボン酸メチル
方法Ａを、ジオキサン（４．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）および４−アミノ−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボン酸メチル（８６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（２１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ならびに炭酸セシウム（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。
４−（２−（２−メトキシ−５−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボン酸メチル
方法Ａを、ジオキサン（３．５ｍｌ）中の４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−２−（メチルチオ）チアゾール−５−カルボン酸メチル（３３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−５−モルホリノアニリン（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、０．００９８ｍｍｏｌ）、キサントホス（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．６６（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６，７８（ｄｄ，Ｊ＝２．８， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，ｔ， ７Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５８．６（ｓ，３Ｆ），−７４．２（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５６．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２５
ヨードピリジンのブッフバルト・ハートウィッグアミン化を行うための一般的な手順
適当なヨードピリジン（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５当量）、キサントホス（０．０５当量）、および２−アミノ−Ｎ−メチルベンズアミド（１．０５当量）を充填した２５ｍＬの丸底フラスコに、１，２−ジクロロベンゼンを加えた後、ＭＴＢＤ（２当量）を加えた。この丸底フラスコにゴム隔膜で蓋をし、この溶液を通してアルゴンを３０分間パージした。揮発性物質を蒸発させ、粗生成物を分取ＨＰＬＣにかけると、所望の生成物が得られた。以下の化合物を、この手順によって調製した。
２−（２−クロロ−５−シアノピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（２，５−ジクロロピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（２，５−ジブロモピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例２６
Ｎ−メチル−２−（２−（ピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｃを、ジオキサン（３ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、２−アミノピリジン（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウムの混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５４（ｓ，１Ｈ），８．７４ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．１， ５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝０．９， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６ （ｄｔ， Ｊ＝０．８， ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８８．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２７
Ｎ−メチル−２−（２−（ピリミジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｃを、ジオキサン（３．５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（７５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．７６ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．３， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝０．７， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２ （ｄｔ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．８（ｓ，３Ｆ），−７４．４（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８９．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２８
Ｎ−メチル−２−（２−（ピリジン−３−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｃを、ジオキサン（３．０ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−アミノピリジン（１７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３６（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．３， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝０．９， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４ （ｄｔ， Ｊ＝１．３， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．８（ｓ，３Ｆ），−７４．５（ｓ，４．４Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）：
３８８．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例２９
Ｎ−メチル−２−（２−（４−（ピリミジン−５−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｃを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｓ，２Ｈ），８．７０ （ｑ，
Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７２（ｍ，５Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝０．９， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５ （ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．４（ｓ，３Ｆ），−７４．６（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６５．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例３０
２−（２−（２−メトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｃを、ジオキサン（３．５ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（ピリミジン−５−イル）アニリン（３３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６９ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．３， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ ＝２．０， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９５．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例３１
Ｎ−メチル−２−（２−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｃを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝１．３， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝０．８， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．９， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．５（ｓ，３Ｆ），−７４．８（ｓ， ３Ｆ）； ＭＳ
（ｍ／ｚ）： ４５８．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例３２
Ｎ−メチル−２−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．４８（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），８．６９ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝０．８， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５１ （ｄｔ， Ｊ＝１．３， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．３（ｓ，３Ｆ），−７４．４（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４４．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例３３
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−６−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
方法Ｃを、ジオキサン（４．０ｍｌ）中の２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、６−アミノ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ニコチンアミド、ＴＦＡ塩（６３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１３３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．５１（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７４−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），３．６０ （ｑ， Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．９（ｓ，３Ｆ），−７４．２（ｓ， ６Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３０．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例３４
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メトキシ−４−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄを用いた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３） δ １０．４７ （幅広 ｓ，１Ｈ），１０．１９ （幅広 ｓ，１Ｈ），９．９４ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７０ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５５９．１ （Ｍ＋１）．
実施例３５
（Ｓ）−２−（２−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３） δ １０．４８（ｓ，１Ｈ），１０．１１ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．２２−７．１０（ｍ，４Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４４， ４．３３ （２ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ） ； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３０．１ （Ｍ＋１）．
実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ジメチルアミノ）−２−ヒドロキシ−３−オキソプロピル）−３−メトキシ−４−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），８．９５ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．７１−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５３−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．５６−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．４７（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５７５．１１ （Ｍ＋１）．
実施例３７
２−（２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．０２ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．７１−８．６８（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７ （ｔｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３５．１ （Ｍ＋１）．
実施例３８
２−（２−（２−メトキシ−４−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．４７ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．６７−８．６４（ｍ，１Ｈ），８．５１ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０９ （ｔｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５５（ｍ，２Ｈ），４．７０−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６５（ｍ，１Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３０．２５ （Ｍ＋１）．
実施例３９
２−（２−（４−（２−（ジエチルアミノ）エトキシ）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），９．４０ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．７２ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．６９−８．６５（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１２ （ｔｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．５１ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．１８（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３２．２
（Ｍ＋１）．
実施例４０
３−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．９６ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．６９ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８８．２ （Ｍ＋１）．
実施例４１
Ｎ，Ｎ，３−トリメチル−４−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．００ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．６９ （ｑ， Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０ （ｔｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５ （ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，１Ｈ），２．９４（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７２．１ （Ｍ＋１）．
実施例４２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−６−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６３ （幅広 ｓ，１Ｈ），１０．５２（ｓ，１Ｈ），８．７３ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９ （ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）： ４５９．１５ （Ｍ＋１）．
実施例４３
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−３−メチル−４−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３０（ｓ，１Ｈ），９．３８ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．７１ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０ （ｔｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１３ （ｔｄ， Ｊ ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．５９ （ｑ， Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，６Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４３．２ （Ｍ＋１）．
実施例４４
Ｎ−メチル−２−（２−（２−メチル−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４３（ｓ，１Ｈ），９．３５ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．７１ （ｑ， Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８６．２ （Ｍ＋１）．
実施例４５
Ｎ−メチル−２−（２−（３−メチルピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．５７（ｓ，１Ｈ），９．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７５ （ｑ， Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．１， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．６（ｂｒ ｓ， ３Ｆ），−７３．８（ｓ， ３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０２．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例４６
Ｎ−メチル−２−（２−（６−メチルピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５３（ｓ，１Ｈ），８．７４ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．６７（ｍ，４Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．４（ｂｒ ｓ， ３Ｆ），−７４．３（ｓ， ３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４０２．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例４７
Ｎ−メチル−２−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），８．６８ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２ （ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４２．１ （Ｍ＋１）．
実施例４８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２６（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．７０ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｔｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１５ （ｔｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．８２（ｓ，１Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ） ； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５８．２ （Ｍ＋１）．
実施例４９
Ｎ−メチル−２−（２−（４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３６（ｓ，１Ｈ），９．５０ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．７０ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３ （ｔｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１８ （ｔｄ， Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７２．２ （Ｍ＋１）．
実施例５０
Ｎ−メチル−２−（２−（５−モルホリノピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７０ （幅広 ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．７３ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５９ （ｔｄ， Ｊ＝７．８Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ） ； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７３．２ （Ｍ＋１）．
実施例５１
２−（２−（２−フルオロ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２７（ｓ，１Ｈ），８．９６ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．６８ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９０．２ （Ｍ＋１）．
実施例５２
Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
方法Ｂを用いた。
Ｎ−（２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
方法Ｃを用いた。表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ−ｄ３） δ ９．９４ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０２．２ （Ｍ＋１）．
実施例５３
Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ ４ −（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
ジオキサン（４．５ｍｌ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１４２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−（ピリミジン−２−イル）アニリン（７８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２３ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合液を、バイオタージ・イニシエーターマイクロ波合成装置内で、１３０℃にて３０秒間マイクロ波加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配中０．１％ＴＦＡ）によって精製すると、表題の化合物が得られた。
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｃを、ジオキサン（２．８ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（２２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（２０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．３６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝ ７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．１， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．１４（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２３．２５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例５４
Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ ４ −（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｃを、ジオキサン（３ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ−（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン（３１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（５９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合液に適用した。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が、黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．５， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５７−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５３ （Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．６（ｓ，３Ｆ），−７４．１（ｓ，６Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３６．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例５５
Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ ４ −（２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
２−クロロ−Ｎ−（２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
方法Ｂを用いた。
Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−Ｎ４−（２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），９．００ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．６４ （２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．４８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．０（ｂｒ ｓ， ３Ｆ），−７４．２（ｓ， ３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１２．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例５６
Ｎ ４ −（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ ２ −（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
Ｎ−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−アミン
方法Ｂを用いた。
Ｎ４−（２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−Ｎ２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．２５ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１．３， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４−６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）； ＭＳ
（ｍ／ｚ）： ５１１．２５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例５７
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
Ｎ−（３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
２−クロロニコチノニトリル（１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、キサントホス（４１８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を充填した５０ｍＬ丸底フラスコに、１，２−ジクロロベンゼン（１０ｍＬ）およびＭＴＢＤ（３．１１ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液をアルゴンでパージした後、１時間１００℃に加熱した。この反応混合液を、４０ｍＬの緩衝液（ｐＨ４）の中に注ぎ入れ、層を分離した。有機層を同量の緩衝液でさらに１回洗浄した。揮発性物質をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ２，ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９５：５）］によってさらに精製すると、１．１ｇ（５．２ｍｍｏｌ、７２％）のＮ−（３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝１．９， ４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．９， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．９， ７．８Ｈｚ，１Ｈ）），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２０（ｓ，１Ｈ）。
（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
０℃のアルゴン雰囲気下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（６５０μＬ、２．８ｍｍｏｌ）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。そして、ＮａＢＨ４（３７５ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。この反応は発熱性である。得られた反応混合液を０℃にて１時間撹拌してから、ジエチレントリアミン（１５４μＬ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を室温まで温め、そのまま、さらに３０分間撹拌した。揮発性物質を濃縮した。残った残留物に、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をさらに同量の飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。この有機層をＮａＳＯ４上で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー［ＳｉＯ２、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ（９：１）］によって、３５８ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、８０％）の（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３５（ｄｄ，Ｊ＝１．９， ４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７， ７．７Ｈｚ，１Ｈ）），５．３４ （ｂｓ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。
Ｎ−（３−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
（２−（Ｎ−メチルメチルスルホンアミド）ピリジン−３−イル）メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を充填した２５ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中４０％のＴＦＡ溶液を加えた。得られた混合液を２０分間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させた。蒸発後の粗生成物に、トルエン（４ｍＬ）を加えた。この手順をもう一度繰り返した。ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の粗残留物溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１（１．８ｇ）で処理し、３０分間撹拌した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２１樹脂を濾過して除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を蒸発させると、Ｎ−（３−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、８８％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．３８ （ａｐｐ ｄ， Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３ （ａｐｐ ｔ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．０８（ｓ，１Ｈ）。
Ｎ−（３−（（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
ジオキサン中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１当量）、Ｎ−（３−（アミノメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（１当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、キサントホス、および炭酸セシウムの混合液を、８０℃にて１２時間加熱した。溶媒を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル勾配中０．１％のＴＦＡ）によって精製し、表題の化合物を得た。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３８（ｓ，１Ｈ），９．３５ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ）。 ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０７．１５ （Ｍ＋１）．
実施例５８
２−（５−シアノ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリジン−
４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（２−ブロモ−５−シアノピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｇを用いた。
２−（５−シアノ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｈを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８） δ １０．７７（ｓ，１Ｈ），９．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．４１−６．３９（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．６３（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｄ，４．６Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５９．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例５９
２−（５−シアノ−２−（４−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−２−メトキシフェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｈを用いた。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ １１．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝０．８， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．５， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３２ （ａｐｐ ｄ， Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８６．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６０
２−（５−シアノ−２−（２−メトキシ−４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）フェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｈを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８） δ １０．６５（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．１， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．８１（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１５．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６１
２−（５−シアノ−２−（２−メトキシ−４−チオモルホリノフェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｈを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７６ （ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７５．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６２
２−｛５−シアノ−２−［２−メトキシ−４−（１−オキソ−１λ ４ −チオモルホリン−４−イル）−フェニルアミノ］−ピリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
方法Ｈを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８） δ １０．５２（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４２−３．３２（ｍ，４Ｈ），２．７６ （ｄ， Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９１．５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６３
２−｛５−シアノ−２−［４−（１，１−ジオキソ−１λ ６ −チオモルホリン−４−イル）−２−メトキシ−フェニルアミノ］−ピリジン−４−イルアミノ｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド
方法Ｈを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ １０．５６（ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．１， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，３Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），３．７７−３．７４（ｍ，７Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０７．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６４
２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（２−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｇを用いた。
２−（５−クロロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｈを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８） δ １０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５０ （ｄｄ Ｊ＝７．８， １．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１１，（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．５１ （ｂｓ，１Ｈ），６．４１−６．３８（ｍ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．６４（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６８．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６５
２−（５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（２，５−ジブロモピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｇを用いた。
２−（５−ブロモ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｈを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＴＨＦ−ｄ８） δ １０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｂｒ ｔ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８ （ｄｔ，１Ｈ），７．０４−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１２．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６６
２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
２−（２−ブロモ−５−クロロピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｇを用いた。
２−（５−フルオロ−２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｈを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ） δ １０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．６， ８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２−３．６９（ｍ，７Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５２．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６７
５−フルオロ−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（４．７７５ｇ、 ２５．８ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２．６２６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５．９８２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．２２７ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（７．２ｍＬ、５１．６５ｍｍｏｌ）の混合液を、室温で２４時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ−ｃｏｍｐａｎｉｏｎ；酢酸エチル／ヘキサン勾配）によって残留物を精製すると、表題の化合物が黄色の固形物として得られた（収率９０％）。
２−アミノ−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、８６０ｍｇ）を、アルゴン下で５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（４．５８ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）に加えた。メタノールを加え（５０ｍＬ）、アルゴンバルーンを水素バルーンによって置換した。この混合液を室温で２４時間撹拌した。これを、セライトパッドに通して濾過し、溶媒を除去すると、表題の化合物が定量的収率で黄白色の固形物として得られた。
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｂを用いた。
５−フルオロ−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＨＣｌ塩が、黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ， ＨＣｌ−塩） δ １０．０９（ｓ，１Ｈ），９．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．８１ （ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１８ （ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ −６０．５（ｓ，３Ｆ），−１１６．１（ｂｒ ｓ， １Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２０．２ ［Ｍ＋１］＋。
４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）モルホリン
２００ｍＬのＤＭＦ中の４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（２４．４ｇ、０．１４ｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（２５．７ｍＬ、０．２８ｍｏｌ）を加え、その後、Ｋ２ＣＯ３（２３．６ｇ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。この混合液を室温で４８時間撹拌した。この混合液を、０．７ＬのＨ２Ｏの中に注ぎ入れ、濾過により沈殿物を採取した。この沈殿物を、さらに０．５ＬのＨ２Ｏで洗浄した。得られた固形物を、空気の流れによって２４時間パージして風乾すると、２９．３ｇの４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）モルホリン（０．１２ｍｏｌ、８６％）が得られた。
２−メトキシ−４−モルホリノアニリン
３００ｍＬのＭｅＯＨ中の４−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）モルホリン（１５．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）を充填した１Ｌ丸底フラスコを脱気してから、アルゴンを再充填した。この手順をさらに２回繰り返した。反応槽をアルゴン流下に保ち、Ｐｄ（Ｃ）（１０％、１．５７ｇ）を加えた。Ｐｄ（Ｃ）の添加を完了した後、反応槽を脱気して、水素ガスを再充填した。この脱気／再充填の順序を２回繰り返した。１８時間後、丸底フラスコにアルゴンを導入して水素ガスを脱気した。反応混合液を、セライトパッドに通して濾過した。セライトを２００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄した。揮発性物質を蒸発させると、１３．４ｇの２−メトキシ−４−モルホリノアニリン（６４ｍｍｏｌ、９７％）が得られた。
実施例６８
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イリアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．３１（ｓ，１Ｈ），９．８８（ｓ，１Ｈ），９．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７０ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．０， ８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．５（ｓ，３Ｆ），−７４．６（ｓ，３Ｆ），−１１８．５（ｂｒ ｓ， １Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６０．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例６９
２−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＨＣｌ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ， ＨＣｌ−塩） δ １３．１０ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０６（ｓ，２Ｈ），８．７６ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝４．９， ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４４ （ｄｔ， Ｊ＝３．０， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．０， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．１（ｓ，３Ｆ），−１１７．１ （ ｂｒ ｓ， １Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４５．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例７０
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−（４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＨＣｌ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ， ＨＣｌ−塩） δ １０．１０（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７６ （ｑ，
Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．４２ （ｄｔ， Ｊ＝３．０， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．３， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２４−２．４１（ｍ，２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６
ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．１（ｓ，３Ｆ），−１１７．１（ｂｒ ｓ，
１Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７４．１５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例７１
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−（４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．９０（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２ （ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．４２ （ｄｔ， Ｊ＝３．０， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，２Ｈ），２．０９−２．０１（ｍ，２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．４５（ｓ，３Ｆ），−７４．８（ｓ，３Ｆ），−１１８．７５（ｂｒ ｓ， １Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８８．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例７２
２−（２−（４−アセトアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｆと同様の手順を用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．８５（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１ （ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．３７（ｍ，５Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．３（ｓ，３Ｆ），−７４．５（ｓ，３Ｆ），−１１９．１（ｂｒ ｓ， １Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６２．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例７３
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−（２−オキソインドリン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
６−アミノオキシインドール
メタノール（１５ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中１．２５ＭのＨＣｌを、アルゴン下で２，４−ジニトロフェニル酢酸（８３７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、２０５ｍｇ）に加えた。アルゴンバルーンを水素バルーンで置換し、これを室温にて１２時間、および５０℃にて２４時間撹拌した。室温に冷却し、セライトで濾過した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール勾配）によって精製すると、表題の化合物が赤色固形物として生じた。
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−（２−オキソインドリン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．３４（ｓ，１Ｈ），９．８６（ｓ，１Ｈ），９．２９（ｓ，１Ｈ），８．７２ （ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３ （ｄｔ， Ｊ＝３．０， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．９， ８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．３８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）；
１９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．３（ｓ，３Ｆ），−７４．５（ｓ，３Ｆ），−１１９．３（ｂｒ ｓ， １Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）：
４６０．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例７４
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−（２−メチル−４，５’−ビピリミジン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｂを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．５５（ｓ，１Ｈ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，２Ｈ），８．７６ （ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝４．９， ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．０， ９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄｔ， Ｊ＝３．０， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．０（ｓ，３Ｆ），−７４．８（ｓ，３Ｆ），−１１８．８（ｂｒ ｓ， １Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４９９．２
［Ｍ＋１］＋。
２−メチル−４，５’−ビピリミジン−６−アミン
マイクロ波用バイアルに、アルゴン下で６−クロロ−２−メチルピリミジン−４−アミン（７００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ピリミジン−５−イルボロン酸（７２５ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６８４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１０ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（２Ｍ、７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。このバイアルを１６０℃にて１時間、マイクロ波加熱した。水を加え、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を一つにまとめて、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、表題の化合物が白色の固形物として得られた：ＭＳ（ｍ／ｚ）：［Ｍ＋Ｈ］＋１８８．２。
実施例７５
２−（２−（５−アセトアミノピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｂを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．６８ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．０８（ｓ，１Ｈ），８．７３ （ｑ， Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．５， ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．９， ９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．０， ９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄｔ， Ｊ＝２．９， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．３５（ｂｒ
ｓ， ３Ｆ），−７４．１（ｓ，３Ｆ），−１１７．７（ｂｒ ｓ， １Ｆ）； ＭＳ
（ｍ／ｚ）： ４６３．２ ［Ｍ＋１］＋。
Ｎ−（６−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミド
方法Ａと同じ手順を用いたが、ただし、４８時間加熱した。
Ｎ−（６−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミド
メタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−（６−ニトロピリジン−３−イル）アセトアミドに、アルゴン下でＰｄ／Ｃ（炭素中１０％のＰｄ）を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。反応液を室温にて一晩撹拌した。この混合液を、セライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。溶媒を除去すると、所望の生成物が得られた（定量的収率）。
実施例７６
５−フルオロ−２−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），８．７１ （ｑ， Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），６．５９−６．５６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．５（ｓ，３Ｆ），−７４．８（ｓ，３Ｆ），−１１８．８（ｂｒ ｓ， １Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３５．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例７７
Ｎ−メチル−３−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピコリンアミド
２−メチル−３−ニトロピリジン
参考：Ｇｒａｙ，Ｍ．；Ａｎｄｒｅｗｓ，Ｉ．Ｐ．；Ｈｏｏｋ， Ｄ．Ｆ．；Ｋｉｔｔｅｒｉｎｇｈａｍ，Ｊ．；Ｖｏｙｌｅ，Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．； ２０００、４１、６２３７−６２４０。
２−クロロ−３−ニトロピリジン（５０ｇ、０．３１５ｍｏｌ、１．０当量）、ＴＭＢ（５０ｍＬ、１．１当量）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０）（３６．４ｇ、０．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（１３０．６ｇ、３．０当量）、およびジオキサン（１５００ｍＬ）の混合液を、アルゴン下で２日間還流した。この混合液を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過して、Ｋ２ＣＯ３および触媒を除去した。セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。この有機溶液をまとめて濃縮すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、所望の生成物である２−メチル−３−ニトロピリジン（３０．５ｇ、単離収率７０％）が得られた（注意：反応液を２４時間還流したときに、単離収率４２％が得られた）。
３−ニトロピコリン酸
参考：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５４），７６，３１６７−８。
水中（６６ｍＬ）のニトロピコリン（０．９２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）を９０℃に加熱し、撹拌しながら過マンガン酸カリウム（１．９７ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）で３０分間処理した。この反応混合液を５０℃に冷却してから濾過した。二酸化マンガンを、まず水で、次にＥｔＯＡｃで洗浄して、未反応の出発物質を除去し、その後、濾液をＥｔＯＡｃで３回抽出した。水層を蒸発させて容量を小さくし、計算された量より幾分多い塩酸で処理して、この溶液をｐＨ５〜６に酸性化した。水分を減圧下で除去した。この粗製酸をメタノールに溶解し、混合液を濾過し、メタノールで洗浄した。まとめたメタノール溶液を濃縮し、それ以上の精製を行うことなく酸を得た（４２％の変換率、５８％の回収されたニトロピコリンは、酸を作るために再利用し得た）。
Ｎ−メチル−３−ニトロピコリンアミド
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の３−ニトロピコリン酸（８．７ｇ、５１．８ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチルアミン塩酸塩（４．２ｇ、１．２当量）、ＥＤＣ（１４．９ｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（８．４ｇ、１．２当量）の混合液に、ＤＩＥＡ（５４ｍＬ、６．０当量）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製すると、所望の生成物であるＮ−メチル−３−ニトロピコリンアミド（３．０ｇ、単離収率３２％）が得られた。
３−アミノ−Ｎ−メチルピコリンアミド
メタノール（１５０ｍＬ）中のＮ−メチル−３−ニトロピコリンアミド（３．０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）に、アルゴン下でＰｄ／Ｃ（炭素中１０％のＰｄ、０．４５ｇ、１５重量％）を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。反応液を、室温にて一晩撹拌した。この混合液を、セライトに通して濾過し、セライトパッドを数回洗浄した。溶媒を除去すると、所望の生成物が得られた（定量的収率）。
３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
ジオキサン（１５ｍＬ）中の２−クロロ−４−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．６１５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−アミノ−Ｎ−メチルピコリンアミド（０．３０３ｇ、１．２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１８３ｇ、０．１当量）、キサントホス（０．３４７ｇ、０．３当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、２．０当量）の混合液を油浴内で、９０℃にて一晩撹拌した。この混合液を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過した。セライトパッドをメタノールで洗浄した。溶媒を除去すると粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製したところ、所望の生成物が得られた（０．１４６ｇ、単離収率２２％）。
Ｎ−メチル−３−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピコリンアミド
高圧バイアルに、３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド（０．２０５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および５−アミノインドリン−２−オン（０．１３８ｇ、１．２当量）およびｎ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）を加えた。ＨＣｌ（エタノール中ほぼ１．２５ＭのＨＣｌ、０．５ｍＬ、１．０当量）を上記の混合液に加えた。このバイアルを密閉して、油浴内で撹拌しながら１６０℃にて一晩加熱した。この混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。生成物をＥｔＯＡｃから沈殿させ、濾過して、所望の生成物を遊離塩基として得た（単離収率５６％）。この生成物をＨＣｌ塩に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６， ＨＣｌ−塩） δ １１．２５（ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０９ （ｑ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．４， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．１， ８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．４５（ｓ，３Ｆ）．
実施例７８
３−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），９．２７ （幅広 ｓ，１Ｈ），９．０９ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７９
３−（２−（５−（ジメチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフリオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３６（ｓ，１Ｈ），１０．５４ （幅広 ｓ，１Ｈ），９．１０ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．３０（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６０．２ （Ｍ＋１）．
実施例８０
３−（２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＨＣｌ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ， ＨＣｌ−塩） δ １３．０ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．２９（ｓ，１Ｈ），９．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８
（ｑ， Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝４．４， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０， ８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．５（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４２８．１５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例８１
Ｎ−メチル−３−（２−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピコリンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＨＣｌ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ， ＨＣｌ−塩） δ １１．１８（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），９．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０７ （ｑ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝４．４， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．３， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．４５−２．４１（ｍ，２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６
ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．２（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５７．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例８２
Ｎ−メチル−３−（２−（２−オキソインドリン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピコリンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），９．０５ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝１．３， ４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．３， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝４．４， ８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．０（ｓ，３Ｆ），−７４．７（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４３．１５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例８３
３−（２−（４−（ジメチルカルバモイル）−２−メトキシフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピコリンアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４８９．２ （Ｍ＋１）．
実施例８４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピコリンアミド
３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−アミノピコリン酸（０．３２ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．２２７ｇ、１．２当量）、ＥＤＣ（０．６６７ｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（０．３７６ｇ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０ｍＬ、５．０当量）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮してＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、所望の生成物である３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド（０．３７５ｇ、単離収率ほぼ９８％）が得られた。
３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピコリンアミド
方法Ｃを用いた。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピコリンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），９．４３ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．６６ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ）， ２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５７．１５ （Ｍ＋１）．
実施例８５
４，５−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−２−ニトロ安息香酸（１．８７２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．７５ｇ、１．２当量）、ＥＤＣ（２．１２ｇ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（１．５ｇ、１．２当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（５．０ｍＬ、３．０当量）を加えた。この混合液を室温で１５分間撹拌した。これを濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜８０％のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製して、所望の生成物である４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（１．３３ｇ、単離収率６７％）を得た。
２−アミノ−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−メチルベンズアミド
メタノール（５０ｍＬ）中の４，５−ジフルオロ−Ｎ−ニトロベンズアミド（１．３３ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）に、アルゴン下でＰｄ／Ｃ（炭素中１０％のＰｄ、２００ｍｇ、１５重量％）を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（定量的収率）が得られた。
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロ）ピリジン−４−イルアミノ）−４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｃを用いた。
４，５−ジフルオロ−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＨＣｌ塩が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．０６ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．９７−８．９１（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．６６−６．６０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５３８．２ （Ｍ＋１）．
実施例８６
４，５−ジフルオロ−Ｎ−メチル−２−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＨＣｌ塩が、固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６０（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｓ，１Ｈ），１０．２１ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．９５−８．９０（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ）， ２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４７８．１ （Ｍ＋１）．
実施例８７
Ｎ−メチル−３−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチンアミド
Ｎ−メチル−３−ニトロイソニコチンアミド
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ニトロイソニコチン酸（４．７８ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（２．８８ｇ、１．５当量）、ＥＤＣ（６．５３ｇ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（４．５９ｇ、１．２当量）の混合液に、ＤＩＥＡ（２５ｍＬ、５．０当量）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。これを濃縮して、粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、所望の生成物であるＮ−メチル−３−ニトロイソニコチンアミド（８７８ｍｇ、単離収率１７％）が得られた。
３−アミノ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−メチル−３−ニトロイソニコチンアミド（０．８７８ｇ）に、アルゴン下でＰｄ／Ｃ（炭素中１０％のＰｄ、１００ｍｇ、１１重量％）を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。メタノール相をまとめて、濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物（定量的収率）が得られた。
３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
方法Ｃを用いた。
Ｎ−メチル−３−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）イソニコチンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＨＣｌ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．４４（ｓ，１Ｈ），１０．１３ （幅広 ｓ，１Ｈ），１０．０４（ｓ，１Ｈ），９．１２ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２．０， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ）， ２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４３．２ （Ｍ＋１）．
実施例８８
Ｎ−メチル−４−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド
４−アミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノニコチン酸（６９１ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（４１０ｍｇ、１．２当量）、ＥＤＣ（１．１５ｇ、１．２当量）、ＨＯＢｔ（８１０ｍｇ、１．２当量）の混合液に、ＤＩＥＡ（３．０ｍＬ、３．０当量）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。これを濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、所望の生成物である４−アミノ−Ｎ−ニコチンアミドが得られた。
４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド
方法Ｃを用いた。
Ｎ−メチル−４−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＨＣｌ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．４３（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｂｒ ｄ， Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．４９−８．４１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４， １．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）， ２．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４３．２ （Ｍ＋１）．
実施例８９
Ｎ−メチル−２−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド
２−アミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−アミノニコチン酸（２．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１．４７ｇ、１．５当量）、ＥＤＣ（４．４９ｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（２．３５ｇ、１．２当量）の混合液に、ＤＩＥＡ（７．６ｍＬ、３．０当量）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、所望の生成物である２−アミノ−Ｎ−メチルニコチンアミド（２．１６ｇ、単離収率約９８％）が得られた。
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルニコチンアミド
方法Ｃを用いた。
Ｎ−メチル−２−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トルフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ニコチンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５７（ｓ，１Ｈ），１０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４０ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．９０−８．８５（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ）， ６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），
２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４３．１
（Ｍ＋１）．
実施例９０
Ｎ−メチル−４−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
４−アミノ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−アミノピリミジン−５−カルボン酸（０．７５ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．４４ｇ、１．２当量）、ＥＤＣ（１．６７ｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（０．８７ｇ、１．２当量）の混合液に、ＤＩＥＡ（３．８ｍＬ、４．０当量）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、所望の生成物である４−アミノ−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド（０．７０１ｇ、単離収率８５％）が得られた。
４−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピリミジン−５−カルボキサミド
方法Ｃを用いた。
Ｎ−メチル−４−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．７６（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），９．０５−９．０１（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．４， １．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ）， ２．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４４．１５ （Ｍ＋１）．
実施例９１
Ｎ−メチル−３−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
３−アミノ−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
ＤＭＦ（２４ｍＬ）中の３−アミノピラジン−２−カルボン酸（９６５ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（６９７ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．６１ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１３６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．４２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）の混合液を室温で４８時間撹拌した。これを酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ−ｃｏｍｐａｎｉｏｎ；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）によって精製すると、表題の化合物が得られた。
３−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミド
方法Ｂを用いた。
Ｎ−メチル−３−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、茶色がかった固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．９８（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ），９．１８ （ｑ， Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５８．８（ｓ，３Ｆ），−７４．６（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４４．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９２
Ｎ−（２−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
Ｎ−（２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
方法Ｃを用いた。
Ｎ−（２−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
方法Ｆと同様の手順を用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ｓ，１Ｈ），９．４３ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９０ （幅広 ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），３．４４（ｓ，２Ｈ）， ２．０５（ｓ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ
（ｍ／ｚ）： ４４２．２ （Ｍ＋１）．
実施例９３
５−（４−（２−（ピリミジン−２−イル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６， ８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．８， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．１， ８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，１Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．６（ｓ，３Ｆ），−７４．６（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６３．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９４
５−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）インドリン−２−オン
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１， ８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５８．２（ｓ，３Ｆ），−７４．６（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ３８６．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９５
Ｎ ４ −（ピリジン−２−イル）−Ｎ ２ −（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，４−ジアミン
方法Ｄに続いてＴＦＡ処理を適用した。これを分取ＨＰＬＣによって精製した。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．７０ （ｖｂｒ ｓ，１Ｈ），９．０８ （幅広 ｓ，２Ｈ），８．８６ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０−８．３６（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），３．８９−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５１．０ （Ｍ＋１）．
４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３４１．２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０９．２ｍｇ、１．０当量）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０）（２３１．１ｍｇ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、１．５ｍＬ、３．０当量）、およびジオキサン（１０ｍＬ）の混合液を脱気し、マイクロ波オーブン合成装置内で、１２０℃にて２時間加熱した。この混合液を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過し、Ｎａ２ＣＯ３および触媒を除去した。ＥｔＯＡｃを用いてセライトパッドを洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物を、シリカゲルによってクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を用いて精製すると、所望の生成物である４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた（１８４．１ｍｇ、単離収率５４％）。
４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
７．４ｍＬのジオキサン、５．５ｍＬのエタノール、および３．７ｍＬの蒸留水の溶液に、４−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液に鉄粉（０）（０．１５ｇ、５．０当量）および塩化アンモニウム（０．８８５ｇ、４．０当量）を加えた。この反応液を、アルゴン下で７０℃にて３時間加熱した。この反応液を冷却および濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物である４−（５−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
実施例９６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（５−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１６（ｍ，３Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）；
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４６９．２ ［Ｍ＋１］＋。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド
参考：Ｍａｃｏｒ，Ｊ．Ｅ．；Ｐｏｓｔ，Ｒ．；Ｒｙａｎ，Ｋ．Ｓｙｎｔｈ、Ｃｏｍｍｕｎｚ、９９３、２３、６５−７２。
無水エーテル（１２５ｍＬ）中の５−ニトロインドール（５．００ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（２．００ｇ、４０重量％）の撹拌混合液に、塩化オキサリル（８．０９ｍＬ、９５．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で２４時間撹拌した。固形物を濾過して除去し、数部のエーテルでリンスして、１５分間風乾した。この中間体を１００ｍＬの無水エーテルに懸濁し、０℃に冷却した。この混合液に、ＴＨＦ（１５４ｍＬ、０．３０８ｍｏｌ）中２Ｍのジメチルアミンを少量ずつ加えた。添加が完了した後、反応液を室温でさらに１時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、還流ＭｅＯＨ中で再結晶した粗生成物から、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（５．２ｇ、２０．０２ｍｍｏｌ、６５％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７７ （ｂｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．３， ８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ）。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素を、水素雰囲気下で１２時間撹拌した。この反応混合液を、セライトに通して濾過し、セライトパッドをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−オキソアセトアミド（０．３７５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、８５％）が得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９３ （ｂｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３７ （ｂｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．２， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５ （ｂｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ）。
実施例９７
Ｎ−メチル−２−（２−（２−メチル−４，５’−ビピリミジン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物が、白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．５４（ｓ，１Ｈ），９．３２（ｓ，３Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．２， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．３（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５１７．１５ ［Ｍ＋１］＋。
実施例９８
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−イソプロピル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の２−ニトロベンゼン−１−塩化スルホニル（１．１１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルアミン（０．８５ｍＬ、２．０当量）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ、２．０当量）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物であるＮ−イソプロピル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（０．７７４ｇ、単離収率６３％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
メタノール（５０ｍＬ）中のＮ−イソプロピル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（７７４ｍｇ）に、アルゴン保護下でＰｄ／Ｃ（炭素中１０％のＰｄ、１５０ｍｇ、１９重量％）を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを数回洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物である２−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（定量的収率）が得られた。
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
方法Ｃを用いた。
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メトキシ−４−モルホリノフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０１ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．２６ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。
実施例９９
Ｎ−イソプロピル−２−（２−（２−メチル−４，５’−ビピリミジン−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６２ （幅広 ｓ，１Ｈ）， ９．３３（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｓ，２Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．２５ （幅広 ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３２（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），０．９３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５４５．２ （Ｍ＋１）．
実施例１００
Ｎ−メチル−５−モルホリノ−２−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（３７１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（１６２ｍｇ、１．２当量）、ＥＤＣ（５７５ｍｇ、１．５当量）、ＨＯＢｔ（３２４ｍｇ、１．２当量）の混合液に、ＤＩＥＡ（１．８ｍＬ、５．０当量）を加えた。この混合液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解した。これを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、所望の生成物である５−フルオロ−Ｎ−メチル−２−ニトロベンズアミド（３５６ｍｇ、単離収率９０％）が得られた。
Ｎ−メチル−５−モルホリノ−２−ニトロベンズアミド
無水ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−メチル―２−ニトロベンズアミド（１７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（９４ｍｇ、１．２当量）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．２当量）を加えた。この混合液を、油浴内で１００℃にて一晩撹拌した。この混合液を冷却し、溶媒を除去すると所望の粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物であるＮ−メチル−５−モルホリノ−２−ニトロベンズアミド（２０６ｍｇ、単離収率８６％）を得た。
２−アミノ−Ｎ−メチル−５−モルホリノベンズアミド
エタノール（２０ｍＬ）中のＮ−メチル−５−モルホリノ−２−ニトロベンズアミド（２５６ｍｇ）に、アルゴン下でＰｄ／Ｃ（炭素中１０％のＰｄ、５０ｍｇ、２０重量％）を加えた。水素バルーンを水素源として使用した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この混合液をセライトに通して濾過し、セライトパッドを何回か洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の生成物である２−アミノ−Ｎ−メチル−５−モルホリノベンズアミド（定量的収率）が得られた。
２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチル−５−モルホリノベンズアミド
方法Ｃを用いた。
Ｎ−メチル−５−モルホリノ−２−（２−（２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３７（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．５６ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．５７ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ）， ３．１６（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２７．２ （Ｍ＋１）．
実施例１０１
Ｎ−メチル−２−（２−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．７１ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．３， ８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．７， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），３．５１（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．１（ｓ，３Ｆ），−７４．４５（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０１．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１０２
Ｎ−メチル−６−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）ニコチンアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物が、白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７１ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３９ （ｑ， ｓ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝０．７， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，６Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ
−５９．８（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４５．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１０３
Ｎ−メチル−２−（４−（２−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）イソニコチンアミド
方法Ｄを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），８．７３−８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１．１， ５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２０（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６
ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −６０．２（ｓ，３Ｆ），−７４．４（ｓ，３Ｆ）；
ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４５．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１０４
２−（２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２８（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．０， ８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４３１．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１０５
Ｎ−メチル−２−（２−（１−メチル−２−オキソインドリン−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．２９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．３， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１， ８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４５６．１ ［Ｍ＋１］＋。
２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド
参考：Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、１２０８４−１２０８５。
１２ｍＬのＥｔＯＡｃおよび１２ｍＬのＨ２Ｏ中のＮ−メチル−４−ニトロアニリン（１．０ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．１１ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の二相混合液に、塩化クロロアセチル（１．０５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を一度に加え、０℃に冷却した。得られた混合液を、この温度で５分間撹拌し、その後、氷浴を除去し、これを室温に加温した。この反応液を室温にて、さらに１時間撹拌した。
１−メチル−５−ニトロインドリン−２−オン
参考：Ｈｅｎｎｅｓｓｙ，Ｅ．Ｊ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３、１２５、１２０８４−１２０８５。
トルエン中の２−クロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロフェニル）アセトアミド（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９１μｌ、０．６６ｍｍｏｌ）の混合液を、８０℃にて３時間加熱した。反応は、ＮＭＲによると７８％完了した。
５−アミノ−１−メチルインドリン−２−オン
２０ｍＬのＭｅＯＨ中の１−メチル−５−ニトロインドリン−２−オン（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｐｄ（Ｃ）（９．２ｍｇ、１０重量％）を加えた。丸底フラスコにゴム隔膜で蓋をして水素雰囲気下に置いた。１８時間後、この丸底フラスコにアルゴンを導入して水素ガスを除去した。この反応混合液を、セライトに通して濾過した。セライトをＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。揮発性物質を蒸発させると、定量的収率で表題の化合物が得られた。
実施例１０６
Ｎ−メチル−２−（２−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄに続いてＴＦＡ処理を適用した。これを分取ＨＰＬＣによって精製した。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７５（ｓ，１Ｈ），９．０５ （幅広 ｓ，２Ｈ），８．７７−８．７２（ｍ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５５−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），３．８７−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７７−２．７２（ｍ，２Ｈ）； ＥＳＩ−ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０６．９８ （Ｍ＋１）．
実施例１０７
Ｎ−メチル−２−（２−（３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
方法Ｄに続いて、ＴＦＡ処理を適用した。これを分取ＨＰＬＣによって精製した。表題の化合物のビス−ＴＦＡ塩が固形物として得られた。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６４（ｓ，１Ｈ），９．１１ （幅広 ｓ，１Ｈ），８．７７ （ｑ， Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．７５（ｍ，５Ｈ）。
４−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ジオキサン（１２ｍＬ）中の３−ブロモ−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（４８４．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９２７．７ｍｇ、１．０当量）、（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（０）（４６２ｍｇ、０．２当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２Ｍ、３．０ｍＬ、３．０当量）の混合液を脱気し、マイクロ波オーブン合成装置内で１２０℃にて２時間加熱した。この混合液を室温に冷却し、セライトパッドに通して濾過してＮａ２ＣＯ３および触媒を除去した。セライトパッドをＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製すると、所望の生成物である４−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１８ｍｇ、単離収率９０％）が得られた。
４−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２５ｍＬのジオキサン、１９ｍＬのエタノール、および１２ｍＬの蒸留水の溶液に、４−（５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６１８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液に鉄粉（０）（５０２ｍｇ、５．０当量）および塩化アンモニウム（３８５ｍｇ、４．０当量）を加えた。この反応液を、アルゴン下で３時間７０℃に加熱した。この反応液を冷却および濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を除去すると、粗生成物が得られ、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製すると、所望の化合物である４−（５−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られた。
実施例１０８
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−２−（５−（４−（ピリジン−２−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．１９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），９．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６０（ｍ，１Ｈ） ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ ｄｄ，（Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５２５．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１０９
２−（２−（４−アセトアミドフェニルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−Ｎ−メチルベンズアミド
方法Ｆと同様の手順を用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が、黄白色の固形物として得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ １０．２４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．６７ （ｑ， Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ， Ｊ＝１．４， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝０．８， ７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）； １９Ｆ−ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ） δ −５９．３（ｓ，３Ｆ），−７４．４５（ｓ，３Ｆ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ４４４．２ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１１０
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−メチル）ピリジン−２−イル）メタンスルホンアミド
方法Ｆを用いた。表題の化合物のＴＦＡ塩が得られた。
１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５４（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５ （幅広 ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），４．５１ （幅広 ｓ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ）； ＭＳ （ｍ／ｚ）： ５０９．１ ［Ｍ＋１］＋。
実施例１１１：ＦＡＫ生化学アッセイ法
全ての実験を、グライナーＦＩＡブラック３８４−ウェル低容量プレートの中で行った。
キナーゼ緩衝液（５０ｍＭのＨｅｐｅｓ ｐＨ７．３、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、２ｍＭのジチオスレイトール）中２００ｎＭのＵｌｉｇｈｔ−ポリＧＴ基質（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）および１０μＭのＡＴＰの混合液５μｌをウェルに分注した。試験すべき化合物を含む、２０μｌの９０％ＤＭＳＯ／１０％水をウェルに加えた。キナーゼ緩衝液中１ｎＭのＦＡＫ（４１１−６８６、Ｓｒｃによって活性化され、かつ再精製されている）を５μｌ添加して、キナーゼ反応を開始させた。室温にて５０分後、検出用緩衝液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｌａｎｃｅ ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒ）中４０ｍＭのＥＤＴＡの５μｌによって反応を停止させ、その後、検出用緩衝液中８ｎＭのＬＡＮＣＥ Ｅｉ−Ｗ１０２４抗ホスホチロシン（ＰＹ２０）抗体を５μｌ加えた。室温にて１時間インキュベーションした後、ＨＴＲＦモードのＶｉｅｗｌｕｘでプレートの読み取りを行った。
実施例１１２：ＦＡＫ細胞アッセイ法
ＦＡＫ ｐＹ３９７のＥＬＩＳＡアッセイ：ＭＤＡ ＭＢ２３１細胞を、６穴培養皿の１０％ＦＢＳ−ＤＭＥＭにプレートする。一晩付着させてから、細胞を化合物で１時間処理し、その後ＰＢＳ洗浄を行う。細胞を溶解し、溶解物中のリン酸化ＦＡＫの量を、Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）のＦＡＫ ＥＬＩＳＡキットを用いて定量する。
表１に示された１〜１２３の化合物のほとんどを、このアッセイ法で試験し、試験を行った化合物のうち、５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が１０μＭよりも高い、上掲の表１に示された化合物３および５以外はすべてが、上記の無細胞アッセイ法において、接着斑キナーゼに対し、１０μＭよりも低い５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を示したか；または、細胞アッセイにおいて、１μＭ濃度で約５０％よりも高いＦＡＫ阻害を示したか；またはその両方であった。前記化合物の一定のものは、まだ生物活性について評価されていない。
本明細書で引用されている全ての刊行物、特許、および特許文献は、それぞれが個別に参照されて組み込まれているのと同じように、参照されて本明細書に組み込まれる。不整合がある場合には、本発明の開示が、定義などについても優先する。本発明は、さまざまな非限定的な例および実施態様を参照しながら説明されている。しかし、本発明の精神と範囲を逸脱せずに、多くの変更および改変を行うことができると理解されるべきである。

Claims (15)

  1. 以下の化学式（Ｉ）：
    の化合物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物であって、ただし、式中、
    Ｒ１ は、独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジンから選択され、これらのいずれもが、０〜３個のＹ基で置換されており、
    Ｒ２は、独立して、フェニル、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、またはトリアジンから選択され、これらのいずれもが、０〜３個のＹ基で置換されており、
    ここで、Ｙは、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＮＨ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＯＣ（Ｏ）、ＲＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＣ（Ｏ）、ＲＳＯ２、ＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、０〜３個のＲをもつ尿素、（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ジヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）テトラヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘキサヒドロヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）二環式のシクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）二環式のヘテロシクリルを含み、各Ｒが、独立して水素、または置換型もしくは非置換型のアリール、または置換型もしくは非置換型の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルを含むか、あるいは、２個のＲ基が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、その窒素原子とともに、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される更なる０〜２個のヘテロ原子を含む複素環を形成し、かつ０〜３個の（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ３）ヒドロキシアルキル基、もしくは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基によって置換されており；
    ただし、ＹまたはＲまたは両者のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、ジヒドロヘテロアリール、テトラヒドロヘテロアリール、ヘキサヒドロヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルはいずれも、さらに、ハロ、ヒドロキシル、シアノ、チオ、ニトロ、トリフルオロメチル、オキソ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル、アルコキシ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＮＨ（Ｒ）、Ｎ（Ｒ）２、ＳＲ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、ＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ＲＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＯＣ（Ｏ）、ＲＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＲＣ（Ｏ）、ＲＳＯ２、ＲＳＯ２（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｒ、０〜３個のＲをもつ尿素から選択される１〜３個の置換基によって、または置換型または非置換型の（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ジヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）テトラヒドロヘテロアリール、（Ｃ２〜Ｃ１０）ヘキサヒドロヘテロアリール、（Ｃ３〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ３〜Ｃ１０）二環式のシクロアルキル、または（Ｃ２〜Ｃ１０）単環式もしくは（Ｃ２〜Ｃ１０）二環式のヘテロシクリルによって置換されていてもよく；
    Ｘは、結合、またはメチレン基であり；
    Ｒ３がトリフルオロメチルである、
    化合物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物。
  2. Ｙが、０〜３個のＹ置換基で置換されている５員または６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリールを、少なくとも１つ含む、請求項１記載の化合物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物。
  3. Ｒ１またはＲ２またはその両方が、０〜３個のＹ置換基で置換されているフェニル基を含む、請求項１記載の化合物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物。
  4. Ｒ１が、０〜２個のさらなるＹ置換基で置換されているモルホリノ置換型フェニル基を含む、請求項１記載の化合物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物。
  5. 以下：
    を含む、請求項１記載の化合物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物。
  6. 請求項１記載の化合物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物を調製する方法であって、以下の化学式（ＩＩ）の化合物と：
    、化学式（ＩＩＩ）の化合物とを：
    Ｒ１−ＮＨ２（ＩＩＩ）
    ゼロ価の遷移金属錯体の存在下で、以下の化学式（Ｉ）
    の生成物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物を生じさせるのに充分な時間および充分な温度で接触させることを含む方法（上記化学式中、Ｚは、脱離基を含み、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）。
  7. 前記ゼロ価の遷移金属錯体が、ゼロ価のパラジウム錯体である、請求項６記載の方法。
  8. 前記ゼロ価のパラジウム錯体がＰｄ２（ｄｂａ）３を含む、請求項７記載の方法。
  9. ホスフィンリガンドが存在することをさらに含む、請求項７記載の方法。
  10. 前記ホスフィンリガンドがキサントホスを含む、請求項９記載の方法。
  11. 請求項１記載の化合物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物を調製する方法であって、以下の化学式（ＩＩ）の化合物と：
    、化学式（ＩＩＩ）の化合物とを：
    Ｒ１−ＮＨ２（ＩＩＩ）
    酸の存在下で、以下の化学式（Ｉ）
    の生成物、またはその塩、その互変異性体、その溶媒和物、もしくはその水和物を生じさせるのに充分な時間および充分な温度で接触させることを含む方法（上記化学式中、Ｚは、脱離基を含み、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、請求項１で定義されているとおりである）。
  12. Ｚがハロである、請求項６または１１記載の方法。
  13. Ｚがクロロである、請求項１２記載の方法。
  14. 前記酸が塩酸を含む、請求項１１記載の方法。
  15. 接触させる工程が、ｎ−ブタノールの中で行われる、請求項１１記載の方法。
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