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JP5559449B2 - 抗真菌組成物 - Google Patents

抗真菌組成物 Download PDF

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JP5559449B2
JP5559449B2 JP2006156317A JP2006156317A JP5559449B2 JP 5559449 B2 JP5559449 B2 JP 5559449B2 JP 2006156317 A JP2006156317 A JP 2006156317A JP 2006156317 A JP2006156317 A JP 2006156317A JP 5559449 B2 JP5559449 B2 JP 5559449B2
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Description

本発明は、アリルアミン系、ベンジルアミン系およびモルホリン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つと、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第4級アンモニウム塩から選ばれる少なくとも1つとを有効成分として含む抗真菌組成物に関し、特に白癬菌が皮膚に寄生して発病する表在性真菌症(足白癬、体部白癬、股部白癬など)に対し優れた治療効果を奏する組成物に関する。
表在性真菌症においては真菌は主として皮膚角質層に侵入して増殖するので、抗真菌剤が表在性真菌症に対して優れた薬効を発揮するための条件としては、薬物自体が強い抗真菌活性を有すること、感染部位への高い親和性を有することが必要である。近年、このような条件を満たすべく、優れた抗真菌活性と角質親和性を合わせ持つアリルアミン系、ベンジルアミン系、モルホリン系抗真菌剤が実用化されている。これら抗真菌剤としては、アモロルフィン、テルビナフィン、ブテナフィンおよびそれらの塩などが知られており、これらはいずれも単独使用で優れた作用を示すものであるが、副作用の軽減、患者のQOL(クオリティ・オブ・ライフ)の改善、主薬原末コストの低減などを目的として、より強力な活性を示す抗真菌組成物の開発が望まれている。
従来、アリルアミン系、ベンジルアミン系またはモルホリン系抗真菌剤を有効成分として含む抗真菌組成物として、基剤に塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール、塩酸ネチコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、塩酸テルビナフィン、塩酸アモロルフィンおよびリラナフタートから選ばれる角質親和性の高い抗真菌剤に、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミトン、ハッカ油および1−メントールから選ばれる少なくとも1つを配合した角質貯留型抗真菌組成物(特許文献1参照)、および、ブテナフィン、アモロルフィン、テルビナフィン等の抗真菌剤に、抗ヒスタミン剤、テルペン類化合物および尿素を配合した抗真菌組成物(特許文献2参照)が知られている。
しかし、特許文献1および2の抗真菌組成物はいずれも抗真菌剤の皮膚浸透性を向上させようというものであり、薬物自体の殺菌性を高めることを企図したものではない。
また、ピロールニトリンと、ラノコナゾール、ブテナフィンまたはその塩およびアリルアミン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも1つとを含む抗真菌組成物が提案されている (特許文献3参照)。これは各単品に比べて強力な抗真菌効果を有し、白癬、渦状癬、黄癬、深在性白癬などの皮膚糸状菌症、皮膚粘膜カンジダ症、深在性カンジダ症などの真菌感染症の治療に有用であり、さらに副作用の軽減や患者のコンプライアンスの改善などの点からも有用であると述べられている。
しかし、この抗真菌組成物は上述した特定抗真菌剤どうしを組みあわせた場合に殺菌活性が相乗的に向上するというものであり、汎用性が低く、コスト低減効果も低いという難点がある。
特許第3081766号公報、特にその特許請求の範囲の欄 特開2002−284702号公報、特にその特許請求の範囲の欄 国際公開第WO 00/62776号パンフレット、特にその特許請求の範囲の欄、および、産業上の利用可能性の欄
本発明は、上記の点に鑑み、薬物の抗真菌効力を高め、治療効果の高い製品を提供することを課題とするものである。
本発明者は、角質貯留性、角質親和性、殺菌力に優れた抗真菌剤であるアリルアミン系、ベンジルアミン系およびモルホリン系の抗真菌剤のうちの少なくとも1つに、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第4級アンモニウム塩のうちの少なくとも1つを配合すると、上記薬物の抗真菌活性を格段に向上させることができることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、本発明による抗真菌組成物は、アリルアミン系抗真菌剤、ベンジルアミン系抗真菌剤およびモルホリン系抗真菌剤からなる群より選ばれる少なくとも1つ(以下、 「抗真菌成分」という)と、塩酸クロルヘキシジン、イソプロピルメチルフェノールおよび第4級アンモニウム塩からなる群より選ばれる少なくとも1つ(以下、「併用成分」という)とを含むものである。
本発明で用いられるアリルアミン系抗真菌剤の代表例はテルビナフィンまたはその塩であり、ベンジルアミン系抗真菌剤の代表例はブテナフィンまたはその塩であり、モルホリン系抗真菌剤の代表例はアモロルフィンまたはその塩である。塩は塩酸塩のような、薬理上許容できる無機塩であることが好ましい。
本発明による抗真菌組成物中の抗真菌成分の含有割合は、組成物全量中0.00001〜5重量%、好ましくは0.0001〜2.5重量%である。抗真菌成分の含有割合が少な過ぎると、十分な抗真菌効果が発揮されず、多すぎると組成物の安全性が懸念される。
本発明において第4級アンモニウム塩とは、カチオン界面活性剤のうち第4級アンモニウム塩に属するものを言い、その好ましい例は塩化デカリニウム、塩化ベンザルコニウムおよび塩化ベンゼトニウムである。
本発明による抗真菌組成物中の各併用成分の含有割合は、抗真菌剤1重量部に対し、塩酸クロルヘキシジンの場合、0.00001〜3000重量部、好ましくは0.004096〜2042.484重量部、さらに好ましくは0.03268〜255.9378重量部であり、第4級アンモニウム塩、例えば塩化ベンザルコニウムの場合、0.00001〜3000重量部、好ましくは0.000164〜1633.087重量部、さらに好ましくは0.00137〜204.7502重量部であり、イソプロピルメチルフェノールの場合、0.00001〜100000重量部、好ましくは0.011466〜98039.22重量部、さらに好ましくは0.091503〜12285.01重量部である。併用成分が少な過ぎると、併用による好適な効力が減じ、多すぎるとコスト的に不利となる。ただし、併用成分の上記含有割合は、例示的なものであって、本発明を限定するものではない。
本発明による抗真菌組成物には、上記有効成分および併用成分のほかに、保存剤、有機・無機粉末、防腐剤、滑沢剤、キレート剤、香料、溶剤、溶解補助剤、pH調整剤、酸化防止剤、保湿剤、保型剤など(以下、「添加成分」という)や、抗炎症剤、鎮痒剤、清涼化剤、殺菌剤、収斂剤、血行促進剤、皮膚保護剤、組織修復剤など(以下、「他の有効成分」という)を必要に応じて配合してもよい。
抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、l−メントール、dl−メントール、dl−カンフルが例示される。
鎮痒剤としては、リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキシポリエントキシドデカン、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、クロタミトンが例示される。
有機・無機粉末としては、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、カオリン、アエロジル、マイカ、トウモロコシデンプンが例示される。
本発明による抗真菌組成物は、皮膚疾患の治療に用いられる通常の剤形で用いられる。剤形の例としては、液剤、軟膏剤(油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏)、リニメント剤、ローション剤、散剤、乳化・懸濁剤、チンキ剤、膣坐剤、エアゾール剤などが挙げられ、好ましくは外用剤である。
本発明による抗真菌組成物は、適当な基剤を用いて慣用の方法により上記の剤形に製剤化することができる。
基剤の例としては、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル40,45,55、セバチン酸ジエチル、ソルビタン脂肪酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、モノオレイン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等の脂肪酸エステル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、マクロゴール等の界面活性剤、カルボキシビニルポリマー、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどの高分子、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水など、液化可能な炭化水素、例えばプロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどやその混合物などの噴射剤やフェノール類などが例示され、目的とする剤形に応じて適宜選択される。
製剤の代表的なものは下記のように調製される。
液剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水などの基剤に、抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなる。
軟膏剤は、ワセリン、白ロウ、パラフィン、植物油、プラスチベース、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどの基剤に、抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなる。
ゲル剤は、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、精製水、低級アルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールなどの基剤に、抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなるゲル状物である。
エアゾール剤は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、エチレングリコール等のアルコール系溶剤、精製水などの基剤に抗真菌成分、併用成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合し、得られた混合物をバルブ、アクチュエーターなどを備えた容器に液化可能な炭化水素、例えばプロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタンなどやその混合物などの噴射剤とともに充填してなる。
本発明による抗真菌組成物中の抗真菌成分の投与量は、剤形、有効成分と併用成分の含有量比率、真菌の種類や症状の程度などに応じて選択されるが、0.01〜10mg/日、好ましくは0.05〜5mg/日の範囲である。投与回数は1日に1回でよい。
本発明によれば、薬物の抗真菌効力を高め、治療効果の高い製品を提供することができる。
つぎに、実施例を挙げて本発明の組成物を具体的に説明する。
製剤例1(油脂性軟膏剤)
塩酸ブテナフィン 1g
イソプロピルメチルフェノール 3g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
日局 マクロゴール軟膏 適量
全量 100g
製剤例2(親水性軟膏剤)
塩酸アモロルフィン 0.5575g
塩酸クロルヘキシジン 0.01g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
カルボキシビニルポリマー 1.5g
エタノール 40g
精製水 適量
全量 100g
製剤例3(エアゾール剤)
塩酸テルビナフィン 1g
塩化ベンザルコニウム 0.05g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例4(エアゾール剤)
塩酸テルビナフィン 1g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例5(エアゾール剤)
塩酸テルビナフィン 1g
イソプロピルメチルフェノール 3g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例6(エアゾール剤)
塩酸テルビナフィン 1g
イソプロピルメチルフェノール 0.01g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例7(エアゾール剤)
塩酸テルビナフィン 1g
イソプロピルメチルフェノール 3g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例8(エアゾール剤)
塩酸テルビナフィン 1g
塩酸クロルヘキシジン 1g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例9(エアゾール剤)
塩酸テルビナフィン 1g
塩酸クロルヘキシジン 0.01g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例10(エアゾール剤)
塩酸テルビナフィン 1g
塩酸クロルヘキシジン 0.01g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。。
製剤例11(エアゾール剤)
塩酸ブテナフィン 1g
塩酸クロルヘキシジン 1g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
製剤例12(エアゾール剤)
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
塩酸ブテナフィン 1g
塩酸クロルヘキシジン 0.01g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例13(エアゾール剤)
塩酸ブテナフィン 1g
イソプロピルメチルフェノール 3g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例14(エアゾール剤)
塩酸ブテナフィン 1g
イソプロピルメチルフェノール 0.01g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例15(エアゾール剤)
塩酸ブテナフィン 1g
塩化ベンザルコニウム 0.05g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例16(エアゾール剤)
塩酸ブテナフィン 1g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例17(エアゾール剤)
塩酸アモロルフィン 0.5575g
塩酸クロルヘキシジン 1g
リドカイン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例18(エアゾール剤)
塩酸アモロルフィン 0.5575g
塩酸クロルヘキシジン 0.01g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例19(エアゾール剤)
塩酸アモロルフィン 0.5575g
イソプロピルメチルフェノール 3g
リドカイン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例20(エアゾール剤)
塩酸アモロルフィン 0.5575g
イソプロピルメチルフェノール 0.01g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例21(エアゾール剤)
塩酸アモロルフィン 0.5575g
塩化ベンザルコニウム 0.01g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例22(エアゾール剤)
塩酸アモロルフィン 0.5575g
塩化ベンザルコニウム 0.05g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
原液と噴射剤(LPG)を適宜組み合わせ容器に充填し、エアゾール剤に製する。
製剤例23(液剤)
塩酸テルビナフィン 1g
塩酸クロルヘキシジン 1g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
製剤例24(液剤)
塩酸テルビナフィン 1g
塩化ベンザルコニウム 0.05g
リドカイン 2.5g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
製剤例25(液剤)
塩酸ブテナフィン 1g
塩酸クロルヘキシジン 1g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
製剤例26(液剤)
塩酸アモロルフィン 0.5575g
塩酸クロルヘキシジン 1g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
酸化亜鉛 10g
タルク 20g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノール 適量
全量 100g
製剤例27(リニメント剤)
塩酸ブテナフィン 1g
イソプロピルメチルフェノール 3g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
日局 フェノール・亜鉛華リニメント 適量
全量 100g
上記成分を混和してリニメント剤を製する。
製剤例28(散剤)
塩酸アモロルフィン 0.5g
塩酸クロルヘキシジン 1g
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 1g
乾燥硫酸アルミニウムカリウム 60g
タルク 適量
全量 100g
上記成分を混和し、粉末状に製する。
性能試験
(1) 試験薬剤溶液の調製
原溶液として、
1)塩酸テルビナフィンの4重量%エタノール溶液
2)塩酸ブテナフィンの4重量%エタノール溶液
3)トリメチルセチルアンモニウムペンタクロロフェネートの4重量%エタノール溶液
4)塩化ベンザルコニウムの0.1重量%エタノール溶液
5)塩酸クロルヘキシジンの2重量%エタノール溶液
6)イソプロピルメチルフェノールの6重量%エタノール溶液
をそれぞれ用意した。
原溶液1)〜6)の各0.1mlとジメチルスルホキサイド1.9mlとを蒸留水8mlに加えた。こうして、各原溶液を100倍に希釈した試験薬剤溶液1)〜6)を調製した。
つぎに、原溶液1)と原溶液4)、原溶液1)と原溶液5)、原溶液1)と原溶液6)の各混合物0.2ml(各混合物とも前者0.1ml+後者0.1ml)とジメチルスルホキサイド1.8mlとを蒸留水8mlに加え、下記の試験薬剤溶液7)〜9)を調製した。
原溶液2)と原溶液4)、原溶液2)と原溶液5)、原溶液2)と原溶液6)の各混合物0.2ml(各混合物とも前者0.1ml+後者0.1ml)とジメチルスルホキサイド1.8mlとを蒸留水8mlに加え、下記の試験薬剤溶液10)〜12)を調製した。
7)塩酸テルビナフィンと塩化ベンザルコニウムを含む試験薬剤溶液(最終薬物濃度は前者0.04重量%+後者0.001重量%)
8)塩酸テルビナフィンと塩酸クロルヘキシジンを含む試験薬剤溶液(最終薬物濃度は前者0.04重量%+後者0.02重量%)
9)塩酸テルビナフィンとイソプロピルメチルフェノールを含む試験薬剤溶液(最終薬物濃度は前者0.04重量%+後者0.06重量%)
10)塩酸ブテナフィンと塩化ベンザルコニウムを含む試験薬剤溶液(最終薬物濃度は前者0.04重量%+後者0.001重量%)
11)塩酸ブテナフィンと塩酸クロルヘキシジンを含む試験薬剤溶液(最終薬物濃度は前者0.04重量%+後者0.02重量%)
12)塩酸ブテナフィンとイソプロピルメチルフェノールを含む試験薬剤溶液(最終薬物濃度は前者0.04重量%+後者0.06重量%)
比較として、原溶液3)と原溶液6)の各混合物0.2ml(各混合物とも前者0.1ml+後者0.1ml)とジメチルスルホキサイド1.8mlとを蒸留水8mlに加え、下記の試験薬剤溶液13)を調製した。
13)トリメチルアセチルアンモニウムペンタクロロフェネートとイソプロピルメチルフェノールを含む試験薬剤溶液(最終薬物濃度は前者0.04重量%+後者0.06重量%)
(2) 使用菌:Tricophyton mentagrophytes
(3) 使用培地:Sabraud Liquid Broth Modified Antibiotic Medium 13 (BECTON DICKINSON社製)(溶解する精製水量を1/2量にしたもの。)
(4) 菌液の調製:菌をサブロー寒天培地「ニッスイ」(日水製薬社製)上で25℃で5〜10日間培養した後、日本薬局方 滅菌生理食塩水(大塚製薬社製)にTween80 (片山化学社製)を0.05重量%配合した菌懸濁用液にて遊離させ、滅菌済みフィルター(100μm、セルストレイナー:FALCON社製)で濾過して、菌の懸濁液(菌数10〜10個/μl)を作製した。
(5) 試験方法:複数列に並ぶ96個のウェルを有するマイクロプレートの各ウェルに変法サブロード培地を100μlずつ分注しておいた。試験薬剤溶液1)をマイクロプレートの1列目のウェルに100μlずつ分注し、よく懸濁させた。1列目のウェル中の懸濁液を2列目のウェルに移し、よく懸濁させた。この操作を3列目、4列目…と、つぎの隣接列の方向へ順次繰り返し、希釈系列を作製した。
各ウェルに菌の懸濁液を5μlずつ接種し、菌を温度37℃で48時間培養し、さらに25℃で1週間培養を続けた後、目視で残存生菌の有無を判定した。
試験薬剤溶液2)〜11)についても上記と同様の操作を行った。
こうして液体希釈法によりMIC(最小発育阻止濃度:μg/ml)を測定した。
(6) 抗真菌性の判定
得られたMIC値に基づいて、下記式によりFIC(fractional inhibitory concentration) indexを算出した。
FIC index=a/a0+b/bO
a0=抗真菌成分単独使用の際のMIC
a=抗真菌成分と併用成分の組合わせ使用の際の抗真菌成分のMIC
bO=併用成分単独使用の際のMIC
b=抗真菌成分と併用成分の組合わせ使用の際の併用成分のMIC
得られたMICを表1〜4に示し、FIC indexを表5に示す。
塩酸アモロルフィンについては、塩酸テルビナフィン、塩酸ブテナフィンと同じ操作で試験を行った結果、これらと同様の試験結果を示した。
Figure 0005559449
Figure 0005559449
Figure 0005559449
Figure 0005559449
Figure 0005559449
抗真菌性の判定基準は次の通りである;
FIC indexの数値(Fi)>2の場合、併用成分は抗真菌成分に対し拮抗的で あり、2≧Fi>1では併用成分は抗真菌成分に対し相加作用を示し、1≧Fiでは併用成分は抗真菌成分に対し相乗作用を示す。
表1と表2の比較、表3と表4の比較から、抗真菌成分として塩酸テルビナフィンまたは塩酸ブテナフィンを用い、これに併用成分として塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジンまたはイソプロピルメチルフェノールを配合してなる抗真菌組成物は、抗真菌成分および併用成分の単独使用に比べ強い、互いに阻害し合うことなく、高い抗真菌効果を示すことが分かる。
また、表5から、上記抗真菌成分に上記併用成分を配合してなる抗真菌組成物は、高い相乗効果を示すことが認められる。
これに対し、抗真菌成分としてトリメチルアセチルアンモニウムペンタクロロフェネートを用い、これに併用成分としてイソプロピルメチルフェノールを配合してなる抗真菌組成物では、該併用成分が該抗真菌成分に対し拮抗的であることが分かる。

Claims (1)

  1. 塩酸ブテナフィンと塩化ベンゼトニウムの組み合わせを含む抗真菌組成物。
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