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WO2005032531A1 - 抗真菌組成物 - Google Patents

抗真菌組成物 Download PDF

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Publication number
WO2005032531A1
WO2005032531A1 PCT/JP2004/011996 JP2004011996W WO2005032531A1 WO 2005032531 A1 WO2005032531 A1 WO 2005032531A1 JP 2004011996 W JP2004011996 W JP 2004011996W WO 2005032531 A1 WO2005032531 A1 WO 2005032531A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
antifungal
weight
hydrochloride
antifungal composition
fatty acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/011996
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Shigeki Sawamura
Original Assignee
Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Kobayashi Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of WO2005032531A1 publication Critical patent/WO2005032531A1/ja

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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to an antifungal composition
  • an antifungal composition comprising a benzylamine antifungal agent, a fatty acid ester, a powder component, an alcoholic solvent, and an antipruritic component.
  • the present invention relates to a composition having an excellent therapeutic effect on sexual mycosis (eg, tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, etc.).
  • fungi In superficial mycosis, fungi mainly penetrate into the stratum corneum of the skin and proliferate. Therefore, a condition for an antifungal agent to exhibit excellent medicinal effects against superficial mycosis is that the drug itself must be used. It is necessary that the body has strong antifungal activity and high affinity for the site of infection.
  • superficial mycosis can be broadly divided into symptoms in which the affected area is relatively dry and symptoms in which the affected area is wet, and a formulation suitable for the condition of the affected area is needed.
  • benzylamine-based antifungal agents having excellent antifungal activity and keratophilicity satisfying such conditions have been put to practical use.
  • butenafine and its salt, butenafine hydrochloride are known and exhibit excellent effects when used alone.However, a formulation suitable for the condition of the affected area has not been developed. There is a demand for the development of antifungal agents that can achieve a high therapeutic effect that is more tailored to the symptoms and that can improve the patient's QOL (life comfort).
  • compositions are intended to enhance the keratin permeability of the antifungal agent, and to obtain a high therapeutic effect and a good feeling of use for wet superficial mycosis. It is not intended.
  • an antifungal composition comprising pyrrole ditrin and at least one selected from lanconazole, butenafine or a salt thereof, and an arylamine antifungal agent has been proposed.
  • composition is said to have a stronger antifungal effect than each single product, but also intended to obtain a high therapeutic effect on superficial wet mycosis and a good feeling of use. It's not something.
  • Patent Document 1 Japanese Patent No. 3081766
  • Patent Document 2 JP 2001-181182 A
  • Patent Document 3 Japanese Patent Publication No. 2000-862776
  • the present invention provides an antifungal composition capable of obtaining a high therapeutic effect tailored to the symptoms of wet superficial mycosis and achieving an improvement in Q ⁇ L of a patient.
  • the task is to do so.
  • the present inventor has found that when a specific component is added to a benzylamine antifungal agent having excellent keratin storage properties, keratin affinity, and bactericidal activity, a high therapeutic effect on a diseased part moistened by an exudate or moisture can be obtained.
  • the present inventors have found that they give a feeling of use, and have completed the present invention based on the findings.
  • the present invention provides a benzylamine antifungal agent containing a fatty acid ester, a powder component, an alcoholic solvent and an antipruritic component (the fatty acid ester, the powder component, the alcoholic solvent and the antipruritic component are referred to as compounding components).
  • An antifungal composition comprising:
  • a preferable benzylamine antifungal agent is at least one selected from the group consisting of butenafine and salts thereof.
  • the amount of the benzylamine antifungal agent is 0.01% by weight, preferably 0.05% to 5% by weight in the composition. If the amount is too small, sufficient antifungal effect will not be exhibited, and if it is too large, the safety of the composition is concerned.
  • fatty acid esters are blended for the purpose of improving the adhesiveness of the powder component at the time of drug application and the penetration of the active ingredient into the stratum corneum.
  • a high quality drug surface is formed on the affected area to achieve the above object, and further has a drug sustained release action.
  • Good Preferred fatty acid esters are isopropyl myristate, octyl myristate, butyl stearate, ethyl oleate, oleyl oleate, diisopropyl adipate, glycerin fatty acid ester, polyoxyl stearate 40, 45 and 55, and jetino sebacate.
  • sorbitan fatty acid ester isopropyl palmitate, glyceryl monooleate and sorbitan monooleate.
  • the amount of the fatty acid ester is 2 to 40% by weight, preferably 5 to 31.96% by weight in the composition. If the amount is too small, the powder component adheres poorly to the affected area, and sufficient drug permeability and sustained release cannot be obtained. If the amount is too large, a sticky feeling is given to the affected part, and a good feeling of use cannot be obtained.
  • the powder component may be organic or inorganic, and is preferably talc, zinc oxide, titanium oxide, magnesium stearate, zinc stearate, magnesium oxide, magnesium carbonate, chloramine, magnesium aluminate metasilicate, and silicate anhydride. And at least one selected from the group consisting of magnesium silicate, kaolin, aerosil, myritsu, and corn starch.
  • the mixing ratio of the powder component is 15 to 70% by weight, preferably 20 to 50% by weight. If the amount is too small, the feeling of use is poor. If the amount is too large, the excessive amount of powder prevents the drug from adhering to and penetrating the affected area.
  • the antipruritic component is compounded for the purpose of suppressing the pruritus of Megumi, preventing the affected area from being exacerbated by pimples, and preventing drug dropout.
  • the amount of the antipruritic component is 0.01 to 20% by weight, preferably 0.05 to 10% by weight in the composition. If the amount is too small, a sufficient antifungal effect will not be exhibited, and if it is too large, the safety of the composition is concerned.
  • Preferred antipruritic components include lidocaine, dibu-force, pro-force, dibu-force, hydrochloride, lidocaine-hydrochloride, pro-force, hydrochloride, aminoethyl benzoate, oxypolyentoxide dodecane, diphenylpyralin hydrochloride, diphenhydramine hydrochloride, chlorphen. At least one selected from the group consisting of biramine, diphenhydramine salicylate, and crotamiton.
  • the alcohol-based solvent dissolves the antifungal agent, and is blended for the purpose of enhancing the permeability to the keratin and the therapeutic effect.
  • the amount of the alcohol solvent is 1580% by weight, preferably 29.94 74.9% by weight in the composition. If the amount is too small, the antifungal agent will not dissolve in the solvent, and sufficient drug effect will not be obtained. If the amount is too large, the solvent may be And prevents the formation of a homogeneous drug surface.
  • Preferred alcohol solvents are at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, propanol, butanol, benzyl alcohol, glycerin, ethylene glycol and their structural isomers (eg, isopropanol, t-butanol, etc.).
  • antifungal agents 0. 01- 10 wt%, more preferably rather is 0.5 05 5 wt 0/0, 2 40 wt month effect fatty acid Esutenore 0/0, more preferably 5 31.96 by weight%, the powder component 15 70 wt%, more preferably 20- 50 wt%, the alcohol solvent 15 80 wt%, more preferably 29.94 74.9 wt%, and the antipruritic ingredient 0.0 1 one 20 weight 0/0, but more preferably including 0.05 to 10 wt 0/0.
  • an aerosol comprising the antifungal composition 5 having the above constitution in an amount of 5 to 30% by weight and a propellant in an amount of from 95 to 70% by weight.
  • propellants comprise at least one liquefiable aliphatic hydrocarbon such as propane, butanes, pentane, isopentane, neopentane, and the like.
  • the antifungal composition according to the present invention includes, in addition to the benzylamine antifungal agent and the above-mentioned components, a preservative, a preservative, a lubricant, a chelating agent, a fragrance, a solvent, a solubilizing agent, a pH adjusting agent. , Antioxidants, moisturizers, shape-retaining agents (hereinafter referred to as “additives”), anti-inflammatory agents, cooling agents, bactericides, astringents, blood circulation promoters, skin protectants, tissue repair agents, etc. (Hereinafter, referred to as “other active ingredients”) as necessary.
  • anti-inflammatory agent examples include glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, allantoin, 1 menthol, dl menthol, and dl camphor.
  • the antifungal composition according to the present invention is used in a usual dosage form used for treating a skin disease.
  • dosage forms include solutions, ointments (oil-based ointments, emulsion ointments, water-soluble ointments), rementions, lotions, powders, emulsified suspensions, tinctures, vaginal suppositories, aerosols And the like, and an aerosol is preferable.
  • the antifungal composition according to the present invention can be formulated into the above-mentioned dosage form by a conventional method using an appropriate base.
  • a base to which polymers such as cibininole polymer, ethi / resenorelose, methinores / rerose, hydroxypropyl / resenorelose, carboxymethylcellulose, purified water, propellant, and phenols are added.
  • a typical formulation is prepared as follows.
  • the solution is prepared by adding a benzylamine-based antifungal agent, a compounding component, an additive component added as necessary, and other active components to an alcohol-based solvent or a base obtained by adding purified water or the like to the solution. Mix evenly.
  • the ointment is prepared by adding an alcoholic solvent to a base obtained by adding petrolatum, white wax, paraffin, vegetable oil, plastic base, polyethylene glycol, macrogol, etc. to a benzylamine antifungal agent, compounding ingredients, It is made by uniformly mixing the added ingredients and other active ingredients accordingly.
  • the gel is prepared by mixing a carboxyvinyl polymer, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polybutyl alcohol, polybutylpyridone, purified water and the like in an alcohol solvent, and a benzylamine antifungal agent. It is a gel obtained by uniformly mixing the ingredients, the ingredients added as needed, and other active ingredients.
  • the aerosol is prepared by adding a benzylamine-type antifungal agent, a compounding component, an additive component added as needed, and other active components to an alcohol-based solvent or a base obtained by adding purified water or the like to the solvent.
  • the mixture is mixed homogeneously, and the resulting mixture is filled in a container equipped with a valve, an actuator and the like, together with a propellant such as a liquefiable hydrocarbon, for example, propane, butane granule, pentane, isopentane, neopentane, or a mixture thereof. It becomes.
  • the dosage of the pendinoleamine-based antifungal agent in the antifungal composition according to the present invention is selected according to the dosage form, the content ratio of the active ingredient to the compounding ingredient, the type of fungus, the degree of symptoms, and the like.
  • the force is in the range of 0.01 mg / day, preferably 0.05 mg / day.
  • the frequency of administration is once a day.
  • a specific component is blended with a pendinoleamine-based antifungal agent having excellent keratin storage properties, keratin affinity and bactericidal activity, thereby adjusting to the symptoms of wet superficial mycosis.
  • a pendinoleamine-based antifungal agent having excellent keratin storage properties, keratin affinity and bactericidal activity, thereby adjusting to the symptoms of wet superficial mycosis.
  • Butenafine hydrochloride g Diphenhydramine hydrochloride 2 g Daritinoleretinic acid lg Chlorhexidine hydrochloride lg Zinc oxide 10 g Tanolek 10 g Isopropyl myristate 30 g Ethanore 45 g Total amount 100 g
  • Butenafine hydrochloride lg Lidocaine 2.5 g Daritinoleretic acid lg Zinc oxide 10 g Tanolek 20 g Isopropyl myristate 20 g lOOg
  • the antifungal composition Sampnore of Example 1 and Comparative Examples 14 to 14 having the compounding ratios shown in Table 1 was evaluated for feeling of use by the following method. In other words, apply the test sample to the same place between the toes of the 7 panelists, apply easily at the time of application, easy to dry, 8 hours after application, the smoothness of the applied area (between the toes), and A score was given for the overall feeling of use based on the overall evaluation based on the following evaluation criteria.
  • a 6-week-old ddY-type clean mouse male was kept for 1 week, acclimated, and used for the test.
  • the weight of the mouse was measured, and the back was shaved with a clipper.
  • 200 mg of the test sample was applied to the shaved portion, and the finger was printed 20 times with a finger.
  • 30 minutes after application of the test sample ether anesthesia was performed, and the itch-inducing substance was intradermally administered at a rate of 20 per mouse weighing 40 g (lml micro syringe, 26G x 1 / 2.45 x 13m m injection needle).
  • Table 7 shows the obtained results. Table 7 shows that the composition of Example 1 exerts a good antipruritic effect.
  • the bacteria were cultured on Sabouraud agar slant medium (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) for 14 days at 27 ° C. Then, sterile saline was added to release the bacteria, and a sterilized filter (100 ⁇ , cell (Strainer: manufactured by FALCON) to prepare a bacterial solution of 2 ⁇ 10 7 / ml.
  • Guinea pigs were bred for 1 week, acclimated, and then tested.
  • the back of the guinea pig was depilated under anesthesia with bentovalpital sodium (50 mg / ml / kg; Nembutal injection (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) in the abdomen).
  • bentovalpital sodium 50 mg / ml / kg; Nembutal injection (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) in the abdomen).
  • 6 test sites of 2 cm ⁇ 2 cm were provided at 2 cm intervals so that the test substance did not cross.
  • the hair removal site was stripped three times with a 2 cm square cloth adhesive tape to remove the upper part of the stratum corneum of the skin. After disinfecting the skin surface with alcohol wool, 0.1 ml of bacterial solution was inoculated per site.
  • test animals After inoculation, the test animals are kept at a humidity of 60-68% and a temperature of 27 ° C. From the 5th day after inoculation, 0.3 g of the test sample is applied once a day continuously for 8 days. Imprinted with fingers 20 times. The degree of lesion at the infected site was observed once a day and scored according to the following criteria. [0045] Evaluation criteria for lesion degree
  • Test starting power is also on day 13 (drug The efficacy of the antifungal activity of the test sample was evaluated based on the average value of the scores at the six test sites (day 8 from the start of application).
  • Table 8 shows the obtained results. Table 8 shows that the composition of Example 1 exhibits effective antifungal activity.

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Abstract

【課題】  湿潤型の表在性真菌症の症状に合わせた、治療効果の高い製品を提供する。 【解決手段】  ベンジルアミン系抗真菌剤に脂肪酸エステル、粉末成分、アルコール系溶剤および鎮痒成分を配合してなる抗真菌組成物である。好ましいベンジルアミン系抗真菌剤は、ブテナフィンおよびそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１つである。ベンジルアミン系抗真菌剤の配合量は組成物中０．０５～５重量％である。

Description

明 細 書
抗真菌組成物
技術分野
[0001] 本発明は、ベンジルァミン系抗真菌剤に脂肪酸エステル、粉末成分、アルコール系 溶剤および鎮痒成分を配合してなる抗真菌組成物に関し、特に白癬菌が皮膚に寄 生して発病する表在性真菌症 (足白癬、体部白癬、股部白癬など）に対し優れた治 療効果を奏する組成物に関する。
背景技術
[0002] 表在性真菌症においては真菌は主として皮膚角質層に侵入して増殖するので、抗 真菌剤が表在性真菌症に対して優れた薬効を発揮するための条件としては、薬物自 体が強い抗真菌活性を有すること、感染部位への高い親和性を有することが必要で ある。また、表在性真菌症は、患部が比較的乾燥した症状と湿潤した症状とに大きく 分けられ、これら患部の状況に適した製剤が必要となっている。近年、このような条件 を満たすベぐ優れた抗真菌活性と角質親和性を合わせ持つベンジルァミン系抗真 菌剤が実用化されている。同抗真菌剤としては、ブテナフィンおよびその塩である塩 酸ブテナフィンが知られており、単独使用で優れた作用を示すものであるが、患部の 状況に適した製剤の開発は進んでおらず、より症状に合わせた高い治療効果を得る ことができ、患者の QOL (生活快適度）改善を達成できる抗真菌剤の開発が望まれ ている。
[0003] 従来、ベンジルァミン系抗真菌剤に関して、塩酸ブテナフィン、ビフォナゾール、塩 酸ネチコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、塩酸テルビナフイン、塩酸ァモ ロルフインまたはリナフタラートに、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、クロタミト ン、ハツ力油およびメントールから選ばれる少なくとも 1つを配合した抗真菌組成物（ 特許文献 1参照）や、塩酸ブテナフィンを有効成分とし、水分量を 3%以下とした抗真 菌性液体外用組成物（特許文献 2参照）が知られている。し力しながら、これらの組成 物は、抗真菌剤の角質浸透性を高めることを目的としたものであり、湿潤型の表在性 真菌症に対する高い治療効果や良好な使用感を得ることを企図したものではない。 [0004] また、ピロール二トリンと、ラノコナゾール、ブテナフィンまたはその塩およびァリルァ ミン系抗真菌剤から選ばれる少なくとも 1つとを含む抗真菌組成物が提案されている
(特許文献 3参照）。この組成物は、各単品に比べて強力な抗真菌効果を奏するとい うものであるが、やはり、湿潤型の表在性真菌症に対する高い治療効果や良好な使 用感を得ることを企図したものではなレ、。
特許文献 1 :特許第 3081766号公報
特許文献 2 :特開 2001 - 181182号公報
特許文献 3：特再 2000—862776号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明は、上記の点に鑑み、湿潤型の表在性真菌症の症状に合わせた高い治療 効果を得ることができ、患者の Q〇L改善を達成できる抗真菌組成物を提供すること を課題とするものである。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者は、角質貯留性、角質親和性、殺菌力に優れたベンジルァミン系抗真菌 剤に特定の成分を配合すると、浸出液や湿気により湿潤した患部に対して高い治療 効果と好適な使用感を与えることを見出し、その知見に基づいて本発明を完成した。
[0007] すなわち、本発明は、ベンジルァミン系抗真菌剤に脂肪酸エステル、粉末成分、ァ ルコール系溶剤および鎮痒成分 (脂肪酸エステル、粉末成分、アルコール系溶剤お よび鎮痒成分を配合成分という）を配合してなる抗真菌組成物である。
[0008] 本発明において、好ましいベンジルァミン系抗真菌剤は、ブテナフィンおよびそれ らの塩からなる群より選ばれる少なくとも 1つである。ベンジルァミン系抗真菌剤の配 合量は組成物中 0. 01 10重量％、好ましくは 0. 05— 5重量％である。この配合量 が少な過ぎると、十分な抗真菌効果が発揮されず、多過ぎると組成物の安全性が懸 念される。
[0009] 本発明で用レ、る配合成分のうち、脂肪酸エステルは、薬物塗布時の粉末成分の付 着性、有効成分の角質への浸透性を向上させる目的で配合され、粉末成分と共に均 質な薬剤面を患部に形成して上記目的を達成し、さらに薬剤徐放作用を有する。好 ましい脂肪酸エステルは、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ォクチル、ステアリン 酸ブチル、ォレイン酸ェチル、ォレイン酸ォレイル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセ リン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40、同 45、同 55、セバシン酸ジェチ ノレ、ソルビタン脂肪酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、モノォレイン酸グリセリン およびモノォレイン酸ソルビタンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである。脂肪酸 エステルの配合量は組成物中 2— 40重量％、好ましくは 5— 31. 96重量％である。 この配合量が少な過ぎると、粉末成分の患部への付着が悪ぐ充分な薬剤浸透性、 徐放性が得られない。この配合量が多過ぎると、患部にベた付き感を与え、良好な使 用感が得られない。
[0010] 粉末成分は有機物でも無機でもよぐ好ましくは、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ス テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、力 ラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケィ酸、ケィ酸マグネシウム、カオリン 、ァエロジル、マイ力、トウモロコシデンプンからなる群より選ばれる少なくとも 1つであ る。粉末成分の配合割合は 15— 70重量％、好ましくは 20— 50重量％である。この 配合量が少な過ぎると、使用感が悪い。この配合量が多すぎると、粉末過多により薬 剤の患部への付着、浸透を妨げる。
[0011] 鎮痒成分は、恵部の搔痒感を抑え、搔きむしりによる患部の悪化、薬剤脱落を防ぐ 目的で配合される。鎮痒成分の配合量は組成物中 0. 01— 20重量％、好ましくは 0 . 05— 10重量％である。この配合量が少な過ぎると、十分な抗真菌効果が発揮され ず、多過ぎると組成物の安全性が懸念される。好ましい鎮痒成分は、リドカイン、ジブ 力イン、プロ力イン、塩酸ジブ力イン、塩酸リドカイン、塩酸プロ力イン、ァミノ安息香酸 ェチル、ォキシポリェントキシドデカン、塩酸ジフエニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミ ン、クロルフエ二ラミン、サリチル酸ジフェンヒドミン、クロタミトンからなる群より選ばれる 少なくとも 1つである。
[0012] アルコール系溶剤は、抗真菌剤を溶解し、角質への浸透性、治療効果を高める目 的で配合される。アルコール系溶剤の配合量は組成物中 15 80重量％、好ましく は 29. 94 74. 9重量％である。この配合量が少な過ぎると、抗真菌剤が溶剤に溶 解せず、十分な薬効が生じない。この配合量が多過ぎると、溶剤が粉末成分の患部 への付着を妨げ、均質な薬剤面の形成を阻害する。好ましいアルコール系溶剤は、 メタノーノレ、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、グリセリン、 エチレングリコールおよびこれらの構造異性体（例えば、イソプロパノール、 tーブタノ ールなど）からなる群より選ばれる少なくとも 1つである。
[0013] 本発明による好ましい抗真菌組成物は、抗真菌剤を 0. 01— 10重量％、より好まし くは 0. 05— 5重量0 /0、月旨肪酸エステノレを 2— 40重量0 /0、より好ましくは 5— 31. 96重 量％、粉末成分を 15— 70重量％、より好ましくは 20— 50重量％、アルコール系溶 剤を 15 80重量％、より好ましくは 29. 94 74. 9重量％、および鎮痒成分を 0. 0 1一 20重量0 /0、より好ましくは 0. 05 10重量0 /0含むものである。
[0014] 本発明により、上記構成の抗真菌組成物 5 30重量％と、噴射剤 95— 70重量％ とからなるエアゾール剤を提供することもできる。好ましい噴射剤は、液化可能な脂肪 族炭化水素、例えばプロパン、ブタン類、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン等の 少なくとも 1つからなる。
[0015] 本発明による抗真菌組成物には、ベンジルァミン系抗真菌剤および上記配合成分 のほかに、保存剤、防腐剤、滑沢剤、キレート剤、香料、溶剤、溶解補助剤、 pH調整 剤、酸化防止剤、保湿剤、保型剤など (以下、「添加成分」という)や、抗炎症剤、清 涼化剤、殺菌剤、収斂剤、血行促進剤、皮膚保護剤、組織修復剤など (以下、「他の 有効成分」という）を必要に応じて配合してもよい。
[0016] 抗炎症剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、 1 メントール、 dl メントール、 dl カンフルが例示される。
[0017] 本発明による抗真菌組成物は、皮膚疾患の治療に用いられる通常の剤形で用いら れる。剤形の例としては、液剤、軟膏剤（油脂性軟膏、乳剤性軟膏、水溶性軟膏)、リ 二メント剤、ローション剤、散剤、乳化'懸濁剤、チンキ剤、膣坐剤、エアゾール剤など が挙げられ、好ましくはエアゾール剤である。
[0018] 本発明による抗真菌組成物は、適当な基剤を用いて慣用の方法により上記の剤形 に製剤化することができる。
[0019] 基剤としては、アルコール系溶剤、またはこれに、 目的とする剤形に応じて、プロピ レンダリコール、 1 , 3—ブチレンダリコール、マクロゴール等の界面活性斉 ij、カルボキ シビニノレポリマー、ェチ/レセノレロース、メチノレセ/レロース、ヒドロキシプロピ/レセノレロー ス、カルボキシメチルセルロースなどの高分子、精製水、噴射剤、フエノール類などを 添加した基剤を用いる。
[0020] 製剤の代表的なものは下記のように調製される。
[0021] 液剤は、アルコール系溶剤、またはこれに精製水などをカ卩えた基剤に、ベンジルァ ミン系抗真菌剤、配合成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成 分を均一に混合してなる。
[0022] 軟膏剤は、アルコール系溶剤に、ワセリン、白ロウ、パラフィン、植物油、プラスチべ ース、ポリエチレングリコール、マクロゴールなどを加えた基剤に、ベンジルァミン系 抗真菌剤、配合成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均 一に混合してなる。
[0023] ゲル剤は、アルコール系溶剤に、カルボキシビ二ルポリマー、ヒドロキシプロピルセ ノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルアルコール、ポリビュルピ 口リドン、精製水などをカ卩えた基剤に、ベンジルァミン系抗真菌剤、配合成分、必要 に応じて加えられる添加成分、および他の有効成分を均一に混合してなるゲル状物 である。
[0024] エアゾール剤は、アルコール系溶剤、またはこれに精製水などをカ卩えた基剤に、ベ ンジルァミン系抗真菌剤、配合成分、必要に応じて加えられる添加成分、および他の 有効成分を均一に混合し、得られた混合物をバルブ、ァクチユエ一ターなどを備えた 容器に液化可能な炭化水素、例えばプロパン、ブタン穎、ペンタン、イソペンタン、ネ ォペンタンなどやその混合物などの噴射剤とともに充填してなる。
[0025] 本発明による抗真菌組成物中のペンジノレアミン系抗真菌剤の投与量は、剤形、有 効成分と配合成分の含有量比率、真菌の種類や症状の程度などに応じて選択され る力 0. 01 10mg/日、好ましくは 0. 05 5mg/日の範囲である。投与回数は 1 日に 1回でよレ、。
発明の効果
[0026] 本発明によれば、角質貯留性、角質親和性、殺菌力に優れたペンジノレアミン系抗 真菌剤に特定の成分を配合することにより、湿潤型の表在性真菌症の症状に合わせ た高い治療効果を得ることができ、患者の QOL改善を達成できる抗真菌組成物が得 られる。
発明を実施するための最良の形態
[0027] つぎに、実施例を挙げて本発明の組成物を具体的に説明する。
[0028] 製剤例 1 (エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン ig
リドカイン 2g
グリチルリチン酸二カリウム lg
塩酸クロルへキシジン 0. 2g
酸化亜鉛 10g
ステアリン酸マグネシウム 0. 5g
タルク 55. 3g
ミリスチン酸イソプロピル 15g
イソプロピルアルコール 15£
全量 lOOg 製剤例 2 (エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン lg
リドカイン 2. 5g
ダリチノレレチン酸 lg
酸化亜鉛 10g
タノレク 10g
ミリスチン酸イソプロピル 5g
エタノール 70. 5g
全量 100ε
[0030] 製剤例 3 (エアゾール剤)
塩酸ブテナフィン g 塩酸ジフェンヒドラミン 2g ダリチノレレチン酸 lg 塩酸クロルへキシジン lg 酸化亜鉛 10g タノレク 10g ミリスチン酸イソプロピル 30g エタノーノレ 45g 全量 100g
[0031] 製剤例 4 (エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン lg リドカイン 2. 5g ダリチノレレチン酸 lg 塩酸クロルへキシジン lg 酸化亜鉛 10g タルク 30g ミリスチン酸イソプロピル 18. 5g エタノール 36g 全量 100g
[0032] 製剤例 5 (エアゾール剤）
塩酸ブテナフィン lg リドカイン 2. 5g ダリチノレレチン酸 lg 酸化亜鉛 10g タノレク 20g ミリスチン酸イソプロピル 20g lOOg
[0033] 製剤例 6 (エアゾール剤)
塩酸ブテナフィン ig
塩酸ジフェンヒドラミン 2g
グリチルレチン酸 ig
イソプロピルメチルフエノール 3g
酸化亜鉛 10g
タルク 17g
ミリスチン酸イソプロピル 20g
エタノーノレ 46e
全量 lOOg
[0034] 上記原液と噴射剤 (LPG)を原液：噴射剤 = 1： 9の割合で組み合わせ容器に充填 し、エアゾール剤を製する。
[0035] 性能試験
1)使用感試験
表 1に示す配合割合の実施例 1、比較例 1一 4の抗真菌組成物サンプノレについて 下記の方法で使用感を評価した。すなわち、 7名のパネラーの足指間の同じ箇所に 試験サンプノレを塗布し、塗布時の塗布し易さ、乾き易さ、塗布後 8時間の塗布部分（ 足指間）のサラサラ感、および、それらを総合的にみた総合的使用感について、下記 の評価基準でスコアを付けた。
[0036] 評価基準
良い： 5点
やや良い： 4点
どちらでもない： 3点
やや悪い： 2点
悪い： 1点 最高スコアは、全評価項目において被験者全員が「良い：5点」と評価した場合のス コアであり、 5点 X 7名 X 4項目 =140点である。
[0037] 最低スコアは、全評価項目におレ、て被験者全員が「悪レ、： 1点」と評価した場合のス コアであり、 1点 X7名 X4項目 =28点である。
[0038] 得られた結果を表 2— 6に示す。これらの表から、実施例 1の組成物は良好な使用 感を発揮することが分かる。
[表 1]
(g)
Figure imgf000010_0001
[表 2]
表 2
Figure imgf000010_0002
[表 3] 表 3
Figure imgf000011_0001
[表 4] 表 4
Figure imgf000011_0002
[表 6] 表 6
Figure imgf000012_0001
2)スクラッチ試験
表 1に示す配合割合の実施例 1、比較例 1一 4の抗真菌組成物サンプノレについて、 下記の方法でマウスにおける鎮痒効果を評価した。
[0039] かゆみ惹起物質として Compound48/80 (ICN Biomedicals, Inc製） 4. 8mgを lmlの 生理食塩水（大塚製薬社製）に溶解し、得られた溶液を試験に供した。
[0040] 試験動物として、 6週齢 ddY系クリーンマウス (雄）を 1週間飼レ、、馴化した後試験に 供した。まず、マウスの体重を計測し、後背部をバリカンにて毛剃りし、次いで毛剃り 部分に試験サンプルを 200mg塗布し、指で 20回刷り込んだ。次いで、試験サンプ ル塗布から 30分後にエーテル麻酔を行レ、、かゆみ惹起物質を体重 40gのマウスあ たり 20 の割合で皮内投与した（lmlマイクロシリンジ、 26G X 1/2 0. 45 X 13m m注射針)。皮内投与 5分後から 20分間、マウスのスクラッチ (マウスが口で皮内投与 物質を投与した部分を直接搔く行動）回数をカウントした。試験は各試験サンプル毎 に 6匹行い、得られた値の平均値を算出した。数値が小さいほど優れている。
[0041] 陽性対象としてかゆみ惹起物質のみを投与したもの、陰性対象として生理食塩水 のみを投与したものも、試験した。
[0042] 得られた結果を表 7に示す。表 7から、実施例 1の組成物は良好な鎮痒効果を発揮 すること力 S分力ゝる。
[表 7] 表 7
Figure imgf000013_0001
3)有効性試験
表 1に示す配合割合の実施例 1、比較例 1一 4の抗真菌組成物サンプノレについて、 下記の方法でモルモットにおける抗真菌効果を評価した。
[0043] <使用動物 >
Slc : Haryley系モルモット 6週齢（雄）
(試験サンプノレあたり 6匹使用）
<使用菌株>
Tnchopnyton mentagrophytes
まず、この菌をサブロー寒天斜面培地 (栄研化学社製)上で 27°C、 14日間培養し、 次いで滅菌生理食塩水をカ卩えて菌を遊離させ、滅菌済みフィルター（100 μ πι、セル ストレイナー： FALCON社製）で濾過し、 2 X 107/mlの菌液を調製した。
[0044] <試験法 >
モルモットは、 1週間飼育し、馴化してから試験に供した。まず、モルモットをベント バルピタールナトリウム麻酔（50mg/ml/kg;ネンブタール注射液（大日本製薬社製）を 腹くう内投与）下で、背部を抜毛した。こうして、モルモット 1匹に対し、 6箇所、被試験 物質が交差しないように 2cm間隔で 2cm X 2cmの被験部位を設けた。次いで、抜毛 部位 (被験部位）を 2cm角布粘着テープで 3回ストリツビングし、皮膚角質層上部を除 去した。酒精綿で皮膚表面を消毒した後、 1部位あたり 0. 1mlの菌液を接種した。接 種後、検体動物を湿度 60— 68%、温度 27°Cの条件下で飼育し、接種後 5日目から 8日間、連続して 1日 1回、試験サンプルを 0. 3g塗布し、 20回手指で刷り込んだ。感 染部位の病変度を 1日 1回観察し、下記基準に従いスコアを付けた。 [0045] 病変度の評価基準
局所病変が全く認められなレヽ状態： 0
少数個の小さな紅斑または紅斑性丘疹が島状に散剤して認められる状態、または 病変が軽快し新しい被毛が発育してきた状態： 1
紅斑が感染部位に広がり、表皮の剥離を伴う状態： 2
部分的に強い発赤、腫張などの炎症反応がみられ、豊富に鱗屑が生じる状態： 3 肥厚した力皮の形成、出血性びらんまたは潰瘍が見られる状態： 4 試験開始力も 13日目（薬剤塗布開始から 8日目）の被験部位 6箇所のスコアの平均 値より、試験サンプルの抗真菌活性の有効性を評価した。
[0046] 得られた結果を表 8に示す。表 8から、実施例 1の組成物は有効な抗真菌活性を示 すことが分かる。
[表 8]
表 8
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〇：.杭真菌活性良好、 Δ.：：抗真菌活性不良、..：抗真菌活性なし

Claims

請求の範囲
[1] ベンジルァミン系抗真菌剤に脂肪酸エステル、粉末成分、アルコール系溶剤および 鎮痒成分を配合してなる抗真菌組成物。
[2] ペンジノレアミン系抗真菌剤がブテナフインおよびそれらの塩からなる群より選ばれる 少なくとも 1つである請求項 1記載の抗真菌組成物。
[3] 脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ォクチル、ステアリン酸プチ ノレ、ォレイン酸ェチル、ォレイン酸ォレイル、アジピン酸ジイソプロピル、グリセリン脂 肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル 40、同 45、同 55、セバシン酸ジェチル、ソ ルビタン脂肪酸エステル、パルミチン酸イソプロピル、モノォレイン酸グリセリンおよび モノォレイン酸ソルビタンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである請求項 1または 2記載の抗真菌組成物。
[4] 粉末成分がタルク、酸化亜鉛、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸 亜鉛、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、カラミン、メタケイ酸アルミン酸マグネシ ゥム、無水ケィ酸、ケィ酸マグネシウム、カオリン、ァエロジル、マイ力、トウモロコシデ ンプンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである請求項 1一 3のいずれかに記載の 抗真菌組成物。
[5] 鎮痒成分がリドカイン、ジブ力イン、プロ力イン、塩酸ジブ力イン、塩酸リドカイン、塩酸 プロ力イン、ァミノ安息香酸ェチル、ォキシポリェントキシドデカン、塩酸ジフヱ二ルビ ラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフエ二ラミン、サリチル酸ジフェンヒドミン、クロタミ トンからなる群より選ばれる少なくとも 1つである請求項 1一 4のいずれかに記載の抗 真菌組成物。
[6] アルコール系溶剤力 Sメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ベンジルァ ルコール、グリセリン、エチレングリコールおよびこれらの構造異性体からなる群より選 ばれる少なくとも 1つである請求項 1一 5のいずれかに記載の抗真菌組成物。
[7] 抗真菌剤を 0. 05— 5重量％、脂肪酸エステルを 5— 31. 96重量％、粉末成分を 20 一 50重量％、アルコール系溶剤を 29. 94— 74. 9重量％、および鎮痒成分を 0. 05 一 10重量％含む請求項 1一 6のいずれかに記載の抗真菌組成物。
[8] 請求項 1一 7のいずれかに記載の抗真菌組成物 5— 30重量％と、噴射剤 95— 70重
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966ΪΪ0請 Zdf/ェ:) d 91
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