JP5031778B2 - 光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸を用いたアミン化合物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、医薬、農薬、及びそれらの原料として有用な光学活性アミン化合物の製造方法に関する。

光学活性なアミン化合物の製造法として広く使われる方法としては、下記の方法がある。
（１）天然アミノ酸等のキラルプールを出発原料に用いて誘導する方法。
（２）化学的、又は生物化学的な不斉合成反応を利用して誘導する方法。
（３）ラセミ体を合成して光学分割する方法（非特許文献１）。

近年、（２）の不斉合成手法が著しく進歩し、所望の光学活性なアミン化合物だけを効率よく製造する技術が、工業的に採用されるケースが増えている。

しかしながら、ラセミ体を結晶化によって光学異性体に分離する古典的な光学分割法に関して、その重要性が決して小さくなった訳ではない。特に、光学活性な酸を利用して、ラセミのアミン化合物とジアステレオマー塩を形成させて、溶媒中の溶解度差を利用して所望の光学活性なアミン化合物を取得する方法は汎用性があり、また、特別な設備を必要とせず、短期間に大量生産に移行することが容易であることから、工業的価値は高い。

例えば、抗うつ剤として用いられているアミノフェニルテトラリンは、種々の不斉合成法が研究されたにも関わらず、現行法として最終化合物を（Ｒ）−マンデル酸で光学分割する方法が採用されている（特許文献１）。

また抗エイズ薬の鍵中間体として用いられているピペラジン誘導体も、（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸（非特許文献２）やＬ−フェニルアラニンから誘導されたスルホンアミド誘導体（特許文献２）を用いて光学分割されている。

また、ジアステレオマー塩による光学分割法は、スケールアップの容易さから、新薬の開発期間を大幅に短縮することにも寄与する。

更に医薬品の品質に関して、１回の結晶化で所望の光学純度が得られなくても再結晶を繰り返すことで、理論的には１００％ｅ．ｅ．の製品を製造することが可能であり、今後も医薬品製造の有力な選択肢の一つであり続けると思われる。

ここで、分割剤である光学活性な酸としては、Ｌ−酒石酸およびその誘導体であるジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、ジアセチル−Ｌ−酒石酸、Ｌ−酒石酸モノアニリドなどがある。また、ショウノウから得られる（＋）−ショウノウ−１０−スルホン酸、（＋）−３−ブロモショウノウ−８−スルホン酸、更にはＬ−リンゴ酸、種々のＬ−アミノ酸およびその誘導体、（−）−メントキシ酢酸などがある。これらは主に天然に存在するもの、又はそれらを加工したものである。

しかし、仮にこれらの分割剤でアミン化合物の光学分割が効率良くできたとして、所望の立体が母液に残存する場合、その回収プロセスは非常に煩雑となる。理論的には逆の立体を有する酸を用いれば、所望の立体を塩結晶として回収することが可能となるが、多くの場合、逆の立体は非天然であるためにその入手が困難であり、仮に入手できても非常に高価である。

２つの立体がほぼ同じ価格で入手できる酸としては、マンデル酸が挙げられる。マンデル酸を用いて種々のアミノ酸やフェネチルアミン誘導体を光学分割した例は数多く知られている（非特許文献３）。

しかし、マンデル酸は全てのアミン化合物に適用できる訳ではない。また、マンデル酸のフェニル基上に置換基を導入することで分割の適用範囲を広げることは可能であるが、一般にフェニル基上に種々の置換基を位置選択的且つ効率よく導入することは困難であり、その試みはあまり行われていないようである。
ＵＳ４０２９７３１ ＵＳ５７９２８６９ 丸山和博編 有機化学講座８ 有機立体化学２９６−３００頁（丸善株式会社） Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９４，３５（５），６７３−６７６． ファインケミカル，１９９７，２６（８），５５．

光学分割剤が高価な場合は、製造プロセスを構築する上で、その回収再利用が重要となる。しかしながら、回収プロセスは一般に煩雑でそれ自体にコストがかかるため、回収再利用する必要がない程度の安価な光学分割剤の登場が期待される。

また前述したように、光学活性な酸の両エナンチオマーの価格差ができるだけ小さく、更に広く普及しているマンデル酸で分割不可能なアミン化合物にも適用できる新規な光学分割剤を提供することは意義深い。

上記に鑑み、鋭意検討した結果、本発明者は光学活性な乳酸の水酸基にアロイル基を導入した光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸が光学分割剤として機能することを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本願は、下記式（１）；

（式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸とラセミのアミン化合物を作用させ、溶媒から２つのジアステレオマー塩のうちの一方を優先的に析出させて分離することを特徴とする光学活性なアミン化合物の製造方法に関する。

また本願は、下記式（１’）

（式中、Ａｒ’は４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、１−ナフチル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、又は２−フラニル基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸に関する。

更に本願は、前記式（１）で表される光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸と光学活性なアミン化合物からなるジアステレオマー塩にも関する。

本願発明に用いられる光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸は、光学活性な乳酸又はそのエステルから製造することが可能である。光学活性な乳酸又はそのエステルは、生分解性プラスチックであるポリ乳酸の構成原料であり、世界中で精力的に研究された結果、今では世界で最も安価なキラルビルディングブロックの一つとなっている。この光学活性な乳酸から光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸を製造することにより、工業的規模で安価な光学分割剤を提供することが可能となる。更に、アロイル基の置換基としては種々のものが容易に製造可能であり、選択肢が広くなったことで、種々のアミン化合物の光学分割に適用できる確率を飛躍的に向上させることが可能である。

まず、本発明で使用する原料並びに生成物について説明する。

本願発明において用いられる光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸の原料として使用しうる光学活性な乳酸エステルは、下記式（２）；

で表される。ここで、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキル基を表す。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、又はｎ−ペンチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、又はエチル基である。＊は不斉炭素原子を表す。

このうち、（Ｓ）−乳酸エステルは、下記式（２’）；

で表される。ここで、Ｒ¹は前記に同じである。

詳しくは後述するが、例えば、（Ｒ）−２−（アロイルオキシ）プロピオン酸は、（Ｓ）−乳酸エステルから（Ｓ）−２−（スルホニルオキシ）プロピオン酸エステルを経て製造することができる。なお、（Ｓ）−２−（スルホニルオキシ）プロピオン酸エステルは、下記式（４）；

で表される。ここで、Ｒ¹は前記に同じである。Ｒ²は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基を表す。

アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、又はｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられ、アラルキル基としては例えば、ベンジル基、又は１−フェネチル基等が挙げられ、アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられる。

置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜２０のアルキルアミノ基、炭素数１〜２０のジアルキルアミノ基、炭素数７〜２０のアラルキルアミノ基、炭素数７〜２０のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜２０のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜２０のアシル基、炭素数７〜２０のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、炭素数６〜２０のアリールオキシ基、炭素数１〜２０のアシルオキシ基、炭素数７〜２０のアロイルオキシ基、炭素数３〜２０のシリルオキシ基、炭素数１〜２０のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜２０のアルキルチオ基等が挙げられる。置換基の数は０〜５個が挙げられる。

Ｒ²として好ましくは、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、又は４−ニトロフェニル基であり、更に好ましくは、メチル基、又は４−メチルフェニル基である。

また、光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸エステルは、上述のように、例えば、光学活性な２−（スルホニルオキシ）プロピオン酸エステルから得られるものであって、下記式（３）；

で表される。

ここで、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、又はビフェニル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、又はインドリル基等が挙げられる。置換基の例及び数は、前記Ｒ²における置換基と同様である。 Ａｒとして好ましくはフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、１−ナフチル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、又は２−フラニル基である。Ｒ¹、＊は前記に同じである。

このうち、（Ｒ）−２−（アロイルオキシ）プロピオン酸エステルは、下記式（３’）；

で表される。ここで、Ａｒ、Ｒ¹は前記に同じである。

光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸は、上述のように、例えば、光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸エステルから得られるものであって、下記式（１）；

で表される。ここで、Ａｒ、＊は前記に同じである。特にＡｒがＡｒ’＝４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、１−ナフチル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、又は２−フラニル基である光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸（化合物（１’））は、文献未知の新規化合物である。

次に、本発明の光学分割に用いる光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸の製造法について説明する。

光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸の既存製法としては以下の方法が知られている。
（１）（Ｓ）−乳酸をベンジルエステルに誘導化し、続いて水酸基にアロイル基を導入後、最後にパラジウムを用いる接触還元で脱ベンジル化を行うことにより製造する方法（特表平６−５０２３８２）。
（２）（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸３−ブテニルをオゾン酸化して対応するアルデヒドに変換した後、アクロレインが脱離することにより（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸を製造する方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８９，３０（５２），７３１７−７３２０．）。
（３）（Ｓ）−乳酸をピリジン溶媒中に塩化アロイルと反応させることにより製造する方法（特開平３−５２８４６）。
（４）（Ｓ）−乳酸メチルの水酸基をアロイル化後、酢酸溶媒中に濃塩酸で処理してメチルエステルを選択的に加水分解することにより製造する方法（特表２００５−５３８９８５）。

本発明に用いる光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸の製造法としては、前記既存法を含めて特に制限されないが、好ましくは、前述したように、前記式（２）で表される光学活性な乳酸エステルをアロイル化することにより、前記式（３）で表される光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸エステルを製造し、更に選択的な加水分解を経て製造するとよい。

アロイル化は、塩基存在下にアロイル化剤を用いて行えばよい。前記アロイル化剤としては無水安息香酸、無水４−メチル安息香酸、又は無水４−クロロ安息香酸等の酸無水物、若しくは塩化ベンゾイル、塩化４−ニトロベンゾイル、塩化４−メチルベンゾイル、塩化４−クロロベンゾイル、塩化４−メトキシベンゾイル、塩化３，５−ジクロロベンゾイル、塩化１−ナフトイル、塩化４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル、塩化２−フラノイル等の酸塩化物を用いるとよい。

アロイル化剤の使用量としては、前記化合物（２）に対して、好ましくは０．５〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。

塩基としては特に限定されないが、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩；リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシドを用いることができる。好ましくは、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類であり、更に好ましくはトリエチルアミンである。

塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（２）に対して０．１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。

本工程の反応溶媒としては、水；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；シメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、アセトン、アセトニトリル、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドであり、更に好ましくは酢酸エチル、およびトルエンである。

溶媒の使用量としては、前記化合物（２）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。

本工程の反応温度として好ましくは−２０〜８０℃であり、更に好ましくは０〜５０℃である。

本工程の反応時間は特に制限されないが、好ましくは３０分〜２４時間であり、更に好ましくは１〜６時間である。反応の際の前記化合物（２）、塩基、アロイル化剤、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。

反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。

続いて行われる選択的な加水分解方法については、選択的に加水分解できる方法であれば特に限定されないが、例えば前記既存法（４）で示した酢酸溶媒中の塩酸で処理する方法や塩化トリメチルシリルとヨウ化ナトリウムから調製されるヨウ化トリメチルシリルと反応させる方法でもよい。好ましくは、選択的な加水分解活性を有する酵素源を用いて行うとよい。

ここで「酵素源」とは、前記選択的な加水分解活性を有する酵素自体はもちろんのこと、前記加水分解活性を有する微生物の培養物およびその処理物も含まれる。「酵素」とは、微生物、植物、又は動物由来の加水分解酵素であり、リパーゼ、エステラーゼ、アシラーゼ等が挙げられる。「微生物の培養物」とは、菌体を含む培養液あるいは培養菌体を意味し、「その処理物」とは、例えば、粗抽出液、凍結乾燥微生物体、アセトン乾燥微生物体、又はそれら菌体の磨砕物等を意味する。さらにそれらは、酵素自体あるいは菌体のまま公知の手段で固定化されて用いることができる。固定化は、当業者に周知の方法（例えば架橋法、物理的吸着法、包括法等）で行うことができる。

選択的に加水分解する能力を有する酵素源としては、例えば、キャンディダ（Candida）属由来の酵素源が挙げられ、好ましくはキャンディダ シリンドラセア（Candida cylindracea）、キャンディダ アンタルクティカ（Candida antarctica）等の微生物由来の酵素源が挙げられる。更に好ましくは、微生物由来の酵素として市販されているリパーゼＯＦ（名糖産業社製、登録商標）、ＮｏｖｏｚｙｍｅＣＡＬＢ−Ｌ（ノボノルディスク社製、登録商標）、Ｎｏｖｏｚｙｍｅ４３５（ノボノルディスク社製、登録商標）等である。

本発明において、前記化合物（３）の選択的な加水分解反応は、水中に前記化合物（３）及び前記微生物の培養物や処理物、又は酵素等を添加し、ｐＨ調整下攪拌することにより行うことができる。

反応条件は用いる酵素、微生物又はその処理物、基質濃度等によって異なるが、通常、基質濃度は約０．１〜１００重量％、好ましくは１〜６０重量％であり、反応温度は１０〜６０℃、好ましくは２０〜５０℃であり、反応のｐＨは４〜１１、好ましくは６〜９であり、反応時間は１〜１２０時間、好ましくは１〜７２時間で行うことができる。基質は一括、又は連続的に添加して行うことができる。反応はバッチ方式又は連続方式で行うことができる。

反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えてｐＨを酸性、好ましくはｐＨ１〜４に調整し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。好ましくは酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から晶析することにより、高純度の目的物を得ることができる。

上記製造法によれば、例えば、（Ｓ）−乳酸エステルを出発原料に用いた場合は（Ｓ）−２−（アロイルオキシ）プロピオン酸が得られ、（Ｒ）−乳酸エステルを出発原料に用いた場合は（Ｒ）−２−（アロイルオキシ）プロピオン酸が得られることになる。しかし、（Ｒ）−乳酸エステルの市場価格は、その流通量の違いから（Ｓ）−乳酸エステルよりも高価である。

この点について鋭意検討の結果、本発明者は、安価な（Ｓ）−乳酸エステルを用いて（Ｒ）−２−（アロイルオキシ）プロピオン酸を製造する方法を見出した。以下に本方法について説明する。

前記式（２’）で表される（Ｓ）−乳酸エステルをスルホニル化することにより、前記式（４）で表される（Ｓ）−２−（スルホニルオキシ）プロピオン酸エステルを製造し、続いてアロカルボン酸の塩と反応させることにより、前記式（３’）で表される（Ｒ）−２−（アロイルオキシ）プロピオン酸エステルを製造し、最後に選択的な加水分解を経て製造することができる。

上記スルホニル化は、塩基存在下にスルホニル化剤を用いて行うことができる。

スルホニル化剤として好ましくは、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、無水トリフルオロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化４−メチルベンゼンスルホニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニトロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスルホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
更に好ましくは塩化メタンスルホニル、および塩化４−メチルベンゼンスルホニルである。

スルホニル化剤の使用量として好ましくは、前記化合物（２’）に対して２〜１０倍モル量であり、更に好ましくは２〜５倍モル量である。

塩基としては、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム等の金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の金属炭酸水素塩等が挙げられる。好ましくはトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類であり、更に好ましくはトリエチルアミン、およびピリジンである。

塩基の使用量として好ましくは、前記化合物（２’）に対して２〜２０倍モル量であり、更に好ましくは２〜１０倍モル量である。

本工程の反応溶媒には上記塩基を使用してもよいが、経済性の観点で塩基を最低必要量しか加えない場合は、流動性を確保する目的で更に反応溶媒を添加してもよい。

反応溶媒としては例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。好ましくは、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒であり、更に好ましくはトルエン、および酢酸エチルである。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。

反応溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（２’）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。

スルホニル化の反応温度は反応時間を短縮し、副反応を抑制する目的で好ましくは−４０〜８０℃であり、更に好ましくは−２０〜５０℃である。

また、スルホニル化の反応時間については特に制限はなく、好ましくは１〜２４時間であり、更に好ましくは１〜１２時間である。

本工程において、前記化合物（２’）、塩基、スルホニル化剤、反応溶媒の添加順序や添加方法は特に制限されない。

反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。

次に、前記化合物（４）とアロカルボン酸の塩を反応させることにより、前記化合物（３’）を製造する工程について説明する。

アロカルボン酸として好ましくは、安息香酸、４−ニトロ安息香酸、４−メチル安息香酸、４−クロロ安息香酸、４−メトキシ安息香酸、３，５−ジクロロ安息香酸、１−ナフタレンカルボン酸、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）安息香酸、又は２−フランカルボン酸である。前記塩としては好ましくは、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩等の金属塩、およびトリエチルアンモニウム塩、ピリジニウム塩等のアンモニウム塩が挙げられ、更に好ましくは、ナトリウム塩およびカリウム塩である。

アロカルボン酸の塩は系中で調製してもよく、アロカルボン酸と水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素セシウム等の金属塩を反応させるか、又はアロカルボン酸とトリエチルアミン、ピリジン等のアミンを反応させるとよい。

アロカルボン酸の塩の使用量として好ましくは、前記化合物（４）に対して１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜３倍モル量である。

本工程の反応溶媒としては、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；シメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒が挙げられ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、アセトニトリル、アセトン、クロロベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドであり、更に好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドである。

溶媒の使用量としては、前記化合物（４）に対して好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。

本工程の反応温度として好ましくは０〜１４０℃であり、更に好ましくは４０〜１００℃である。本工程の反応時間は特に制限されないが、好ましくは３０分〜４８時間であり、更に好ましくは１〜２４時間である。

反応の際の前記化合物（４）、アロカルボン酸の塩、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。

反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、又は必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。

このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。

続いて行われる前記化合物（３’）を選択的に加水分解する工程については、前述の前記化合物（３）を選択的に加水分解する工程で説明した通りである。

次に、上記のようにして得られた前記式（１）で表される光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸とラセミのアミン化合物を作用させ、溶媒から両ジアステレオマー塩のうちの一方を優先的に析出させて分離する方法について説明する。

ここで、アミン化合物としては、分子内にアミノ基と不斉炭素原子を少なくとも１つ以上有するものであれば特に制限はなく、アミン化合物は１級アミン、２級アミン、又は３級アミンのいずれであってもよい。また、鎖状のアミン化合物、又は環状のアミン化合物のいずれであってもよい。また、分子内に置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数３〜２０シクロアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、置換基を有してもよい炭素数、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を有してもよい。

ここで、アルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、およびｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。シクロアルキル基としては例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、およびシクロヘキシル基等が挙げられる。アルケニル基としては例えば、ビニル基、アリル基、およびメタリル基等が挙げられる。アラルキル基としては例えば、ベンジル基、および１−フェネチル基等が挙げられる。アリール基としては例えば、フェニル基、ナフチル基、およびビフェニル基等が挙げられる。ヘテロアリール基としては例えば、ピリジル基、フラニル基、チエニル基、ピローリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、およびインドリル基等が挙げられる。

前記置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、スルホンアミド基、アジド基、カルボキシル基、炭素数２〜２０のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜２０のアシル基、炭素数７〜２０のアロイル基、水酸基、炭素数１〜２０のアルキルオキシ基、炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基、炭素数６〜２０のアリールオキシ基、炭素数１〜２０のアシルオキシ基、炭素数７〜２０のアロイルオキシ基、炭素数３〜２０のシリルオキシ基、炭素数１〜２０のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜２０のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜５個が挙げられる。特に、置換基にカルボン酸を有するアミン化合物、即ちアミノ酸も本発明に含まれる。

具体的には例えば、２−アミノ−１−プロパノール、１−アミノ−２−プロパノール、２−アミノ−１−ブタノール、１−ジメチルアミノ−２−プロパノール、バリノール、ロイシノール、イソロイシノール、ｔｅｒｔ−ロイシノール、２−アミノシクロペンタノール、２−アミノブタン、２−メチルブチルアミン、２−アミノペンタン、２−アミノ−３−ペンテン、２−アミノヘキサン、２−アミノヘプタン、１−フェネチルアミン、１−フェニルプロピルアミン、２−フェニルプロピルアミン、２−アミノテトラリン、３−アミノペンタンニトリル、１−アミノ−３−フェノキシ−２−プロパノール、３−アミノテトラヒドロフラン、１，２−ジアミノプロパン、１，２−ジアミノブタン、１，２−シクロヘキサンジアミン、ノルエフェドリン、エフェドリン、２−メチルピロリジン、２−エチルピロリジン、２−メチルピペリジン、３−メチルピペリジン、２−メチルピペラジン、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルピペラジン、２−フェニルピペラジン、２−メチルモルホリン、３−アミノピロリジン、１−ベンジル−３−アミノピロリジン、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アミノピペリジン、ニペコタミド、ニペコチン酸、ニペコチン酸メチル、ニペコチン酸エチル、３−ピロリジノール、３−ピペリジノール、３−（メチルアミノ）ピロリジン、３−（エチルアミノ）ピロリジン、３−（ジメチルアミノ）ピロリジン、３−（１−ピロリジリル）ピロリジン、２−（ヒドロキシメチル）モルホリン、２−（アミノメチル）ピロリジン、３−（アミノメチル）ピロリジン、３−（アミノメチル）ピペリジン、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン、３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン、２−（メトキシメチル）ピロリジン、２−（メトキシメチル）ピペリジン、１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン、２−アミノ−γ−ブチロラクトン、３−アミノ−γ−ブチロラクトン、３−キヌクリジノール、テトラヒドロフルフリルアミン、トランス−２−アミノペンタノール、トランス−２−アミノシクロヘキサノール、シス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−２−ベンジルアミノシクロヘキサノール、トランス−２−ベンジルオキシシクロペンチルアミン、トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン、アラニン、アラニンメチルエステル、バリン、ノルバリン、ロイシン、イソロイシン、ｔｅｒｔ−ロイシン、プロリン、４−ヒドロキシプロリン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、フェニルアラニンメチルエステル、ｐ−ブロモフェニルアラニンエチルエステル、セリン、メチオニン、アスパラギン、インドリンカルボン酸、ピペコリン酸、３−アミノブタン酸エチル等が挙げられる。

好ましくは２−アミノ−１−ブタノール、１−フェネチルアミン、２−メチルピペラジン、ニペコチン酸エチル、トランス−２−アミノシクロヘキサノール、トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン、ｐ−ブロモフェニルアラニンエチルエステル、３−アミノブタン酸エチル等であり、更に好ましくはトランス−２−アミノシクロヘキサノール、又はトランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンである。

晶析を行う際に用いる溶媒として特に制限はないが、例えば、水；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、エチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒；四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒を用いることができる。これらは単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。２種以上を併用する場合、その混合比は特に制限されない。

好ましい溶媒としてはアミン化合物の物性、又は光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸とアミン化合物から生じたジアステレオマー塩の物性に応じて適宜選択すればよい。具体的には例えば、アミン化合物がトランス−２−アミノシクロヘキサノールの場合は、溶媒として酢酸エチル、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、クロロベンゼン、トルエン、ヘキサンが好ましく、更に好ましくはトルエンである。また、トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの場合は、酢酸エチルが特に好ましい。

溶媒の使用量としては、多すぎるとコストや後処理の点で好ましくないため、前記化合物（１）に対して好ましくは５０倍重量以下であり、更に好ましくは２０倍重量以下である。

化合物（１）の使用量としては、前記アミン化合物の性質に応じて適宜設定すればよい。例えば、分子内にアミノ基が一つしかない化合物の場合は、前記ラセミのアミン化合物に対して好ましくは０．５〜１倍モル量であり、分子内にアミノ基が２つある場合は、前記ラセミのアミン化合物に対して好ましくは１〜２倍モル量である。

また、本工程の結晶化方法としては特に限定されないが、例えば以下のような方法が挙げられる。
（ａ）前記化合物（１）とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合することにより結晶化させる方法。
（ｂ）前記化合物（１）とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合後、冷却して結晶化させる方法。
（ｃ）前記化合物（１）とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合後、濃縮することにより結晶化させる方法。
（ｄ）前記化合物（１）とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合後、貧溶媒を添加することにより結晶化させる方法。
（ｅ）前記化合物（１）とラセミのアミン化合物を溶媒中で混合後、貧溶媒に濃縮置換することにより結晶化させる方法。

これらの（ａ）〜（ｅ）の方法を適宜組み合わせて結晶化させることもできる。また、結晶化の際には種晶を加えてもよい。

前記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法における実施温度は、特に限定されず、生じるジアステレオマー塩の種類と使用する溶媒の種類により適宜選択すればよいが、好ましくは使用する溶媒種又は混合溶媒種に、ジアステレオマー塩が溶解する温度未満で、目標とする析出量と結晶の品質に応じて設定すればよい。

前記（ａ）〜（ｅ）の結晶化方法により析出した前記化合物（１）とアミン化合物のジアステレマー塩は、減圧濾過、加圧濾過、又は遠心分離等の方法により分離、取得することができる。また、取得結晶中に母液が残存して結晶の純度が低下する場合は必要に応じて、更に溶媒で洗浄することにより、品質を高めることもできる。結晶の乾燥方法としては、熱分解や溶融を避けて約６０℃以下で、減圧乾燥（真空乾燥）するのが望ましい。

前記方法によって取得した前記化合物（１）とアミン化合物のジアステレマー塩は、更に水酸化アルカリ金属等の塩基で処理することによりアミン化合物を遊離させ、抽出、濃縮等の操作を行うことにより、光学純度の向上したアミン化合物の有遊離体を取得することもできる。また、前記化合物（１）とアミン化合物のジアステレマー塩をエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、トルエン、クロロベンゼン等の溶媒に溶解、又は懸濁させ、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、又はシュウ酸等の酸を加えて塩交換させることにより、光学純度の向上したアミン化合物をその塩酸塩、臭化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、又はシュウ酸塩等として取得することもできる。

本工程で得られるアミン化合物の光学純度（エナンチオマー過剰率）は、好ましくは８０％ｅ．ｅ．であり、更に好ましくは９５％ｅ．ｅ．であり、特に好ましくは９５％ｅ．ｅ．である。１回の結晶化で充分な光学純度が得られなかった場合は、再度前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかの結晶化法に付すか、又は前記化合物（１）とアミン化合物のジアステレマー塩を溶媒で洗浄するか、又は前記（ａ）〜（ｅ）のいずれかに準じた方法で再結晶すればよい。

なお、本発明で製造される前記式（１）で表される光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸と光学活性なアミン化合物からなるジアステレオマー塩は、文献未知の新規化合物である。好ましくは、Ａｒがフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、１−ナフチル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、又は２−フラニル基である光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸と光学活性なアミン化合物からなるジアステレオマー塩であり、更に好ましくは光学活性な２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸と光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノールからなるジアステレオマー塩、又は光学活性な２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸とトランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンからなるジアステレオマー塩であり、特に好ましくは（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸と（１Ｒ、２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールからなるジアステレオマー塩、又は（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸と（１Ｒ、２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンからなるジアステレオマー塩である。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を何ら限定するものではない。

実施例１ （Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸の製造法
塩化ベンゾイル１４．０５ｇ（１００ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１００ｍＬ、（Ｓ）−乳酸メチル１３．５３ｇ（１３０ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン１５．１８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を２０℃、３０分で滴下し、３時間攪拌した。水４０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水４０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチルを橙色油状物として得た（２２．９５ｇ、収率：１００％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチル１９．２４ｇ（８５．７ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ニカリウム水溶液１００ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ニ水素カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。ここにＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（ノボノルディスク社製）１ｇを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸三カリウム水溶液でｐＨを７．５〜８に維持しながら、３５℃、２５時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、酢酸エチル２００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより黄色溶液２５．０ｇを得、ヘキサン１００ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を淡黄色結晶として得た（１３．７５ｇ、収率：８２％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．６７（ｄ、３Ｈ），５．３６（ｑ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），８．０７（ｄ，２Ｈ）。

実施例２ （Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸の製造法
塩化４−ニトロベンゾイル９．２７９ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル５０ｍＬ、（Ｓ）−乳酸メチル６．７６７ｇ（６５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン７．５８９ｇ（７５ｍｍｏｌ）を２０℃、３０分で滴下し、２時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水２０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た（１２．５５ｇ、収率：９２％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチル（４６．０ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ニカリウム水溶液６０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ニ水素カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。ここにリパーゼＯＦ（名糖産業社製）を加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸三カリウム水溶液でｐＨを７．５〜８に維持しながら、３５℃、４８時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより淡黄色固体スラリー（４８．５０ｇ）となり、ここにヘキサン６０ｍＬを加えた。５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を淡黄色結晶として得た（９．０７ｇ、収率：８０％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．７２（ｄ，３Ｈ），５．４０（ｑ，１Ｈ），８．２４（ｄ，２Ｈ），８．３０（ｄ，２Ｈ）。

実施例３ （Ｓ）−２−（４−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸の製造法
塩化４−メチルベンゾイル７．７３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル５０ｍＬ、（Ｓ）−乳酸メチル６．７６７ｇ（６５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン７．５８９ｇ（７５ｍｍｏｌ）を２０℃、３０分で滴下し、２時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水２０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−２−（４−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た（１１．４０ｇ、収率：９６％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（４−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチル（４８．２ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ニカリウム水溶液７０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ニ水素カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。ここにＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（ノボノルディスク社製）５００ｍｇを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸三カリウム水溶液でｐＨを７．５〜８に維持しながら、３５℃、２０時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより白色固体スラリー（３０．８８ｇ）となり、ここにヘキサン７０ｍＬを加えた。５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（８．４２ｇ、収率：８４％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．６６（ｄ，３Ｈ），５．３３（ｑ，１Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．９５（ｄ，２Ｈ）。

実施例４ （Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸の製造法
塩化４−クロロベンゾイル８．７５１ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル５０ｍＬ、（Ｓ）−乳酸メチル６．７６７ｇ（６５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン７．５８９ｇ（７５ｍｍｏｌ）を２０℃、３０分で滴下し、２時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水２０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た（１２．５６ｇ、収率：１００％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチル（５０．０ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ニカリウム水溶液８０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ニ水素カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。ここにＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（ノボノルディスク社製）５００ｍｇを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸三カリウム水溶液でｐＨを７．５〜８に維持しながら、３５℃、３０時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより白色固体スラリー（約３０ｍＬ）となり、ここにヘキサン６０ｍＬを加えた。５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（８．６２ｇ、収率：７４％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．６７（ｄ，３Ｈ），５．３４（ｑ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）。

実施例５ （Ｓ）−２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸の製造法
塩化４−メトキシベンゾイル８．５３０ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル５０ｍＬ、（Ｓ）−乳酸メチル６．７６７ｇ（６５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン７．５８９ｇ（７５ｍｍｏｌ）を２０℃、３０分で滴下し、２時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水２０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た（１２．１９ｇ、収率：９８％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチル（４８．９ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ニカリウム水溶液５０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ニ水素カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。ここにＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（ノボノルディスク社製）７５０ｍｇを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸三カリウム水溶液でｐＨを７．５〜８に維持しながら、３５℃、３６時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより黄色油状物（１８．２３ｇ）を得、ここにヘキサン４０ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を黄色結晶として得た（９．８２ｇ、収率：８８％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．６５（ｄ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｑ，１Ｈ），６．９２（ｄ，２Ｈ），８．０２（ｄ，２Ｈ）。

実施例６ （Ｓ）−２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸の製造法
塩化３，５−ジクロロベンゾイル１０．４７３ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル５０ｍＬ、（Ｓ）−乳酸メチル６．７６７ｇ（６５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン７．５８９ｇ（７５ｍｍｏｌ）を２０℃、３０分で滴下し、１６時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水２０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た（１３．７９ｇ、収率：９７％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチル（４８．７ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ニカリウム水溶液５０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ニ水素カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。ここにＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（ノボノルディスク社製）７５０ｍｇを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸三カリウム水溶液でｐＨを７．５〜８に維持しながら、３５℃、３６時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより淡黄色油状物（１５．４４ｇ）を得、ここに酢酸エチル３ｍＬ、ヘキサン４０ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を黄色結晶として得た（９．３０ｇ、収率：７２％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ（ｐｐｍ）１．６９（ｄ，３Ｈ），５．３５（ｑ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，２Ｈ）。

実施例７ （Ｓ）−２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸の製造法
塩化１−ナフトイル１２．２０ｇ（６２．７ｍｍｏｌ）、酢酸エチル６０ｍＬ、（Ｓ）−乳酸メチル８．４８８ｇ（８１．５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン９．５２０ｇ（９４．１ｍｍｏｌ）を２０℃、３０分で滴下し、３時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水２０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸メチルを黄色油状物として得た（１６．６７ｇ、収率：１００％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸メチル（６２．７ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ニカリウム水溶液１００ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ニ水素カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。ここにＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（ノボノルディスク社製）９００ｍｇを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸三カリウム水溶液でｐＨを７．５〜８に維持しながら、３５℃、３０時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより白色固体スラリー（２３．２７ｇ）となり、ここに酢酸エチル５ｍＬ、ヘキサン６０ｍＬを加えた。５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１２．６０ｇ、収率：８２％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．７２（ｄ，３Ｈ），５．４７（ｑ，１Ｈ），７．５−７．６（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．０３（ｄ，１Ｈ），８．２８（ｄ，１Ｈ），８．９１（ｄ，１Ｈ）。

実施例８ （Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルオキシ）プロピオン酸の製造法
塩化４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイル９．８３４ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル５０ｍＬ、（Ｓ）−乳酸メチル６．７６７ｇ（６５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン７．５８９ｇ（７５ｍｍｏｌ）を２０℃、３０分で滴下し、３時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水２０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチルを橙色油状物として得た（１３．３６ｇ、収率：１００％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチル（５０ｍｍｏｌ）、アセトニトリル５０ｍＬ、ヨウ化ナトリウム１１．０９２ｇ（７４ｍｍｏｌ）からなる溶液に、塩化トリメチルシリル５．４２５ｇ（７４ｍｍｏｌ）を２０℃、１５分で滴下し、更に還流条件下で２０時間攪拌した。原料が残存していたため、ヨウ化ナトリウム７．４４５ｇ（５０ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル５．４２５ｇ（５０ｍｍｏｌ）を追加し、還流条件下で２４時間攪拌した。水５０ｍＬを加えて水解し、減圧下にアセトニトリルを留去した後、トルエン１００ｍＬを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水２０ｍＬ、２０重量％チオ硫酸ナトリウム水溶液５ｍＬで洗浄した。水５０ｍＬ、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１０．０ｇ（７５ｍｍｏｌ）を加えて抽出し、有機層を廃棄した。水層に濃塩酸を加えてｐＨ２に調整後、酢酸エチル８０ｍＬを加えて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾別して減圧濃縮することにより淡黄色油状物（１１．２０ｇ）を得た。ここに酢酸エチル３ｍＬ、ヘキサン８０ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃、１時間攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（５．５３ｇ、収率：４４％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．３３（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｄ，３Ｈ），５．３４（ｑ，１Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），８．００（ｄ，２Ｈ）。

実施例９ （Ｓ）−２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸の製造法
塩化２−フロイル６．５２７ｇ（５０ｍｍｏｌ）、酢酸エチル５０ｍＬ、（Ｓ）−乳酸メチル６．７６７ｇ（６５ｍｍｏｌ）からなる溶液に、トリエチルアミン７．５８９ｇ（７５ｍｍｏｌ）を２０℃、３０分で滴下し、３時間攪拌した。水２０ｍＬを加えて水解し、水層を分離後、有機層を更に水２０ｍＬで２回洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（Ｓ）−２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸メチルを橙色油状物として得た（９．９４ｇ、収率：９８％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸メチル（４９．０ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ニカリウム水溶液５０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ニ水素カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。ここにＮｏｖｏｚｙｍｅ４３５（ノボノルディスク社製）５００ｍｇを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸三カリウム水溶液でｐＨを７．５〜８に維持しながら、３５℃、２０時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより黄色油状物（１１．５５ｇ）を得、ここに酢酸エチル１０ｍＬ、ヘキサン２０ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（６．８７ｇ、収率：７６％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．６６（ｄ，３Ｈ），５．３５（ｑ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ）。

実施例１０ （Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸の製造法
実施例１にて製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチル１１３０ｍｇ（５ｍｍｏｌ）、酢酸２ｍＬ、濃塩酸２ｍＬからなる溶液を２０℃、２４時間攪拌した。ここにトルエン１５ｍＬ、水５ｍＬを加えて抽出し、有機層を更に水５ｍＬで洗浄、減圧濃縮することにより黄色油状物１１８５ｍｇを得た。ここに、トルエン１ｍＬ、ヘキサン１０ｍＬを加えると結晶が析出し、５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別した。結晶をヘキサンで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（７４５ｍｇ、収率：７７％）。

実施例１１ （Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸の製造法
（Ｓ）−乳酸メチル８．１２０ｇ（７８ｍｍｏｌ）、ピリジン３０ｍＬからなる溶液を５℃に冷却し、ここに塩化４−メチルベンゼンスルホニル１１．４３０ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加えて３時間攪拌した。２０℃まで昇温して更に２時間攪拌後、トルエン６０ｍＬ、水３０ｍＬを加えて抽出した。有機層を３規定塩酸５０ｍＬ、３規定塩酸３０ｍＬ、水３０ｍＬで順次洗浄後、減圧濃縮することにより（Ｓ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）プロピオン酸メチルを無色油状物として得た（１２．５６ｇ、収率：７７％）。

続いて、得られた（Ｓ）−２−（４−メチルベンゼンスルホニルオキシ）プロピオン酸メチル（４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド３０ｍＬ、安息香酸カリウム９．６１３ｇ（６０ｍｍｏｌ）からなる溶液を７０℃、１６時間攪拌した。トルエン６０ｍＬ、水３０ｍＬを加えて抽出し、有機層を更に水３０ｍＬで２回洗浄した。減圧下に溶媒を留去することにより（Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチルを無色油状物として得た（９．７３ｇ、収率：９６％）。

続いて、得られた（Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸メチル８．７９５９ｇ（４０ｍｍｏｌ）に１ｍｏｌ／Ｌのリン酸水素ニカリウム水溶液６０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸ニ水素カリウム水溶液でｐＨ８に調整した。ここにＮｏｖｏｚｙｍｅＣＡＬＢ−Ｌ（ノボノルディスク社製）５００ｍｇを加え、１ｍｏｌ／Ｌのリン酸三カリウム水溶液でｐＨを７．５〜８に維持しながら、３５℃、２０時間攪拌した。濃塩酸でｐＨ２に調整後、酢酸エチル１００ｍＬで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾別後、減圧濃縮することにより無色油状物（１３．６２ｇ）を得、ヘキサン６０ｍＬを加えると結晶が析出した。５℃、３０分攪拌後に結晶を減圧濾別し、ヘキサン３０ｍＬで洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（１３．７５ｇ、収率：９０％）。

実施例１２ トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−２−アミノシクロヘキサノール２３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２０ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１３６．７ｍｇ、収率：４４％）。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度を下記方法にて測定すると、９４．０％ｅ．ｅ．であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．１−１．２（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ．３Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｑ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，２Ｈ）。

＜光学純度測定法＞
得られた化合物の光学純度は、まずトランス−２−アミノシクロヘキサノールのアミノ基をベンジルオキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー（カラム：ダイセル社製キラルセルＯＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝１５／８５（容量比）、カラム温度：３０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）体＝７．７分、（１Ｓ，２Ｓ）体＝６．８分）で分析して求めた。

（サンプル調製法）
前記塩結晶６２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）、酢酸エチル（４ｍＬ）からなる混合溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルオキシカルボニル６８ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）を順次加えて２０℃、１０分攪拌した。水層を分離後、有機層を水２ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を２μｌ注入分析した。

実施例１３ トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−２−アミノシクロヘキサノール２３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液（２０ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（２５３．９ｍｇ、収率：８２％）。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例１２に記載の方法で測定すると８１．７％ｅ．ｅ．であった。

実施例１４ トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−２−アミノシクロヘキサノール２３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（２１１．２ｍｇ、収率：６８％）。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例１２に記載の方法で測定すると８６．１％ｅ．ｅ．であった。

実施例１５ トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−２−アミノシクロヘキサノール２３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（１５ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン５ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（９７．６ｍｇ、収率：３２％）。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例１２に記載の方法で測定すると９９．１％ｅ．ｅ．であった。

実施例１６ トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−２−アミノシクロヘキサノール１７３ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１５３．９ｍｇ、収率：５０％）。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例１２に記載の方法で測定すると９７．６％ｅ．ｅ．であった。

実施例１７ トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−２−アミノシクロヘキサノール２３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ｍＬ）に、実施例１１で製造した（Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールと（Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１３６．０ｍｇ、収率：４４％）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例１２に記載の方法で測定すると９５．９％ｅ．ｅ．であった。

比較例１ トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−２−アミノシクロヘキサノール２３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）に、（Ｒ）−マンデル酸１５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することによりトランス−２−アミノシクロヘキサノールと（Ｒ）−マンデル酸からなる塩結晶を得た（２７２．４ｍｇ、収率：１０２％）。トランス−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例１２に記載の方法で測定すると０．０％ｅ．ｅ．であった。

比較例２ トランス−２−アミノシクロヘキサノールの製造法
トランス−２−アミノシクロヘキサノール２３０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１５ｍＬ）に、（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン１５ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２０℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル／ヘキサン＝１／２（３ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールと（Ｓ）−２−フェノキシプロピオン酸からなる塩結晶を得た（２６３．８ｍｇ、収率：９４％）。（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールの光学純度を実施例１２に記載の方法で測定すると３．５％ｅ．ｅ．であった。

実施例１８ ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル１５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン５ｍLを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−ニペコチン酸エチルと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１０４．９ｍｇ、収率：３０％）。（Ｒ）−ニペコチン酸エチルの光学純度を下記方法にて測定すると、９５．５％ｅ．ｅ．であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．２２（ｔ，３Ｈ），１．４０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，３Ｈ），１．７０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ），５．１２（ｑ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ）。

＜光学純度測定法＞
得られた化合物の光学純度は、まずニペコチン酸エチルのアミノ基をベンジルオキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー（カラム：ダイセル社製キラルセルＯＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝２／９８（容量比）、カラム温度：３０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｒ）体＝１７．１分、（Ｓ）体＝１６．０分）で分析して求めた。

（サンプル調製法）
前記塩結晶７０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）からなる混合溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルオキシカルボニル１０３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を順次加えて２５℃、１０分攪拌した。ヘキサン２０ｍL、水５ｍLを加えて抽出し、有機層を更に水５ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を２μｌ注入分析した。

実施例１９ ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル１５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に、実施例３で製造した（Ｓ）−２−（４−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸２０８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン５ｍLを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−ニペコチン酸エチルと（Ｓ）−２−（４−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１１０．０ｍｇ、収率：３０％）。（Ｒ）−ニペコチン酸エチルの光学純度を実施例１８に記載の方法で測定すると９３．６％ｅ．ｅ．であった。

実施例２０ ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル１５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に、実施例２で製造した（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸２３９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン５ｍLを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−ニペコチン酸エチルと（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１０２．５ｍｇ、収率：２６％）。（Ｒ）−ニペコチン酸エチルの光学純度を実施例１８に記載の方法で測定すると８４．４％ｅ．ｅ．であった。

実施例２１ ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル１５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に、実施例４で製造した（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸２２９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン５ｍLを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−ニペコチン酸エチルと（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（６７．３ｍｇ、収率：１７％）。（Ｒ）−ニペコチン酸エチルの光学純度を実施例１８に記載の方法で測定すると９４．５％ｅ．ｅ．であった。

実施例２２ ニペコチン酸エチルの製造法
ニペコチン酸エチル１５７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に、実施例９で製造した（Ｓ）−２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸１８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン５ｍLを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−ニペコチン酸エチルと（Ｓ）−２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１４１．６ｍｇ、収率：４２％）。（Ｒ）−ニペコチン酸エチルの光学純度を実施例１８に記載の方法で測定すると６２．１％ｅ．ｅ．であった。

実施例２３ ２−メチルピペラジンの製造法
２−メチルピペラジン１００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（１０ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸４２７ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール／ヘキサン＝１／１（容量比）溶液（１０ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−２−メチルピペラジンと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸のモル比１：２からなる塩結晶を得た（２１６．４ｍｇ、収率：４４％）。（Ｒ）−２−メチルピペラジンの光学純度を下記方法にて測定すると、４８．７％ｅ．ｅ．であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．２１（ｄ，３Ｈ），１．５８（ｄ，６Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），４．９３（ｓ，４Ｈ），５．１０（ｑ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，４Ｈ），７．５８（ｄｄ，２Ｈ），８．０５（ｄ，４Ｈ）。

＜光学純度測定法＞
得られた化合物の光学純度は、まず２−メチルピペラジンの２つのアミノ基をベンジルオキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー（カラム：ダイセル社製キラルパックＡＳ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝１／９（容量比）、カラム温度：３０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｒ）体＝１０．６分、（Ｓ）体＝１１．４分）で分析して求めた。

（サンプル調製法）
前記塩結晶４９ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）からなる混合溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルオキシカルボニル８５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を順次加えて２５℃、１０分攪拌した。ヘキサン２０ｍL、水５ｍLを加えて抽出し、有機層を更に水５ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を２μｌ注入分析した。

実施例２４ ２−メチルピペラジンの製造法
２−メチルピペラジン１００ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（１０ｍＬ）に、実施例６で製造した（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸５７９ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール／ヘキサン＝１／１（容量比）溶液（１０ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（Ｓ）−２−メチルピペラジンと（Ｓ）−２−（３，５−ジクロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸のモル比１：２からなる塩結晶を得た（１９２．４ｍｇ、収率：３１％）。（Ｓ）−２−メチルピペラジンの光学純度を実施例２３に記載の方法で測定すると、５２．０％ｅ．ｅ．であった。

実施例２５ ２−メチルピペラジンの製造法
２−メチルピペラジン２００ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液（２０ｍＬ）に、実施例１１で製造した（Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸８５４ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール／ヘキサン＝１／１（容量比）溶液（１０ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（Ｓ）−２−メチルピペラジンと（Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸のモル比１：２からなる塩結晶を得た（３３７．８ｍｇ、収率：３５％）。（Ｓ）−２−メチルピペラジンの光学純度を実施例２３に記載の方法で測定すると、６５．８％ｅ．ｅ．であった。

前記塩結晶２６１．９ｍｇのイソプロパノール溶液（１０ｍＬ）を５０℃に加温して均一溶液とした。２５℃まで冷却して１６時間攪拌後、結晶を減圧濾別し、イソプロパノール／ヘキサン＝１／１（容量比）溶液（１０ｍＬ）で洗浄、真空乾燥することにより（Ｓ）−２−メチルピペラジンと（Ｒ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸のモル比１：２からなる塩結晶を得た（４５．５ｍｇ、収率：１７％）。（Ｓ）−２−メチルピペラジンの光学純度を実施例２３に記載の方法で測定すると、９１．３％ｅ．ｅ．であった。

実施例２６ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（３５０．１ｍｇ、収率：８８％）。（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を下記方法にて測定すると、７０．６％ｅ．ｅ．であった。

前記塩結晶２８１．６ｍｇの酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を７０℃に加温して均一溶液とした。２５℃まで冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（２３６．０ｍｇ、収率：８４％）。（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を下記方法にて測定すると、９４．９％ｅ．ｅ．であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．０−１．２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，３Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｄ，１Ｈ），３．３９（ｄ，１Ｈ），４．２９（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｄ，１Ｈ），５．０９（ｑ，１Ｈ），６．０（ｂｒｓ，４Ｈ），７．２−７．５（ｍ，８Ｈ），８．０４（ｄ，２Ｈ）。

＜光学純度測定法＞
得られた化合物の光学純度は、まずトランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー（カラム：ダイセル社製キラルセルＯＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝２／９８（容量比）、カラム温度：３０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（１Ｒ，２Ｒ）体＝６．９分、（１Ｓ，２Ｓ）体＝８．７分）で分析して求めた。

（サンプル調製法）
前記塩結晶４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）からなる混合溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１０８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を順次加えて２５℃、１０分攪拌した。ヘキサン２０ｍL、水５ｍＬを加えて抽出し、有機層を更に水５ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を２μｌ注入分析した。

実施例２７ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、実施例３で製造した（Ｓ）−２−（４−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸２０８ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（４−メチルベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１２４．７ｍｇ、収率：３０％）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例２６に記載の方法で測定すると、９６．１％ｅ．ｅ．であった。

実施例２８ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、実施例２で製造した（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸２３９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン２ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１２６．４ｍｇ、収率：２８％）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例２６に記載の方法で測定すると、９４．２％ｅ．ｅ．であった。

実施例２９ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、実施例４で製造した（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸２２９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン２０ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（４−クロロベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（２３７．６ｍｇ、収率：５４％）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例２６に記載の方法で測定すると、４１．５％ｅ．ｅ．であった。

実施例３０ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、実施例５で製造した（Ｓ）−２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸２２４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン２０ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（４−メトキシベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１５９．６ｍｇ、収率：３８％）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例２６に記載の方法で測定すると、９４．１％ｅ．ｅ．であった。

実施例３１ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、実施例７で製造した（Ｓ）−２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸２４４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン１５ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（１−ナフトイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（２８４．７ｍｇ、収率：６４％）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例２６に記載の方法で測定すると、７６．１％ｅ．ｅ．であった。

実施例３２ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、実施例８で製造した（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルオキシ）プロピオン酸２５０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン２０ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（３１２．２ｍｇ、収率：６８％）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例２６に記載の方法で測定すると、８８．７％ｅ．ｅ．であった。

実施例３３ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、実施例９で製造した（Ｓ）−２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸１８４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン２０ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（３５８．５ｍｇ、収率：９２％）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例２６に記載の方法で測定すると、２１．４％ｅ．ｅ．であった。

比較例３ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、（Ｒ）−マンデル酸１５２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（２−フロイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（３１８．７ｍｇ、収率：９０％）。（１Ｓ，２Ｓ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの光学純度を実施例２６に記載の方法で測定すると、４．０％ｅ．ｅ．であった。

比較例４ トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンの製造法
トランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン４１１ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、（Ｓ）−フェノキシプロピオン酸１６６ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン３０ｍＬを加えたが結晶は析出しなかった。

実施例３４ １−フェネチルアミンの製造法
１−フェネチルアミン２４２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（５ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン５ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−１−フェネチルアミンと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（８５．４ｍｇ、収率：２８％）。（Ｒ）−１−フェネチルアミンの光学純度を下記方法にて測定すると、９４．９％ｅ．ｅ．であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．２８（ｄ，３Ｈ），１．４０（ｄ，３Ｈ），４．１７（ｑ，１Ｈ），４．８７（ｑ，１Ｈ），５．４５（ｂｒｓ，３Ｈ），７．２−７．３（ｍ，５Ｈ），７．３９（ｄｄ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ）。

＜光学純度測定法＞
得られた化合物の光学純度は、まず１−フェネチルアミンのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー（カラム：ダイセル社製キラルセルＯＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝２／９８（容量比）、カラム温度：３０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｒ）体＝９．８分、（Ｓ）体＝８．８分）で分析して求めた。

（サンプル調製法）
前記塩結晶３２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）からなる混合溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１０８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を順次加えて２５℃、１０分攪拌した。ヘキサン２０ｍL、水５ｍLを加えて抽出し、有機層を更に水５ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を２μｌ注入分析した。

実施例３５ １−フェネチルアミンの製造法
１−フェネチルアミン２４２ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸イソプロピル溶液（１０ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸１９４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−１−フェネチルアミンと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１９４．５ｍｇ、収率：６２％）。（Ｒ）−１−フェネチルアミンの光学純度を実施例３４に記載の方法で測定すると、３７．５％ｅ．ｅ．であった。

前記塩結晶１５４．１ｍｇの酢酸イソプロピル溶液（５ｍＬ）を６０℃に加温して均一溶液とした。２５℃まで冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−１−フェネチルアミンと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（７５．２ｍｇ、収率：４９％）。（Ｒ）−１−フェネチルアミンの光学純度を実施例３４に記載の方法で測定すると、９５．６％ｅ．ｅ．であった。

実施例３６ ２−アミノ−１−ブタノールの製造法
２−アミノ−１−ブタノール１７８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１０ｍＬ）に、実施例２で製造した（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸２３９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン１０ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールと（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１１７．７ｍｇ、収率：３６％）。（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールの光学純度を下記方法にて測定すると、９４．９％ｅ．ｅ．であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．００（ｔ，３Ｈ），１．５８（ｄ，３Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），４．８９（ｂｒｓ，４Ｈ），５．１３（ｑ，１Ｈ），８．３０（ｍ，４Ｈ）。

＜光学純度測定法＞
得られた化合物の光学純度は、まず２−アミノ−１−ブタノールのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー（カラム：ダイセル社製キラルセルＯＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝２／９８（容量比）、カラム温度：３０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｒ）体＝１３．３分、（Ｓ）体＝１４．４分）で分析して求めた。

（サンプル調製法）
前記塩結晶３３ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、イソプロパノール１ｍＬ、トリエチルアミン１０１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１０８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）からなる溶液を１０秒間振り混ぜてサンプル溶液とし、４μｌを注入分析した。

実施例３７ ２−アミノ−１−ブタノールの製造法
２−アミノ−１−ブタノール１７８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）に、実施例２で製造した（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸２３９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、アセトニトリル３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールと（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１２１．７ｍｇ、収率：３８％）。（Ｒ）−２−アミノ−１−ブタノールの光学純度を実施例３６に記載の方法で測定すると、８０．５％ｅ．ｅ．であった。

実施例３８ ３−アミノブタン酸エチルの製造法
３−アミノブタン酸エチル２７３ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に、実施例２で製造した（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸２３９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｓ）−３−アミノブタン酸エチルと（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（２１８．４ｍｇ、収率：６０％）。（Ｓ）−３−アミノブタン酸エチルの光学純度を下記方法にて測定すると、６１．４％ｅ．ｅ．であった。

前記塩結晶１６８．５ｍｇの酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を６０℃に加温して均一溶液とした。２５℃まで冷却して３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｓ）−３−アミノブタン酸エチルと（Ｓ）−２−（４−ニトロベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１０８．２ｍｇ、収率：６４％）。（Ｓ）−３−アミノブタン酸エチルの光学純度を下記方法にて測定すると、８３．７％ｅ．ｅ．であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）１．２６（ｍ、３Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｂｒｓ，３Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｍ，４Ｈ）。

＜光学純度測定法＞
得られた化合物の光学純度は、まず３−アミノブタン酸エチルのアミノ基をベンジルオキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー（カラム：ダイセル社製キラルセルＯＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝５／９５（容量比）、カラム温度：３０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｒ）体＝１２．９分、（Ｓ）体＝１３．７分）で分析して求めた。

（サンプル調製法）
前記塩結晶３７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）からなる混合溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルオキシカルボニル８５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を順次加えて２５℃、１０分攪拌した。ヘキサン２０ｍL、水５ｍLを加えて抽出し、有機層を更に水５ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を２μｌ注入分析した。

実施例３９ ｐ−ブロモフェニルアラニンエチルエステルの製造法
ｐ−ブロモフェニルアラニンエチルエステル２７２ｍｇ（１ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（５ｍＬ）に、実施例１で製造した（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸９７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を加え、更にヘキサン１ｍＬを加えてしばらくすると結晶が析出した。２５℃、３０分攪拌後、結晶を減圧濾別し、ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−ｐ−ブロモフェニルアラニンエチルエステルと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（１３１．４ｍｇ、収率：５６％）。（Ｒ）−ｐ−ブロモフェニルアラニンエチルエステルの光学純度を下記方法にて測定すると、６４．４％ｅ．ｅ．であった。

前記塩結晶９２．０ｍｇのクロロベンゼン溶液（３ｍＬ）を５０℃に加温して均一溶液とした。２５℃まで冷却し、更にヘキサン０．５ｍＬを加えて３０分攪拌後、結晶を減圧濾別した。ヘキサン３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより（Ｒ）−ｐ−ブロモフェニルアラニンエチルエステルと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶を得た（４７．３ｍｇ、収率：５１％）。（Ｒ）−ｐ−ブロモフェニルアラニンエチルエステルの光学純度を下記方法にて測定すると、８５．３％ｅ．ｅ．であった。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ（ｐｐｍ）１．２１（ｔ，３Ｈ），１．５９（ｄ，３Ｈ），２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．２４（ｂｒｓ，３Ｈ），５．２０（ｑ，１Ｈ），７．０５（ｍ，２Ｈ），７．３−７．４（ｍ，４Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，２Ｈ）。

＜光学純度測定法＞
得られた化合物の光学純度は、まずｐ−ブロモフェニルアラニンエチルエステルのアミノ基をｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護した後に、高速液体クロマトイグラフィー（カラム：ダイセル社製キラルセルＯＤ−Ｈ４．６×２５０ｍｍ、溶離液：イソプロパノール／ヘキサン＝２／９８（容量比）、カラム温度：３０℃、流速：１．０ｍＬ／分、検出器：ＵＶ２１０ｎｍ、保持時間：（Ｒ）体＝９．０分、（Ｓ）体＝９．７分）で分析して求めた。

（サンプル調製法）
前記塩結晶３７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、水（１ｍＬ）、アセトニトリル（１ｍＬ）からなる混合溶液に、３０重量％水酸化ナトリウム水溶液１３３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）、ニ炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル１０８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）を順次加えて２５℃、１０分攪拌した。ヘキサン２０ｍL、水５ｍLを加えて抽出し、有機層を更に水５ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濾別して得られる溶液を２μｌ注入分析した。

実施例４０ （１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩の製造法
２９．６重量％塩化水素／イソプロパノール溶液４０７ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）とイソプロパノール３．７０ｇからなる溶液に、実施例１６に記載の方法で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノールと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶９２８ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃、１時間攪拌した。減圧下にイソプロパノールを留去し、残渣に酢酸エチル３．７０ｇを加えて５℃、１時間攪拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル３ｍＬで洗浄、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（４３１ｍｇ、収率：９５％）。

実施例４１ （１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン塩酸塩の製造法
実施例２６に記載の方法で製造した（１Ｒ，２Ｒ）−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンと（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸からなる塩結晶１１１４．８ｍｇ（２．８ｍｍｏｌ）、酢酸エチル１５ｍＬからなる溶液に、２９．６重量％塩化水素／イソプロパノール溶液３７９ｍｇ（３．３ｍｍｏｌ）を加えて２５℃、２時間攪拌した。結晶を減圧濾別し、酢酸エチル５ｍＬ、ヘキサン５ｍＬで順次洗浄後、真空乾燥することにより標題化合物を白色結晶として得た（６２０．２ｍｇ、収率：９２％）。
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ（ｐｐｍ）１．０３−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．６０（ｄｄ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ）。

Claims (9)

1. 下記式（１）；
   

   

   （式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸とラセミのアミン化合物を作用させ、溶媒から２つのジアステレオマー塩のうちの一方を優先的に析出させて分離することを特徴とする光学活性なアミン化合物の製造方法。
2. 前記化合物（１）が、下記式（２）；
   

   

   （式中、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキル基を表す。＊は前記に同じ。）で表される光学活性な乳酸エステルをアロイル化することにより、下記式（３）；
   

   

   （式中、Ａｒ、Ｒ¹、＊は前記に同じ）で表される光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸エステルを製造し、更に選択的な加水分解を経て製造されたものである、請求項１に記載の製造方法。
3. 前記化合物（１）のＲ体化合物が、下記式（２’）；
   

   

   （式中、Ｒ¹は炭素数１〜５のアルキル基を表す。）で表される（Ｓ）−乳酸エステルをスルホニル化することにより、下記式（４）；
   

   

   （式中、Ｒ¹は前記に同じ。Ｒ²は置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、又は置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基を表す。）で表される（Ｓ）−２−（スルホニルオキシ）プロピオン酸エステルとし、続いてこれをアロカルボン酸の塩と反応させることにより、下記式（３’）；
   

   

   （式中、Ａｒ、Ｒ¹は前記に同じ）で表される（Ｒ）−２−（アロイルオキシ）プロピオン酸エステルを製造し、最後に選択的な加水分解を経て製造されたものである、請求項１に記載の製造方法。
4. 前記選択的な加水分解が、選択的な加水分解活性を有する酵素源を用いて行うことを特徴とする、請求項２又は３に記載の製造方法。
5. 前記Ａｒがフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、１−ナフチル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、又は２−フラニル基であり、Ｒ¹がメチル基、又はエチル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
6. 前記アミン化合物がトランス−２−アミノシクロヘキサノール、又はトランス−２−ベンジルオキシシクロヘキシルアミンである、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
7. 下記式（１）；
   

   

   （式中、Ａｒは置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有してもよい炭素数３〜２０のヘテロアリール基を表す。＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸と光学活性なアミン化合物からなるジアステレオマー塩。
8. 前記Ａｒがフェニル基、４−ニトロフェニル基、４−メチルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、１−ナフチル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基、又は２−フラニル基である、請求項７に記載のジアステレオマー塩。
9. 前記光学活性な２−（アロイルオキシ）プロピオン酸が（Ｓ）−２−（ベンゾイルオキシ）プロピオン酸であり、前記光学活性なアミン化合物が（１Ｒ、２Ｒ）−２−アミノシクロヘキサノール、又は（１Ｒ、２Ｒ）−２−ベンジロキシシクロヘキシルアミンである、請求項７又は８に記載のジアステレオマー塩。