KR100654923B1

KR100654923B1 - 고순도의 광학활성아미드를 연속적으로 제조하는 방법

Info

Publication number: KR100654923B1
Application number: KR1020050123905A
Authority: KR
Inventors: 임광민; 김정남
Original assignee: (주)씨엘에스랩
Priority date: 2005-12-15
Filing date: 2005-12-15
Publication date: 2006-12-06
Anticipated expiration: 2025-12-15

Abstract

본 발명은 의약 중간체인 하기 화학식 (I)의 키랄(Chiral) 아미드 화합물을 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다:

본 발명의 아미드 화합물의 제조 및 정제방법에 따르면, 실라스타틴(Cilastatin) 제조에 사용될 수 있는 키랄 중간체를 제조한 후 99.7% 이상의 고순도 및 99.0~99.9% 수준의 높은 키랄순도로 정제할 수 있다.

아미드 화합물, 이미페넴, 실라스타틴, 키랄화합물

Description

고순도의 광학활성아미드를 연속적으로 제조하는 방법 {PROCESS FOR CONTINUOUSLY PREPARING HIGH PURITY CHIRAL AMIDE COMPOUND}

본 발명은 의약 중간체의 새로운 제조 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 고순도의 실라스타틴 중간체를 연속적으로 제조하는 방법에 관한 것이다.

실라스타틴은 카바페넴(Carbapenem) 항생제인 이미페넴(Imipenem)과 혼합되어 미생물의 작용에 의한 이미페넴의 분해를 차단하여 항균성능을 발휘시켜 주는 화합물로 제품의 화학 구조는 다음과 같다.

유럽특허 제 48301호에는 실라스타틴의 제조방법이 개시되어 있는데, 이는 다음 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이 하기 화학식(I)의 중간체를 알파케토산 화합물(A)와 축합반응시켜 화합물(B)를 만든 후 아미노산인 L-씨스테인(C)를 부가하여 제조한다.

따라서 상기 화학식 (I)의 키랄 중간체 화합물이 실라스타틴을 제조하는 데 필요한 핵심물질이며 이를 통해 용이하게 실라스타틴을 제조할 수 있으므로 이를 만드는 다양한 방법이 연구되었다[참고문헌: 미국특허 제 5166417호, 미국특허 제 5243070호 및 미국특허 제 5273903호].

상기 화합물(I)은 광학활성을 가지며 최종제품인 실라스타틴의 제품순도는 상기 화합물의 광학순도에 따라 결정된다.

상기 화합물을 만드는 주요 방법은 라세미체(racemate)를 키랄 분리시약과 결합한 후 분리하는 방법[참고문헌: 미국특허 제 5166417호 및 미국특허 5243070호]인데, 이 경우 목적물을 얻기 위해 라세미체를 키랄 분리시약과 결합시킨 후 각 이성질체를 분리하고 다시 키랄 분리시약과 이성질체를 분리해야 하는 등 복잡한 분리(resolution) 과정을 거치며 일반적으로 라세미체로부터 원하는 광학순도 98% 이상으로 분리하기 위해서는 20% 이하 수준의 낮은 수율로 목적물이 제조되며 이 역시 그대로 실라스타틴 제조에 사용되기에는 반대 에난티오머가 1% 가까이 존재하여 최종 제품의 품질을 떨어뜨리는데 일반적인 원료 의약품의 불순물 허용치가 0.1% 이하임을 감안하면 의약품 중간체로 사용하기에는 적합하지 않다.

또한 미국특허 제 5273903호에는 상기 화학식 (I)의 화합물을 라세미체로부터 생물학적 분리법(biological resolution)을 통해 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이는 다음 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이 라세미체를 아미다제(amidase)효소를 이용하여 선택적 가수분해를 통해 상기 화합물 (I)을 제조한다.

그러나, 상기 방법 역시 93 % 수준의 광학순도로 제품을 제조하므로 앞에 전술한 화학적 분리법(Chemical Resolution)과 동일하게 의약품 중간체로 그대로 사용하기에는 반대 에난티오머 불순물 함량이 3.5%에 달해 적합지 않다.

따라서, 본 발명의 목적은 실라스타틴 제조에 사용될 수 있는 핵심 키랄 중간체를 복잡한 과정없이 간단히 고효율로 생산하며 높은 광학순도로 의약품에 바로 적용할 수 있도록 매우 간단하게 정제하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 의약 중간체인 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다:

즉, 본 발명은 라세미체를 비교적 저렴한 키랄 분리시약(Chiral Resolving Agent)인 L-멘톨과 결합시키고 각각의 디아스테레오머 이성질체를 간단히 재결정법으로 분리하여 원하는 S-폼은 제품으로 만들고 반대 이성질체는 키랄분리시약인 L-멘톨과 분리할 필요없이 동일한 반응기내에서 다시 라세미체로 이성질체화시킨 후 연속적으로 재결정법을 통해 계속 원하는 S-폼의 제품만을 연속적으로 얻을 수 있으며 이를 통해 원하는 S-폼을 약 90~95% 정도의 키랄 순도로 얻을 수 있었다.

이를 간단히 도식화하면 다음과 같다.

또한 본 발명자가 찾아낸 두 이성질체의 매우 특이한 물리적 특성 차이를 이용하여 간단한 재결정과정을 통해 놀랍게도 99.0~99.8% 수준의 키랄순도를 가지는 고순도 제품제조가 가능하였다.

즉, 상기 화학식(I)의 화합물의 두가지 에난티오머, 즉, 상기 화학식(I)에 표현된 S-에난티오머와 하기 화학식(II)에 표현된 R-에난티오머가 각각 에난티노머임에도 불구하고 적당한 용매에 대해서는 결정성(Crystallization)의 차이를 보인다는 점을 새로이 발견하여 유용한 S-에난티오머만을 순수하게 얻을 수 있는 방법을 개발할 수 있었다.

이렇게 얻어진 S-에난티오머는 반대이성질체 함량이 불순물로서 제품품질에 문제가 되지 않는 0.1% 이하로서 고품질 제품제조가 가능하며 기존제품 대비 월등 히 우수한 제품품질을 기대할 수 있었다.

본 발명의 상기 화학식(I)의 화합물의 연속 제조 및 정제방법은 다음의 단계를 포함한다.

첫째, 연속제조방법은 다음의 단계를 포함한다:

(i) 하기 화학식 (K)의 화합물과 L-멘톨의 축합반응에 의해 하기 화학식(L)과 하기 화학식(M)의 에스테르 혼합물을 수득하는 단계;

(ii) 상기 화학식(L)의 화합물과 상기 화학식(M)의 1:1 혼합물을 재결정으로 분리하여 하기 화학식(L)의 화합물만을 결정으로 수득하고 상기 화학식(M)의 농축된 화합물을 정제없이 동일한 반응기내에서 라세미화하여 다시 상기 화학식(L)과 상기 화학식(M)의 1:1 혼합물을 수득하는 단계;

(iii) 상기 화학식(L)의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식(N)의 화합물을 수득하는 단계;

(iv) 상기 화학식(N)의 화합물을 염소화 반응시킨 후 암모니아와 반응시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계;

둘째, 상기 화학식(I)의 화합물의 정제방법은 다음의 단계를 포함한다:

(v) 하기 화학식(II)의 R-폼 화합물이 소량 포함된 상기 화학식(I)의 S-폼 화합물을 적당한 용매에 완전히 용해시킨 후 적정한 온도범위와 교반범위를 통해 결정화시켜 R-폼 에난티오머가 다량 포함된 R폼과 S폼의 혼합물을 걸러내고 유용한 S-폼 화합물의 양이 의약품 용도로 제품화에 충분한 순도인 S폼 화합물의 용액을 수득하는 단계; 및

(vi) 상기 S-폼 화합물의 용액으로부터 적당한 2차 용매를 사용, 의약품 용도로 제품화에 충분한 순도의 S-폼 제품을 정제하여 상기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계.

이하, 본 발명의 상기 화학식 (I)의 화합물의 연속제조 방법 및 정제방법을 단계별로 보다 상세히 설명하고자 한다.

제 1 단계: 화학식(L)과 화학식(M)의 혼합물 제조

하기 화학식(L)과 (M)의 혼합물은 하기 화학식 (K) 의 화합물을 L-멘톨과 산 촉매하에서 축합 반응시켜 얻는다:

이때, 산 촉매로는 염산, 황산, 질산, 초산, 트리플루오르아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 인산, PPA(Poly phosphoric acid), 티타늄 등의 금속을 함침시킨 실리카, 제올라이트 등이 사용될 수 있으며, 화합물(K)를 기준으로 0.000005~0.5 당량 사용되는 것이 바람직하다.

상기반응은 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐 용매의 존재하 또는 부재하에서 수행된다.

제 2 단계: 화학식(L)의 화합물의 분리 및 화학식(L)과 (M)의 라세미화

하기 화학식(L)의 화합물은 하기 화학식(L)과 하기 화학식(M)의 1:1 혼합물을 간단한 재결정법으로 분리하여 얻어진다.

이때 사용가능한 재결정용매로는 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르, t-부틸알킬에테르 등의 에테르 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, t-부탄올, n-부탄올 등의 알코올 용매 혹은 이 들의 혼합물이 사용될 수 있으며 화합물(L)은 45%에 달하는 수율(이론수율: 50%) 및 95% 정도의 광학 순도(optical purity)로 제조된다.

화학식(L)의 화합물을 결정으로 수득하고 남은 상기 화학식(M)의 농축된 화합물은 정제없이 동일한 반응기내에서 라세미화하여 다시 상기 화학식(L)과 상기 화학식(M)의 1:1 혼합물을 수득하여 계속 재결정을 통해 결국 화합물(L)만을 연속적으로 얻을 수 있다.

라세미화 과정에서 사용될 수 있는 시약으로는 알칼리금속, 알칼리금속의 탄산, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드, 알킬화합물 또는 알칼리토금속, 알칼리토금속의 탄산, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드, 알킬화합물, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으며, 화합물(L)과 (M)의 혼합물을 기준으로 0.000001~1.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.

상기반응은 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르, t-부틸알킬에테르 등의 에테르 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술포옥시드 등의 극성 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, t-부탄올, n-부탄올 등의 알코올 용매의 존재하 또는 부재하에서 이루어진다.

반응온도는 바람직하게는 200℃ 이하, 보다 바람직하게는 100~150℃인데, 100℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 150℃를 초과하면 부반응이 일어나는 단점이 있다.

제 3 단계: 화학식(N)의 화합물의 제조

하기 화학식(N)의 화합물은 하기 화학식(L)의 화합물을 가수분해 반응을 통해 얻는다.:

가수분해 반응에 사용될 수 있는 시약으로는 알칼리금속, 알칼리금속의 탄산, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드, 알킬화합물 또는 알칼리토금속, 알칼리토금속의 탄산, 히드록시드, 히드리드, 알콕시드, 아미드, 치환된 아미드, 알킬화합물, 또는 이들의 혼합물 등이 사용될 수 있으며, 화합물(L)을 기준으로 0.000001~1.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.

용매로는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, t-부탄올, n-부탄올 등의 알코올 용매 혹은 이 들의 혼합물이 사용될 수 있으며 반응온도는 바람직하게는 150℃이하, 보다 바람직하게는 120~60℃인데, 60℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 120℃를 초과하면 부반응이 일어나는 단점이 있다.

제 4 단계: 화학식(I)의 화합물의 제조

하기 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(N)의 화합물과 다양한 염소화시약 및 암모니아의 부가반응을 통해 얻는다.:

염소화시약으로는 염소, SOCl₂, SO₂Cl₂, POCl₃, PCl₅ 등이 사용될 수 있으며, 화합물(N)을 기준으로 1.0~2.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.

상기 반응의 반응 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 용매의 존재하 또는 부재하에서 수행된다.

반응온도는 바람직하게는 100℃ 이하, 보다 바람직하게는 -30~60℃인데, -30℃ 미만이면 반응속도가 느려지고, 60℃를 초과하면 부반응이 일어나는 단점이 있다.

제 5 단계: 고순도의 화학식(I)의 S-폼 화합물 용액의 제조

상기 화학식(II)의 R-폼 화합물이 소량(약 2~3%) 포함된 상기 화학식(I)의 S-폼 화합물를 적당한 용매에 완전히 용해시킨 후 적정한 온도범위와 교반범위를 통해 결정화시키면 R-폼 에난티오머의 용해도가 S-에난티오머에 비해 매우 떨어지기 때문에 R폼이 다량 포함된 R폼과 S폼의 혼합물이 결정화되어 석출된다. 이 혼합물을 걸러내면 용액 안에는 유용한 S-폼 화합물이 의약품 용도로 제품화에 충분한 순도인 99.5~99.9%수준으로 존재하여 고순도의 상기 화학식(I)의 S-폼 화합물 용액의 제조가 가능하다.

상기 단계의 용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐용매, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르, t-부틸알킬에테르 등의 에테르 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술포옥시드 등의 극성 용매, 메탄올, 에탄올, 프로판올, t-부탄올, n-부탄올 등의 알코올 용매 및 이들의 혼합물하에서 수행된다.

결정화온도는 바람직하게는 30℃ 이하, 보다 바람직하게는 -80~20℃인데, -80℃ 미만이면 R-폼의 불순물이 제거되지 않고 20℃를 초과하면 재결정 수율이 떨어지는 단점이 있다.

제 6 단계: 고순도의 화학식(I)의 S-폼 화합물의 제조

고순도의 상기 화학식(I)의 S-폼 화합물은 상기 화학식(I)의 S-폼 화합물용액으로부터 적당한 2차 용매를 사용, 의약품 용도로 제품화에 충분한 순도의 S-폼 제품을 석출시켜 고순도의 상기 화학식 (I)의 화합물을 얻을 수 있다.

상기 단계의 용매로는 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄등의 탄화수소 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐용매 또는 이들의 혼합용매가 가능하다.

이 단계의 온도는 바람직하게는 40℃ 이하, 보다 바람직하게는 30℃ 미만인데 30℃를 초과하면 키랄순도가 떨어지는 단점이 있다.

본 발명의 상기 화학식 (I)의 키랄 화합물은 중간체로서 앞에서 설명한 (참고: 유럽특허 제 48301호) 바와 같이 실라스타틴의 제조에 사용될 수 있다.

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명할 것이다.

실시예 1

교반장치, 콘덴서 및 온도계가 장착된 2,000ml의 둥근 플라스크에 100g의 2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산(화합물(K))과 125g의 L-멘톨, 10g의 파라톨루엔술폰산, 500g의 톨루엔을 투입하였다. 그런 다음, 반응온도를 110℃로 유지하면서 반응물을 환류하면서 생성된 물을 제거하였다. 반응이 완료된 후, 반응물에 300g의 물과 100g의 10% 탄산나트륨을 천천히 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층을 농축하여 2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산 L-멘틸에스테르(화합물(L)과 화합물(M)의 1:1 혼합물)를 감압증류하여 수득하였다(100~101℃/3.0mmHg; 수율: 90.1%, 순도: 99.0%). Rf = 0.85(노르말-헥산/에틸아세테이트, 4/1). ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) : 4.68(t,d, 1H, J=11.1 Hz, J=4.50 Hz); 1.92(m, 2H); 166(m, 2H); 1.50 ~ 1.35(m, 3H); 1.17(d, 6H, J=10.8 Hz); 1.12 ~ 0.96(m, 3H); 0.90(d, 6H, J=6.90 Hz); 0.85 ~ 0.81(m, 3H); 0.76(d, 3H, J=6.90 Hz).

실시예 2

교반장치, 콘덴서, 및 온도계가 장착된 1,000ml의 둥근 플라스크에 100g의 2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산 L-멘틸에스테르(화합물(L)과 화합물(M)의 1:1 혼합물)와 200g의 이소프로판올을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 60℃로 올려 반응물을 용해시킨 후, 천천히 5℃까지 냉각하여 결정을 석출시킨다. 생성된 결정은 거름종이를 이용하여 걸러내고 소량의 이소프로판올로 세척한 후 건조하여 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산 L-멘틸에스테르(화합물(L))를 수득하였다.(수율: 45.0%, 순도: 99.1%, 키랄순도: 95.2%).

걸러진 액은 상압증류하여 농축후 반응물에 1.5g의 t-부톡시칼륨을 가하고 온도를 120℃로 올린 후 반응시켜 라세미화를 진행시킨다. 라세미화가 완결되면 실시예1에서 제조한 2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산 L-멘틸에스테르(화합물(L)과 화합물(M)의 1:1 혼합물)을 45g 투입한 후 200g의 이소프로판올을 투입한다.

그런 다음, 온도를 60℃로 올려 반응물을 용해시킨 후, 천천히 5℃까지 냉각하여 결정을 석출시킨다. 생성된 결정은 거름종이를 이용하여 걸러내고 소량의 이소프로판올로 세척한 후 건조하여 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산L-멘틸에스테르(화합물(L))를 연속적으로 수득하였다(수율: 44.0%, 순도: 99.2%, 키랄순도: 95.2%). Rf = 0.85(노르말-헥산/에틸아세테이트, 4/1). ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) : 4.68(t,d, 1H, J=11.1 Hz, J=4.50 Hz); 1.92(m, 2H); 166(m, 2H); 1.50 ~ 1.35(m, 3H); 1.17(d, 6H, J=10.8 Hz); 1.12 ~ 0.96(m, 3H); 0.90(d, 6H, J=6.90 Hz); 0.85 ~ 0.81(m, 3H); 0.76(d, 3H, J=6.90 Hz).

실시예 3

교반장치, 콘덴서 및 온도계가 장착된 2,000ml의 둥근 플라스크에 100g의 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산L-멘틸에스테르(화합물(L))와 500g의 메탄올을 투입하였다. 그런 다음, 반응온도를 상온으로 유지하면서 70g의 50% 수산화나트륨 수용액을 천천히 투입하였다. 반응물을 환류시키고, 반응이 종결된 후, 반응물을 농축하여 메탄올을 제거한 후 반응물에 500g의 물과 500g의 디클로로메탄을 을 가하고 15분간 교반한 다음 유기층과 물층을 분리시킨다. 물층을 35%염산으로 산성화시킨 후 물층에 디클로로메탄을 가하고 15분간 교반한 다음 유기층과 물층을 분리시킨다. 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 S-2,2-디메틸사이클로프로판 카르복실산(화합물(N))을 수득하였다(수율: 93.3%, 순도: 99.0%, 키랄 순도: 95.1%). Rf = 0.5(n-헥산/에틸아세테이트, 2/1). ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) : 1.55(dd, 1H, J=7.95 Hz, J=5.42 Hz); 1.19(s, 3H); 1.16(s, 3H); 1.13(dd, 1H, J=4.98 Hz, J=4.89 Hz); 0.92(dd, 1H, J=7.98 Hz, J=4.42 Hz).

실시예 4

교반장치, 콘덴서 및 온도계가 장착된 2,000ml의 둥근 플라스크에 100g의 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산(화합물(N))과 400g의 디클로로메탄을 투입하였다. 그런 다음, 반응온도를 상온으로 유지하면서 104g의 티오닐클로라이드를 천천히 투입하였다. 가스발생이 종료된 후, 반응물을 -15℃로 유지하면서 45g의 암모니아를 투입하였다. 반응이 완료되면 반응물에 700 ml의 물을 가하고 15분간 교반 한 다음 유기층과 물층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 담황색의 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복스아미드(화합물(I))를 수득하였다(수율: 92.1%, 순도: 99.2%, 키랄 순도: 95.0%). Rf = 0.3(노르말-헥산/에틸아세테이트, 1/1). ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) : 5.59(br,s, 2H,); 1.29(dd, 1H, J=7.91 Hz, J=5.40 Hz); 1.17(s, 3H); 1.12(s, 3H); 1.06(dd, 1H, J=5.40 Hz, J=4.84 Hz); 0.74(dd, 1H, J=7.92 Hz, J=4.34 Hz).

실시예 5

교반장치, 콘덴서 및 온도계가 장착된 1,000ml의 둥근 플라스크에 100g의 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복스아미드(화합물(I))와 200g의 에탄올을 투입하였다. 그런 다음, 반응물을 환류시켜 완전히 용해시킨다. 반응물을 10℃까지 천천히 냉각시키면서 결정을 석출시킨다. 결정을 거름종이로 걸러내고 걸러진 용액을 감압증류하여 농축시킨다. 농축된 반응물에 200g의 노르말 헵탄을 투입하고 격렬히 교반시켜 결정을 석출시킨 뒤 거름종이로 생성된 결정을 걸러내어 건조시켜 백색결정상의 고순도의 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복스아미드를 수득하였다(수율: 82.0%, 순도: 99.8%, 키랄 순도: 99.8%). Rf = 0.3(노르말-헥산/에틸아세테이트, 1/1). ¹H NMR (CDCl₃, 300MHz) : 5.59(br,s, 2H,); 1.29(dd, 1H, J=7.91 Hz, J=5.40 Hz); 1.17(s, 3H); 1.12(s, 3H); 1.06(dd, 1H, J=5.40 Hz, J=4.84 Hz); 0.74(dd, 1H, J=7.92 Hz, J=4.34 Hz).

이상에서와 같이, 본 발명의 키랄 중간체 화합물의 제조방법에 따르면, 실라스타틴의 제조에 사용될 수 있는 중간체를 위험한 반응단계 없이 연속적으로 간단하게, 그리고 고수율 및 99.8% 이상의 높은 순도와 99.8% 이상의 높은 키랄순도로 정제하여 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 중간체 화합물의 제조방법을 실라스타틴 제조에 적용하면 경제적으로 그리고 고순도로 위험한 단계없이 목적물 제조가 가능하며 이는 상업적 생산에 적합하다.

이상에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,

(i) 하기 화학식 (K)의 화합물과 L-멘톨의 축합반응에 의해 하기 화학식(L)과 하기 화학식(M)의 에스테르 혼합물을 수득하는 단계:

(ii) 상기 화학식(L)의 화합물과 상기 화학식(M)의 1:1 혼합물을 재결정으로 분리하여 하기 화학식(L)의 화합물만을 결정으로 수득하고 상기 화학식(M)의 농축된 화합물을 정제없이 동일한 반응기내에서 라세미화하여 다시 상기 화학식(L)과 상기 화학식(M)의 1:1 혼합물을 수득하는 단계;

(iii) 상기 화학식(L)의 화합물을 가수분해하여 하기 화학식(N)의 화합물을 수득하는 단계;

(iv) 하기 화학식(I)의 화합물을 하기 화학식(N)의 화합물의 염소화 반응 후 암모니아와의 부가반응을 통해 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계:

(v) 하기 화학식(II)의 R-폼 화합물이 소량 포함된 상기 화학식(I)의 S-폼 화합물를 적당한 용매에 완전히 용해시킨 후 적정한 온도범위와 교반범위를 통해 결정화시켜 R-폼 에난티오머가 다량 포함된 R폼과 S폼의 혼합물을 걸러내고 유용한 S-폼 화합물의 양이 의약품 용도로 제품화에 충분한 순도인 S폼 화합물의 용액을 수득하는 단계;

(vi) 상기 S-폼 화합물의 용액으로부터 적당한 2차 용매를 사용, 의약품 용도로 제품화에 충분한 순도의 S-폼 제품을 정제하여 상기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.
제 1항에 있어서, 상기 (v) 단계의 용매가 할로겐용매로서의 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 트리클로로벤젠, 에테르 용매로서의 테트라히드로퓨란, 디옥산, 석유에테르, 디알킬에테르 및 t-부틸알킬에테르, 극성 용매로서의 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 및 디메틸술포옥시드, 및 알코올 용매로서의 메탄올, 에탄올, 프로판올, t-부탄올 및 n-부탄올로 구성된 군으로부터 선택되는 용매 및 이들의 혼합 용매임을 특징으로 하는 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 (vi) 단계의 용매가 탄화수소 용매로서의 펜탄, 헥산, 헵탄 및 옥탄, 및 할로겐용매로서의 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠 및 트리클로로벤젠으로 구성된 군으로부터 선택되는 용매 또는 이들의 혼합 용매임을 특징으로 하는 방법.