JP4896021B2 - 呼吸器系病原体ワクチンのためのアルファウイルスベクター - Google Patents
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Description
本発明は一般に、呼吸器系病原体に対する免疫反応を刺激するための組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、呼吸器系病原体に由来する1つ以上の抗原を発現するアルファウイルスレプリコン、アルファウイルスベクター構築物、アルファウイルスレプリコン粒子に関する。本明細書に記載された組成物は、1つ以上の呼吸器系病原体に対する(例えば、予防的および/または治療的な)免疫反応を生じさせるのに有用である。
アルファウイルスは、トガウイルス科の一連の遺伝的、構造的、および血清学的に近縁の節足動物媒介性ウイルスを含む。シンドビスウイルス、セムリキ森林熱ウイルス(SFV)、ロス川ウイルス(RR)、およびベネズエラ馬脳炎(VEE)ウイルスなど、少なくとも26種の既知のウイルスおよびウイルス亜型がアルファウイルス属に分類されている。
呼吸器系ウイルス、細菌および真菌など、呼吸器系病原体は、アルファウイルスレプリコンベクターベースのワクチン法に適した標的である。呼吸器系ウイルス病原体は、例えば、インフルエンザウイルス(FLU)、呼吸器系合胞体ウイルス(RSV)、パラインフルエンザウイルス(PIV)、SARSコロナウイルス(SARS−CoV)、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)などを含むことができる。
1.(a)インフルエンザウイルスノイラミニダーゼタンパク質をコードする異種核酸を含むアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
2.ノイラミニダーゼタンパク質をコードする上記の核酸が、N1、N2、N3、N4、N5、N6、N7、N8、およびN9からなる群から選択されたインフルエンザウイルス亜型に由来するものである、実施形態1に記載された免疫原性組成物。
3.上記アルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子が、インフルエンザウイルス赤血球凝集素タンパク質をコードする異種核酸をさらに含む、実施形態1に記載された免疫原性組成物。
4.赤血球凝集素タンパク質をコードする上記核酸がH1、H2、H3、H4、H5、H6、H7、H8、H9、H10、H11、H12、H13、H14、およびH15からなる群から選択されたインフルエンザウイルス亜型に由来する、実施形態3に記載された免疫原性組成物。
5.ノイラミニダーゼタンパク質をコードする上記核酸が第1のアルファウイルスサブゲノム接合部プロモーターと作動可能に連結し、また赤血球凝集素タンパク質をコードする上記核酸が第2のアルファウイルスサブゲノム接合部プロモーターと作動可能に連結している、実施形態3に記載された免疫原性組成物。
6.上記異種核酸が、配列内リボソーム進入部位(IRES)に相当する核酸をさらに含む、実施形態3に記載された免疫原性組成物。
7.(a)パラインフルエンザウイルス赤血球凝集素−ノイラミニダーゼタンパク質をコードする第1の異種核酸、およびパラインフルエンザウイルス融合タンパク質をコードする第2の異種核酸を含むアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む免疫原性組成物。
8.赤血球凝集素−ノイラミニダーゼタンパク質をコードする上記核酸が第1のアルファウイルスサブゲノム接合部プロモーターと作動可能に連結し、融合タンパク質をコードする上記核酸が第2のアルファウイルスサブゲノム接合部プロモーターと作動可能に連結している、実施形態7に記載された免疫原性組成物。
9.上記核酸が配列内リボソーム進入部位(IRES)に相当する核酸をさらに含む、実施形態7に記載された免疫原性組成物。
10.(a)呼吸器系合胞体ウイルス糖タンパク質Gをコードする第1の異種核酸、および呼吸器系合胞体ウイルス融合タンパク質をコードする第2の異種核酸を含み、該第1および第2の異種核酸が配列内リボソーム進入部位(IRES)によって分離されている、アルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、ならびに(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
11.(a)ヒトメタニューモウイルス糖タンパク質をコードする異種核酸を含むアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
12.(a)インフルエンザウイルスタンパク質をコードする第1の異種核酸、およびSARSコロナウイルスのタンパク質、呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質、パラインフルエンザウイルスのタンパク質およびヒトメタニューモウイルスのタンパク質からなる群から選択された1つのタンパク質をコードする第2の異種核酸を含むアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
13.上記第2の異種核酸がSARSコロナウイルスのタンパク質をコードする、実施形態12の免疫原性組成物。
14.(a)パラインフルエンザウイルスのタンパク質をコードする第1の異種核酸、および、呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質、SARSコロナウイルスのタンパク質およびヒトメタニューモウイルスのタンパク質からなる群から選択された1つのタンパク質をコードする第2の異種核酸を含むアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
15.上記第2の異種核酸が呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質をコードする、実施形態14の免疫原性組成物。
16.(a)呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質をコードする第1の異種核酸、および、ヒトメタニューモウイルスのタンパク質、パラインフルエンザウイルスのタンパク質およびSARSコロナウイルスのタンパク質からなる群から選択された1つのタンパク質をコードする第2の異種核酸を含むアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
17.上記第2の異種核酸がヒトメタニューモウイルスのタンパク質をコードする、実施形態16の免疫原性組成物。
18.(a)インフルエンザウイルスのタンパク質をコードする異種核酸を含む第1のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、(b)SARSコロナウイルスのタンパク質、呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質、パラインフルエンザウイルスのタンパク質およびヒトメタニューモウイルスのタンパク質からなる群から選択された1つのタンパク質をコードする異種核酸を含む第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(c)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
19.上記第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子がSARSコロナウイルスのタンパク質をコードする、実施形態18の免疫原性組成物。
20.(a)パラインフルエンザウイルスのタンパク質をコードする異種核酸を含む第1のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、(b)呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質、SARSコロナウイルスのタンパク質およびヒトメタニューモウイルスのタンパク質からなる群から選択された1つのタンパク質をコードする異種核酸を含む第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(c)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
21.上記第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子が呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質をコードする、実施形態20の免疫原性組成物。
22.(a)呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質をコードする異種核酸を含む第1のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、(b)ヒトメタニューモウイルスのタンパク質、パラインフルエンザウイルスのタンパク質およびSARSコロナウイルスのタンパク質からなる群から選択された1つのタンパク質をコードする異種核酸を含む第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(c)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
23.上記第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子がヒトメタニューモウイルスのタンパク質をコードする、実施形態22の免疫原性組成物。
24.(a)インフルエンザウイルスのタンパク質をコードする第1の異種核酸を含む第1のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、(b)インフルエンザウイルスタンパク質をコードする第2の異種核酸であって、上記第1の異種核酸とは異なる第2の異種核酸を含む、第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(c)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
25.(a)パラインフルエンザウイルスのタンパク質をコードする第1の異種核酸を含む第1のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、(b)パラインフルエンザウイルスタンパク質をコードする第2の異種核酸であって、上記第1の異種核酸とは異なる第2の異種核酸を含む、第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(c)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
26.(a)呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質をコードする第1の異種核酸を含む第1のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、(b)呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質をコードする第2の異種核酸であって、上記第1の異種核酸とは異なる第2の異種核酸を含む、第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(c)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
27.(a)SARSコロナウイルスのタンパク質をコードする第1の異種核酸を含む第1のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、(b)SARSコロナウイルスのタンパク質をコードする第2の異種核酸であって上記第1の異種核酸とは異なる第2の異種核酸を含む、第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(c)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
28.(a)ヒトメタニューロウイルスのタンパク質をコードする第1の異種核酸を含む第1のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、(b)ヒトメタニューロウイルスのタンパク質をコードする第2の異種核酸であって上記第1の異種核酸とは異なる第2の異種核酸を含む、第2のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(c)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
29.(a)インフルエンザウイルスのタンパク質をコードする第1の異種核酸、および上記第1の異種核酸とは異なる、インフルエンザウイルスのタンパク質をコードする上記第2の異種核酸を含むアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む、免疫原性組成物。
30.さらにアジュバントを含む、実施形態1〜29のいずれかに記載された免疫原性組成物。
31.インフルエンザウイルスのタンパク質をコードする上記核酸が、赤血球凝集素タンパク質をコードする配列、ノイラミニダーゼタンパク質をコードする配列、ヌクレオカプシドタンパク質をコードする配列、およびマトリックスタンパク質をコードする配列からなる群から選択される、実施形態12、18、24および29のいずれかに記載された免疫原性組成物。
32.SARSコロナウイルスのタンパク質をコードする上記核酸が、スパイクタンパク質をコードする核酸、エンベロープタンパク質をコードする核酸、ヌクレオカプシドタンパク質をコードする核酸、およびマトリックスタンパク質をコードする核酸からなる群から選択される、実施形態12、13、14、16、18、19、20、22、および27のいずれかに記載された免疫原性組成物。
33.ヒトメタニューロウイルスのタンパク質をコードする上記核酸が、糖タンパク質Gをコードする核酸、融合タンパク質をコードする核酸、ヌクレオカプシドタンパク質をコードする核酸、およびマトリックスタンパク質をコードする核酸からなる群から選択される、実施形態12、14、16、17、18、20、22、23、および28のいずれかに記載された免疫原性組成物。
34.パラインフルエンザウイルスのタンパク質をコードする上記核酸が、赤血球凝集素−ノイラミニダーゼタンパク質をコードする核酸、融合タンパク質をコードする核酸、ヌクレオカプシドタンパク質をコードする核酸、およびマトリックスタンパク質をコードする核酸からなる群から選択される、実施形態12、14、16、18、20、22、および25のいずれかに記載された免疫原性組成物。
35.呼吸器系合胞体ウイルスのタンパク質をコードする上記核酸が、糖タンパク質Gをコードする核酸、融合タンパク質をコードする核酸、ヌクレオカプシドタンパク質をコードする核酸、およびマトリックスタンパク質をコードする核酸からなる群から選択される、実施形態12、14、15、16、18、20、21、22、および26のいずれかに記載された免疫原性組成物。
36.上記のアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、およびレプリコン粒子が、シンドビスウイルス、セムリキ森林ウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、およびロス川ウイルスからなる群から選択された1つ以上のアルファウイルスに由来する、実施形態1〜29のいずれかに記載された免疫原性組成物。
37.上記免疫原性組成物が凍結乾燥されている、実施形態1〜29のいずれかに記載された免疫原性組成物。
38.哺乳動物において免疫反応を刺激する方法であって、実施形態1〜30に記載された免疫原性組成物を該哺乳動物に投与して免疫反応を生じさせることを含む方法。
39.(a)上記異種核酸と実質的に同じ源に由来するタンパク質、ポリペプチド、またはその一部、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む第2の免疫原性組成物を投与する第2の工程をさらに含む、実施形態38に記載された免疫反応を活性化させる方法。
40.第2の免疫原性組成物を投与する上記第2の工程がアジュバントを投与することをさらに含む、実施形態39に記載された方法。
41.筋肉内、鼻腔内、皮下、皮内、気管内、および経口から選択された経路で上記免疫原性組成物が投与される、実施形態38に記載された方法。
42.(a)異種核酸と実質的に同じ源に由来するタンパク質、ポリペプチド、またはその一部をコードする、非アルファウイルス由来のウイルス性ベクター、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む第2の免疫原性組成物を投与する第2の工程をさらに含む、実施形態38に記載された免疫反応を刺激する方法。
43.(a)異種核酸と実質的に同じ源に由来するタンパク質、ポリペプチド、またはその一部をコードする、弱毒化ウイルス、および(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤を含む第2の免疫原性組成物を投与する第2の工程をさらに含む、実施形態38に記載された免疫反応を刺激する方法。
44.実施形態1〜37のいずれかにおけるような免疫原性組成物を含むワクチン。
45.(a)実質的に精製され不活性化されたパラインフルエンザウイルスの調製物、(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤、および(c)アジュバントを含む免疫原性組成物。
46.上記アジュバントがMF59、LTK63、およびミョウバンからなる群から選択される、実施形態45に記載された免疫原性組成物。
47.(a)実質的に精製され不活性されたパラインフルエンザウイルスの調製物、(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤、および(c)アジュバントを含むパラインフルエンザウイルスワクチン。
48.上記アジュバントがMF59、LTK63、およびミョウバンからなる群から選択される、実施形態45に記載されたワクチン。
49.哺乳動物中において免疫反応を刺激する方法であって、実施形態45に記載された免疫原性組成物、または実施形態47に記載されたワクチンを上記哺乳動物に投与して、免疫反応を生じさせることを含む方法。
50.上記の免疫原性組成物またはワクチンが、筋肉内、鼻腔内、皮下、皮内、気管内、および経口からなる群から選択された経路で投与される、実施形態49に記載された方法。
本発明は、呼吸器系病原体をコードする少なくとも1つの異種核酸を含むアルファウイルスレプリコンベクター、アルファウイルスベクター構築物、またはアルファウイルスレプリコン粒子を含む免疫原性組成物に関する。免疫原性組成物(例えばワクチン)は、被験体に投与して免疫反応を生じさせるのに有用である。
本明細書記載の免疫原性組成物は、1つ以上のアルファウイルス構築物、レプリコンベクター、またはレプリコン粒子を含み、各構築物または粒子は、呼吸器系病原体に由来するタンパク質をコードする1つ以上の配列を含む。
上記のように、本明細書に記載されたレプリコン粒子は、一般的には、1つ以上のポリヌクレオチド配列(例えば、RNAレプリコン)を含む。レプリコン粒子中に存在するときは、これらのポリヌクレオチドは、1つ以上のアルファウイルス構造タンパク質によって囲まれて(相互作用して)いる。本発明を実施する際に使用することができるポリヌクレオチド配列および構造タンパク質の非限定な例が本明細書に記載されている。
本明細書記載の粒子、ベクターおよびレプリコンは、一般的には、コード配列および非コード配列である、さまざまな核酸配列を含む。本明細書記載の組成物が、通常、完全なアルファウイルスゲノムに満たないものを含む(例えば、アルファウイルスのゲノムに含まれるコード配列および/または非コード配列の全部に満たないものを含む)ことは明らかであろう。
本明細書記載の粒子およびレプリコンは、一般的には、(例えば、構造または非構造の)ポリペプチドをコードする配列、および、制御因子などの非コード配列を含む。非コード配列の非限定な例は、非構造タンパク質に仲介される増幅に必要な5’側配列、異種ヌクレオチド配列を発現させるための手段、および非構造タンパク質に仲介される増幅に必要な3’側配列(米国特許第5,843,723号、第6,015,694号、第5,814,482号;PCT特許公開WO97/38087、WO00/61772)を含む。本明細書の教示内容から、本明細書に記載された1つ、2つ以上、または全部の配列が、本明細書記載の粒子、ベクター、および/またはレプリコンに含まれることが可能であり、さらに、本明細書の教示内容に従って使用するために、これらの配列の1つ以上を改変するか、そうでなければ操作することが可能であることが明らかであろう。
また、本明細書記載の組成物は、さまざまなアルファウイルスポリペプチド、例えば、アルファウイルスの1つ以上の非構造ポリペプチド(nsP1、nsP2、nsP3、nsP4)または構造ポリペプチド(例えば、カプシド、エンベロープ糖タンパク質)をコードする1つ以上の配列を含むことも可能である。
アルファウイルスレプリコンまたはベクターのポリヌクレオチド成分を取り囲む(場合によっては相互作用する)構造タンパク質は、カプシドタンパク質とエンベロープタンパク質の両方を含むことができる。ほとんどの場合、ポリヌクレオチド成分は、ヌクレオカプシドを形成するカプシドタンパク質の複数のコピーに囲まれている。次に、ヌクレオカプシドは、好ましくは、エンベロープ糖タンパク質を含む脂質エンベロープによって囲まれている。アルファウイルスのカプシドタンパク質およびエンベロープ糖タンパク質は、Straussら(1994)Microbiol.Rev.,58:491−562に一般的に説明されている。カプシドタンパク質は、アルファウイルスの構造ポリプロテインのN末端タンパク質であり、ポリプロテインからのプロセッシングの後、アルファウイルスRNAおよび別のカプシドタンパク質単量体と相互作用して、ヌクレオカプシド構築物を形成する。アルファウイルスのエンベロープ糖タンパク質(例えば、E2、E1)は、レセプター結合、および標的細胞への進入に機能的に関与する表面「スパイク」としてエンベロープをもつ粒子から突き出ている。
本発明に係るアルファウイルスレプリコン粒子は、公開された多様な方法を利用して産生することができる。そのような方法は、例えば、インビトロ転写されたレプリコンと1つ以上の欠損ヘルパーRNAとの同時形質転換(Liljestrom,Bio/Technology 9:1356−1361,1991;Bredenbeekら,J.Virol.67:6439−6446,1993;Frolovら,J.Virol.71:2819−2829,1997;Pushkoら,Virology 239:389−401,1997;米国特許第5,789,245号および第5,842,723号)、またはプラスミドDNAベースのレプリコンと欠損ヘルパー構築物との同時形質転換(Dubenskyら,J.Virol.70:508−519,1996)などの一時的なパッケージング法、および安定したパッケージング細胞株(PCL)へのアルファウイルスレプリコンの導入(Poloら,PNAS 96:4598−4603,1999;米国特許第5,789,245号、第5,842,723号、第6,015,694号;WO97/38087、WO99/18226、WO00/61772、WO00/39318、およびWO01/92552)などを含む。その他の産生方法は、非欠損型ヘルパーベースのRNA、またはDNA構造タンパク質発現カセットであって、1つ以上のアルファウイルス構造タンパク質を作動可能にコードするものの使用を含む(米国特許第5、789、245号、第5、842、723号、第6、015、694号;WO97/38087、WO99/18226、WO00/61772、WO00/39318、WO01/92552、WO2004085660A2、WO2003023026A1)。
本発明は、不活化(または死滅させた)ウイルス(例えばPIV)を含む組成物、およびそれらを作製する方法を含む。不活化ウイルス組成物は予防用ワクチンとして使用することができる。好ましくは、不活化ウイルスワクチン組成物は、対数で約4〜8のプラーク形成単位(PFU)、またはミリリットルあたり対数で約4〜8の組織培養感染価50(TCID50)のウイルス力価に等しい量の不活化ウイルスを含む。さらにより好ましくは、この不活化ウイルスワクチン組成物は、対数で約5〜9のプラーク形成単位(PFU)、またはミリリットルあたり対数で約5〜9の組織培養感染価50(TCID50)のウイルス力価に等しい量の不活化ウイルスを含む。このワクチン組成物は、霊長類において免疫学的反応を起こすのに十分な量ウイルス抗原を含む。
本明細書記載の組成物および方法は、このように、ウイルス、真菌および/または細菌などの1つ以上の呼吸器系病原体由来のタンパク質をコードする核酸配列を含むアルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物またはレプリコン粒子を含む。本発明の目的では、事実上いかなるポリペプチドまたはポリヌクレオチドも利用することができる。
RSウイルスは、1歳未満の乳児および小児の気管支炎および肺炎の最も一般的な原因である。ほとんどの場合、発熱、鼻水、咳、時として喘鳴を伴って病気が始まる。最初のRSV感染で、乳児および幼児の25%〜40%が気管支炎または肺炎の兆候または症状を示し、0.5%〜2%が入院を要する。ほとんどの小児が8〜15日で治癒する。RSV感染のために入院した小児の大部分は、生後6ヶ月未満である。RSVは、通常は中程度ないし重度の風邪様の症状を伴いながら、一生感染を繰り返しもするが、重度の下部気道疾患があらゆる年齢、特に高齢においてか、または心臓、肺もしくは免疫系に欠陥のある人々に発生し得る。
ヒトパラインフルエンザウイルス(HPIV)は、幼児の下部気道疾患の一般的な原因としてはRSVに劣る。RSV同様、HPIVは一生感染を繰り返すことができ、通常は上部気道疾患(風邪および/または咽喉炎)によって顕在化する。HPIVはまた、繰り返し感染することにより、特に老人および免疫系不全患者に、深刻な下部気道疾患(例えば、肺炎、気管支炎、および気管支梢炎)を引き起こし得る。
ヒトメタニューモウイルスは、RSウイルスと同じパラミクソウイルス科の亜科の肺炎ウイルス属に属する、最近発見された呼吸器系病原体である。HMPVは、20年間にわたって小児から採集された鼻咽頭吸引液サンプル中に2001年にオランダで最初に認められた。以来、世界各国で同定されている。最近のHMPV調査報告によれば、呼吸器系疾患で入院するHMPV感染小児は、RSV感染小児と同様、気管支梢炎および肺炎との臨床診断をしばしば受ける。HMPV感染小児の臨床症状は、乾性咳嗽、鼻づまり、および喘鳴を含んでいた。最も一般的に報告された、胸部エックス線の異常は、肺炎の指標である両側浸潤影であった。最近の研究では、小児のヒトメタニューモウイルス(HMPV)感染を、RSウイルス(RSV)感染と同じような重症度の呼吸器系疾病に関連付けている。
重症急性呼吸器症候群(SARS)は、SARS関連コロナウイルス(SARS−CoV)と呼ばれるコロナウイルスによって引き起こされるウイルス性呼吸器系疾患である。SARSは、2003年2月にアジアで初めて報告された。その後数ヶ月間にわたって、2003年のSARSの世界的集団発生が抑え込まれるまで、この病気は北アメリカ、南アメリカ、ヨーロッパ、およびアジアの24より多い国々に拡大した。世界保健機関(WHO)によれば、2003年の集団発生期間中に、全世界で総計8,098人がSARSにより病気になった。そのうち774人が死亡した。一般的に、SARSは、高熱(100.4°F(>38.0℃)よりも高い体温)とともに始まる。この他の症状は、頭痛、全身の不快感および身体の痛みを含み得る。また、発症時には軽度の呼吸器症状を示す人もいる。患者の約10パーセント〜20パーセントが下痢を有する。2〜7日後、SARS患者は乾いた咳をするようになる。ほとんどの患者は肺炎に罹る。
インフルエンザウイルスは3つの異なる型、A型、B型、およびC型を含む。A型インフルエンザウイルスは、ウイルスの表面上の2個のタンパク質、赤血球凝集素(HA)およびノイラミニダーゼ(NA)に基づいて亜型に分けられる。15の異なるHA亜型および9の異なるNA亜型がある。これらのウイルスは、その表面タンパク質に従って分類される。例えば、「H7N2ウイルス」は、血球凝集素7タンパク質およびノイラミニダーゼ2タンパク質をもつA型インフルエンザの亜型を表す。野生のトリは、A型インフルエンザウイルスのすべての亜型の天然宿主である。B型インフルエンザおよびA型インフルエンザの特定の亜型(H1N1、H1N2およびH3N2)は、通常はヒトの間を循環していて、毎年病気の流行を引き起こす。C型インフルエンザウイルスは穏やかなので、流行を引き起こさない。A型ウイルスが、歴史的にインフルエンザの大流行の原因であった。
免疫原性タンパク質をコードする核酸を得ることができる呼吸器系細菌性病原体は、以下のものを含むが、これらに限定されない:結核菌(例えば、リポタンパク質、LPS、BCG抗原、抗原85B(Ag85B)の融合タンパク質、および/または、必要に応じて陽イオン性脂質小胞に処方されるESAT−6(Infect Immun.2004 October;72(10):6148)、結核菌(Mtb)イソクエン酸脱水素酵素に関連した抗原(Proc Natl Acad Sci USA.2004 Aug 24;101(34)12652)、および/またはMPT51抗原(Infect Immun.2004 July;72(7):3829);ジフテリア菌、百日咳菌、肺炎連鎖球菌(例えば、糖またはタンパク質の抗原、特に肺炎連鎖球菌由来の糖)、型別不能ヘモフィルスインフルエンザ菌、Moraxella catarrhalis(例えば、外膜タンパク質抗原(HMW−OMP)、C抗原、および/またはLPS);緑膿菌(例えば、内毒素A、Wzzタンパク質、緑膿菌LPS、より具体的にはPAO1(O5血清型)から単離されたLPS、および/または、外膜タンパク質F(OprF)などの外膜タンパク質(Infect Immun.2001 May;69(5):3510−3515));炭疽菌(例えば、A成分(致死因子(LF)および浮腫因子(EF))由来の炭疽菌抗原(任意には解毒されている)で、両者とも防御的抗原(PA)として知られる共通B成分を共有し得る);および/またはレジオネラ・ニューモフィラ菌(レジオネラ症):L.ニューモフィラ抗原−必要に応じて、破壊されたasd遺伝子をもつ細胞株に由来する(Infect Immun.1998 May;66(5):1898)。
免疫原性タンパク質をコードする核酸が由来し得る真菌性呼吸器系病原体は、以下のものが含まれるが、これらに限定されない:バレー熱の病原因子(抗原−2またはプロリン富化抗原(Ag2/PRA)(Silva,ら,(2005)FEMS Immunol Med Microbiol.2005 43(3):393−8))であるCoccidioides immitiを含むコクシジオイデス種、クリプトコッカス・ネオフォルマンス(例えば、クリプトコッカス抗原(Liaw,ら,(1998)J Clin Microbiol.33(6):1588−91))などのクリプトコッカス菌、カンジダ菌(例えば、カンジダ・アルビカンス)、およびアスペルギルス菌。
上記したように、免疫原性組成物は、好ましくは、少なくとも1つの呼吸器系病原体に由来する2つ以上の免疫原性タンパク質をコードする核酸を含む。この免疫原性組成物は、本明細書記載のタンパク質の任意の組み合わせを含むことができる。さらに、免疫原性タンパク質をコードする核酸は、例えば、免疫原性タンパク質がPIV、RSVまたはSARSに由来している場合、さまざまなアルファウイルスベクター構築物またはレプリコン粒子に含まれうる。例えば、該組成物が、同一または異なったPIVタンパク質をコードする2つの核酸を含む場合、この2つの核酸は別のアルファウイルス構築物または粒子に含まれているのが好ましくあり得る。同様に、組成物が、同一または異なったSARSタンパク質、あるいは同一または異なったRSVタンパク質をコードする2つの核酸を含んでいる場合、この2つの核酸が、別のアルファウイルス構築物または粒子に含まれているのが好ましくあり得る。
呼吸器系病原体に由来する抗原は、例えば、哺乳動物細胞、鳥類細胞、バキュロウイルス、細菌、および酵母で用いられる系など、当該分野において知られたさまざまな発現系において産生することができる。このような発現系では、一般的には、免疫原性タンパク質をコードするポリヌクレオチドが使用される。このような配列は、本明細書記載のアミノ酸配列を翻訳するなど、分子生物学の標準的技術を利用して得られる。したがって、本発明は、本発明のウイルス性抗原をコードするポリヌクレオチドを含む。さらに、本発明のウイルス性抗原は合成化学法によって(少なくとも部分的に、好ましくは全部を)製造することができる。
また、本発明は、本明細書に記載されているアルファウイルスのレプリコン粒子、ベクターおよび/またはレプリコンならびに不活化ウイルスのいずれかを、薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤とともに含む薬学的組成物も提供する。本発明は、不活化ウイルスに関する上記の手順が、アルファウイルスベクター(例えば、レプリコン粒子)にも適用可能であり得ると考えている。特定の好ましい実施形態の範囲内で、十分な量の処方用緩衝液を、精製されたレプリコン粒子に添加して水性懸濁液を作成する。好ましい実施形態において、処方用緩衝液は、水の中に糖類および緩衝化成分を含み、1つ以上のアミノ酸または高分子量の構造添加物も含むことができる。処方用緩衝液は、十分な量を添加して、構成物質の望ましい最終濃度に達して、レプリコン粒子を最小限に希釈する。そして、この水性懸濁液を、好ましくは−70℃で貯蔵するか、直ちに乾燥させる。
本発明の免疫原性組成物(例えば、ワクチン)は、他の免疫調節因子と組み合わせて投与され得る。具体的には、組成物は、通常、アジュバントを含む。本発明で利用されるアジュバントは、下記に示されたものの1つ以上を含むが、これらに限定されない。
本発明において、アジュバントとして使用するのに適した無機物含有組成物は、アルミニウム塩およびカルシウム塩などの無機物塩などである。本発明は、水酸化物(例えば、オキシ水酸化物)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシホスフェート、オルトリン酸塩)、硫酸塩などの無機塩(例えば、Vaccine Design...(1995)Powell & Newman.編 ISBN:030644867X.Plenumの8章および9章参照)、または、さまざまな無機化合物の混合物(例えば、必要に応じて、リン酸塩を過度に含む、リン酸塩アジュバントと水酸化物アジュバントとの混合物)を含み、これらの化合物は任意の適当な形状(例えば、ゲル、結晶、非結晶など)を取り、かつ、塩に吸着していることが好ましい。無機物含有組成物は、金属塩の粒子としても処方することができる(WO00/23105)。
アジュバントとして利用するのに適した油エマルジョン組成物としては、MF59(マイクロフルイダイザー(microfluidizer)を用いてサブミクロン粒子に処方された5%スクアレン、0.5%Tween80、および0.5%Span85)など、スクアレン−水エマルジョンが挙げられる。WO90/14837参照。また、Podda,“The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants:experience with the MF59−adjuvanted vaccine”,Vaccine(2001)19:2673−2680,Frey,ら,“Comparison of the safety,tolerability,and immunogenicity of a MF59−adjuvanted influenza vaccine and a non−adjuvanted influenza vaccine in non−elderly adults”,Vaccine(2003)21:4234−4237も参照。MF59は、FLUADTMインフルエンザウイルスの3価性サブユニットワクチンにおけるアジュバントとして使用されている。
サポニン処方物も、アジュバントとして使用され得る。サポニンは、広範な植物種の樹皮、葉、茎、根および花にも存在するステロール配糖体およびトリテルペノイド配糖体の不均質なグループである。Quillaia saponaria Molinaの木の樹皮から単離されたサポニンは、アジュバントとして広く研究されてきた。また、サポニンは、Smilax ornata(サルサパリラ(Sarsaprilla))、Gypsophilla paniculata(ブライズベール(brides veil))、およびSaponaria officianalis(ソープルート(soap root))からも商業的に得られ得る。サポニンのアジュバント処方物は、QS21などの精製された処方物、およびISCOMなどの脂質処方物などである。
ビロソームおよびウイルス様粒子(VLP)も、本発明においてアジュバントとして利用され得る。これらの構造体は一般に、必要に応じてリン脂質と混合または処方されている、ウイルスに由来する1つ以上のタンパク質を含む。これらは一般に、非病原性、非複製性であり、通常、天然のウイルスゲノムを全く含まない。ウイルスタンパク質は組み換え生成され得るか、完全なウイルスから単離され得る。ビロソームまたはVLPにおいて使用するのに適した、これらウイルスタンパク質は、インフルエンザウイルス(例えば、HAまたはNA)、B型肝炎ウイルス(例えば、コアまたはキャプシドタンパク質)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄疫ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、HIV、RNAファージ、Qβファージ(例えば、コートタンパク質)、GAファージ、frファージ、AP205ファージ、およびTy(例えば、レトロトランスポソンTyタンパク質p1)に由来するタンパク質などである。VLPは、さらにWO03/024480、WO03/024481、およびNiikuraら,“Chimeric Recombinant Hepatitis E Virus−Like Particles as an Oral Vaccine Vehicle Presenting Foreign Epitopes”,Virology(2002)293:273−280;Lenzら,“Papillomavirus−Like Particles Induce Acute Activation of Dendritic Cells”,Journal of Immunology(2001)5246−5355;Pinto,ら,“Cellular Immune Responses to Human Papillomavirus(HPV)−16L1 Healthy Volunteers Immunized with Recombinant HPV−16L1 Virus−Like Particles”,Journal of Infectious Diseases(2003)188:327−338;およびGerberら,“Human Papillomavirus Virus−Like Particles Are Efficient Oral Immunogens when Coadministered with Escherichia coli Heat−Labile Entertoxin Mutant R192G or CpG”,Journal of Virology(2001)75(10):4752−4760で検討されている。ビロソームは、さらに、例えば、Gluckら,“New Technology Platforms in the Development of Vaccines for the Future”,Vaccine(2002)20:B10−B16で検討されている。免疫増強性再構成インフルエンザビロソーム(IRIV)は、鼻腔内に投与される3価のINFLEXALTM生成物{Mischler & Metcalfe(2002)Vaccine 20 Suppl 5:B17−23}およびINFLUVAC PLUSTM生成物においてサブユニット抗原送達系として利用されている。
本発明において利用されるのに適したアジュバントには、以下のような細菌性または微生物性の誘導体がある。
このような誘導体は、モノホスホリルリピドA(MPL)および3−O−脱アシル化MPL(3dMPL)などである。3dMPLは、4、5または6個のアシル化鎖をもつ3脱−O−アシル化モノホスホリルリピドAの混合物である。好ましい「小粒子」型の3脱−O−アシル化モノホスホリルリピドAがEP0689454に開示されている。このような「小粒子」の3dMPLは、0.22ミクロン膜で濾過して滅菌できるほど小さい(EP0689454参照)。他の非毒性LPS誘導体は、モノホスホリルリピドAの模倣体、例えばRC−529など、リン酸アミノアルキルグルコサミニド誘導体などである。Johnsonら(1999)Bioorg Med Chem Lett 9:2273−2278参照。
リピドA誘導体は、例えば、OM−174など、大腸菌に由来するリピドAの誘導体などである。OM−174は、例えばMeraldiら,“OM−174, a New Adjuvant with a Potential for Human Use, Induces a Protective Response with Administered with the Synthetic C−Terminal Fragment 242−310 from the circumsporozoite protein of Plasmodium berghei”,Vaccine(2003)21:2485−2491;およびPajak,ら,“The Adjuvant OM−174 induces both the migration and maturation of murine dendritic cells in vivo”,Vaccine(2003)21:836−842に記載されている。
本発明においてアジュバントとしての利用に適する免疫刺激オリゴヌクレオチドは、CpGモチーフ(非メチル化シトシンとそれに続くグアノシンを含み、リン酸エステル結合によって連結された配列)を含むヌクレオチド配列などである。パリンドローム配列またはポリ(dG)配列を含む、細菌の2本鎖RNAまたはオリゴヌクレオチドも、免疫刺激性であることが示されている。
細菌性ADPリボシル化毒素およびそれらの無毒化された誘導体は、本発明においてアジュバントとして使用することができる。好ましくは、このタンパク質は、大腸菌(すなわち、大腸菌熱不安定性エンテロトキシン「LT」)、コレラ(「CT」)、または百日咳(「PT」)に由来する。無毒化ADPリボシル化毒素を粘膜アジュバントとして使用することが、WO95/17211に記載されており、非経口アジュバントとしてはWO98/42375に記載されている。好ましくは、このアジュバントは、例えば、LT−K63、LT−R72、およびLTR192Gなどの無毒化LT変異体である。ADPリボシル化毒素およびそれらの無毒化された誘導体、特にLT−K63およびLT−R72をアジュバントとして使用することが、以下の参考文献に見出され得る。Beignon,ら,“The LTR72 Mutant of Heat−Labile Enterotoxin of Escherichia coli Enhances the Ability of Peptide Antigens to Elicit CD4+T Cells and Secrete Gamma Interferon after Coapplication onto Bare Skin”,Infection and Immunity(2002)70(6):3012−3019;Pizza,ら,“Mucosal vaccines:non toxic derivatives of LT and CT as mucosal adjuvants”,Vaccine(2001)19:2534−2541;Pizza,ら,“LTK63 and LTR72, two mucosal adjuvants ready for clinical trials”Int.J.Med.Microbiol(2000)290(4−5):455−461;Scharton−Kerstenら,“Transcutaneous Immunization with Bacterial ADP−Ribosylating Exotoxins, Subunits and Unrelated Adjuvants”,Infection and Immunity(2000)68(9):5306−5313;Ryanら,“Mutants of Escherichia coli Heat−Labile Toxin Act as Effective Mucosal Adjuvants for Nasal Delivery of an Acellular Pertussis Vaccine:Differential Effects of the Nontoxic AB Complex and Enzyme Activity on Th1 and Th2 Cells”Infection and Immunity(1999)67(12):6270−6280;Partidosら,“Heat−labile enterotoxin of Escherichia coli and its site−directed mutant LTK63 enhance the proliferative and cytotoxic T−cell responses to intranasally co−immunized synthetic peptides”,Immunol.Lett.(1999)67(3):209−216;Peppoloniら,“Mutants of the Escherichia coli heat−labile enterotoxin as safe and strong adjuvants for intranasal delivery of vaccines”,Vaccines(2003)2(2):285−293;およびPineら,(2002)“Intranasal immunization with influenza vaccine and a detoxified mutant of heat labile enterotoxin from Escherichia coli(LTK63)”J.Control Release(2002)85(1−3):263−270。アミノ酸置換の数的な参照については、好ましくは、Domenighiniら,Mol.Microbiol(1995)15(6):1165−1167に示されたADPリボシル化毒素のAおよびBサブユニットのアラインメントに基づく。
生体接着剤および粘膜接着剤も、アジュバントとして使用することができる。適当な生体接着剤は、エステル化されたヒアルロン酸ミクロスフィア(Singhら(2001)J.Cont.Rele.70:267−276)、またはポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類、およびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体などの粘膜接着剤などである。キトサン、およびその誘導体も、アジュバントして使用できる。例えば、WO99/27960参照。
微粒子もアジュバントとして利用され得る。ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)を用いた、生物分解性で無毒性の物質(例えば、ポリ(□−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトン)から形成される微粒子(すなわち、直径約100nm〜約150μm、より好ましくは直径約200nm〜約30μm、および最も好ましくは直径約500nm〜約10μmの粒子)が好ましく、必要に応じて、(例えば、SDSによって)負に帯電した表面、または(例えば、CTABなどの陽イオン性界面活性剤によって)正に帯電した表面をもつように処理される。
アジュバントとして利用するのに適したリポソーム処方物の例は、米国特許第6,090,406号、米国特許第5,916,588号およびEP0626169に記載されている。
本明細書記載の免疫原性組成物とともに利用するのに適したアジュバントは、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルなどである。WO99/52549。このような処方物はさらに、オクトキシノールと混合したポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤(WO01/21207)、および、例えば、オクトキシノールのような少なくとも1つの付加的非イオン性界面活性剤と混合したポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤(WO01/21152)を含む。
PCPP処方物は、例えば、Andrianovら,“Preparation of hydrogel microspheres by coacervation of aqueous polyphosphazene solutions”,Biomaterials(1998)19(1−3):109−115およびPayneら,“Protein Release from Polyphosphazene Matrices”,Adv.Drug.Delivery Review(1998)31(3):185−196に記載されている。
本明細書において、アジュバントとして利用するのに適したムラミルペプチドの例は、N−アセチル−ムラミル−L−トレオニル−D−イソグルタミン(thr−MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−l−アラニル−d−イソグルタミン(nor−MDP)、N−アセチルムラミル−1−アラニル−d−イソグルタミニル−l−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ−エチルアミンMTP−PE)などである。
本明細書において、アジュバントとして利用するのに適したイミダゾキノリン化合物の例は、イミキモド、およびそのアナログなどであり、さらに、Stanley,“Imiquimod and the imidazoquinolines:mechanism of action and therapeutic potential”Clin Exp Dermatol(2002)27(7)571−577;Jones,“Resiquimod 3M”,Curr Opin Investig Drugs(2003)4(2):214−218;および米国特許第4,689,338号、第5,389,640号、第5,268,376号、第4,929,624号、第5,266,575号、第5,352,784号、第5,494,916号、第5,482,936号、第5,346,905号、第5,395,937号、第5,238,944号、および第5,525,612号に記載されている。
すべて本発明においてアジュバントとして利用するのに適した、チオセミカルバゾン化合物の例、および、化合物を処方、製造、スクリーニングする方法は、WO04/60308に記載されたものなどである。チオセミカルバゾンは、TNF−●などのサイトカインを産生させるためにヒト末梢血単核細胞を刺激するのに特に有効である。
すべて本発明においてアジュバントとして利用するのに適した、トリプタントリン化合物の例、および化合物を処方、製造、スクリーニングする方法は、WO04/64759に記載されたものなどである。トリプタントリン化合物は、TNF−●などのサイトカインを産生させるためにヒト末梢血単核細胞を刺激するのに特に有効である。
(2)サポニン(例えば、QS21)+無毒性LPS誘導体(例えば、3dMPL)(WO94/00153参照);
(3)サポニン(例えば、QS21)+無毒性LPS誘導体(例えば、3dMPL)+コレステロール;
(4)サポニン(例えば、QS21)+3dMPL+IL−12(必要に応じて+ステロール)(WO98/57659)
(5)3dMPLと、例えば、QS21および/または油中水型エマルジョンとの組み合わせ(欧州特許出願0835318、0735898および0761231参照);
(6)10%スクアレン、0.4%Tween80、5%プルロニックブロックポリマーL121、およびthr−MDPを含むSAFであって、マイクロ流動化処理されてサブミクロンエマルジョンになっているか、ボルテックス処理されて粒子サイズのより大きいエマルジョンになったもの。
(8)1つ以上の無機物塩(例えば、アルミニウム塩)+LPSの無毒性誘導体(例えば、3dPML)。
本発明においてアジュバントとしての利用に適したヒト免疫調節因子には、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12など)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−□)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子などのサイトカインが含まれる。
アルファウイルスレプリコン、レプリコン粒子およびベクター構築物を用いて、例えば、免疫応答を活性化する、呼吸器系病原体由来の抗原をコードする異種配列を含む、多様なヌクレオチド配列を送達することができる。上記のヌクレオチド配列は、既述されたものなどであり、保存株から得ることができ、公開配列を利用してウイルスRNAまたは他のRNAから容易にクローニングされ得るか、または、例えば、Applied Biosystems Inc.のDNA合成装置(例えば、APB DNA合成装置モデル392(Foster City,CA))で合成され得る。
インフルエンザウイルスのHA抗原、NA抗原、またはNP抗原をコードする遺伝子を含むアルファウイルスレプリコンベクターの構築
インフルエンザウイルス株であるA/パナマ/2007/99Resvir−17(H3N2)(2000年から2003年の生産のための推奨ワクチン株)およびWS/33(H1N1)をNational Institute of Biological Standards and Controls:NIBSC, Herdfordshire, UK)から入手した。ウイルスのシードストックから、またはこれらのウイルスに感染した卵の尿膜腔液のいずれかから、QIAamp(登録商標)のウイルスRNAミニキット(QIAGEN GmbH,Hilden,Germany)を用いて全RNAを抽出した。そして、これらのインフルエンザウイルスRNAを逆転写用の鋳型として以下のとおり用いた。
インフルエンザウイルス抗原をコードする遺伝子を少なくとも2つ含むアルファウイルスレプリコンベクターの構築
例えば、バイシストロン性(bicistronic)構築物(図2)のように、同一のレプリコンベクターの中に少なくとも2つの別々に抗原をコードする遺伝子を含むさらなるレプリコンベクターを作成した。特に、代表的な例では、脳心筋炎ウイルス(EMCV)の配列内リボソーム進入部位(IRES)配列(Dule,ら,1992,J.Virol.86:6126)を用いて、赤血球凝集素抗原およびノイラミニダーゼ抗原の両方を同時発現させた。
IN−F
このPCR生成物を精製し、NotIで消化し、これもNotIで消化された、HAのみを発現するアルファウイルスベクターに連結して、2つのFLU遺伝子の発現をもたらす重複サブゲノムプロモーターをもつバイシストロン性HA+NA構築物を作成した。
1つ以上のインフルエンザウイルス抗原を発現するアルファウイルスレプリコン粒子の作製
上記および当分野において使用されている、いくつもの利用可能な方法(例えば、インビトロで転写された欠損ヘルパーRNAとのRNAの同時形質転換法、パッケージング細胞株への導入)を用いて、上記のレプリコン構築物を含むアルファウイルスレプリコン粒子を調製する。
ヒトパラインフルエンザウイルスのHN抗原またはF抗原をコードする遺伝子を含むアルファウイルスレプリコンベクターの作製
ヒトパラインフルエンザウイルス3型(hPIV3)の融合タンパク質(F)を発現するアルファウイルスレプリコン粒子を作製するために、Fのオープンリーディングフレーム(GenBank登録番号Z11575のゲノム配列のnt4690〜nt5589;およびStokes,ら,1992,Virus Res.25(1−2),91−103)を、標準的な市販の遺伝子合成技術によって2重鎖DNA分子として合成し、その配列を確認し、そして、合成された遺伝子を、GenScript CorporationによってpUC18ベクターにクローニングした。
TM−F1(配列番号:18):
PIVf:
ヒトパラインフルエンザウイルスのHN抗原およびF抗原の両方を同時に発現するアルファウイルスレプリコンベクターの作製
hPIV3のHNおよびF抗原を同時発現するアルファウイルスレプリコンベクターを、例えば、IRES−バイシストロン性構築物(上記)として、または、二重のサブゲノムプロモーター構築物(これも上記)として、複数の方法で構築することができる(図3)。
1つ以上のパラインフルエンザウイルス抗原を発現するアルファウイルスレプリコン粒子の製造
上記および当分野において使用されている、いくつもの利用可能な方法(例えば、1つ以上のインビトロで転写された欠損ヘルパーRNAとのレプリコンRNAの同時形質転換法、パッケージング細胞株へのレプリコン導入)を用いて、上記のレプリコン構築物を含むアルファウイルスレプリコン粒子を調製することが可能である。例えば、実施例4および5に記載されたパラインフルエンザウイルスのHN遺伝子を含むレプリコンベクターを、インビトロで転写して、Perriら,2003,J.Virol.77:10394−10403)に記載されているようなレプリコン粒子を製造するために使用した。
RSウイルスのG抗原およびF抗原をコードする遺伝子を含むアルファウイルスレプリコンベクターの作製
RSVの融合糖タンパク質(F)を発現するアルファウイルスレプリコンベクターを構築するために、Fのオープンリーディングフレームを、標準的な市販の遺伝子合成技術によって2重鎖DNA分子として、ヒトA2株(GenBank登録番号M74568のnt5661〜nt7382のゲノム配列;Wertz,ら,1985,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 82,4075−4079)から作製し、その配列を確認し、そして、合成した遺伝子を、Retrogen CorporationによるpUC18ベクターにクローニングした。
RSV−Gf:
RSV−Gfオリゴヌクレオチドは、好都合な制限部位AscI、続いて開始ATGの上流にあるコザックコンセンサス配列を含む。RSV−Grオリゴヌクレオチドは、制限部位NotIを含む。増幅後、DNAフラグメントをQIAquick−spin(Qiagen)によって精製し、AscIおよびNotIによって消化してゲル精製する。次に、このフラグメントを、予めAscIおよびNotIで消化し、エビ由来アルカリホスファターゼで処理し、0.7%アガロースゲルから精製しておいたVCR Chim2.1レプリコンベクターDNAに連結して、構築物VCR−Chim2.1−GRSVを作製する(図4)。同様に、Fタンパク質をコードするcDNA(ゲノム配列のnt5661〜nt7382)を、前記実施例に記載したようにして、例えばA2株のような、ヒトまたは動物(家畜)の単離体から作製する。このcDNAを、Ventポリメラーゼ(NEB)またはPfu(Stratagene)、および下記のオリゴヌクレオチドを用い、標準的な3段階PCR増幅法(94℃で30秒間、60℃で30秒間、72℃で1分間を30サイクル)によって増幅する:
RSV−Ff:
RSウイルスのG抗原およびF抗原の両方を同時に発現するアルファウイルスレプリコンベクターの構築
RSVのG抗原とF抗原との両方、またはFもしくはGのいずれかと別の抗原(例えば、M2−1)とを同時発現するアルファウイルスレプリコンベクターを、例えば、IRES−バイシストロン性構築物(上記)として、または、二重のサブゲノムプロモーター構築物(これも上記)として、複数の方法で構築する(図4)。
1つ以上のRSウイルス抗原を発現するアルファウイルスレプリコン粒子の製造
上記および当分野において使用されている、いくつもの利用可能な方法(例えばインビトロで転写された欠損ヘルパーRNAとのRNAの同時形質転換法、パッケージング細胞株への導入法)を用いて、上記のレプリコン構築物を含むアルファウイルスレプリコン粒子を調製することが可能である。例えば、RSウイルスのG遺伝子を含むレプリコンベクターは、インビトロで転写して、Perriら(2003)J.Virol.77:10394−10403)に記載されているようなレプリコン粒子を製造するために使用する。トランスフェクトされた細胞培養上清を回収してレプリコン粒子を得、濾過によって清澄化し、イオン交換クロマトグラフィー(WO0192552)を行い、さらなる濾過工程を行い、精製されたレプリコン粒子物質を薬学的に受容可能な希釈剤に処方した。当該分野において標準的な技術(米国特許第6015694号、第5789245号、第5843723号、第6451592号;Perriら(2003)J.Virol.77:10394−10403;Poloら上記;WO0192552)を用いて、レプリコン粒子の力価の測定、およびレプリコンを受容可能なウイルスが混入していないことの判定を行う。抗原発現の確認は、レプリコン粒子による培養細胞の感染後、免疫染色、またはその他適当な技術により行う。
ヒトメタニューモウイルスのG抗原をコードする遺伝子を含むアルファウイルスレプリコンベクターの構築
ヒトメタニューモウイルス(HMPV)の付着タンパク質(G)を発現するアルファウイルスレプリコンベクターを構築するために、前記実施例に記載されているような感染培養物から抽出されたRNA上でのRT−PCRによって、Gタンパク質をコードするcDNA配列を、例えば、単離体00−1(Van Den Hoogenら 2001,Nature Med.7:719−724、GenBank登録番号#AF371337)などのヒトウイルス単離体から作製する。以下のように、PCR増幅するための正方向オリゴヌクレオチドは、AscI部位およびコザックコンセンサス配列を含み、逆方向オリゴは、NotI部位を含む。
HMPV−Gf:
SARSコロナウイルスのスパイク抗原をコードする遺伝子を含むアルファウイルスレプリコンベクターの構築
SARSウイルスのスパイク遺伝子は、その全体(全長のスパイクタンパク質をコードする)または、例えば、コードされるスパイクタンパク質が全長よりも短くなる(例えば、膜貫通領域および細胞質尾部の欠失)よう、配列の欠失もしくは切断を含む改変型をアルファウイルスレプリコンベクターの中に取り込むことができる。例えば、スパイク遺伝子を全長遺伝子として、標準的なRT−PCR条件によってVCR−chim2.1ベクター(WO02/99035)にクローニングすることが可能である。標準的なRT−PCRにおける逆転写工程には、Superscript予備増幅キット(Invitrogen)および以下のプライマーを用いる:
Sp−RT−R
不活化PIVワクチンの製造
PIV3株JSを用いてLLC−MK2細胞に感染させ、感染から96時間後に回収した培地上清を0.2μmフィルタで清澄化および濾過した。約450mlの回収した培地を、陽イオン交換樹脂であるFractogel(登録商標) EMDSO3 −(M)(s−Fractogel(登録商標)、EM Industries)を含む10mlのカラムに適用した。このカラムを、0.5NのNaOH、その後10カラム容量のWFIで消毒し、10mMのリン酸ナトリウム、125mMの塩化ナトリウム、pH7.0で平衡化した。
アルファウイルスレプリコン粒子ワクチンを用いたインフルエンザウイルス特異的免疫応答の刺激
FLU抗原特異的免疫応答の刺激を示すために、HA抗原を発現するSINレプリコン粒子を用いて、市販のサブユニットFLUワクチン抗原と並行してBALB/cマウスを免疫した。レプリコン粒子およびタンパク質を筋肉内に2回投与し、各免疫後に標準的なELISAアッセイによってHA特異的な血清抗体応答を測定した。
インフルエンザウイルス抗原を発現するアルファウイルスレプリコン粒子によって免疫された動物におけるインフルエンザウイルス曝露に対する防御
6週齢のメスのBalb/cマウスをCharles River Laboratoriesから購入した。曝露に用いるインフルエンザウイルスWS/33をインビボで滴定して、無処理のマウスに対する致死用量を決定した。免疫には、106個の投与量のFLU HAまたはFLU NAのいずれかを発現するレプリコン粒子、または3μgの赤血球凝集素を含むFLUサブユニットワクチン調製物(1価、A/New Caledonia/20/99(H1N1)の再集合体)を容量50μlのPBSに入れ、前脛骨筋に投与して各群のマウス(10匹/群)に受容させた。マウスを3週間おきに2回免疫した。2回目に免疫してから2週間後、マウスを生WS/33インフルエンザウイルスに曝露した。20μl(各鼻孔に対して10μl)の上記尿膜腔液をPBSで1000倍に希釈し(約100LD50)、麻酔なしで鼻腔内に投与して、上気道にウイルスを感染させた。
HN抗原を発現するアルファウイルスレプリコン粒子ワクチンを用いたパラインフルエンザウイルス特異的免疫応答の刺激
本明細書において既述したように、アルファウイルスレプリコン粒子は、温血哺乳動物に投与した後、さまざまな呼吸器系病原体(例えば、ウイルス、細菌、真菌など)に対する免疫応答を刺激するために利用することができる。
PIVワクチンの有効性:鼻腔内曝露からの動物の防御
マウスの免疫原性実験に加えて、本発明のPIVワクチンをワクチンの効力について評価した。文献に記載されているように(例えば、Ottoliniら,2002,J.Infect.Dis.186:1713−1717;Taoら,1999,Vaccine 17:1100−1108;Brideauら,1993,J.Gen.Virol.74:471−477;Durbinら,2000,Vaccine 18:2462−2469;Pennathurら,2003,J.Gen.Virol.84:3253−3261参照)、ウイルス曝露の後、防御を測定した。ハムスターの曝露モデルでは、鼻腔内曝露後、ヒトPIV3ウイルスは増殖感染して、ハムスターの肺および鼻甲介の中で複製する。PIV曝露ウイルスが、免疫された動物のこれらの組織の中で顕著に複製できにくくなることから明らかなように、有効なワクチンは、鼻腔内曝露からの防御をもたらす。
HN抗原およびF抗原を同時発現するアルファウイルスレプリコン粒子ワクチンを用いたパラインフルエンザウイルス特異的免疫応答の刺激
本明細書において既述したように、複数の抗原を同時発現するレプリコン粒子は、温血哺乳動物に投与した後、パラインフルエンザウイルスに対する免疫応答を刺激するために利用することができる。
G抗原およびF抗原を同時発現するアルファウイルスレプリコン粒子ワクチンを用いたRSウイルス特異的免疫応答の刺激
レプリコン粒子は、温血哺乳動物に投与した後、RSウイルス(RSV)に対する免疫応答を刺激するために使用することができる。例えば、実施例8および9に記載したように、RSVのG抗原およびF抗原の両方を同時発現するレプリコン粒子を、ヒトにおける臨床評価に先立って、多数の動物モデル(例えば、マウス、コットンラット、サル)で評価する。例えば、IM、IN、SC、ID、IN後IMなど、さまざまな経路のいずれかによって処方物を投与する。レプリコン粒子を、少なくとも104、105、106、107、または108感染ユニット(IU)の投与量で1回以上送達する。結合抗体(ELISA)および/または中和抗体の標準的測定法によって免疫原性を測定し、文献に記載されているようにして(例えば、Princeら,2001,J.Gen.Virol.82:2881−2888;Liら,2000,Virology 269:54−65参照)、ウイルスに曝露した後、防御を判定することができる。
G抗原を発現するアルファウイルスレプリコン粒子ワクチンを用いたヒトメタニューモウイルス特異的免疫応答の刺激
レプリコン粒子は、温血哺乳動物に投与した後、ヒトメタニューモウイルス(HMPV)に対する免疫応答を刺激するために使用される。例えば、実施例10に記載したように、HMPVのG抗原を発現するレプリコン粒子を、ヒトにおける臨床評価に先立って、多数の動物モデル(例えば、マウス、コットンラット、フェレット、サル)で評価する。
2つの抗原を同時発現するアルファウイルスレプリコン粒子ワクチンを用いた複数の呼吸器系ウイルス病原体に対する免疫応答の刺激
アルファウイルス由来の構築物および上記教示内容、多数のさらなるバイシストロン性構築物を構築する(図5)。これらの構築物は、上記したウイルス、細菌、および/または真菌の病原体など、1つより多い呼吸器系病原体に由来するタンパク質をコードする遺伝子を含むことができる。このような構築物は、好ましくは、異種配列(抗原コード配列)の同時発現を行なう手段として、重複したサブゲノムプロモーターまたはIRES要素(既述)を使用することに基づく。
SGP−正方向
RSVのF遺伝子に作動可能に結合したアルファウイルスサブゲノム接合部プロモーターを含むPCRフラグメントをNotIで消化して、VCR−Chim2.1−HNPIV3(これもNotIで消化し、アルカリホスファターゼで処理した)に連結して、バイシストロン性構築物のVCR−Chim2.1−HNPIV3−sgp−FRSVを作出した。
さまざまな抗原を発現するアルファウイルスレプリコン粒子の少なくとも2つの集団を含むワクチンを用いた複数の呼吸器系病原体に対する免疫応答の刺激
上記したような第1の呼吸器系病原体に由来する1つ以上のポリペプチド抗原をコードするレプリコンベクター粒子を、1つより多い疾患を予防するのに有用な免疫原性組成物として、上記したような第2の呼吸器系病原体に由来する1つ以上のポリペプチド抗原をコードするレプリコン粒子と組み合わせることができる。このような併用ワクチンは、少なくとも2つのこのようなレプリコン粒子の集団、3つ以上のレプリコン粒子の集団、および4つ以上のレプリコン粒子の組み合わせなど、多岐にわたる異なった組み合わせを含むことが可能である。
Claims (32)
- 免疫原性組成物であって、該組成物は、以下:
(a)アルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子であって、以下:
(i)呼吸器系病原体に由来する少なくとも1つの免疫原性タンパク質をコードする第1の異種核酸、および
(ii)呼吸器系病原体に由来する少なくとも1つの免疫原性タンパク質をコードする第2の異種核酸
を含み、該第1および第2の異種核酸が、同一の呼吸器系病原体の異なる株に由来する同一のタンパク質をコードする、アルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子;ならびに
(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤
を含む、免疫原性組成物。 - 前記呼吸器系病原体が、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、RSウイルス、ヒトメタニューモウイルス、およびSARSウイルスからなる群から選択されるウイルスである、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記呼吸器系病原体が、Mycobacterium tuberculosis、Corynebacterium diphtheriae、Bordatella pertussis、Streptococcus pneumoniae、型別不能Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Pseudomonas aeruginosa、Bacillus anthracis(炭疽菌)、およびLegionella pneumophila(レジオネラ症)からなる群から選択される細菌である、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記呼吸器系病原体がインフルエンザウイルスであり、前記第1の異種核酸が、第1のインフルエンザウイルス株に由来する赤血球凝集素タンパク質をコードし、前記第2の異種核酸が、第2のインフルエンザウイルス株に由来する赤血球凝集素タンパク質をコードする、請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 1つ以上の更なるインフルエンザウイルス株に由来する1つ以上の更なる免疫原性タンパク質をコードする1つ以上の更なる異種核酸をさらに含む、請求項4に記載の免疫原性組成物。
- 前記赤血球凝集素タンパク質が、1つ以上のパンデミックなインフルエンザウイルス株またはパンデミックである可能性があるインフルエンザウイルス株に由来する、請求項4または請求項5に記載の免疫原性組成物。
- 前記赤血球凝集素タンパク質が、1つ以上のインターパンデミックなインフルエンザウイルス株に由来する、請求項4または請求項5に記載の免疫原性組成物。
- 前記赤血球凝集素タンパク質が、1つ以上のパンデミックなインフルエンザウイルス株またはパンデミックである可能性があるインフルエンザウイルス株と、1つ以上のインターパンデミックなインフルエンザウイルス株との組み合わせに由来する、請求項4または請求項5に記載の免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物であって、該組成物は、以下:
(a)アルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子であって、以下:
(i)呼吸器系病原体に由来する少なくとも1つの免疫原性タンパク質をコードする第1の異種核酸、および
(ii)呼吸器系病原体に由来する少なくとも1つの免疫原性タンパク質をコードする第2の異種核酸
を含み、該第1および第2の異種核酸が、異なる呼吸器系病原体に由来する同一のタンパク質をコードする、アルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子;ならびに
(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤
を含む、免疫原性組成物。 - 前記呼吸器系病原体の1つが、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、RSウイルス、ヒトメタニューモウイルス、およびSARSウイルスからなる群から選択されるウイルスである、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記呼吸器系病原体の1つが、Mycobacterium tuberculosis、Corynebacterium diphtheriae、Bordatella pertussis、Streptococcus pneumoniae、型別不能Haemophilus influenzae、Moraxella catarrhalis、Pseudomonas aeruginosa、Bacillus anthracis(炭疽菌)、およびLegionella pneumophila(レジオネラ症)からなる群から選択される細菌である、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1の異種核酸が、インフルエンザウイルスのタンパク質をコードし、前記第2の異種核酸が、SARSコロナウイルスのタンパク質をコードする、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1の異種核酸が、パラインフルエンザウイルスのタンパク質をコードし、前記第2の異種核酸が、RSウイルスのタンパク質をコードする、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1の異種核酸が、RSウイルスのタンパク質をコードし、前記第2の異種核酸が、ヒトメタニューモウイルスのタンパク質をコードする、請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1または第2の異種核酸が、赤血球凝集素タンパク質、ノイラミニダーゼタンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、およびマトリックスタンパク質からなる群から選択されるインフルエンザウイルスのタンパク質をコードする、請求項1または請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1または第2の異種核酸が、スパイクタンパク質、エンベロープタンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、およびマトリックスタンパク質からなる群から選択されるSARSコロナウイルスのタンパク質をコードする、請求項1または請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1または第2の異種核酸が、糖タンパク質G、融合タンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、およびマトリックスタンパク質からなる群から選択されるヒトメタニューモウイルスのタンパク質をコードする、請求項1または請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1または第2の異種核酸が、赤血球凝集素−ノイラミニダーゼタンパク質、融合タンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、およびマトリックスタンパク質からなる群から選択されるパラインフルエンザウイルスのタンパク質をコードする、請求項1または請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1または第2の異種核酸が、糖タンパク質G、融合タンパク質、ヌクレオカプシドタンパク質、およびマトリックスタンパク質からなる群から選択されるRSウイルスのタンパク質をコードする、請求項1または請求項9に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1の異種核酸が、第1のアルファウイルスサブゲノム接合部プロモーターと作動可能に連結していて、前記第2の異種核酸が、第2のアルファウイルスサブゲノム接合部プロモーターと作動可能に連結している、請求項1〜請求項19のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記第1または第2の異種核酸が、配列内リボソーム進入部位(IRES)に相当する核酸をさらに含む、請求項1〜請求項19のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記アルファウイルスレプリコンベクター、ベクター構築物、またはレプリコン粒子が、シンドビスウイルス、セムリキ森林熱ウイルス、ベネズエラ馬脳炎ウイルス、およびロス川ウイルスからなる群から選択される1つ以上のアルファウイルスに由来するものである、請求項1〜請求項21のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1〜請求項22のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 前記免疫原性組成物が凍結乾燥されている、請求項1〜請求項23のいずれか1項に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜請求項24のいずれか1項に記載の免疫原性組成物を含むワクチン。
- 免疫反応を刺激するための医薬の製造における、請求項1〜請求項24のいずれか1項に記載の免疫原性組成物の使用。
- 前記医薬が、第2の免疫原性組成物と組合わせて使用するためのものであることを特徴とする、請求項26に記載の使用であって、
該第2の免疫原性組成物が
a)前記異種核酸と実質的に同じ源に由来するタンパク質、ポリペプチド、または該タンパク質もしくは該ポリペプチドの一部、および
b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤
を含む、使用。 - 前記第2の免疫原性組成物がアジュバントと組合わせて使用するためのものであることを特徴とする、請求項27に記載の使用。
- 前記第2の免疫原性組成物が、さらにアジュバントを含む、請求項27に記載の使用。
- 前記第1または第2の免疫原性組成物が、筋肉内、鼻腔内、皮下、皮内、気管内、および経口からなる群から選択される経路による投与に適していることを特徴とする、請求項26〜請求項29のいずれか1項に記載の使用。
- 前記医薬が、第2の免疫原性組成物と組合わせて使用するためのものであることを特徴とする、請求項26に記載の使用であって、
該第2の免疫原性組成物が
a)前記異種核酸と実質的に同じ源に由来するタンパク質、ポリペプチド、または該タンパク質もしくは該ポリペプチドの一部をコードする、非アルファウイルス由来のウイルスベクター、および
b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤
を含む、使用。 - 前記医薬が、第2の免疫原性組成物と組合わせて使用するためのものであることを特徴とする、請求項26に記載の使用であって、
該第2の免疫原性組成物が
a)前記異種核酸と実質的に同じ源に由来するタンパク質、ポリペプチド、または該タンパク質もしくは該ポリペプチドの一部をコードする、弱毒化ウイルス、および
b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、または賦形剤
を含む、使用。
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