JP4713859B2

JP4713859B2 - ミトコンドリア脳筋症の治療及び／又は予防剤

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Publication number: JP4713859B2
Application number: JP2004236300A
Authority: JP
Inventors: 憲吾前田; 斎安田
Original assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 2003-08-14
Filing date: 2004-08-16
Publication date: 2011-06-29
Anticipated expiration: 2024-08-16
Also published as: JP2005089456A

Description

本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含むミトコンドリア脳筋症の治療及び／又は予防のための医薬に関する。

ミトコンドリアは真核生物のほとんどの細胞がもつ重要な細胞内小器官で、細胞が必要とするエネルギー(ATP)を産生し供給する。大きさは１μｍ以下で、外膜と内膜からなる二重膜構造をしている。哺乳動物の肝細胞では１細胞あたり1,000から2,000個存在し、細胞内容積の約２０％を占める。筋線維でのそれは約４％とされている。ミトコンドリアミオパチーとは骨格筋内に異常形態を示すミトコンドリアが多数認められる疾患である。エネルギー需要が大きい臓器（筋、中枢および末梢神経系、心、腎）を中心に多臓器が慢性かつ進行性に侵され、ミオパチー、中枢神経症状をはじめとして、多彩な臨床症状を呈することから、ミトコンドリア脳筋症という名で総称される。

ミトコンドリア脳筋症は、（１）慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO；chronic progressive external ophthalmoplegia) （Kearns-Sayre症候群は、外眼筋麻痺に加え、網膜色素変成、心伝導ブロックの３主徴を呈するものでCPEOに含まれる。）、（２）ragged-red fiberを伴うミオクローヌスてんかん (MERRF; myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers) 、（３）卒中様症状を伴うミトコンドリア病 (MELAS: mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episode)、（４）Leber病 (Leber's hereditary optic neuropathy) 、（５）電子伝達系異常複合体Ｉ欠損複合体II欠損複合体III欠損複合体IV欠損、（６）糖尿病/難聴、（７）Pearson病、及び（８）ミトコンドリアDNA欠乏症に分類される。

臨床的には、慢性の経過をとるミオパチーの存在、低身長、また症例によっては、外眼筋麻痺 (CPEO)、眼瞼下垂、ミオクローヌスてんかんの臨床型 (MERRF)、乳酸アシドーシス、卒中様症状 (MELAS) などの特徴的な臨床症候によってミトコンドリア脳筋症と診断されている。さらに、視力低下、視神経萎縮を呈する例についてはLeber病の可能性を考える。また、遺伝学的な面からは、MERRF、MELAS、 Leber病については母系遺伝が考えられれば強く疑う。CPEOについては孤発例が多いが、稀に常染色体優性遺伝性のものもある。

また、検査所見としては、血中あるいは髄液中の乳酸、ピルビン酸の上昇を認めればミトコンドリア脳筋症の可能性を考える大きな根拠となる。特に、15Wエルゴメーター運動負荷試験（筋肉における好気的酸化能を調べる検査法）で、乳酸、ピルビン酸の上昇がみられれば、ミトコンドリア脳筋症が強く疑われる。さらに筋生検で、Gomori-trichrome変法染色にて多数のragged-red fiber (RRF) が観察されればミトコンドリア脳筋症と診断される。

さらに、ミトコンドリア脳筋症では、それぞれの疾患に固有のミトコンドリアＤＮＡ変異が存在する。CPEOにおいては様々な大きさの欠失が存在する。MERRFでは塩基番号8,344のtRNALys遺伝子にA(アデニン)からG (グアニン)への変異が存在する例が多く、その他の変異もtRNALys遺伝子に見られる例が多い。MELASでは塩基番号3,243のtRNALeu(UUR) 遺伝子にAからGへの変異が存在することが多く、その他の変異もtRNALeu(UUR) 遺伝子に見られる例が多い。Leber病においてはND4遺伝子に変異のある例が多い。

ミトコンドリア脳筋症の治療法としては、例えば、MELASに対してはノイキノンなどが試みられているが、その効果については確定しておらず、抗てんかん剤などによる対症療法が中心である。

一方、下記式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ²は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ³は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、及び血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。

また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。しかしながら、これまでエダラボンがミトコンドリア脳筋症の治療及び／又は予防に対して有効であるか否かの検討については全く報告がない。

特公平５−３１５２３号公報特公平５−３５１２８号公報特開平３−２１５４２５号公報特開平３−２１５４２６号公報 Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997 Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000

本発明の課題は、ミトコンドリア脳筋症の治療及び／又は予防のために有用な医薬を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を用いて、ミトコンドリア脳筋症に対する治療効果について検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により、ミトコンドリア脳筋症患者において梗塞の拡大を停止することができ、また浮腫を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：

（式中、Ｒ¹は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ²は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ¹及びＲ²は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ³は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、ミトコンドリア脳筋症の治療及び／又は予防のための医薬が提供される。

本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
本発明の好ましい態様によれば、ミトコンドリア脳筋症が、卒中様症状を伴うミトコンドリア病（ＭＥＬＡＳ）である。
本発明の別の側面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、ミトコンドリア脳筋症患者における梗塞の拡大を停止、及び／又は浮腫を抑制するための医薬が提供される。

本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の治療及び／又は予防有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、ミトコンドリア脳筋症を治療及び／又は予防する方法が提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、ミトコンドリア脳筋症の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。

本発明による医薬は、ミトコンドリア脳筋症を効果的に治療及び予防することができる。

本発明によるミトコンドリア脳筋症の治療及び／又は予防のための医薬（以下、本発明の医薬と略記する場合がある）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。

本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。

式（Ｉ）において、Ｒ¹の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。

Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。

Ｒ¹の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。

Ｒ²の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。

Ｒ²及びＲ³の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ³の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。

Ｒ³の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。

本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；

１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；

１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；

１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；

３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；

１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；

１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン

本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N，N−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、N−メチルグルタミン、L−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。

本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。

式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。

本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜1000mg/kg体重、好ましくは一日あたり0.5〜50mg/kg体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。

本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。

薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。

経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。

注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。

本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。

本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、筋肉内、皮内、皮下に注射投与することができる。

本発明の医薬は、ミトコンドリア脳筋症の発症に先立って予防的に投与しておくこともできる。また、ミトコンドリア脳筋症を発症した患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、本発明の医薬を該患者に投与することができる。

本発明の医薬の投与対象となるミトコンドリア脳筋症は最も広義に解釈される。ミトコンドリア脳筋症としては、（１）慢性進行性外眼筋麻痺(CPEO；chronic progressive external ophthalmoplegia) （Kearns-Sayre症候群は、外眼筋麻痺に加え、網膜色素変性、心伝導ブロックの３主徴を呈するものでCPEOに含まれる。）、（２）ragged-red fiberを伴うミオクローヌスてんかん (MERRF; myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers) 、（３）卒中様症状を伴うミトコンドリア病(MELAS: mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episode)、（４）Leber病 (Leber's hereditary optic neuropathy) 、（５）電子伝達系異常複合体Ｉ欠損複合体II欠損複合体III欠損複合体IV欠損、（６）糖尿病/難聴、（７）Pearson病、及び（８）ミトコンドリアDNA欠乏症の全てを包含するものとする。

特に好ましくは、本発明の医薬は、卒中様症状を伴うミトコンドリア病 (ＭＥＬＡＳ）の治療及び／又は予防のために使用することができる。卒中様症状を伴うミトコンドリア病 (ＭＥＬＡＳ）は、Pavlakisらが提唱したミトコンドリア脳筋症の一臨床疾患単位であり(Pavlakis et al. Mitochodrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episode: a distinct clinical syndrome. Ann. Neurol. 16: 481-488, 1984)、小児科領域で比較的多く認められる変成疾患である。臨床症状としては、発症年齢は15才未満が多く、初発症状として頭痛、嘔吐発作が多く、ついで易疲労性、けいれん発作が見られる。緩徐進行性であるが、卒中様発作やけいれん重積状態などを契機に急速に進行する例もみられる。最近では、難聴、糖尿病の原因としても注目されつつある。

ＭＥＬＡＳの主症状の頻度は、卒中様発作（１００％）、意識障害（９４％）、視野・視力障害（５７％）、片側性けいれん（５０％）、片麻痺（２５％）、失語（３％）、頭痛・嘔吐発作（９５％）、筋力低下（９０％）、けいれん（８７％）、知能障害（７４％）、低身長（５５％）、難聴（２８％）、心筋障害（１０％）、眼瞼下垂（８％）、ミオクローヌス（３％）、心伝導障害（３％）などである。また、検査所見としては、血中および乳酸の高値はほぼ全例に認められる。半数でCKの上昇を認められ、経過とともに萎縮を示すようになる。病理学的所見としては、異常ミトコンドリアの集積を示すragged-red fiber (RRF)が８０％の例でみられ、小動脈のミトコンドリアの形態異常、特に血管平滑筋細胞内の異常はＭＥＬＡＳでは特徴的であり、このような血管平滑筋細胞の異常は中枢神経系においても確認されている。また、小動脈における異常ミトコンドリアの集積を反映するstrongly SDH-reactive vessels (SSV)も約９０％の症例で観察される。また、遺伝子異常としては、８０％の例でtRNALeu(UUR) 遺伝子の塩基番号3,243のＡからＧへの変異が、１０％にtRNALeu(UUR) 遺伝子の塩基番号3,271のＴからＣへの変異あるいは欠失が見出されており、残る１０％では遺伝子異常はまだ特定されていない。これらの変異は通常、末梢血白血球のＤＮＡ診断により検出可能であるが、症例によっては、変異ミトコンドリアの存在量が白血球と筋肉で大きく異なり、筋肉でないと診断できない例も稀に存在する。

なお、ミトコンドリア病のうち脳卒中様症状を有するものを卒中様症状を伴うミトコンドリア病（ＭＥＬＡＳ）と称するものであり、これは脳梗塞とは区別される疾患である。ミトコンドリア脳筋症は、遺伝病でありＤＮＡ欠損によるミトコンドリアの機能異常による疾患である。脳病理は軟化及び壊死層であり、特定の血管支配領域とは一致しないという点で脳梗塞とは異なる。また上記の通り、ＭＥＬＡＳの症状としては、脳卒中様症状に加えて筋力低下、易疲労性、痴呆、低身長、難聴、心疾患等がみられる。

以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
なお、以下の実施例で用いたラジカット（登録商標）は三菱ウェルファーマ株式会社が販売している「ラジカット（登録商標）注３０ｍｇ」を使用した。

実施例１：
本実施例では、主訴として両目が見えない患者を対象とした。患者の病歴は以下の通りである。１０年程前から両耳に難聴が出現し、７年前に頭痛と発語困難が出現し、ＭＲＩにて左側頭葉病変が認められた。その後、症状は増悪し、意識障害も出現した。遺伝子診断によりA3243G変異によるミトコンドリア脳筋症(ＭＥＬＡＳ)と診断された。ノイキノン大量療法により症状は軽減したが、知的機能の障害を残した。３年前に、頭痛・耳鳴り・発熱・痙攣発作が出現し、ＭＲＩで新病変が確認され、ＭＥＬＡＳの再発が認められた。この時もノイキノン大量療法で症状は改善した。今回、嘔気・頭痛・場所が分からなくなるという症状が出現し、両側の視力の低下が自覚された。血液乳酸値の上昇は見られず、頭部CTでの異常所見もみられなかったが、ＭＥＬＡＳ再々発が疑われた。

入院時身体所見：意識清明、視力は両眼とも光覚弁、瞳孔は左右同大で対光反射あり、高度の難聴あり、その他脳神経領域では異常なし、粗大筋力の低下なく、独歩可能、表在および深部知覚低下なし、深部腱反射正常、病的反射なし
来院時一般血液検査、緊急生化学、検尿異常なし、血中乳酸２．４ｍＭ
経過：入院時より、ＭＥＬＡＳ再発が疑われ、ノイキノン (10) ２１錠/日、ユベラニコチネート 3Cap/日を開始したが、第５病日に意識の変容を認め、頭部ＭＲＩ拡散強調画像・Ｔ２強調・ＦＬＡＩＲ画像で右後頭葉に広範な浮腫性病変を認めた（図１）。意識障害、視野障害、地誌的障害の責任病巣と考えて矛盾はないと考えられた。本症例はこれまで２度の脳症を発症し、いずれも上記治療によって軽快していたが、今回はそれにもかかわらず病勢が進行しており、何らかの追加療法が必要であると考えられた。

そこで、第５病日からラジカットの点滴治療を開始した。ラジカットの投与は、ラジカット注３０ｍｇを生理食塩水１００ｍｌで希釈したものを１日２回（朝夕）静脈に点滴（１回の点滴時間は３０分以内）することにより行った。ラジカットの点滴治療は２週間行った。ラジカット投与開始７日目までは臨床症状の変化はみられず、意識障害は持続し、第９病日の脳波で右半球からの突発性異常が検出されたが、第９病日の頭部ＭＲＩでは病巣の拡大はみられなかった。ラジカット投与開始８日目（第１３病日）から、意味のある会話が成立し、視力の改善がみられ、独歩も可能になった。第１３病日のＭＲＩ（図２）では病巣部の浮腫が軽減し、第２０病日のＭＲＩ（図３）では著しい病巣の縮小がみられた。左同名性半盲と地誌的障害は第２０病日でも残存していたが、自宅療養可能と考えられる状態まで回復した。

図１は、ラジカット投与前の患者のＭＲＩ画像を示す。図２は、ラジカット投与８日目の患者のＭＲＩ画像を示す。図３は、ラジカット投与１４日目の患者のＭＲＩ画像を示す。

Claims

３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分として含む、卒中様症状を伴うミトコンドリア病（ＭＥＬＡＳ）の治療及び／又は予防のための医薬。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分として含む、ミトコンドリア脳筋症患者における梗塞の拡大を停止、及び／又は浮腫を抑制するための医薬。