JP4756837B2 - プラノプロフェン含有組成物 - Google Patents

Description

本発明は、プラノプロフェンの光による分解が抑制されている組成物に関する。

プラノプロフェンは、優れた抗炎症作用、鎮痛作用、解熱作用を持つ、安全性の高いプロピオン酸系の酸性非ステロイド系抗炎症剤として知られており、点眼剤や錠剤、カプセル剤、シロップ剤等の内服剤などの形態で広く使用されているが、光に晒されると経時的に分解するため遮光保存する必要がある。特に、水の存在下では著しく不安定になる上不溶物が生じやすく、長期間保存すると溶液の澄明性が損なわれ、外観が悪化してしまうという問題点もある。
このため、プラノプロフェンを安定化させた水性組成物が種々検討され、例えば炭酸塩（特許文献１）、有機アミン（特許文献２）、抗酸化剤（特許文献３）、プロピレングリコール（特許文献４）等の成分を配合することが報告されているが、満足できるほど十分なプラノプロフェンの光安定化効果、あるいは組成物の澄明性の保持は達成されていない。

特開平５−１８６３４９号公報 特開平８−２９１０６５号公報 特開平７−３０４６７０号公報 特開平１０−２３６９５１号公報

本発明の目的は、プラノプロフェン又はその塩の分解、特に光による分解を抑制することができる水性組成物を提供することである。さらに、長期間保存しても沈殿物や不溶化物が生じることのなく澄明性を保持できる水性組成物を提供することを課題とする。
また、本発明の他の目的は、プラノプロフェン又はその塩を含有する水性組成物の安定化方法を提供することである。

本発明者等は、上記課題を解決すべく鋭意検討したところ、プラノプロフェン又はその塩を含有する組成物に酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールを含有させることで、プラノプロフェンの安定性、特に光に対する安定性が顕著に改善されること、さらに、沈殿物や不溶化物が生成することなく、澄明な状態が保持されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は下記（１）〜（７）に掲げる水性組成物である。
（１）（Ａ）プラノプロフェン又はその塩、（Ｂ）非イオン性界面活性剤、および（Ｃ）酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールを含有する水性組成物。
（２）さらにキレート剤、ソルビン酸またはそれらの塩を含有する（１）に記載の水性組成物。
（３）340nm〜380nmの平均吸光度が1.0以上である容器に収容されてなることを特徴とする（１）または（２）に記載の水性組成物。
（４）容器が、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンのいずれか１種、これらの共重合ポリエステル、または２種以上の混合体で構成された容器である（３）に記載の水性組成物。
（５）容器が、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、またはこれらの共重合ポリエステルで構成された容器である（３）記載の水性組成物。
（６）容器が、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレートまたはこれらの共重合ポリエステルのいずれか１種以上と、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンのいずれか１種以上の混合体で構成された容器である（３）記載の組成物。
（７）容器が、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、これらの共重合ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンから選択される１種、または２種以上の混合体に、紫外線遮断剤を添加またはコーティングした素材で構成された容器である（３）記載の水性組成物。
（８）容器が、紫外線遮断剤を添加またはコーティングされた容器である（３）〜（６）のいずれかに記載の水性組成物。
（９）水性組成物が、点眼剤、点鼻剤、洗眼剤、洗鼻剤、コンタクトレンズ用剤である（１）〜（８）のいずれかに記載の水性組成物。
また、本発明はプラノプロフェンの光安定化方法をも包含する。
（１０）プラノプロフェン又はその塩、および酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールを組成物中に配合することを特徴とする、プラノプロフェンの光安定化方法。

本発明は、プラノプロフェン又はその塩、非イオン性界面活性剤、および酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールを含有することで、プラノプロフェンを光に対して顕著に安定化させることができる。さらに、沈殿物や不溶化物が生成することなく、澄明な状態を保持することができるため、外観を長期間に亘って良好な状態に維持することが可能となる。

発明を実施するための形態

本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。また、コンタクトレンズという語句は、特記しない限り、ハード、酸素透過性ハード、ソフト等のあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する意味で用いる。
また、本明細書中、「塩」とは薬理学的に又は生理学的に許容される塩を意味する。
さらに、本明細書中、水性組成物とは、組成物中に水を少なくとも５重量％以上、好ましくは２０重量％以上、更に好ましくは５０重量％以上含有するものを意味する。

本発明の水性組成物に含有されるプラノプロフェン、即ちα−メチル−５Ｈ−［１］ベンゾピラノ［２，３-ｂ］ピリジン−７−酢酸は公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。

また、プラノプロフェンの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されることを限度として、特に制限されるものではない。このような塩としては、例えば、無機塩基との塩［例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等］や、有機塩基との塩［例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機塩基との塩］などが挙げられる。
また、プラノプロフェン又はその塩は、水和物の形態でも使用できる。

これらのプラノプロフェン及びその塩は、１種単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。好ましくはプラノプロフェンである。

本発明の水性組成物において、含有するプラノプロフェン又はその塩の割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、0.0001〜2w/v%、好ましくは0.0005〜0.2w/v%、特に好ましくは0.001〜0.1w/v%程度である。具体的には、点眼剤の場合は、0.01〜0.1w/v%、好ましくは0.01〜0.05w/v%程度、洗眼剤の場合は、0.001〜0.01w/v%、好ましくは0.001〜0.005w/v%である。

本発明の水性組成物に含有される酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールは、公知化合物であり、公知の方法により合成してもよく市販品として入手することもできる。
酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールは、１種単独で又は２種以上組み合わせて使用できる。

本発明の水性組成物において、含有する酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールの割合は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、100〜200000国際単位（ＩＵ）である。具体的には、点眼剤の場合は、5000〜100000ＩＵ、好ましくは10000〜50000ＩＵ、特に好ましくは30000〜50000ＩＵ程度、洗眼剤の場合は、500〜10000ＩＵ、好ましくは1000〜5000ＩＵ、特に好ましくは3000〜5000ＩＵ程度である。

本発明の水性組成物において、プラノプロフェンおよび酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールの配合比は、本発明の効果が得られれば特に制限はないが、例えば、プラノプロフェン又はその塩1g/100mLに対し、酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールが1万〜5000万ＩＵ/100mL、好ましくは10万〜500万ＩＵ/100mL、さらに好ましくは60万〜500万ＩＵ/100mL、特に好ましくは60万〜100万ＩＵ/100mLである。

本発明の水性組成物に含有される非イオン性界面活性剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。例えば、ポリオキシエチレン（POE）−ポリオキシプロピレン（POP）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー407、ポロクサマー235、ポロクサマー188
など）；エチレンジアミンのポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンブロックコポリマー付加物（例えば、ポロキサミン）；モノラウリル酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート20）、モノオレイン酸POE(20)ソルビタン（ポリソルベート80）、ポリソルベート60等のPOEソルビタン脂肪酸エステル類；POE(60)硬化ヒマシ油等のPOE硬化ヒマシ油；POE(9)ラウリルエーテル等のPOEアルキルエーテル類；POE(20)POP(4)セチルエーテル等のPOE・POPアルキルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類；POE(10)ノニルフェニルエーテル等のPOEアルキルフェニルエーテル類等が挙げられる。これらの中で、好ましくはポロクサマー407、ポリソルベート80、POE(60)硬化ヒマシ油、特に好ましくはポリソルベート80である。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
これらの非イオン性界面活性剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性組成物において、含有する非イオン性界面活性剤の割合は、例えば0.001〜2w/v％、好ましくは0.01〜2w/v％、さらに好ましくは0.05〜1w/v％、特に好ましくは0.15〜0.5w/v％が例示される。

本発明の水性組成物には、本発明の製剤の安定性を増強又は補足する目的で、さらにキレート剤、ソルビン酸またはそれらの塩を含有することができる。

本発明の水性組成物に含有されるキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸、アスコルビン酸、クエン酸、フィチン酸、ポリリン酸、メタリン酸、コハク酸等が挙げられる。また、キレート剤は塩であってもよい。これらの中で、好ましくはエチレンジアミン四酢酸、クエン酸又はそれらの塩、特に好ましくはエチレンジアミン四酢酸又はその塩である。
エチレンジアミン四酢酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、例えばエチレンジアミン四酢酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができる。
エチレンジアミン四酢酸又はその塩は、水和物の形態で使用することもできる。水和物の形態のものとして、具体的には、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムの２水和物（以下、エデト酸ナトリウムとも言う）が例示できる。
これらのキレート剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性組成物において、含有するキレート剤の割合は、例えば、0.0005〜0.5w/v％、好ましくは0.001〜0.2w/v％、更に好ましくは0.004〜0.1w/v％、特に好ましくは0.01〜0.05w/v％が例示される。

本発明の水性組成物に含有されるソルビン酸は公知の化合物であり、また塩であってもよい。
ソルビン酸の塩としては、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されず、例えば、無機塩基との塩［例えばアンモニウム塩；アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、アルミニウム塩等の金属との塩］、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機塩基との塩）等が例示され、特にナトリウム塩、カリウム塩が好ましい。
ソルビン酸又はその塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性組成物において、含有するソルビン酸又はその塩の割合は、例えば、0.001〜2w/v％、好ましくは0.005〜0.5w/v％、更に好ましくは0.005〜0.3w/v％、特に好ましくは0.01〜0.2w/v％が例示される。

本発明の水性組成物は、340nm〜380nmの吸光度が1.0以上である容器に収容されていると、プラノプロフェンをより安定化できるため好ましい。340nm〜380nmの吸光度が1.0以上である容器とは、340
nm、350 nm、360 nm、370 nm、380 nmの吸光度の平均が1.0以上である容器である。好ましくは2.0以上、さらに好ましくは2.5以上、特に好ましくは3.0以上、さらに特に好ましくは3.5以上であるとよい。

本発明の水性組成物を収容する容器において吸光度は、第十四改正日本薬局方「プラスチック製医薬品容器試験 ４．透明性試験法」に準拠して、次の方法により測定する。
容器胴部からできるだけ湾曲が少なく厚さが均一な部分をとって、縦2〜4cm、横0.9〜1.1cmの大きさに切断したもの５個を、それぞれ水を満たした紫外線吸光スペクトル測定用セルに浸し、水だけを満たしたセルを対照として、各測定波長について紫外可視吸光度測定法により吸光度を測定する。

本発明の水性組成物を収容する容器は、例えば、プラスチック容器又はガラス容器等のうち、前述の吸光度が達成されているものであれば用いることができる。
プラスチック容器の材質としては、例えば、オレフィン系樹脂（ポリエチレン、ポリプロピレンなど）、ポリエチレンテレフタレート系樹脂、ポリエチレンナフタレート系樹脂、ポリアリレート系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、ポリスルホン系樹脂、ポリアミド系樹脂、硬質塩化ビニル樹脂、スチレン系樹脂（ポリスチレン、アクリロニトリル−スチレン共重合体（ＡＳ樹脂）など）、セルロースアセテート類などの合成樹脂が例示でき、これらの合成樹脂のいずれか１種または２種以上の混合体で構成された容器などが挙げられる。

本発明の水性組成物を収容する容器のうち、プラスチック容器の材質として好ましくは、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンのいずれか１種、これらの共重合ポリエステル、または２種以上の混合体が挙げられる。
共重合ポリエステルとしては、エチレン−２，６−ナフタレート単位、アリレート単位、エチレンテレフタレート単位、プロピレン単位、エチレン単位のいずれか１種を主体として、他のポリエステル単位を含む共重合ポリエステルであり、共重合酸成分の例としては例えば、テレフタル酸、イソフタル酸、ヘキサヒドロテレフタル酸、ナフタレン−２，６−ジカルボン酸、アジピン酸等があり、共重合グリコール成分の例としては例えば、１，３−プロパンジオール、テトラメチレングリコール、１，４−シクロヘキサンジメタノール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、ジエチレングリコールなどが挙げられる。

本発明の水性組成物を収容する容器のうち、プラスチック容器として特に好ましくは、次の３種類の容器が挙げられる。
第一に、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレートまたはこれらの共重合ポリエステルで構成される容器、第二に、ポリエチレンナフタレートまたはポリアリレートのいずれか１種以上とポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンのいずれか１種以上の混合体で構成された容器が挙げられ、好ましくはポリエチレンナフタレートとポリエチレンテレフタレートの混合体で構成された容器、第三に、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、これらの共重合ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンから選択される１種、または２種以上の混合体に、紫外線遮断剤を添加またはコーティングした材質で構成された容器が挙げられる。紫外線遮断剤については後述の通りである。

本発明の水性組成物を収容する容器は、紫外線遮断剤を添加またはコーティングされた容器であっても良い。例えば、ガラスまたは合成樹脂などに紫外線遮断剤を添加した後に成型した容器、または合成樹脂などをシート状に加工してから紫外線遮断剤をコーティングしその後成型した容器、さらには、ガラスまたは合成樹脂などを最終容器形状に成型した後に紫外線遮断剤をコーティングした容器などが挙げられる。また、紫外線遮断剤を添加またはコーティングされたシート状合成樹脂などを、成型後の容器にシュリンク包装してもよい。

紫外線遮断剤としては、酸化亜鉛、酸化チタン、トリアゾール系化合物、ベンゾエート系化合物、置換アクリロニトリル系化合物、シアノアクリレート系化合物、トリアジン系化合物、シュウ酸アニリド系化合物、ニッケル錯体系化合物、商品名チヌビン(R)328、チヌビン(R)384-2、チヌビン(R)400、チヌビン(R)400-2、チヌビン(R)900、チヌビン(R)928、チヌビン(R)1130等のベンゾトリアゾール系化合物；ジイソプロピルケイ皮酸メチル、シノキサート、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル・ジイソプロピルケイ皮酸エステル混合物、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ケイ皮酸ベンジル等のケイ皮酸系紫外線吸収剤；オキシベンゾン、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸、ヒドロキシメトキシベンゾフェノンスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノンジスルホン酸ナトリウム、ジヒドロキシベンゾフェノン、テトラヒドロキシベンゾフェノン等のベンゾフェノン系紫外線吸収剤；パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エチル、パラアミノ安息香酸グリセリル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、パラジメチルアミノ安息香酸２−エチルヘキシル、４−［N，N−ジ（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］安息香酸エチル等の安息香酸エステル系紫外線吸収剤；サリチル酸エチレングリコール、サリチル酸オクチル、サリチル酸ジプロピレングリコール、サリチル酸フェニル、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸メチル等のサリチル酸系紫外線吸収剤、グアイアズレン、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン、パラヒドロキシアニソール、２−（２−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−tert−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸ヘキシルなどが挙げられる。また、リボフラビン、アントラキノン系色素（１−アミノ−４−メチルアントラキノン、１，４−ジアミノアントラキノン、アントラキノン系イエローなど）、フタロシアニン系色素（フタロシアニンブルー（C.I. Pigment Blue 15；C.I. 74160；青色404号）、フタロシアニングリーン（C.I. Pigment Green 7）など）など340nm〜380nmに吸収を有する着色剤であってもよい。
好ましくは酸化亜鉛、酸化チタン、チヌビン(R)328、チヌビン(R)384-2、チヌビン(R)400、チヌビン(R)400-2、チヌビン(R)900、チヌビン(R)928、チヌビン(R)1130、パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、ジパラメトキシケイ皮酸モノ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，５−トリアジン、フェニルベンズイミダゾールスルホン酸、２−（４−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸ヘキシル、ジメトキシベンジリデンジオキソイミダゾリジンプロピオン酸２−エチルヘキシルが挙げられ、特に好ましくは酸化亜鉛、酸化チタン、チヌビン(R)328、チヌビン(R)384-2、チヌビン(R)400、チヌビン(R)400-2、チヌビン(R)900、チヌビン(R)928、チヌビン(R)1130である。酸化亜鉛、酸化チタンはさらにシリカ、シリコン、ケイ酸亜鉛などで被覆されていてもよい。

具体的には、ポリエチレンに酸化亜鉛を添加またはコーティングされた容器、ポリプロピレンに酸化亜鉛を添加またはコーティングされた容器、ポリエチレンテレフタレートに酸化亜鉛を添加またはコーティングされた容器などが挙げられ、好ましくはポリエチレンテレフタレートに酸化亜鉛を添加またはコーティングされた容器である。
本発明の水性組成物を収容する容器において、添加する紫外線遮断剤の割合は、例えば、0.05〜5.0重量％、好ましくは0.1〜3.0重量％が例示される。

本発明の水性組成物を収容する容器において、紫外線遮断剤をコーティングされた容器は、例えば、紫外線吸収剤を含有するコーティング塗料を成型後の容器や合成樹脂シートなどに塗布することで製することができる。ここで、コーティング塗料としては、透明のものであって、ラジカル重合系のアクリル型（例えば、ポリエステルポリアクリレート、ウレタンポリアクリレート、エポキシポリアクリレート、ポリエーテルポリアクリレート、側鎖アクリロイル型アクリル樹脂等）、チオールエン型（例えば、ポリチオールアクリル型オリゴマー、ポリチオールスピロアセタール型等）、不飽和ポリエステル又はカチオン重合系のエポキシ樹脂等を用いることができる。

また、本発明の水性組成物を収容する容器は、容器を構成する素材をフィルム状に展延し、このフィルムを接着積層したシートから成型したものであってもよい。
また、内容物の異物試験または残存容量確認ができることなどから、450nmの吸光度が1.0以下、好ましくは0.8以下、さらに好ましくは0.6以下、特に好ましくは0.4以下、さらに特に好ましくは0.2以下であるとよい。

本発明の水性組成物には、本発明の効果を奏していれば、さらに防腐剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤を配合することができる。

防腐剤としては、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、安息香酸ナトリウム、エタノール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、クロロブタノール、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、ビグアニド化合物（具体的には、ポリヘキサメチレンビグアニドなど）、グローキル（ローディア社製 商品名）等が挙げられる。これらの中で、好ましくはソルビン酸又はその塩、塩化ベンザルコニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、特に好ましくはソルビン酸又はその塩である。
これらの防腐剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。

本発明の水性組成物において、配合する防腐剤の割合は、例えば、0.001〜2w/v％、好ましくは0.005〜0.5w/v％、更に好ましくは0.005〜0.3w/v％、特に好ましくは0.01〜0.2w/v％が例示される。

緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩などが挙げられる。これらの中で、好ましくはホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤であり、特に好ましくはホウ酸緩衝剤である。
ホウ酸緩衝剤の具体例として、ホウ酸及びその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂など）が例示され、特に、ホウ酸、ホウ砂が好ましい。
リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤の具体例として、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂
、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどが例示される。

本発明の水性組成物において、配合する緩衝剤の割合は、使用する緩衝剤の種類や期待される効果等に応じて異なり、一律に規定することはできないが、例えば、0.01〜3w/v％、好ましくは0.1〜2w/v％、更に好ましくは0.3〜2w/v％、特に好ましくは0.5〜2w/v％が例示される。

ｐＨ調整剤としては、塩酸、ホウ酸、酢酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ホウ砂、トリエタノールアミン、モノエタノールアミンなどが挙げられる。これらの中で、特に好ましくは塩酸、水酸化ナトリウムである。

本発明の水性組成物において、適切なｐＨは水性組成物の適用部位、剤形等により異なるが、通常6.0〜9.0、好ましくは6.5〜8.5、更に好ましくは6.8〜8.2、特に好ましくは7.0〜8.0程度である。これらの範囲内から著しく逸脱すると、プラノプロフェンまたはその塩の化学的安定性が低下する可能性があり、また生体に許容されないため、好ましくない。
ｐＨ調整は、前記緩衝剤、ｐＨ調整剤等を用いて、当該技術分野で既知の方法で行うことができる。

本発明の水性組成物は、必要に応じて、浸透圧比を生体に許容される範囲内に調整することができる。適切な浸透圧比は、水性組成物の適用部位、剤形等により異なるが、通常0.3〜4.2、好ましくは0.3〜2.1、さらに好ましくは0.5〜1.8、特に好ましくは0.8〜1.5程度である。浸透圧の調整は無機塩及び多価アルコール、糖アルコール、糖類などを用いて当該技術分野で既知の方法で行うことができる。

浸透圧比は、第十四改正日本薬局方に基づき0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（氷点降下法）を用いて測定する。また、試験試料の測定と相前後して浸透圧比測定用標準液の浸透圧を測定し、このときに得られた実測値を用いて浸透圧比を算出する。浸透圧比測定用標準液は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を500〜650℃で40〜50分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その0.900gを正確に量り、精製水に溶かし正確に100mLとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（0.9w/v％塩化ナトリウム水溶液）を用いる。

本発明の水性組成物は、特定の形態に限定されず、目的に応じて、液剤あるいは半固形剤、好ましくは液剤をあげることができる。具体的には、液剤、半固形剤（軟膏剤）等を例示でき、特に好ましくは液剤である。これらの製剤は常法により調製して得られ、その際、上述の成分に加えてその製剤に応じた慣用の添加剤を使用することができる。

液剤としては、均一溶液であっても懸濁液であっても、混合又は溶解して使用する組成物であっても良い。具体的には、点眼剤（液）［但し、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤（液）を含む］、洗眼剤（液）［但し、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤（液）を含む］、点鼻剤（液）、洗鼻剤（液）、コンタクトレンズ用剤［コンタクトレンズ装着液、コンタクトレンズケア用剤（コンタクトレンズ消毒剤、コンタクトレンズ用保存剤、コンタクトレンズ用洗浄剤、コンタクトレンズ用洗浄保存剤）等］、シロップ剤、ドリンク剤等を挙げることができる。これらの中で、好ましくは、点眼剤（液）、洗眼剤（液）、シロップ剤、ドリンク剤であり、更に好ましくは点眼剤（液）、洗眼剤（液）である。
前記コンタクトレンズ用剤は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズを含むあらゆるコンタクトレンズに適用できるが、特に酸素透過性のハードコンタクトレンズ又はソフトコンタクトレンズに適用することが好ましい。

本発明の水性組成物は、本発明の効果を奏していれば、上記成分の他に、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有することができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、ガム質、多糖類などの高分子化合物、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療成分、白内障治療成分、解熱鎮痛薬成分、鎮静催眠薬成分、鎮咳薬成分、気管支拡張薬成分または交感神経興奮薬成分、去痰薬成分、生薬成分などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。

充血除去成分：例えば、α−アドレナリン作動薬、具体的にはエピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸メチルエフェドリン、酒石酸水素エピネフリン、硝酸ナファゾリンなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

眼筋調節薬成分：例えば、アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、具体的にはメチル硫酸ネオスチグミン、トロピカミド、ヘレニエン硫酸アトロピンなど。

抗炎症薬成分または収斂薬成分：例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アラントイン、インドメタシン、塩化リゾチーム、硝酸銀、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、ジクロフェナクナトリウム、ブロムフェナクナトリウム、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ピロキシカムなど。

抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、アシタザノラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラスト、トラニラスト、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸レボカバスチン、フマル酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、ペミロラストカリウム、マレイン酸クロルフェニラミン、イプロヘプチン、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、プロメタジン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、プロメタジン、メブヒドロリン、フェネタジン、オキサトミド、メキタジン、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、オロパタジン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチンなど。

ビタミン類：例えば、シアノコバラミン、メコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール、アスコルビン酸、酢酸トコフェロールなど。

アミノ酸類：例えば、グルタミン酸、クレアチニン、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸マグネシウム・カリウム混合物、グルタミン酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロンアミノカプロン酸など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

抗菌薬成分または殺菌薬成分：例えば、硫酸アミノデオキシカナマイシン、硫酸カナマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸シソマイシン、硫酸ストレプトマイシン、トブラマイシン、硫酸ミクロノマイシン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロラムフェニコール、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾールジエタノールアミン、スルフイソキサゾールモノエタノールアミン、スルフイソメゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、スルベニシンナトリウム、塩酸セフメノキシム、ベンジルペニシリンカリウム、硫酸ベルベリン、塩化ベルベリン、コリスチンメタスルホン酸ナトリウム、エリスロマイシン、ラクトビオン酸エリスロマイシン、キタサマイシン、スピラマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸ポリミキシン、ジベカシン、アミカシン、硫酸アミカシン、アシクロビル、イオドデオキシサイチジン、イドクスウリジン、シクロサイチジン、シトシンアラビノシド、トリフルオロチミジン、ブロモデオキシウリジン、ポリビニルアルコールヨウ素、ヨウ素、アムホテリシンＢ、イソコナゾール、エコナゾール、クロトリマゾール、ナイスタチン、ピマリシン、フルオロシトシン、ミコナゾールなど。

糖類：例えばグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アロース、リブロース、アラビノース、キシロース、リキソース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、セロビオース、グルコビオース、ビシアノース、ルチノース、ラクトース、プルラン、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール、スタキオースなど。
ガム質、多糖類などの高分子化合物：例えば、アラビアゴム、カラヤガム、キサンタンガム、キャロブガム、グアーガム、グアヤク脂、クインスシード、ダルマンガム、トラガント、ベンゾインゴム、ローカストビーンガム、カゼイン、寒天、アルギン酸、デキストリン、デキストラン、ガラギーナン、ゼラチン、コラーゲン、ペクチン、デンプン、ポリガラクツロン酸、キチンおよびその誘導体、キトサンおよびその誘導体、エラスチン、ヘパリン、ヘパリノイド、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、セラミド、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメタアクリレート、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレンイミン、リボ核酸、デオキシリボ核酸など、およびその薬学上許容される塩類など。
セルロース又はその誘導体又はそれらの塩：例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、ニトロセルロースなど。

局所麻酔薬成分：例えば、塩酸オキシブプロカイン、塩酸コカイン、塩酸コルネカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、塩酸ピペロカイン、塩酸プロカイン、塩酸プロパラカイン、塩酸ヘキソチオカイン、塩酸リドカインなど。

ステロイド成分：例えば、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロキシメステロン（hydroxymesterone）、カプロン酸ヒドロコルチゾン、カプロン酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、デキサメタゾンメタスルホベンゾエートナトリウム、デキサメタゾン硫酸ナトリウム、デキサメタゾンリン酸ナトリウム、トリアムシノロンアセトニド、ベタメタゾンリン酸ナトリウム、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、メチルプレドニゾロンなど。

緑内障治療成分：例えば、イソプロピルウノプロストン、エピネフリン、塩酸アプラクロニジン、塩酸カルテオロール、塩酸ジピベフリン、塩酸ドルゾラミド、塩酸ピロカルピン、塩酸ブナゾシン、塩酸ブプラノロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ベフノロール、カルバコール、塩酸レボブノロール、ジピバル酸エピネフリン、臭化ジスチグミン、ニプラジロール、マレイン酸チモロール、ラタノプロストなど。

白内障治療成分：例えば、グルタチオン、ピレノキシン、5,12−ジヒドロアザペンタセンジスルホン酸ナトリウム（Sodium5,12-dihydro azapentacene disulfonate）など。

本発明の水性組成物に対して、これらの成分の配合量は、製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、眼科用製剤、内服用製剤などにおける各種成分の配合量は当該技術分野で既知である。例えば、製剤全体に対して0.0001〜30w/v％、好ましくは、0.001〜10w/v％程度の範囲から選択できる。

また、本発明の水性組成物には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、医薬品、医薬部外品などに使用される様々な成分や添加物を適宜選択し、併用して製剤化することが可能である。例えば、液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、糖類、糖アルコール類、界面活性剤、等張化剤、香料または清涼化剤、安定剤、溶解剤、基剤など、固形剤では、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、発泡剤などの各種添加剤を挙げることができる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられる。

増粘剤：例えば、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、ポリビニルアルコール（完全、又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなど。

糖類：例えば、グルコース、シクロデキストリンなど。
糖アルコール類：例えば、キシリトール、ソルビトール、マンニトールなど。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

界面活性剤：例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型両性界面活性剤；アルキル４級アンモニウム塩（具体的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなどの陽イオン界面活性剤など。

等張化剤：例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、グリセリン、プロピレングリコールなど。

香料又は清涼化剤：例えば、カンフル、ゲラニオール、ボルネオール、メントール、リュウノウ、ウイキョウ油、クールミント油、スペアミント油、ハッカ水、ハッカ油、ペパーミント油、ベルガモット油、ユーカリ油、ローズ油など。これらはｄ体、ｌ体又はｄｌ体のいずれでもよい。

安定剤：カフェイン、ジブチルヒドロキシトルエン、トロメタモール、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート（ロンガリット）、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、モノエタノールアミン、モノステアリン酸アルミニウムなど。

溶解剤、基剤：オクチルドデカノール、オリーブ油、ゴマ油、酸化チタン、臭化カリウム、ダイズ油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、パラフィン、ヒマシ油、プラスチベース、ラッカセイ油、ラノリン、ワセリンなど。

本発明の水性組成物は、公知の方法により製造できる。例えば、点眼剤または洗眼剤では、蒸留水又は精製水及び添加剤を用いてプラノプロフェン、非イオン性界面活性剤、および酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールのいずれかとを溶解させ、所定の浸透圧及びｐＨに調整し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、洗浄滅菌済みの容器に無菌充填することにより製造できる。

また本発明は、プラノプロフェンの光安定化方法をも包含する。本発明の方法において、プラノプロフェンの光安定化は、プラノプロフェン又はその塩、非イオン性界面活性剤、および酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールのいずれかを併用することによって達成できる。本発明の方法におけるプラノプロフェン又はその塩、およびピリドキシン又はその塩非イオン性界面活性剤、および酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノール、並びにその配合比、配合量などは、前記水性組成物で用いたものと同様である。

本発明の光安定化方法において、発明の効果を奏する限り、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されないが、具体例については、前述の水性組成物と同様である。

以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。

試験例１ 光安定性試験
表１に記載の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を100mLとして試験液を調製した。
各々の試験液を透明ガラス製スクリュー管（容量10mL）に7mLずつ充填し、これらを試験サンプルとした（n=3）。この試験サンプルに対して、光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、D65ランプを光源として、25℃の下、0.5万lxの光を6時間連続照射し、試験溶液を積算照射量3万lx・hrの光に曝光した。光照射前と後の試験サンプル中のプラノプロフェン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。測定した各試験サンプルのプラノプロフェン濃度から、下記式に従って、プラノプロフェンの残存率（％）を算出した。
残存率（％）＝光照射後のプラノプロフェン濃度×100／光照射前のプラノプロフェン濃度
また、光照射後の各試験サンプルの性状（白濁の程度）を下記評価基準に従って、目視にて評価した。
＜評価基準＞ ＋＋＋：重度に白濁、＋＋：やや白濁、＋：僅かに白濁、−：白濁がなく、澄明
結果を表１に示す。

比較例１〜３では、プラノプロフェンがおよそ半分にまで分解している上に、白濁し澄明性が損なわれることが確認された。これに対して、実施例１〜４ではプラノプロフェンの残存率が97％以上、特に実施例４では99％以上と光安定性が改善され、澄明な状態を維持して、外観を良好に保持できることが確認された。

試験例２ ポリエチレンナフタレートとポリエチレンテレフタレートの混合体の容器を用いた光安定性試験
表１に記載の実施例１〜４の処方に従い、各成分を精製水に溶解して全量を１００ｍＬとして試験液１〜４を調製した。
各々の試験液をポリエチレンナフタレート10％とポリエチレンテレフタレート90％の混合体の容器（容量30mL）に30mLずつ充填し、試験液１から順に実施例５〜８とし、これらを試験サンプルとした（n=3）。この試験サンプルに対して、光安定性試験装置（「Light-Tron LT-120 D3CJ型」、ナガノ科学株式会社製）を用いて、D65ランプを光源として、25℃の下、0.5万lxの光を6時間連続照射し、試験溶液を積算照射量3万ｌｘ・ｈｒの光に曝光した。光照射前と後の試験サンプル中のプラノプロフェン濃度を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。測定した各試験サンプルのプラノプロフェン濃度から、下記式に従って、プラノプロフェンの残存率（％）を算出した。
残存率（％）＝光照射後のプラノプロフェン濃度×100／光照射前のプラノプロフェン濃度
また、光照射後の各試験サンプルの性状（白濁の程度）を下記評価基準に従って、目視にて評価した。
＜評価基準＞ ＋＋＋：重度に白濁、＋＋：やや白濁、＋：僅かに白濁、−：白濁がなく、澄明

その結果、実施例５〜８すべてにおいて、プラノプロフェンの分解率が５％以下と光安定性が改善され、澄明な状態を維持して、外観を良好に保持できることが確認された。
また、本試験に用いた容器の340nm〜380nmの吸光度を測定したところ、3.0以上であった。

以下に製剤実施例を挙げる。浸透圧比は0.8〜2.0となるよう調製した。
以下の実施例中の配合量は、適量または特に単位の記載のないものについてはすべて重量を表す。また、実施例9〜37は、ポリエチレンナフタレート10％とポリエチレンテレフタレート90％の混合体の容器（340nm〜380nmの吸光度3.0以上）に充填した。

CL:コンタクトレンズ

また、実施例9〜37の処方に従い、各成分を精製水に溶解して試験液9〜37を調製し、各々の試験液をポリエチレンテレフタレート容器充填し、試験液9から順に実施例38〜66とした。

Claims (6)

1. （Ａ）プラノプロフェン又はその塩、（Ｂ）非イオン性界面活性剤、および（Ｃ）酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールを含有する水性組成物。
2. さらにキレート剤、ソルビン酸またはそれらの塩を含有する請求項１記載の水性組成物。
3. 340nm〜380nmの吸光度が1.0以上である容器に収容されてなることを特徴とする請求項１又は２に記載の水性組成物。
4. 容器が、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレンのいずれか１種、これらの共重合ポリエステル、または２種以上の混合体で構成された容器である請求項３に記載の水性組成物。
5. 容器が、紫外線遮断剤を添加またはコーティングされた容器である請求項３又は４記載の水性組成物。
6. プラノプロフェン又はその塩、非イオン性界面活性剤、および酢酸レチノールまたはパルミチン酸レチノールを水性組成物中に配合することを特徴とする、プラノプロフェンの光安定化方法。