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JP4439265B2 - 炎症性障害を治療する化合物 - Google Patents

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Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２００１年１２月２０日に出願された米国仮特許出願第６０／３４２，３３２号から優先権の利益を主張しており、これは、本明細書中で参考として援用されている。
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、ヒドロキサム酸またはカルボン酸官能性化合物（腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）の産生を阻害できる）、このような化合物を含有する製薬組成物、およびこのような化合物を使用する治療方法に関する。
（説明）
腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）は、免疫応答および炎症応答において中心的な役割を果たすことが明らかとなっている。ＴＮＦ−αの不適当な発現または過剰な発現は、関節リウマチ（ＲＡ）、クローン病および敗血症を含めた多数の疾患の特徴である。ＴＮＦ−α産生の阻害は、炎症疾患の多くの前臨床モデルにおいて有益であることが明らかとなっており、これにより、ＴＮＦ−αの産生またはシグナル伝達の阻害は、新規な抗炎症薬の開発の魅力的な標的となっている。
腫瘍壊死因子アルファは、細胞関連サイトカインであり、これは、２６ｋｄ前駆体形態から１７ｋｄ活性化形態へと処理される。Ｂｌａｃｋ Ｒ．Ａ．「Ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ−ａｌｐｈａ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ」Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００２ Ｊａｎ；３４（１）：１−５およびＭｏｓｓ ＭＬ，Ｗｈｉｔｅ ＪＭ，Ｌａｍｂｅｒｔ ＭＨ，Ａｎｄｒｅｗｓ ＲＣ．「ＴＡＣＥ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＡＤＡＭ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ．２００１ Ａｐｒ １；６（８）：４１７−４２６（これらの各々の内容は、本明細書中で参考として援用されている）を参照。
ＴＮＦ−αは、ヒトおよび動物の炎症、発熱および急性期反応（これらは、急性感染およびショック中に観察されるものと類似している）の主な媒介物であることが明らかとなっている。過剰なＴＮＦ−αは、致命的であることが明らかとなっている。ＴＮＦ−αの効果を特定の抗体でブロックすることは、種々の状態で有益であり得、これらの疾患には、自己免疫疾患（例えば、関節リウマチ（Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｌａｎｃｅｔ，（１９９４）３４４，１１０５））、インシュリン非依存性真性糖尿病（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６（１９９３）１２１４−２２）およびクローン病（Ｍａｃｄｏｎａｌｄ Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．８１（１９９０）３０１）が挙げられる。
メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、結合組織（プロテオグリカンおよびコラーゲンを含めて）の制御されていない崩壊において重要であり、これは、細胞外マトリックスの再吸収を引き起こす。これは、多くの病態（例えば、関節リウマチおよび骨関節炎、角膜潰瘍、表皮性潰瘍または消化器潰瘍；腫瘍の転移および浸潤；歯周病および骨疾患）の特徴である。通常、これらの異化酵素は、それらの合成レベルだけでなく、特異的阻害剤（例えば、α−２−マクログロブリンおよびＴＩＭＰ（メタロプロテイナーゼの組織阻害剤）（これらは、ＭＰと不活性錯体を形成する））の作用による細胞外活性のレベルで、しっかりと制御されている。
骨関節炎および関節リウマチ（それぞれ、ＯＡおよびＲＡ）は、関節軟骨の破壊的疾患であり、これらは、軟骨表面の局所的な浸食により、特徴付けられる。ＯＡに罹った患者の大腿骨頭に由来の関節軟骨は、例えば、対照よりも放射標識表面の取り込みが少ないことが発見されており、このことは、ＯＡでは、高い割合の軟骨分解が存在しているに違いないことを示唆している（Ｍａｎｋｉｎら、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｊｏｉｎｔ Ｓｕｒｇ．５２Ａ（１９７０）４２４−４３４）。哺乳動物の細胞内には、以下の４種類のタンパク質分解酵素が存在している：セリン、システイン、アスパラギン酸およびメタロプロテイナーゼ。入手できる証拠は、ＯＡおよびＲＡにおける関節軟骨の細胞外マトリックスの分解の原因がメタロプロテイナーゼであることを裏付けている。ＯＡ軟骨では、コラゲナーゼおよびストロメライシンの活性が高いことが発見されており、その活性は、外傷の重症度と相関している（Ｍａｎｋｉｎら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２１，１９７８，７６１−７６６，Ｗｏｅｓｓｎｅｒら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２６，１９８３，６３−６８および同書 ２７，１９８４，３０５−３１２）。それに加えて、アグレカナーゼ（新たに同定されたメタロプロテイナーゼ酵素活性）は、ＲＡおよびＯＡ患者で見られるプロテオグリカンの特異的開裂産物を生じることが確認されている（Ｌｏｈｍａｎｄｅｒ Ｌ．Ｓ．ら、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．３６，１９９３，１２１４−２２）。
従って、メタロプロテイナーゼ（ＭＰ）は、哺乳動物の軟骨および骨の破壊における重要な酵素として関与している。このような疾患の病原性は、ＭＰ阻害剤を投与することにより、有益な様式で改変され得ると予想でき、多くの化合物がこの目的に示唆されている（Ｗａｈｌら、Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７５−１８４，ＡＰ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，１９９０を参照）。
従って、ＴＮＦ−αの産生を阻害する化合物は、炎症性障害を治療するのに治療上重要である。最近では、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）またはメタロプロテイナーゼファミリー（以後、ＴＮＦ−α転換酵素（ＴＡＣＥ）として知られている）だけでなく、他ＭＰ類は、ＴＮＦ−αをその不活性形態から活性形態へと転換できることが明らかとなっている（Ｇｅａｒｉｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９４，３７０，５５５）。過剰なＴＮＦ−αの産生は、ＭＭＰが媒介する組織分解でもまた特徴付けられるいくつかの疾患状態で顕著であるので、ＭＭＰおよびＴＮＦ−αの両方の産生を阻害する化合物はまた、両方の機構が関与している疾患において、特に有利であり得る。
ヒドロキサメートおよびカルボキシレートをベースにしたＭＭＰ阻害剤を開示しているいくつかの特許がある。
ＷＯ９５／０９８４１は、ヒドロキサム酸誘導体であってサイトカイン産生の阻害剤である化合物を記述している。
ヨーロッパ特許出願第５７４，７５８ Ａ１号は、コラーゲナーゼ阻害剤としてのヒドロキサム酸誘導体を開示している。ＧＢ ２ ２６８ ９３４ ＡおよびＷＯ ９４／２４１４０は、ＴＮＦ−α産生の阻害剤としてのＭＭＰのヒドロキサム酸塩阻害剤を特許請求している。
当該技術分野において、抗炎症化合物および軟骨保護治療薬として有用であり得るＭＭＰの阻害剤（特に、ＴＮＦ−α転換酵素）が必要とされている。ＴＮＦ−α転換酵素および他のメタロプロテイナーゼを阻害すると、これらの酵素により軟骨の分解が防止でき、それにより、骨関節炎および関節リウマチの病態を改善する。
（発明の要旨）
１実施態様では、本発明は、式（Ｉ）により表わされる化合物あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体を提供する：
Figure 0004439265
ここで：
Ｍは、−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ、−であり、ここで、ｍは、１〜６である；
Ｔは、Ｒ２１置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、−Ｃ（Ｏ）−ＡＡ−ＮＲ２４Ｒ２５および−Ｃ（Ｏ）−ＡＡ−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
ここで、Ｔの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、各Ｒ２０部分は、別個に、以下のＲ２０部分の群から選択される；
Ｖは、アルキル、Ｒ２１置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＲ２３Ｒ２４）ｎ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ３、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４ＯＲ３、−ＳＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２５ＯＲ３、−ＣＮ、−Ｐ（Ｏ）（Ｒ２４）（ＯＲ２４）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２４）、−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））、−Ｃ（Ｏ）−ＡＡ−ＮＲ２４Ｒ２５および−Ｃ（Ｏ）−ＡＡ−ＮＲ２５ＯＲ３からなる群から選択され、
ここで、Ｖの該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜３個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、各Ｒ２０部分は、別個に、以下のＲ２０部分の群から選択される；
Ｗは、
Figure 0004439265
共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｎ２−、−Ｏ−、−Ｓ−および−Ｎ（Ｚ）−からなる群から選択される；
Ｘは、アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンおよび−Ｃ≡Ｃ−からなる群から選択され、ここで、Ｘの該アルキレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレンまたはヘテロアリーレン基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜４個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、別個に、同一または異なり得、各Ｒ２０部分は、別個に以下のＲ２０部分の群から選択される；
Ｕは、共有結合、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｐ−、−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｔ−Ｙ−および−Ｙ−からなる群から選択される；
Ｙは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｘ−、−Ｎ（Ｚ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）−からなる群から選択される；
Ｚは、−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される；
ｎは、０〜２である；
ｎ１は、０〜２である；
ｎ２は、１〜２である；
ｐは、１〜４である；
ｑは、１〜４である；
ｔは、１〜４である；
ｖは、１〜３である；
ｘは、０〜２である；
ｙは、０〜３である；
ＡＡは、
Figure 0004439265
であり、ここで、Ｒ３１およびＲ３２は、同一または異なり、それぞれ別個に、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２５、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２Ｓ−ＳＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）４ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ３）、
Figure 0004439265
からなる群から選択されるか、
またはＲ３１およびＲ３２は、Ｒ３１が結合するＮおよびＲ３１が結合するＣと一緒になって、５員環を形成し、該５員環は、非置換であるか、別個に、水酸基で置換されている；
Ｒ１は、アルキル、Ｒ２１置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ≡ＣＲ３および−ＣＲ３＝ＣＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１の該アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、各Ｒ２０部分は、別個に、以下のＲ２０部分の群から選択される；
各Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なり、そして各々は、別個に、Ｈ、ハロ、アルキル、Ｒ２２置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）、−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜４個の別個に選択したアルキル、Ｒ２２置換アルキルまたはＲ２２部分で置換され、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、各Ｒ２２部分は、別個に、以下のＲ２２部分の群から選択される；
各Ｒ３は、同一または異なり、そして別個に、Ｈ、アルキル、Ｒ２２置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＮＲ２４Ｒ２５、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（＝Ｃ−Ｏ−ＮＲ２４Ｒ２５）および−ＮＲ２４Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３の該シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリール基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜４個の別個に選択したアルキル、Ｒ２２置換アルキルまたはＲ２２部分で置換され、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、各Ｒ２２部分は、別個に、以下のＲ２２部分の群から選択される；
各Ｒ６は、別個に、Ｈ、アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から選択される；
各Ｒ７は、別個に、Ｈ、アルキル、ヘテロアリールおよび−ＣＦ３からなる群から選択される；
各Ｒ２０は、別個に、以下からなる群から選択される：アルキル、Ｒ２１置換アルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であって、
ここで、Ｒ２０の該アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜４個の別個に選択したＲ２２部分で置換され、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、各Ｒ２２部分は、別個に、以下のＲ２３部分の群から選択されるか、
または、２個のＲ２０基は、両方のＲ２０基が結合する炭素と一緒になって、
Figure 0004439265
である；
各Ｒ２１は、別個に以下からなる群から選択される１個〜３個の置換基である：−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ３、Ｒ２３置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ２５）Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）Ｒ５および−Ｎ（Ｒ２５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であって、
ここで、Ｒ２１の該アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜４個の別個に選択したＲ２３部分で置換され、該Ｒ２３部分は、同一または異なり得、各Ｒ２３部分は、別個に、以下のＲ２３部分の群から選択されるか、
または、２個のＲ２１基は、両方のＲ２１基が結合する炭素と一緒になって、
Figure 0004439265
である；
各Ｒ２２は、別個に、以下からなる群から選択される：ハロ、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ２４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＮＲ２４Ｒ２５、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ２３、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）ｘＲ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５および−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５であるか、
または、２個のＲ２２基は、両方のＲ２２基が結合する炭素と一緒になって、
Figure 0004439265
である；
各Ｒ２３は、別個に、Ｈ、ヒドロキシル、ハロおよびアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ２４は、別個に、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される；
各Ｒ２５は、別個に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、−ＮＲ２４Ｒ２４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ２４Ｎ２４、−ＣＦ３および−Ｓ（Ｏ）ｘＲ２３からなる群から選択される；
各Ｒ２６は、別個に、Ｈ、ヒドロキシル、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよび−ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される；
Ｒ２７は、別個に、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択される；
Ｒ３０は、別個に、Ｈおよび上記Ｒ２０置換基からなる群から選択される；
Ｒ４０は、別個に、Ｈおよび上記Ｒ２０置換基からなる群から選択されるか、
またはＲ３０およびＲ４０は、Ｒ３０およびＲ４０が結合する炭素と一緒になって、
Figure 0004439265
である；
但し、ＶまたはＴの少なくとも１個は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、そして−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−がアルキレンであるとき、Ｒ１は、アルキルではない。
他の実施態様では、式Ｉの化合物が提供され、但し、ＶまたはＴの少なくとも１個は、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）（ＯＲ４）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５からなる群から選択され、そして−（Ｗ）ｎ−Ｘ−Ｕ−がアルキレンであるとき、Ｒ１は、アルキルではない、そして−（Ｗ）ｎ−Ｘ−がアルキレンのとき、−Ｙ−は、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）−ではなく、そしてＴまたはＶの一方が−ＮＲ２５Ｓ（Ｏ）ｘＲ３のとき、ＴまたはＶの他方は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３ではない。
本発明の他の局面は、上記化合物の少なくとも１種を含有する組成物である。これらの化合物を使用してＭＭＰおよびＴＮＦ−α媒介疾患および状態を治療する方法もまた、提供されている。本発明の化合物は、単独で、または他の適当な治療薬と併用して、使用され得る。
操作実施例以外、または他に指示がない場合、本明細書および特許請求の範囲で使用する成分の量、反応条件などを示す全ての数は、全ての場合において、「約」との用語で修飾されることが分かる。
（発明の詳細な説明）
本発明は、そのいくつかの実施態様では、新規種類のＭＭＰおよびＴＮＦ−α転換酵素阻害剤、該化合物の１種またはそれ以上を含有する製薬組成物、１種またはそれ以上のこのような化合物を含有する医薬処方物を調製する方法、および炎症の１つまたはそれ以上の症状を治療、予防または改善する方法を提供する。
１実施態様では、本発明は、上記式（Ｉ）により表わされる化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体を提供し、ここで、種々の部分は、上記のとおりである。
１実施態様では、ｍは、４である。他の実施態様では、ｍは、３である。他の実施態様では、ｍは、２である。他の実施態様では、ｍは、１である。
他の実施態様では、Ｒ３０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。他の実施態様では、Ｒ３０は、Ｈである。
他の実施態様では、Ｒ４０は、Ｈまたは−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。他の実施態様では、Ｒ４０は、Ｈである。
他の実施態様では、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２５および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＯＲ３からなる群から選択される。
１実施態様では、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、ピロリジニル環であり、該ピロリジニル環は、非置換であるか、１個〜３個の別個に選択したＲ２２部分で置換され、該Ｒ２２部分は、別個に、−ＯＲ２４、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＯＲ２４および−ＮＲ２３Ｒ２４からなる群から選択される。好ましいＲ２２部分は、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルおよびアルキルアミノおよびアミノである。
他の実施態様では、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、アルキルである。
他の実施態様では、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２５であり、ここで、Ｒ２３は、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ２５は、Ｈ、アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）ＮＲ２３Ｎ２４である。
他の実施態様では、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ３であり、ここで、Ｒ２３は、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ３は、Ｈまたはアルキルである。
他の実施態様では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３ＯＲ３であり、ここで、Ｒ２３は、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ３は、Ｈまたはアルキルである。他の実施態様では、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、Ｈまたはアルキル（例えば、メチル）である。
他の実施態様では、Ｗは、−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−であり、ここで、Ｒ３は、Ｈであり、そしてＲ４は、Ｈであるか、またはＷは、共有結合である。
他の実施態様では、ｎは、１である。
他の実施態様では、Ｘは、アリーレンであり、該アリーレンは、非置換であるか、または１個〜２個の別個に選択したＲ２０部分で置換されており、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得る。
他の実施態様では、Ｘは、フェニレンであり、該フェニレンは、非置換であるか、または１個または２個のハロ置換基で置換されており、該ハロ置換基は、同一または異なり得る。
他の実施態様では、Ｘは、ヘテロアリーレンであり、該ヘテロアリーレンは、非置換であるか、または１個〜２個の別個に選択したＲ２０部分で置換されており、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得る。
他の実施態様では、Ｘは、以下からなる群から選択されるヘテロアリーレンである：
Figure 0004439265
該ヘテロアリーレンは、非置換であるか、または１個または２個のハロ置換基（例えば、Ｃｌ、ＦまたはＩ）で置換されており、該ハロ置換基は、同一または異なり得る。
他の実施態様では、Ｕは、−Ｙ−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｑ−である。他の実施態様では、Ｙは、−Ｏ−である。他の実施態様では、ｑは、１であり、Ｒ３は、Ｈまたはアルキルであり、そしてＲ４は、Ｈまたはアルキルである。
他の実施態様では、Ｒ１は、別個に、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｒ１の該シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、各Ｒ２０部分は、別個に、上記Ｒ２０部分の群から選択される。
他の実施態様では、Ｒ１は、シクロアルキル基であり、該シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択され、ここで、該シクロアルキル基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、各Ｒ２０部分は、別個に、上記Ｒ２０部分の群（例えば、アルキル）から選択される。
他の実施態様では、Ｒ１は、アリール基であり、該アリール基は、フェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフタレニルからなる群から選択され、ここで、該アリール基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、各Ｒ２０部分は、別個に、上記Ｒ２０部分の群（例えば、アルキル）から選択される。
他の実施態様では、Ｒ１は、ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、クロマニル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、チアゾリル、ベンゾジオキソリルおよび
Figure 0004439265
からなる群から選択され、ここで、該ヘテロアリール基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、各Ｒ２０部分は、別個に、Ｒ２０部分の群（例えば、アルキル、Ｒ２１置換アルキル、ハロ、アミノ、カルボキサミド、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび−ＯＲ３）から選択される。
他の実施態様では、Ｒ１は、縮合二環式アリール基であり、該縮合二環式アリール基は、非置換であるか、１個〜３個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得る。
他の実施態様では、Ｒ１は、縮合二環式ヘテロアリール基であり、該縮合二環式ヘテロアリール基は、非置換であるか、１個〜３個の別個に選択したＲ２０部分で置換され、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得る。
他の実施態様では、Ｒ２は、Ｈである。
他の実施態様では、各Ｒ３は、別個に、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
他の実施態様では、各Ｒ４は、別個に、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
他の実施態様では、各Ｒ５は、別個に、Ｈ、アルキルまたはアリールである。
他の実施態様では、各Ｒ２０は、別個に、アルキル、Ｒ２１置換アルキル、−ＯＲ３、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）ｘＲ５、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｒ２０の該アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキル基の各々は、別個に、非置換であるか、１個〜４個の別個に選択したＲ２２部分で置換され、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、各Ｒ２２部分は、別個に、Ｒ２３部分の群から選択される。
他の実施態様では、Ｒ２０は、ヘテロアリール基であり、該ヘテロアリール基は、ピラジニル、ピロリル、ピリジルおよびモルホリニルからなる群から選択される。
他の実施態様では、Ｒ２０は、シクロアルキルであり、該シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。
他の実施態様では、Ｒ２０は、ヘテロシクロアルキルであり、該ヘテロシクロアルキルは、ピペラジニルおよびピロリジニルからなる群から選択される。
他の実施態様では、各Ｒ２０部分は、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリールからなる群から選択される。
他の実施態様では、Ｍは、−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ−であり、ここで、ｍは、１〜４であり、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３であり、Ｔは、Ｒ２１置換アルキル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２５ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４または−Ｃ（Ｒ４）（＝Ｎ（ＯＲ３））であり、Ｗは、共有結合または−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｎ２であり、Ｘは、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、これらの各々は、別個に、非置換であり得るか、または１個〜４個の別個に選択したＲ２０部分で置換され得、Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、これらの各々は、別個に、非置換であり得るか、または１個〜４個の別個に選択したＲ２０部分で置換され得、そしてＲ２は、Ｈである；他の変数の各々は、発明の要旨で上記のとおりである。
好ましい群の化合物は、以下の表１で示されている。
他に述べられている場合以外、本明細書および請求の範囲全体を通じて、以下の定義が適用される。それに加えて、本明細書中で使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術の当業者により一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。これらの定義は、ある用語が単独で使用されているか他の用語と組み合わせて使用されているかには関係なく、適用される。それゆえ、「アルキル」の定義は、「アルキル」だけでなく、「アルコキシ」の「アルキル」部分にも適用される、などである。
「患者」または「被験体」は、ヒトおよび動物の両方を含む。
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物の両方を含む。
「アルキル」とは、脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、１個〜約２０個の炭素原子を含有する。好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約１２個の炭素原子を含有する。さらに好ましいアルキル基は、その鎖の中に、１個〜約６個の炭素原子を含有する。分枝とは、直鎖状のアルキル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルキル」とは、その鎖内に、約１個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。このアルキルは、置換され得る。
「Ｒ２１置換アルキル」との語句は、そのアルキル基が１個またはそれ以上のＲ２１置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換できることを意味し、各置換基は、別個に、上で列挙したＲ２１置換基からなる群から選択される。Ｒ２１の該アリール、ハロ置換アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基の各々は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２３部分で置換でき、該Ｒ２３部分は、同一または異なり得、各Ｒ２３部分は、別個に、上記Ｒ２３部分の群から選択される。
「Ｒ２２置換アルキル」との語句は、そのアルキル基が１個またはそれ以上のＲ２２置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換できることを意味し、各置換基は、別個に、上で列挙したＲ２２置換基からなる群から選択される。
「Ｒ５２置換アルキル」との語句は、そのアルキル基が１個またはそれ以上のＲ５２置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換できることを意味し、各置換基は、別個に、上で列挙したＲ２１置換基からなる群から選択される。
「アルケニル」とは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、これは、直鎖または分枝であり得、その鎖の中に、２個〜約１５個の炭素原子を含有する。好ましいアルケニル基は、その鎖の中に、２個〜約１２個の炭素原子を有する；さらに好ましくは、その鎖の中に、２個〜約６個の炭素原子を有する。分枝とは、直鎖状のアルケニル鎖に、１個またはそれ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）が結合されることを意味する。「低級アルケニル」とは、その鎖内に、２個〜約６個の炭素原子を有する基を意味し、直鎖または分枝であり得る。このアルケニルは、置換され得、そして「Ｒ３５置換アルキル」との用語は、そのアルキル基が１個またはそれ以上の置換基（これらは、同一または異なり得る）で置換できることを意味し、各置換基は、別個に、上で列挙したＲ３５置換基からなる群から選択される。
「アリール」とは、芳香族の単環式または多環式（例えば、二環式）の環系を意味し、これは、約５個〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６個〜約１０個の炭素原子を含有する。Ｔ、Ｖ、Ｘ（アリーレン）およびＲ１のアリール基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換でき、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２０のアリール基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２２部分で置換でき、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２１のアリール基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２３部分で置換でき、該Ｒ２３部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびインダニルが挙げられる。
「アルキレン」とは、２個の炭素原子上に遊離原子価を共通して有するアルカンジイル基を意味する。非限定的な例には、メチレン、プロピレンなどが挙げられる。
「アリーレン」とは、２個の環炭素原子から水素原子を除去することにより芳香族炭化水素から誘導された二価基である。非限定的な例には、フェニレンなどが挙げられる。
「ヘテロアリーレン」とは、２個の環原子から水素原子を除去することにより複素環式芳香族化合物から誘導した二価基（例えば、ピリジン、ピロールなどから誘導した二価基）である。その親部分への結合は、異なる炭素環原子を介し得、異なるヘテロ環原子を介し得、または炭素環原子とヘテロ環原子とを介し得る。
「ヘテロアリール」とは、５個または６個の原子の環式芳香族基または８個〜１２個の原子の二環式基（これは、Ｏ、ＳまたはＮから別個に選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を有する）を表わし、該ヘテロ原子は、炭素環構造を遮断し、芳香族性を与えるのに十分な数の非局在化π原子を有するが、但し、これらの環は、隣接酸素および／またはイオウ原子を含有しない。好ましい単環式ヘテロアリールは、約５個〜約６個の環原子を含有する。好ましい二環式ヘテロアリールは、約１０個の環原子を含有する。Ｔ、Ｖ、Ｘ（ヘテロアリーレン）およびＲ１のヘテロアリール基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換でき、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２０のヘテロアリール基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２２部分で置換でき、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２１のヘテロアリール基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２３部分で置換でき、該Ｒ２３部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロアリール根本名称の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子が存在していることを意味している。窒素原子は、Ｎ−オキシドを形成できる。全ての位置異性体（例えば、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル）が考慮される。有用な６員環ヘテロアリール基には、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニルなどおよびそれらのＮ−酸化物が挙げられる。有用な５員環ヘテロアリール環には、フリル、トリアゾリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリルなどが挙げられる。典型的な二環式基には、上記ヘテロアリール基から誘導したベンゾ縮合環系（例えば、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾジオキソリル、インドリルなど）が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含む。好ましいシクロアルキル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。Ｔ、Ｖ、Ｘ（シクロアルキレン）およびＲ１のシクロアルキル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換でき、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２０のシクロアルキル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２２部分で置換でき、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２１のシクロアルキル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２３部分で置換でき、該Ｒ２３部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。
「ハロ」とは、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基を意味する。フルオロ、クロロまたはブロモが好ましく、フルオロおよびクロロがさらに好ましい。
「シクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の炭素原子、好ましくは、約５個〜約１０個の炭素原子を含み、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有する。好ましいシクロアルケニル環は、約５個〜約７個の環原子を含有する。Ｔ、ＶおよびＲ１のシクロアルケニル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換でき、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２０のシクロアルケニル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２２部分で置換でき、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２１のシクロアルケニル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２３部分で置換でき、該Ｒ２３部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適当な多環式シクロアルケニルの非限定的な例には、ノルボルニルが挙げられる。
「ヘテロシクロアルケニル」とは、非芳香族の単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子）単独またはその組合せであり、これは、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルケニル環は、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクロアルケニル根本名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。Ｔ、ＶおよびＲ１のヘテロシクロアルケニル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換でき、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２０のヘテロシクロアルケニル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２２部分で置換でき、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２１のヘテロシクロアルケニル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２３部分で置換でき、該Ｒ２３部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロシクロアルケニルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式アザヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、１，２−ジヒドロピリジル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジル、２−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適当なオキサヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例には、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニルなどが挙げられる。適当な多環式オキサヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］へプテニルである。適当な単環式チアヘテロシクロアルケニル環の非限定的な例には、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、非芳香族の飽和単環式または多環式環系を意味し、これは、約３個〜約１０個の環原子、好ましくは、約５個〜約１０個の環原子を含み、ここで、その環系内の原子の１個またはそれ以上は、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独またはその組合せである。この環系には、隣接した酸素原子および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクロアルキルは、約５個〜約６個の環原子を含有する。そのヘテロシクロアルキル根本名称の前のアザ、オキサまたはチアとの接頭語とは、環原子として、少なくとも、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子がそれぞれ存在していることを意味する。Ｔ、Ｖ、Ｘ（シクロアルキレン）およびＲ１のヘテロシクロアルキル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜５個の別個に選択したＲ２０部分で置換でき、該Ｒ２０部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２０のヘテロシクロアルキル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２２部分で置換でき、該Ｒ２２部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。Ｒ２１のヘテロシクロアルキル基は、非置換であり得るか、別個に、１個〜４個の別個に選択したＲ２３部分で置換でき、該Ｒ２３部分は、同一または異なり得、そして本明細書中で定義したとおりである。このヘテロシクロアルキルの窒素原子またはイオウ原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに酸化できる。適当な単環式ヘテロシクロアルキル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、１，３−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクロアルキレン」とは、２個の環原子からの水素原子を除去することにより複素環式シクロアルキル化合物から誘導された二価基（例えば、ピペラジンなどに由来の二価基）である。その親部分への結合は、異なる炭素環原子を介し得、異なるヘテロ環原子を介し得、または炭素環原子とヘテロ環原子とを介し得る。
「ヒドロキシアルキル」とは、ＨＯ−アルキル基を意味し、ここで、アルキル基は、先に定義したとおりである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
「必要に応じて置換した」との用語は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
一般注意事項として、本願での化学構造において満たされていない原子価を有する任意の開放端窒素原子は、ＮＨ、または末端窒素の場合、−ＮＨ２を表わす。同様に、本願での化学構造において満たされていない原子価を有する任意の開放端酸素原子は、−ＯＨを表わし、また、満たされていない原子価を有する任意の開放端炭素原子は、適当には、−Ｈで満たされる。
本明細書中で使用する「組成物」との用語は、特定量で特定の成分を含有する生成物、ならびに特定量の特定成分の組合せから直接的または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈される。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で考慮される。「プロドラッグ」との用語は、本明細書中で使用するとき、薬剤前駆体である化合物を意味し、これは、被験体に投与すると、代謝または化学プロセスにより化学変換を受けて、式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和物を生じる。プロドラッグの論述は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７） Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓおよびｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ．Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７） Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ著、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓで提供されており、両文献の内容は、本明細書中で参考として援用されている。
「溶媒和物」とは、１種またはそれ以上の溶媒分子による本発明の化合物の物理的会合を意味する。この物理的会合には、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含めて）が関与している。ある場合には、この溶媒和物は、例えば、１種またはそれ以上の溶媒分子を結晶性固形物の結晶格子に取り込むとき、単離できる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能溶媒の両方を包含する。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」とは、その溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
「有効量」または「治療有効量」とは、ＴＮＦ−αまたはＭＭＰを阻害する際に有効な（それにより、所望の治療効果、改善効果、抑制効果または予防効果を生じる）本発明の化合物の量を意味する。
式Ｉの化合物は、本発明の範囲内である塩を形成できる。本明細書中での式Ｉの化合物の言及は、他に指示がなければ、その塩の言及を含むことが分かる。「塩」との用語は、本明細書中で使用するとき、無機酸および／または有機酸で形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基で形成された塩基性塩基を意味する。それに加えて、式Ｉの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾール（これらに限定されないが））および酸性部分（例えば、カルボン酸（これに限定されないが））の両方を含有するとき、両性イオン（「内部塩」）が形成され得、これは、本明細書中で使用する「塩」との用語に含まれる。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性で生理学的に受容可能な）塩が好ましいものの、他の塩もまた、有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物を、この塩が沈殿する媒体または水性媒体中にて、一定量（例えば、当量）の酸または塩基と反応させることに続いて、凍結乾燥することにより、形成され得る。
代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン塩酸、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書中で言及したもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（これはまた、トシレートとしても知られている）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。さらに、塩基性医薬品化合物から薬学的に有用な塩を形成するのに適当と一般に考えられている酸は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１） １〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｍａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；およびＡｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋで論述されている。これらの開示内容は、本明細書中で参考として援用されている。
代表的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）を備えた塩（例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（これは、Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンで形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸を備えた塩（例えば、アルギニン、リシンなど））が挙げられる。塩基性窒素含有基は、以下のような試薬で四級化され得る：低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）など。
このような酸塩および塩基塩の全ては、本発明の範囲内で、薬学的に受容可能な塩であると解釈され、全ての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のために、対応する化合物の遊離形態と等価であると考えられる。
式Ｉの化合物、その塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）の形態で存在し得る。このような互変異性形態の全ては、本明細書中では、本発明の一部であると考慮される。
本発明の化合物（これらの化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこれらのプロドラッグの塩および溶媒和物を含めて）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素が原因で存在し得るもの）（鏡像異性体形態（これは、不斉炭素なしで存在し得る）、回転異性体、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含めて）は、本発明の範囲内であると考慮される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含み得ないか、例えば、ラセミ体として混合され得るか、他の全ての立体異性体または他の選択した立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓにより定義されるＳ立体配置またはＲ立体配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグにも、同様に適用すると解釈される。
変数（例えば、Ｒ３またはＲ５）が、構造式において、１回より多く現れるとき、１回より多く現れる各変数の素性は、その変数の定義から、別個に選択され得る。
本発明の化合物は、薬理学的特性を有し得、例えば、式Ｉの化合物は、ＴＡＣＥ（ＴＮＦ−α）および／またはＭＭＰ活性の阻害剤であり得る。式Ｉの化合物は、抗炎症活性および／または免疫調節活性を有し得、そして以下を含めた（これらに限定されない）疾患の治療で有用であり得る：敗血症ショック、血行動態（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ）ショック、敗血症症候群、虚血後再灌流傷害、マラリア、ミコバクテリア感染、髄膜炎、乾癬、鬱血性心不全、線維症、悪液質、移植片拒絶、癌（例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫）、血管形成が関与する疾患、自己免疫性疾患、皮膚炎症疾患、炎症性腸疾患（例えば、クローン病および大腸炎）、骨関節炎および関節リウマチ、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、成人スティル病、尿道炎（ｕｒｅｉｔｉｓ）、ヴェグナー肉芽腫症、ベーチェット病、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、放射線障害、過酸素肺胞傷害、歯周病、ＨＩＶ、インシュリン非依存性真性糖尿病、全身性エリテマトーデス、緑内障、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺の異形成、レチナール病、硬皮症、骨粗鬆症、腎虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、突発性線維化肺胞炎、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、可逆性気道閉塞、成人性呼吸窮迫症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および／または気管支炎。本発明の化合物は、列挙した疾患の１種またはそれ以上を治療するのに有用であり得ると考えられている。
さらに、本発明の化合物は、疾患緩和抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤＳ）（例えば、メトトレキセート、アザチオプリン、レフルノミド、ペンシリナミン（ｐｅｎｃｉｌｌｉｎａｍｉｎｅ）、金塩、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミドおよび他の類似の薬剤）と同時投与または併用され得る。それらはまた、ＮＳＡＩＤＳ（例えば、ピロキシカム、ナプロキセン、インドメタシン、イブプロフェンなど）；ＣＯＸ−２選択的阻害剤（例えば、Ｖｉｏｘｘ（登録商標）およびＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシンなど）；生体応答調整物質（ＢＲＭｓ）（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）、ＩＬ−１アンタゴニスト、抗−ＣＤ４０、抗−ＣＤ２８、ＩＬ−１０、抗−接着分子など）；および他の抗炎症性薬（例えば、ｐ３８キナーゼ阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、他の化学的に異なるＴＡＣＥ阻害剤、ケモカインレセプタアンタゴニスト、サリドマイドおよび炎症誘発性サイトカイン産生の他の小分子阻害剤）と同時投与または併用され得る。
また、本発明の化合物は、季節性アレルギー性鼻炎および／または喘息を治療するために、Ｈ１アンタゴニストと同時投与または併用され得る。適当なＨ１アンタゴニストは、例えば、Ｃｌａｒｉｔｉｎ（登録商標）、Ｃｌａｒｉｎｅｘ（登録商標）、Ａｌｌｅｇｒａ（登録商標）またはＺｙｒｔｅｃ（登録商標）であり得る。
他の局面では、本発明は、関節リウマチを治療する方法を提供し、該方法は、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）またはＶｉｏｘｘ（登録商標））；ＣＯＸ−１阻害剤（例えば、Ｆｅｌｄｅｎｅ（登録商標））；免疫抑制薬（例えば、メトトレキセートまたはシクロスポリン）；ステロイド（例えば、β−メタゾン）および抗ＴＮＦ−α化合物（例えば、Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標）またはＲｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；ＰＤＥ ＩＶ阻害剤、または関節リウマチの治療に指定された他の種類の化合物からなる群より選択された化合物と共に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
他の局面では、本発明は、多発性硬化症を治療する方法を提供し、該方法は、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、Ｃｏｐａｘｏｎｅ、または多発性硬化症の治療に指定された他の種類の化合物からなる群より選択された化合物と共に、式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。
ＴＡＣＥ活性は、内部でクエンチしたペプチド物質（ＳＰＤＬ−３）のＴＡＣＥ触媒切断により発生した蛍光強度の増加速度を測定する動力学的アッセイにより、決定される。このアッセイでは、組換えヒトＴＡＣＥ（ｒｈＴＡＣＥｃ、２個の変異（Ｓ２６６ＡおよびＮ４５２Ｑ）を備えた残基２１５〜４７７および６×Ｈｉｓテール）の精製触媒ドメインが使用される。それは、アフィニティークロマトグラフィーを使用して、バキュロウイルス／Ｈｉ５細胞発現系から精製される。この基質ＳＰＤＬ−３は、内部でクエンチしたペプチド（ＭＣＡ−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｄｐａ−Ａｒｇ−ＮＨ２）であり、その配列は、プロ−ＴＮＦ−α切断部位に由来している。ＭＣＡは、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチルである。Ｄｐａは、Ｎ−３−（２，４−ジニトロフェニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニルである。
５０μｌアッセイ混合物は、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）、５ｍＭ ＣａＣｌ２、１００μＭ ＺｎＣｌ２、２％ＤＭＳＯ、０．０４％メチルセルロース、３０μＭ ＳＰＤＬ−３、７０ｐＭ ｒｈＴＡＣＥｃおよび試験化合物を含有する。ＲｈＴＡＣＥｃは、９０分間にわたって、２５℃で、この試験化合物と予めインキュベートされる。この基質を加えることにより、反応を開始する。その蛍光強度（３２０ｎｍで励起、４０５ｎｍで発光）は、蛍光分光器（ＧＥＭＩＮＩ ＸＳ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、３０分間にわたって、４５秒ごとに測定した。酵素反応の速度は、１秒あたりのユニットで示す。試験化合物の効果は、その化合物なしでのＴＡＣＥ活性の％として示す。
ＴＡＣＥ阻害活性に有用な化合物は、約１０００ｎｍ未満、好ましくは、約０．０１ｎｍ〜約１０００ｎｍ、さらに好ましくは、約０．１ｎｍ〜約１００ｎｍ、さらに好ましくは、約０．１〜約１５ｎｍ、最も好ましくは、約１５ｎｍ未満のＫｉ値を示し得る。優れたＴＡＣＥ阻害活性（約２０ナノモル（ｎｍ）未満のＫｉ値）を示す本発明の代表的な化合物は、以下のとおりである：化合物ＢＸ、ＪＨ、ＢＤ、ＢＷ、ＫＭ、ＢＬ、Ｏ、Ｐ、ＪＹ、ＪＸ、ＣＶ、ＣＡ、ＪＧ、ＢＶ、ＣＣ、ＪＯ、ＣＰ、ＪＮ、ＣＴ、ＦＱ、ＤＥ、ＦＮ、ＫＸ、ＬＢ、ＩＺ、ＧＶ、ＪＢ、ＪＡ、ＬＡ、ＫＹ、ＢＹ、ＪＤ、ＢＯ、ＢＰ、ＤＡ、ＦＧ、ＣＵ、ＣＷ、ＬＣ、ＪＦ、ＤＢ、ＣＳ、ＪＣ、ＪＥ、ＫＺ、ＣＯ、ＪＴ、ＪＵ、ＪＳ、ＪＲ、ＦＹ、ＣＲ、ＧＡ、ＧＢ、ＣＹ、ＪＶ、ＢＲ、ＣＺ、ＦＺ、ＢＱ、ＣＱ、ＦＸ、ＦＵ、ＦＷ、ＪＷ、ＦＶ、ＣＮ、ＣＡ、ＪＰ、ＢＳ、ＬＭ、ＬＩおよびＬＨ。化合物の英字記号は、下記の実施例の表１における種々の構造の英字記号を表わす。
この活性成分を含有する製薬組成物は、経口用途（例えば、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒、乳濁液、硬質または軟質カプセル、またはシロップまたはエリキシル剤として）に適当な形態であり得る。経口用途用の組成物は、製薬組成物の製造について当該技術分野で公知の任意の方法に従って調製され得、このような組成物は、薬学的に簡潔で口当たりが良い製剤を提供するために、甘味料、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種またはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤と混合して活性成分を含有し、これらは、錠剤の製造に適当である。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム）；顆粒化剤および崩壊剤（例えば、コーンスターチまたはアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム（ａｃａｃｉａ））および潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク）であり得る。これらの錠剤は、消化管での崩壊および吸収を遅らせるために、公知技術により被覆され得、それにより、長期間にわたる持続作用が得られる。例えば、時間遅延物質（例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレート）が使用され得る。それらはまた、放出を制御した浸透圧治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，１０８号；第４，１６６，４５２号；および第４，２６５，８７４号で記述された技術により、被覆され得る。
経口用途用の処方は、硬質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、不活性固形希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている）、または軟質ゼラチンカプセル（ここで、その活性成分は、水またはオイル媒体（例えば、落花生油、液状パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている）として、提供され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液を製造するのに適切な賦形剤と混合して、この活性物質を含有する。このような賦形剤は、例えば、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴム）；分散剤または湿潤剤（これは、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチンであり得るか、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびへキシトール由来部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水へキシトール由来エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る）がある。この水性懸濁液はまた、１種またはそれ以上の防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピル）、１種またはそれ以上の着色剤、１種またはそれ以上の着香剤、１種またはそれ以上の甘味料（例えば、スクロース、糖類またはアスパルテーム）を含有し得る。
油性懸濁液は、この活性成分を、植物油（例えば、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）で懸濁することにより、調合され得る。この油性懸濁液はまた、増粘剤（ミツロウ、硬質パラフィンまたはセチルアルコール）を含有し得る。甘味料（例えば、上で並べたもの）および着香剤は、口当たりがいい経口処方物を提供するために、添加され得る。これらの組成物は、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸）の添加により、保存し得る。
水の添加により水性懸濁液を調製するのに適切な分散性粉末および顆粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１種またはそれ以上の防腐剤と共に、この活性成分を含有する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で既に言及したものにより、例示される。別の賦形剤（例えば、甘味料、着香剤および着色剤）もまた、存在し得る。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型乳濁液の形態であり得る。その油相は、植物油（例えば、オリーブ油または落花生油）または鉱油（例えば、液状パラフィン）またはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、例えば、天然に存在するホスファチド（例えば、大豆、レシチン、脂肪酸と無水へキシトールとに由来のエステルのまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、および該部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート））であり得る。これらの乳化剤もまた、甘味料、着香剤および防腐剤を含有し得る。
シロップおよびエリキシル剤は、甘味料（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロース）と共に処方される。このような処方物はまた、緩和薬、防腐剤、着香剤および着色剤を含有し得る。
この薬学的組成物はまた、滅菌注射可能水性または油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、上で言及した適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、公知方法に従って、処方され得る。この滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）であり得る。使用され得る適切な賦形剤および溶媒のうちには、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。それに加えて、溶媒または懸濁媒体として、滅菌不揮発性油が通常使用される。この目的のために、任意のブランドの不揮発性油が使用され得、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドがある。それに加えて、注射可能物の調製には、脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
本発明の化合物はまた、薬剤を直腸投与するための坐剤の形態で、投与され得る。これらの組成物は、この薬剤を、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解してこの薬剤を放出する）と混合することによって調製できる。このような物質には、ココアバター、およびポリエチレングリコールがある。
局所使用には、クリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液など（これらは、本発明の化合物を含有する）が使用される。（この適用の目的上、局所用途は、うがい薬および含嗽薬を含まない）。
本発明の化合物は、当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用することにより、適切な鼻内ビヒクルの局所使用により、または経皮経路により、鼻内形態で投与できる。経皮送達システムの形態で投与するためには、その用量投与は、もちろん、その投薬レジメン全体にわたって、断続的というよりもむしろ連続的である。本発明の化合物はまた、基剤（例えば、ココアバター、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物、およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル）を使用する座剤として、送達され得る。
別の実施態様では、被験体における炎症または本明細書中で述べた他の疾患を処置または予防する医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物の使用が提供される。
本発明の化合物を使用する投薬レジメンは、種々の要因に従って選択され、これには、患者のタイプ、種属、体重、性別および病気；処置する状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機能；および使用する特定の化合物が挙げられる。通常の医師または獣医師は、その状態の進行を防止、対抗、阻止または逆行するのに必要な薬剤の有効量を容易に決定し処方できる。毒性なしで有効性を生じる範囲内で薬剤濃度を達成する最適な精度には、標的部位に対する薬剤の利用能の動力学に基づいたレジメンが必要である。これには、薬剤の分布、平衡および排泄が関与している。好ましくは、本発明の方法で有用な式（Ｉ）の化合物の用量は、０．０１〜１０００ｍｇ／成人／日の範囲である。最も好ましくは、投薬量は、０．１〜５００ｍｇ／日の範囲である。経口投与には、これらの組成物は、処置する患者への投薬量を対症的に調節するために、好ましくは、０．０１〜１０００ミリグラムの活性成分、特に、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で、提供される。この薬剤の有効量は、通常、約０．０００２ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日の投薬レベルで、供給される。この範囲は、さらに特定すると、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日〜１ｍｇ／ｋｇ／体重１ｋｇ／日である。
有利なことに、本発明の活性剤は、単一１日用量で投与され得るか、または全１日投薬量は、１日２回、３回または４回に分割した用量で、投与され得る。
単一用量を製造するためにキャリア物質と混ぜ合わせられ得る活性成分の量は、処置する患者および特定の投与様式に依存して、変わる。
しかしながら、任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、種々の要因に依存しており、これには、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食生活、投与時間、投与経路、排泄の速度、薬剤の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重症度が挙げられることが分かる。
本発明の化合物は、以下の反応図式と下記の調製および実施例とで示されるように、当業者に公知の方法により、生成され得る。
これらの手順および図式では、以下の略語を使用する：ジクロロメタン（ＤＣＭ）；臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）；ベンジル（Ｂｎ）；アセトニトリル（ＭｅＣＮ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；１−ヒドロキシ−７−アザ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）；１−ヒドロキシルベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）；Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）；１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；ジメトキシエタン（ＤＭＥ）；［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）；４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）；１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）；飽和（ｓａｔ．）；無水（ａｎｈｙｄ）；室温（ｒｔ）；時間（ｈ）；分（Ｍｉｎ）、保持時間（Ｒｔ）；分子量（ＭＷ）；ミリリットル（ｍＬ）；グラム（ｇ）；ミリグラム（ｍｇ）；当量（ｅｑ）。
全てのＮＭＲデータは、特に明記しない限り、４００ＭＨｚのＮＭＲ分光器で集めた。Ｃ−１８カラムおよび移動相として５％〜９５％ＭｅＣＮ（水中）を備えたＬＣ−Ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ−Ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙを使用して、分子質量および保持時間を測定した。
本発明の化合物は、以下の反応図式と下記の調製および実施例とで示されるように、当業者に公知の方法により、生成され得る。表１は、保持時間／実測ＭＷおよび／またはＮＭＲデータと共に、これらの化合物を含む。表１の化合物は、当業者に公知の適切な試薬を使用し、表の最後の欄で記載した以下のものと類似の合成方法を使用して、得ることができる。
（方法１）
Figure 0004439265
（化合物２の合成）
化合物１（５０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、氷浴中にて、ＤＣＭ中の１Ｎ ＢＢｒ３（５６０ｍＬ）を加えた。その最終溶液を３０分間攪拌した後、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させた後、その残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発させて、４１．５ｇの所望化合物２（９０％）を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
（化合物３の合成）
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の化合物２（４１．５ｇ）の混合物に、無水Ｋ２ＣＯ３（１０当量）、臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ）（０．０５当量）および臭化ベンジル１当量を加えた。この混合物を一晩攪拌し、その固形物を濾過し、そしてＤＣＭで洗浄した。合わせた有機溶液を水、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて、５７．６ｇの化合物３（９０％）を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
（化合物４の合成）
化合物３（５７．６ｇ）のヘキサン５００ｍＬ溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０当量）、ＴＢＡＢ（０．０５当量）およびパラホルムアルデヒド（２０当量）を充填し、その最終混合物を、有効な攪拌下にて、一晩還流した。この反応混合物を水とＤＣＭとの間で分配し、その水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機溶液を水、飽和Ｎａ２ＣＯ３、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、その残渣をクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１〜１０％酢酸エチルを使用する）にかけて、３１ｇの化合物４（５１％）を得た。
（化合物５の合成）
化合物４（３１ｇ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）溶液に、臭化Ｓ−カルボ第三級ブトキシメチルテトラヒドロチオフェン（１．１当量）およびＤＢＵ（１．５当量）を加えた。その溶液を一晩攪拌し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。この有機溶液をＨ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、その残渣をクロマトグラフィー（これは、１〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用する）にかけて、３２ｇの化合物５（７３％）を得た。
（６の合成）
化合物５（２．０ｇ）の１００ｍＬメタノール溶液と１０％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）との混合物を、Ｈ２下にて、その出発物質が消失するまで、攪拌した。この溶液を濾過し、そして溶媒を蒸発させて、定量収率で、化合物６を得た。
（化合物６のキラル分割）
化合物６（１．０ｇ）を、ＯＤキラルカラム（これは、５％ＩＰＡ／ヘキサン（１２０ｍＬ／分）で溶出した）で分割した。１９．６分の最初のピークは、鏡像異性体６ａとして集め、そして２８．１７分の第二のピークは、鏡像異性体６ｂとして集めた。
（方法２）
Figure 0004439265
（化合物７の合成）
無水ＤＣＭ（２ｍＬ）中の化合物６（９９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＢ（３１ｍｇ）、無水Ｋ２ＣＯ３（１５４ｍｇ）の混合物に、臭化ベンジル０．０６ｍＬを加えた。この最終溶液を、３時間にわたって、４０℃まで加熱した。その混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして洗浄した後、その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて化合物７を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
（化合物８の合成）
化合物７（１００ｍｇ）の３０％ＴＦＡ（ＤＣＭ中）溶液を４時間保持した後、溶媒を蒸発させた。その残渣を、１：１の比の飽和ＮａＨＣＯ３／Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ約９．５に調整し、その水溶液をエーテルで洗浄した。ｐＨ約２まで酸性化した後、その水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして溶媒を除去して、化合物８を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
（化合物９の合成）
化合物８のＤＣＭ溶液に、０℃で、ＨＯＡｃ（４７ｍｇ）、Ｏ−トリチルヒドロキシアミン（２８４ｍｇ）およびＮＭＭ（０．２３ｍＬ）を加え、続いて、ＥＤＣｌ（１０５ｍｇ）を加えた。この最終溶液を一晩攪拌し、その反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そしてＮａＨＣＯ３および水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去した後、その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、ヘキサン中の１０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出する）にかけて、１３２ｍｇの化合物９を得た。
（化合物１０の合成）
化合物９（６０ｍｇ）の２ｍＬ溶液に、トリエチルシラン５５ｍｇを加え、続いて、ＴＦＡ（２３０ｍｇ）を加えた。この溶液を蒸発させ、その残渣をＣ−１８逆相ＨＰＬＣカラム（これは、水中の５〜９５％アセトニトリルで溶出する）で精製して、白色固形物として、３２ｍｇの化合物２０を得た。
Figure 0004439265
（方法３）
Figure 0004439265
（化合物１１の合成）
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物９（１５０ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１ｇ）の溶液を、３０分間還流した。溶媒を蒸発させ、その残渣を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）／塩化アンモニウム飽和水溶液１００ｍＬの混合物に溶解した。その有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、１５０ｍｇの１１を得た。
（化合物１１ａの合成）
化合物１１をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解したのに続いて、塩化アンモニウム６当量、ＨＯＢｔ（２．５当量）、ＤＩＥＡ（２５当量）およびＥＤＣｌ（２．５当量）を加えた。その混合物を一晩攪拌し、続いて、ＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を蒸発させた。その残渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフィーにかけて、１０６ｍｇの化合物１１ａを得た。
（化合物１２の合成）
９から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、１１から、化合物１２を合成した。
Figure 0004439265
（方法４）
Figure 0004439265
（化合物１４の合成）
３から６への変換（方法１）と類似の手順に従って、１３から、化合物１４を合成した。
（化合物１５の合成）
６から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、１４から、化合物１５を合成した。
Figure 0004439265
（方法５）
Figure 0004439265
（化合物１７の合成）
化合物１６（１０．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、５分間にわたって、ヘキサン中の１．５Ｍ第三級ブチルリチウム（５３ｍＬ）を加えた。この溶液を、−７８℃で１時間攪拌した後、０℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＣｕＣＮ（４０ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。その溶液を３０分間攪拌した後、−７８℃まで冷却し、そして−７８℃で、２−（ブロモメチル）アクリル酸メチル（２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に加えた。その反応物を、−７８℃で、３０分間攪拌し、続いて、１０分間にわたって、−１０℃まで暖めた後、氷中の飽和ＮＨ４Ｃｌの混合物に注いだ。この混合物をＤＣＭで抽出し、その残留物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでクロマトグラフィーにかけて、６．０ｇの所望生成物１７を得た。
Figure 0004439265
（化合物１８の合成）
４から５への変換（方法１）と類似の手順に従って、１７から、化合物１８を合成した。
（化合物１９の合成）
５から６への変換（方法１）と類似の手順に従って、１８から、化合物１９を合成した。
（１９のキラル分割）
化合物１９を分割するのに、化合物６の分割と類似の方法を使用した。第一鏡像異性体は、１９ａとして集め、そして第二鏡像異性体は、１９ｂとして集めた。
（化合物１９ｃの合成）
７から８への変換（方法２）と類似の手順に従って、１９ａから、化合物１９ｃを合成した。
（方法６）
Figure 0004439265
（化合物２０の合成）
７から８への変換（方法２）と類似の手順に従って、１８から、化合物２０を合成した。
（化合物２１の合成）
酸２０（０．１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｗａｎｇヒドロキシルアミン樹脂（０．５００ｇ、１ｍｍｏｌ／ｇ）、ＥＤＣＩ（０．１７２ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．４００ｍＬ、３．６４ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（０．０７５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）溶液を、室温で、１４時間かき混ぜた。液体を排出し、その樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＴＨＦ（３×）およびＭｅＯＨ（３×）で交互に洗浄した。この樹脂を高真空下にて乾燥して、樹脂２１（０．６３０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
（化合物２２の合成）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の樹脂２１（０．０６７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）および１Ｍ Ｂｕ４ＮＯＨの混合物を、６０℃で、４時間かき混ぜた。液体を排出し、その樹脂を１％ＡｃＯＨ（ＤＭＦ中、２×３０分間）で洗浄したのに続いて、ＭｅＯＨ（３×）、ＴＨＦ（３×）およびＣＨ２Ｃｌ２（３×）の交互サイクルで洗浄した。得られた樹脂を、高真空下にて、４時間乾燥した。ＮＭＰ（２ｍＬ）中の上で調製したカルボン酸樹脂（０．０６７ｇ、０．７９ｍｍｏｌ／ｇ）、ＥＤＣＩ（０．０４５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．０２６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を２０分間かき混ぜた後、ベンジルアミン（０．０２６ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、室温で、１８時間かき混ぜた。液体を排出し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＴＨＦ（３×）およびＭｅＯＨ（３×）の交互サイクルで洗浄した。残りの樹脂を、５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）で処理し、１時間攪拌した。この液体を排出し、残りの樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で洗浄した。液体を濃縮すると、化合物２２（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）が得られた。
Figure 0004439265
（方法７）
Figure 0004439265
（化合物２３の合成）
化合物１９ａ（０．０４ｇ）および４−クロロメチル−２−メチルキノリン（１．５当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム０．２５ｇおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム２０ｍｇを加えた。その混合物を一晩攪拌した後、ＤＣＭ／水の混合物中で分配した。その水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を乾燥し、そして溶媒を除去した。その残留物をクロマトグラフィーにかけて、化合物２３（０．０８ｇ）を得た。
（化合物２４の合成）
７から８への変換（方法２）と類似の手順に従って、２３から、化合物２４を合成した。
（化合物２５の合成）
８から９への変換（方法２）と類似の手順に従って、２４から、化合物２５を合成した。
（化合物２６の合成）
９から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、２５から、化合物２６を合成した。
Figure 0004439265
（方法８）
Figure 0004439265
（化合物２５ａの合成）
９から１１への変換（方法３）と類似の手順を使用して、２５から、化合物２５ａを合成した。
（化合物２７ａの合成）
２５ａ（０．０４３ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（０．０２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（０．０３３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５分間攪拌し、次いで、２−プロパノール（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１６時間攪拌した。その反応をＨ２Ｏでクエンチし、そして酢酸エチルで希釈した。その有機相を除去し、その水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×）、ブライン（１×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物２７ａを得た。
Figure 0004439265
（化合物２７ｂの合成）
１１から１２への変換（方法３）と類似の手順に従って、２５ａから、化合物２７ｂを合成した。
Figure 0004439265
（方法９）
Figure 0004439265
（化合物２８の合成）
１６から１９への変換（方法５）と類似の手順に従って、１６から、化合物２８を合成した。
（化合物２９の合成）
７から８への変換（方法２）と類似の手順に従って、化合物２８を合成した。
（化合物２９のキラル分割）
化合物２９を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳカラム（これは、７０ｍＬ／分で、４０％ｉＰｒＯＨ／ヘキサン（０．１％ＡｃＯＨ）で溶出する）で分割した。第一ピークは、鏡像異性体２９ａとして集め、そして第二ピークは、鏡像異性体２９ｂとして集めた。
（化合物３０の合成）
２９ａ（０．５ｇ）の含メタノール溶液に、硫酸６滴を加え、その溶液を１時間還流した。メタノールを除去した後、その残留物を、ＤＣＭ／水の混合溶液中にて分配した。その水層をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、０．５１ｇの生成物３０を得た。
（方法１０）
Figure 0004439265
（化合物３１の合成）
６から７への変換（方法２）または１９ａから２３への変換（方法７）と類似の手順に従って、３０から、化合物３１を合成した。
（化合物３２の合成）
化合物３１（０．０８ｇ）のメタノール４ｍＬ溶液に、水１ｍＬ中のＬｉＯＨ（１００ｍｇ）を加えた。その懸濁液を、室温で、２時間攪拌し、この溶液を、ＤＣＭ／飽和塩化アンモニウムの混合物中にて、分配した。その水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥し、そして溶媒を除去して、７５ｍｇの粗製物３２を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
（化合物３３の合成）
８から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、３２から、化合物３３を合成した。
Figure 0004439265
（化合物３４の合成）
８から９への変換（方法２）に次いで９から１２への変換（方法３）と類似の手順に従って、３２から、化合物３４を合成した。
Figure 0004439265
（方法１１）
Figure 0004439265
（化合物３７の合成）
３５（１１．５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）、３６（１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）のアセトニトリル２００ｍＬ溶液を、３時間還流した。全ての溶媒を除去した後、その固形物（３７、２２ｇ）を、精製することなく、次の工程で使用した。
（化合物３８の合成）
化合物３７（２２ｇ）および２０％ヒドラジン一水和物３００ｍＬのメタノール溶液を、２０分間還流した。溶媒を除去した後、その固形物を１Ｎ ＮａＯＨとＤＣＭとの間で分配した。その水層をＤＣＭ（３×）で抽出した後、合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させて、９．５ｇの粗生成物を得た。このヒドロキシルアミンを２，４−ジメトキシベンズアルデヒド９．０ｇ、酢酸２００ｍＬ中の酢酸ナトリウム１０ｇと混合した。この混合物を２時間還流した後、その反応物を冷却すると、白色沈殿物が形成された。溶媒を除去した後、その内容物をＤＣＭに溶解し、その有機相を水で洗浄した。溶媒を除去した後、その固形物をＭｅＯＨから再結晶して、白色固形物として、１１ｇの３８を得た。
（化合物３９の合成）
化合物３８（１１ｇ、３６ｍｍｏｌ）の酢酸２００ｍＬ溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（４当量）を加えた。その反応物を３０分間攪拌し、そして溶媒を除去した後、その固形物を飽和炭酸ナトリウム／ＤＣＭの間で分配し、その水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、溶離液として、ヘキサン中の酢酸エチルを使用する）にかけて、９．５グラムの粗生成物３９を得た。
（方法１２）
Figure 0004439265
（化合物４１の合成）
２から３への変換（方法１）と類似の手順に従って、４０から、化合物４１を合成した。
（化合物４２の合成）
１６から１９への変換（方法５）と類似の手順に従って、４１から、化合物４２を合成した。
（化合物４３の合成）
７から８への変換（方法２）と類似の手順に従って、４２から、化合物４３を合成した。
（化合物４３のキラル分割）
化合物２９の分割と類似の手順で、化合物４３を分割した。第一ピークは、鏡像異性体４３ａとして集め、そして第二ピークは、鏡像異性体４３ｂとして集めた。
（化合物４４の合成）
２９から３０への変換（方法９）と類似の手順に従って、４３ａから、化合物４４を合成した。
（方法１３）
Figure 0004439265
（化合物４５の合成）
化合物４３（５．５ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．０当量）の４０ｍＬ無水ＤＣＭ冷却溶液に、０℃で、塩化アセチルを加えた。この出発物質は、３０分で消失し、その反応混合物を０．５Ｎ ＨＣｌで洗浄した。溶媒を除去した後、その残留物を無水ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解したのに続いて、塩化オキサリル（３当量）およびＤＭＦ（２滴）を加えた。その反応物を、室温で、一晩保持し、そして溶媒を蒸発させて、オイルとして、粗生成物４５を得、これを、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
（化合物４７の合成）
４５のＤＣＭ溶液から溶媒を３回蒸発させた後、その粗酸塩化物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解したのに続いて、ジイソプロピルエチルアミン２当量と共に、化合物３９の５ｍＬ ＤＣＭ溶液を加えた。その溶液を室温で一晩攪拌した後、溶媒を蒸発させて、粗生成物４６を得た。この粗生成物を、３０分間にわたって、メタノール中の７Ｎアンモニアで処理した後、溶媒を除去し、その残留物をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、酢酸エチルおよびヘキサンで溶出する）にかけて、５．１ｇの生成物４７を得た。
（方法１４）
Figure 0004439265
（化合物４８の合成）
９から１１への変換（方法３）と類似の手順に従って、化合物４７から、化合物４８を合成した。
（化合物４９の合成）
１１から１１ａへの変換（方法３）と類似の手順に従って、化合物４８から、化合物４９を合成した。
（方法１５）
Figure 0004439265
（化合物５０ａの合成）
３０から３１への変換（方法１０）と類似の手順に従って、化合物５０ａを合成した。
（化合物５１ｂの合成）
化合物５０ａ（９８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨおよびヒドロキシルアミン塩酸塩（４４０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてＤＢＵ（１．７６ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を、室温で、２時間攪拌した。ＡｃＯＨ（６８０μＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を乾燥状態まで濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、移動相として９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨを使用する）で精製して、１２ｍｇの５１ｂを得た。
Figure 0004439265
（方法１６）
Figure 0004439265
（化合物５２の合成）
メタノール３０ｍＬ中の化合物５１（０．５グラム）の混合物に、硫酸（１．５当量）を加え、この混合物を６時間還流した。溶媒を除去した後、その残留物をＤＣＭに溶解し、その溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。その有機層を乾燥し、そして溶媒を蒸発させて、０．５ｇの生成物５２を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
（化合物５３の合成）
化合物５２（０．５グラム）のメタノール２０ｍＬ溶液に、ホウ水素化ナトリウム（２当量）を加え、その混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、その残留物をＤＣＭと水との間で分配した。その水層を抽出し（３×）、合わせた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて、化合物５３（０．４５ｇ）を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
Figure 0004439265
（化合物５４の合成）
化合物５３（０．５グラム）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２当量）を加え、その混合物を３０分間攪拌した。溶媒を除去した後、その残留物をＤＣＭと水との間で分配した。その水層を抽出し（３×）、合わせた有機層を乾燥し、溶媒を蒸発させて、化合物５４（０．５５ｇ）を得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。
（方法１７）
Figure 0004439265
（化合物５５の合成）
４９（２０ｍｇ、０．０３６ｍｏｌ）、ＨＣｌ塩（０．０３５ｍｍｏｌ）としての５４（９ｍｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム２ｍｇの１ｍＬ ＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム２００ｍｇを加え、その混合物を一晩攪拌した。ＤＭＦを除去した後、その残留物をクロマトグラフィーにかけて、２３ｍｇの生成物５５を得た。
（化合物５６の合成）
化合物５５のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルシラン５当量およびＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この溶液を２時間放置し、そして溶媒を蒸発させた。その残留物をクロマトグラフィー（これは、水中の５〜９５％アセトニトリルで溶出するＣ−３０逆相ＨＰＬＣを使う）にかけて、１５ｍｇの５６を得た。
Figure 0004439265
（方法１８）
Figure 0004439265
（化合物５７の合成）
４９から５６への変換（方法１７）と類似の手順に従って、化合物５７を合成した。
Figure 0004439265
（樹脂６０の合成）
ＨＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＴＨＦの１０：２０：７０溶媒混合物２０ｍＬ中の予め膨潤した樹脂５８（８．３グラム、０．９１ｍｍｏｌ／ｇ）およびＨＣｌ塩としての５９（１．１当量）の混合物を、一晩振とうした。この樹脂をＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄した後、無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）で予め膨潤した。その混合物を０℃まで冷却した後、ＢＨ３・Ｐｙ（１５当量）およびジクロロ酢酸２３当量を加えた。その反応物を一晩振とうした後、この樹脂をＭｅＯＨ、ＴＨＦおよびＤＣＭで洗浄し、そして減圧中で乾燥して、樹脂６０を得た。
（方法２０）
Figure 0004439265
（化合物６１の合成）
４３から４５への変換（方法１３）と類似の手順に従って、化合物６１を合成した。
（樹脂結合化合物６２の合成）
化合物６１（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、その溶液を、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ）と共に、樹脂６０（１７８ｍｇ）に加えた。その最終混合物を１２時間振とうした後、その樹脂をＤＭＦ中の２０％ピペリジンで洗浄したのに続いて、ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦの組合せで洗浄した。その最終樹脂の装填レベルは、ＤＣＭ中の７５％ＴＦＡで一晩開裂した後、０．４ｍｍｏｌ／ｇであることが判明した。
（樹脂結合化合物６３ｂおよび６３ｃの合成）
無水ＴＨＦで予め膨潤した樹脂６２（７５ｍｇ）に、窒素下にて、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１，１’−（アゾジカルボキシル）ジピペリジン５当量、２，３−ジクロロベンジルアルコール５当量およびトリブチルホスフィン７当量を加えた。この最終混合物を、振とうしながら７０℃まで一晩加熱した。ＭｅＯＨ、ＤＣＭおよびＴＨＦで洗浄した後、その樹脂を、ＤＣＭ中の７５％ＴＦＡで２時間開裂した。その残留物を、溶媒を除去した後、Ｃ−１８逆相カラム（これは、水中の５〜９５％ＭｅＣＮで溶出する）で精製して、所望の生成物６３ｂおよび６３ｃを得た。
Figure 0004439265
（化合物６４の合成）
予め膨潤した樹脂６２（７５ｍｇ）に、５ミクロンの４Åモレキュラーシーブ１００ｍｇ、無水酢酸銅２当量および１−ナフチルボロン酸５当量を加えたのに続いて、無水ＤＣＭ（２ｍＬ）を加えた、その反応混合物を室温で一晩振とうし、その樹脂をＴＨＦで洗浄した。上記手順を繰り返した後、この樹脂をＭｅＯＨ、ＤＣＭ、ＴＨＦで洗浄し、そしてＤＣＭ中の７５％ＴＦＡで２時間開裂した。有機溶媒を除去した後、その残留物をＣ−１８逆相カラム（これは、水中の５〜９５％ＭｅＣＮで溶出する）で精製して、４ｍｇの所望の生成物６４を得た。
Figure 0004439265
（方法２２）
Figure 0004439265
（化合物６５の合成）
化合物９から１１ａへの変換（方法３）と類似の手順に従って、１９から、化合物６５を合成した。
（化合物６６の合成）
化合物２から３への変換（方法１）または１９ａから２３への変換（方法７）と類似の手順に従って、６５から、化合物６６を合成した。
（化合物６７および６８の合成）
トルエン中のアミド６６（５４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（２５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１時間還流した後、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬０．５当量を追加した。その反応物をもう１時間加熱し、この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）および水（３×）で洗浄した。その有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜２％の２Ｎ ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２勾配で溶出する）で精製して、１：４の比のチオアミド６７とニトリル６８とを得た。
（方法２３）
Figure 0004439265
（化合物６９の合成）
７から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、６８から、化合物６９を合成した。
Figure 0004439265
（化合物７０の合成）
テトラヒドロフラン中のチオアミド（７４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、５０％クロロアセトアルデヒド水溶液（０．１００ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）および炭酸水素カリウム（８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、室温で、一晩攪拌した。その反応物を濃縮し、その残留物をＤＣＭと水との間で分配した。それらの有機抽出物を水（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質を、ジイソプロピルエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．０３２ｍＬ）と共にＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した後、無水トリフルオロ酢酸（０．０４０ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１．５時間攪拌した後、濃縮した。その残留物をＤＣＭに溶解し、飽和ビカルボネート（３×）および水（３×）で洗浄した。これらの有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、０〜３％の２Ｎ ＮＨ３（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中）勾配で溶出する）で精製して、７０を得た。
（化合物７１の合成）
７から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、化合物７１を合成した。
Figure 0004439265
（方法２５）
Figure 0004439265
（化合物７２の合成）
ヒドロキシルアミン塩酸塩（１８６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）をエタノール中で配合し、そして３０分間振とうした後、その溶液に、化合物６９（１０５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌｅ）を加えた。その反応物を、１００℃で、５分間にわたって、マイクロ波で照射したのに続いて、ヒドロキシルアミン塩酸塩およびジイソプロピルエチルアミンの両方の１０当量を加えた。この反応物に、１００℃で、さらに５分間にわたって、マイクロ波を照射した後、濃縮した。その残留物をＤＣＭに溶解し、そして炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３×）および水（３×）で洗浄した。それらの有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮して、粗製物質１１３ｍｇを得た。エタノール中の上記粗製物質に、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート（６３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（１ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えたのに続いて、１００℃で、５分間にわたって、マイクロ波を照射した。その反応物を濃縮し、得られたオイルをＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）および水（３×）で洗浄した。これらの有機抽出物を硫酸ナトリウムで抽出し、そして濃縮した。その粗製物質をシリカゲルカラムでクロマトグラフィー（これは、０〜３％の２Ｎ ＮＨ３（ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２中）勾配で溶出する）にかけて、７２を得た。
（化合物７３の合成）
７から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、７２から、化合物７３を合成した。
Figure 0004439265
（化合物７４の合成）
６ｂから９への変換（方法２）と類似の手順に従って、１９ａから、化合物７４を合成した。
（化合物７５の合成）
９から１１ａへの変換（方法３）と類似の手順に従って、７４から、化合物７５を合成した。
（化合物７６の合成）
アミド７５（１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール１ｍＬに溶解し、そして１００℃で、５分間にわたって、マイクロ波を照射した。この溶液を濃縮した後、その残留物を氷酢酸に溶解し、その後、ヒドラジン一水和物を加えた。その反応物に、再度、１００℃で、５分間にわたって、マイクロ波を照射し、その溶液を濃縮した。その最終生成物の混合物を逆相ＨＰＬＣ（これは、０〜９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する）で精製して、化合物７６を得た。
Figure 0004439265
（方法２７）
Figure 0004439265
（化合物７７の合成）
化合物２から３への変換（方法１）または１９から２３への変換（方法７）と類似の手順に従って、２８から、化合物７７を合成した。
（化合物７８の合成）
７７（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液に、還流下にて、ホウ水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その出発物質が完全に消費されるまで、追加量のホウ水素化ナトリウムを加えた。この反応物を濃縮した後、その残留物をＤＣＭと水との間で分配した。その水溶液をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３×）、Ｈ２Ｏ（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、その粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー（これは、酢酸エチル／ヘキサンで溶出する）で精製して、７８を得た。
（化合物７９の合成）
化合物７８を、２．５時間にわたって、ＤＣＭ（１〜２ｍＬ）中の３０％トリフルオロ酢酸で処理したのに続いて、溶媒を除去した。その残留物をメタノール中の２Ｎ ＮＨ３で処理したのに続いて、溶媒を除去した。その残留物を、８から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、化合物７９の合成に使用した。
Figure 0004439265
（方法２８）
Figure 0004439265
（化合物８０および８１の合成）
２９（０．２６４ｇ、１ｍｍｏｌ）の２ｍＬ溶液に、Ｎ−クロロスクシネート（１．１当量）を加え、その溶液を２時間攪拌した。溶媒を除去した後、その生成物の混合物をＣ−１８逆相カラム（これは、水中の５〜９５％アセトニトリルで溶出する）で精製して、純粋な０．２０ｇの８０および０．０５ｇの８１を得た。
（化合物８２の合成）
２９から３０への変換（方法９）および３０から３３への変換（方法１０）と類似の手順に従って、８１から、化合物８２を合成した。
Figure 0004439265
（化合物８３および８４の合成）
２９から８０および８１への変換（方法２８）と類似の手順に従って、２９から、化合物８３および８４を合成した。
（化合物８５の合成）
２９から３０への変換（方法９）および３０から３３への変換（方法１０）と類似の手順に従って、８４から、化合物８５を合成した。
Figure 0004439265
（方法３０）
Figure 0004439265
（化合物８６の合成）
６２から６３ａへの変換（方法２０）と類似の手順に従って、化合物８６を合成した。
（化合物８７の合成）
トルエン（１ｍＬ）中の樹脂８６（０．０７０ｇ、約０．７ｍｍｏｌ／ｇ）および１−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）の混合物を、８０℃で、６８時間振とうした。液体を排出し、その樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×）、ＴＨＦ（３×）およびＭｅＯＨ（３×）の交互サイクルで洗浄した。この樹脂を、減圧下にて、１０分間乾燥した。そのカートリッジに７５％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を充填し、そして室温で、２４時間振とうした。液体を集め、得られた黒色樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で洗浄した。溶媒を除去し、その残留物を逆相ＨＰＬＣで精製して、８７を得た。
Figure 0004439265
（化合物８８の合成）
２から３への変換（方法１）と類似の手順に従って、４９から、化合物８８を合成した。
（化合物８９の合成）
ＤＭＥ中の８８およびピロリジンの混合物に、マイクロ波を照射した（１００℃で２５分間）。この混合物を濃縮し、そして逆相ＨＰＬＣで精製して、生成物８９を得た。
（化合物９０の合成）
５５から５６への変換（方法１７）と類似の手順に従って、８９から、化合物９０を合成した。
Figure 0004439265
（方法３２）
Figure 0004439265
（化合物９３の合成）
２５０ｍＬ丸底フラスコ（これは、アニリン（１．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を含有する）に、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、続いて、クロルアニル（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびｎ−ＢｕＯＨを加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、激しく攪拌し、その時点で、４５分間にわたって、ペンテナール（２．４ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。この添加が完了した後、この混合物をさらに２０分間還流し、次いで、室温まで冷却した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、その有機層を分離し、捨てた。その水相をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基化し、そして酢酸エチル（３×）で抽出した。集めた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その褐色オイルをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物９３を得た。
（化合物９４の合成）
９３（０．９２７、５．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍｌ）溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（０．３００ｍＬ）を加え、続いて、鉄粉（０．１００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を脱気し、そして窒素（３×）でフラッシュし、次いで、０℃まで冷却した。ヒドロキシルアミン−Ｏ−硫酸（２．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を、０℃で、１５分間攪拌し、そして室温で、５時間攪拌した。この混合物をＮａ２ＣＯ３飽和溶液で塩基化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機層を除去し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。その残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物９４を得た。
（化合物９５の合成）
５３から５４への変換（方法１６）と類似の手順に従って、９４から、化合物９５を合成した。
（化合物９６の合成）
４７から５７への変換（方法１８）と類似の手順に従って、９５から、化合物９６を合成した。
Figure 0004439265
（化合物９７の合成）
４３から４７への変換（方法１３）および４７から５７への変換（方法１８）と類似の手順に従って、２９ａから、化合物９７を合成した。
（化合物９８の合成）
５０から５６への変換（方法１７）と類似の手順に従って、９７から、化合物９８を合成した。
Figure 0004439265
（化合物９９の合成）
３０から３２への変換（方法１０）と類似の手順に従って、３０から、化合物９９を合成した。
（化合物１００の合成）
化合物９９（０．０７ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−セリンメチルエステル（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦに溶解した。ＥＤＣｌ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた後、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、そして濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（これは、２：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン移動相を使用する）で精製して、５８ｍｇの化合物１００を得た。
（化合物１０１の合成）
５０ａから化合物５１ｂへの変換（方法１５）と類似の手順に従って、１００から、化合物１０１を合成した。
Figure 0004439265
（化合物１０３の合成）
１６から１９への変換（方法５）と類似の手順に従って、化合物１０２から、化合物１０３を合成した。
（化合物１０４の合成）
６から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、１０３から、化合物１０４を合成した。
Figure 0004439265
（方法３６）
Figure 0004439265
（化合物１０７の合成）
２−（ブロモメチル）アクリル酸メチル１０５（２．０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）およびｍ−ニトロフェニルボロン酸１０６（３．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨＣｌ３（０．９７８ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および３Ｎ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１６ｍＬ）を加えた。その混合物を還流状態まで加熱し、そして１時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却し、そして１Ｎ ＮａＯＨ（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。その水層を除去し、その有機相を１Ｎ ＮａＯＨ（２×）で洗浄した。この有機相を乾燥し（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、そして濃縮した。この混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、化合物１０７（０．８８０ｇ）を得た。
（化合物１０８の合成）
４から５への変換（方法１）と類似の手順に従って、１０７から、化合物１０８を合成した。
（化合物１０９の合成）
ＭｅＯＨ中の化合物１０８（０．４５０ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１２０ｇ）の混合物を、室温で、Ｈ２雰囲気下にて、１．５時間攪拌した。この混合物をシリカのパッドで濾過し、そして濃縮して、そのアニリンを得、これを、精製することなく、次の工程で使用した。粗アニリン（上で調製した）およびピリジン（０．２３０ｍＬ、２．８４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液に、ｐ−メトキシフェニルスルホニルクロライド（０．２８４ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２時間攪拌し、次いで、濃縮した。そのオイルをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、発泡体として、化合物１０９（０．５４１ｇ）を得た。
（化合物１１１の合成）
化合物１０９（０．１４７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１３５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．７００ｍＬ）溶液に、ＭｅＩ（０．０２１ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、窒素下にて、１．５時間攪拌し、Ｈ２Ｏでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、その水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、そして濃縮して、化合物１１１（０．１４１ｍｇ）を得た。
（化合物１１２の合成）
７から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、１１１から、化合物１１２を合成した。
Figure 0004439265
（化合物１１０の合成）
７から１０への変換（方法２）と類似の手順に従って、１０９から、化合物１１０を合成した。
Figure 0004439265
（方法３７）
Figure 0004439265
（化合物１１３の合成）
１０７から１１０への変換（方法３６）と類似の手順に従って、１１４から、化合物１１３を合成した。
Figure 0004439265
（化合物１１５の合成）
１０７から１１２への変換（方法３６）と類似の手順に従って、１１４から、化合物１１５を合成した。
Figure 0004439265
（方法３８）
Figure 0004439265
（化合物１１６の合成）
化合物２９（２１９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２当量）を加え、その溶液を一晩攪拌した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＣ−１８逆相カラムでクロマトグラフィーにかけて、２４ｍｇの化合物１１６を得た。
（化合物１１７の合成）
２９から３０への変換（方法９）に次いで３０から３３への変換（方法１０）と類似の手順に従って、１１６から、化合物１１７を合成した。
Figure 0004439265
（方法３９）
Figure 0004439265
（化合物１１９および１２０の合成）
１１８（０．６３ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＴＨＦ中の２Ｍ ＬＤＡ（１．８ｍＬ）を加え、その反応混合物を、−７８℃で、１時間攪拌した。臭化４−ベンジルオキシベンジル（０．９４ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を、滴下漏斗を経由して加えた。この反応混合物を攪拌し、そして一晩にわたって、２３℃まで温めた。その反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、そしてジエチルエーテル２０ｍＬで抽出した。その有機溶液をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、０．１１ｇ（９％）の化合物１１９および０．４０ｇ（３１％）の化合物１２０が得られた。
（化合物１２１の合成）
１８から１９への変換（方法５）および３０から３３への変換（方法１０）と類似の手順に従って、１１９から、化合物１２１を合成した。
Figure 0004439265
（方法４０）
Figure 0004439265
（化合物１２２および１２３の合成）
Ｈ．Ｗ．Ｔｓａｏ，米国特許第４，２６７，３３号；１９８１年５月１２日で記述された手順に従って、イサチンから、化合物１２２を調製した。この酸を、Ｇ．Ｋｏｋｏｔｏｓ ａｎｄ Ｃ．Ｎｏｕｌａ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６，６１，６９９４−６９９６の手順に従って、フッ化シアヌルおよび水素化ホウ素ナトリウムを使用して、アルコールに還元した。
（方法４１）
Figure 0004439265
Ａ．Ｇ．Ｔａｖｅｒａｓら、米国特許２００２ ＵＳ ６３２７４７の手順に従って、化合物１２４を調製した。
（方法４２）
Figure 0004439265
Ｆ．Ｊ．Ｌｏｔｓｐｅｉｃｈ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７，３２，１２７４−１２７７で記述されたものと類似の手順に従って、化合物１２５を調製した。
（方法４２）
Figure 0004439265
（化合物１２８の合成）
１９ａから２３への変換と類似の手順に従って、１２７から、化合物１２８を合成した。
（化合物１２９の合成）
化合物１２８（４．０ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、氷浴で０℃まで冷却した後、ＰＢｒ３（１．１ｍＬ、１１．７３ｍｍｏｌ、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中）を加えた。この溶液を、０℃で、４時間攪拌し、そして室温で、１２時間攪拌した後、攪拌しつつ、冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍＬ）に注いだ。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物を、減圧下にて、４時間乾燥して、化合物１２９（４．３ｇ、９１％）を得た。
（方法４３）
Figure 0004439265
（化合物１３１および１３２の合成）
１００ｍＬ丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン（１．０ｍＬ、７．１６ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を加えた。その溶液を−４０℃まで冷却した後、注射器を経由して、ｎ−ＢｕＬｉ（１．４５Ｍ、４．５ｍＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を滴下した。この溶液を、２０分間で、−２０℃まで徐々に温めた後、−７８℃まで冷却した。上記溶液を、−７８℃で、カニューレを経由して、シス−ジメチル１，２−シクロブタンジエステル１３０（１．０２ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に加えた。この溶液を、−７８℃で、１時間攪拌したのに続いて、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１２９（１．９ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を加えた。その溶液を、−７８℃で、４時間攪拌し、そして一晩にわたって、室温まで徐々に温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。その水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮した。その残留物をクロマトグラフィーにかけて、化合物１３１および１３２（１１０ｍｇ）を得た。
（化合物１３３の合成）
５０ａから５１ｂへの変換（方法１５）と類似の手順に従って、１３２から、化合物１３３を合成した。
Figure 0004439265
（方法４４）
Figure 0004439265
（化合物１３５の合成）
５１から５３への変換（方法１６）と類似の手順に従って、１３４から、化合物１３５を合成した。
（化合物１３６の合成）
化合物１３５（１．４５ｇ／１０．１ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍＬに溶解し、そしてモルホリン（８．６ｍＬ）を加えた。その反応混合物を、Ｎ２下にて、１１０℃で、週末にわたって攪拌し、次いで、濃縮して、８．２ｇの黄色オイルを得、これを精製して、化合物１３６を得た。
（化合物１３７の合成）
５３から５４への変換（方法１６）と類似の手順に従って、１３６から、化合物１３７を合成した。
以下の表１は、本発明の方法の好ましい化合物および関連したＬＣＭＳおよび／またはＨＮＭＲデータを提供する。
Figure 0004439265
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Figure 0004439265
Figure 0004439265
本発明の広範な概念から逸脱することなく、上記実施態様に対して、変更を行うことができることは、当業者に理解できる。従って、本発明は、開示された特定の実施態様に限定されず、添付の請求の範囲で規定される本発明の精神および範囲内に入る改良を含むと解釈されることが理解される。

Claims (6)

  1. 以下：
    Figure 0004439265
    Figure 0004439265
    Figure 0004439265
    Figure 0004439265
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    Figure 0004439265
    からなる群から選択される化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体。
  2. 薬学的に受容可能な担体と組み合わせて、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を含有する、製薬組成物。
  3. 被験体における炎症を治療または予防する製薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の組み合わせの治療有効量、請求項１に記載の化合物とは異なる抗炎症剤ならびに薬学的に受容可能な担体とを含有する、製薬組成物。
  4. 炎症疾患を治療または予防するための製薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を含有する、薬学的組成物。
  5. 被験体における関節リウマチ、骨関節炎、クローン病および敗血症症候群からなる群から選択される病気または疾患を治療するための製薬組成物であって、請求項１に記載の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩、溶媒和物または異性体の治療有効量を含有する、製薬組成物。
  6. 被験体における炎症を治療または予防する医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
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