JP4209137B2

JP4209137B2 - ベンゾチオフェン類の製造方法

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Publication number: JP4209137B2
Application number: JP2002167355A
Authority: JP
Inventors: 英樹松田; 正浩鳥原; 洋進玉井
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 2001-06-08
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2009-01-14
Anticipated expiration: 2022-06-07
Also published as: JP2003055371A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はベンゾチオフェン類の製造方法に関する。本発明により得られるベンゾチオフェン類は、例えばアルツハイマー病薬として有用な５−置換ベンゾチオフェン類の合成中間体として有用である（ヨーロッパ特許第３８３２８１号明細書参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ベンゾチオフェン類の製造方法として、▲１▼アリールチオアセトアルデヒドジエチルアセタールを、塩化亜鉛で修飾されたモンモリロナイトの存在下に環化させる方法［ジャーナルオブオーガニックケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６０巻、１９３６頁（１９９５年）参照］、▲２▼３−メトキシフェニルチオアセトアルデヒドジエチルアセタールを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の存在下に環化させる方法［ジャーナルオブメディシナルケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３２巻、２５４８頁（１９８９年）参照］、▲３▼アリールチオアセトアルデヒドジメチルアセタールを、約２質量倍のポリリン酸の存在下に環化させる方法［ジャーナルオブヘテロサイクリックケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ）、２５巻、１２７１頁（１９８８年）参照］、▲４▼減圧条件下で、ポリリン酸中またはオルトリン酸と五酸化リンの混合物中にアリールチオアセトアルデヒドを滴下し、生成したベンゾチオフェン類を留出させる方法（ヨーロッパ特許第５５６６８０号明細書参照）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記▲１▼の方法は、ベンゾチオフェン類を高収率（８０％以上）で得るには高温条件下（２００℃以上）で反応を行なわなければならないという問題点を有する。上記▲２▼の方法は、腐蝕性が強い三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を使用するという問題点を有する。上記▲３▼の方法は、粘性が高く、取扱いが困難なポリリン酸を原料に対して約２質量倍使用しているため、処理工程が煩雑なリン化合物を含有する廃液が大量に発生するという問題点を有する。上記▲４▼の方法は、原料として用いるアリールチオアセトアルデヒドが反応条件下で分解して対応するアリールチオールが生成し、選択性が低下するため収率が低いという問題点を有する。したがって、これらの方法は、いずれもベンゾチオフェン類の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、ベンゾチオフェン類を、温和な条件下で、収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
（１）一般式（ＩＩ）
【０００６】
【化１２】

【０００７】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、一般式Ｒ^５Ｒ^６Ｎ−（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基または一般式Ｒ^７ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基を表す。］
で示されるアリールチオアセトアルデヒド［以下、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）と称する］を該アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１３】

【０００９】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるベンゾチオフェン類［以下、ベンゾチオフェン類（Ｉ）と称する］の製造方法；
【００１０】
（２）一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化１４】

【００１２】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるアリールチオール［以下、アリールチオール（ＩＩＩ）と称する］を、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
【００１３】
【化１５】

【００１４】
（式中、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または一緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基を表す。）
で示されるクロロアセトアルデヒドアセタール［以下、クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）と称する］と反応させることにより一般式（Ｖ）
【００１５】
【化１６】

【００１６】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義のとおりである。）
で示されるアリールチオアセトアルデヒドアセタール［以下、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）と称する］を得、得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を酸性条件下で加水分解してアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）を得、得られたアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）を該アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させることを特徴とするベンゾチオフェン類（Ｉ）の製造方法；および
【００１７】
（３）アリールチオール（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）と反応させることによりアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を得、得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を酸性条件下に加水分解することを特徴とするアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１８】
【発明の実施の形態】
上記一般式において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアルケニル基としては、炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられる。これらのアルケニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。これらのアリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルコキシル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルコキシル基または炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基が好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールオキシ基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基などが挙げられる。これらのアリールオキシ基およびアラルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基などが挙げられる。これらのアルキルカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２５】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンゾイル基などが挙げられ、アラルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルカルボニル基などが挙げられる。これらのアリールカルボニル基およびアラルキルカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２６】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルコキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基などが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２７】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールオキシカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられ、アラルキルオキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが挙げられる。これらのアリールオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２８】
Ｒ^８およびＲ^９が一緒になって表すアルキレン基としては、炭素数２〜６の鎖状のアルキレン基が好ましく、例えばエチレン基、トリメチレン基、２−メチルプロピレン基、２−エチルプロピレン基などが挙げられる。これらのアルキレン基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０のアリール基などが挙げられる。
【００２９】
まず、アリールチオール（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）と反応させることによりアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を得る工程（以下、これを工程ａと称する）について説明する。
【００３０】
クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）の使用量は、アリールチオール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．８〜５モルの範囲がより好ましい。
【００３１】
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジンなどのピリジン類などが挙げられる。これらの中でも水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドが好ましい。塩基の使用量は、アリールチオール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．８〜５モルの範囲がより好ましい。
【００３２】
工程ａは、必要に応じて、反応時間を短縮する観点から、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩；ヨウ化ナトリウムなどの存在下に行なってもよい。これらの化合物を存在させる場合、その使用量は、アリールチオール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲が好ましく、０．００５〜０．３モルの範囲がより好ましい。
【００３３】
工程ａは溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどの非プロトン性極性溶媒；ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライムなどのエーテルなどが挙げられる。溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよく、これらの中でも芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アリールチオール（ＩＩＩ）に対して、１〜１００質量倍の範囲が好ましく、３〜２０質量倍の範囲がより好ましい。
【００３４】
工程ａにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００３５】
工程ａの操作方法には特に制限はなく、例えばアリールチオール（ＩＩＩ）を溶媒に溶解させた溶液に、所定温度で塩基を添加し、次いでクロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）を加えて所定温度で攪拌することにより行うことができる。
【００３６】
工程ａで得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水、食塩水などで洗浄した後、濃縮し、得られた残留物を蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。また、得られた残留物を精製せずにそのまま後述する次工程（工程ｂ）の反応に供してもよい。
【００３７】
次に、工程ａで得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を酸性条件下で加水分解してアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）を得る工程（以下、これを工程ｂと称する）について説明する。
【００３８】
工程ｂにおいて、酸性条件にするために用いる酸としては、例えば硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸の使用量は、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲が好ましく、０．０１〜０．５モルの範囲がより好ましい。
【００３９】
水の使用量は、特に制限されないが、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）に対して、０．１〜１００質量倍の範囲が好ましく、０．３〜１０質量倍の範囲がより好ましい。
【００４０】
工程ｂは溶媒の存在下に行なってもよい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどの非プロトン性極性溶媒；ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライムなどのエーテルなどが挙げられる。溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよく、これらの中でも芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）に対して０．１〜１００質量倍の範囲が好ましく、０．３〜１０質量倍の範囲がより好ましい。
【００４１】
工程ｂにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００４２】
工程ｂの操作方法には特に制限はなく、例えばアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）、水、酸および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。
【００４３】
工程ｂで得られたアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄した後、濃縮し、得られた残留物を蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。また、得られた残留物を精製せずにそのまま後述する次工程（工程ｃ）の反応に供してもよい。
【００４４】
次に、工程ｂで得られたアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）を、該アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させてベンゾチオフェン類（Ｉ）を得る工程（以下、これを工程ｃと称する）について説明する。
【００４５】
リン酸系化合物としては、例えばオルトリン酸、ピロリン酸、メタリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸などが挙げられ、これらの中でもオルトリン酸が好ましい。リン酸系化合物の使用量は、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満の量である。特に、その使用量が多くなれば、リン化合物を含有する廃液が有意の量で生成するようになる観点から、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して０．０１〜０．３倍モルの範囲が好ましい。
【００４６】
工程ｃは溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよく、これらの中でも芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して、１〜１００質量倍の範囲が好ましく、２〜２０質量倍の範囲がより好ましい。
【００４７】
工程ｃにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００４８】
工程ｃは、例えば、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）、リン酸系化合物および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。反応の進行に伴い水が生成するが、好ましくは該水を反応系外に除去しながら反応を行うことにより、収率よくベンゾチオフェン類（Ｉ）を得ることができる。水を除去する方法は特に制限されないが、例えば、工程ｃにおいて、水と共沸する溶媒を使用し、反応に伴い生成する水を該溶媒との共沸により留去しながら反応を行う方法などが挙げられる。また、工程ｃの反応系内にモレキュラーシーブスなどの反応に悪影響を及ぼさない脱水剤を共存させておいてもよい。
【００４９】
工程ｃで得られたベンゾチオフェン類（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄した後、濃縮し、得られた残留物を蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００５０】
本発明の方法で原料として用いるアリールチオール（ＩＩＩ）、例えばｐ−トルエンチオールは、工業的に生産され、市販されており、容易に入手することができる。
【００５１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００５２】
実施例１
（ａ）蒸留装置、滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、ｐ−トルエンチオール８．６８ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）およびキシレン４０ｍｌを入れ、２８質量％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１４．８５ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）を内温３０℃以下に保ちながらゆっくり滴下した。得られた混合液にクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．４６ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１１０℃に昇温して攪拌し、メタノールを反応系から留去しながら６時間加熱した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水２０ｍｌを添加して有機層と水層を分液した。得られた有機層を食塩水２０ｍｌで洗浄し、濃縮して１６．０１ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールが１４．３１ｇ（ｐ−トルエンチオール基準で収率９６％）生成していた。すなわち、粗生成物中の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールの純度は８９．４％である。
【００５３】
（ｂ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、上記（ａ）で得られた純度８９．４％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール１６．０１ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）、水６５．３４ｇおよび濃硫酸０．６６ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で８時間加熱攪拌した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、キシレン２５ｍｌで抽出した。抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで洗浄し、濃縮して１２．１７ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドが１０．３８ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール基準で収率９３％）生成していた。この粗生成物を減圧蒸留することにより、純度９５．０％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド９．９８ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール基準で収率８５％）を得た。
【００５４】
（ｃ）滴下ロート、温度計、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、８５質量％オルトリン酸０．２３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびキシレン３０ｍｌを入れ、１３０℃に加熱して還流させた。この混合液に、上記（ｂ）で得られた純度９５．０％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド３．４９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をキシレン１０ｍｌに溶解させた溶液を５時間かけて滴下し、生成する水を反応系から留去しながら、滴下終了後、さらに２時間加熱還流したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドは完全に消費された。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水１０ｍｌを添加した後、キシレンで抽出した（１０ｍｌ×２）。得られた抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、濃縮して３．３４ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、５−メチルベンゾチオフェンが２．７４ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド基準で収率９３％）生成していた。
【００５５】
実施例２
（ａ）蒸留装置、滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、ｐ−トルエンチオール８．６８ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）およびトルエン４０ｍｌを入れ、２８質量％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１４．８５ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）を内温３０℃以下に保ちながらゆっくり滴下した。得られた混合液にクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．４６ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム０．２６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１１０℃に昇温して攪拌し、メタノールを反応系外に留去しながら１時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水２０ｍｌを添加して有機層と水層を分液した。得られた有機層を食塩水２０ｍｌで洗浄し、濃縮して１６．１２ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールが１４．４１ｇ（ｐ−トルエンチオール基準で収率９７％）生成していた。すなわち、粗生成物中の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールの純度は８９．４％である。
【００５６】
（ｂ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、上記（ａ）で得られた純度８９．４％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール１６．１２ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）、水６７．３３ｇおよび濃硫酸０．６７ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で８時間加熱攪拌した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、トルエン２５ｍｌで抽出した。抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで洗浄し、濃縮して１２．１７ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドが１０．３８ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール基準で収率９２％）生成していた。すなわち、粗生成物中の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドの純度は８５．３％である。
【００５７】
（ｃ）滴下ロート、温度計、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、８５質量％オルトリン酸０．２３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびキシレン３５ｍｌを入れ、１３０℃に加熱して還流させた。この混合液に、上記（ｂ）で得られた純度８５．３％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド３．８９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をキシレン５ｍｌに溶解させた溶液を添加し、生成する水を反応系から除去しながら４時間加熱還流したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドは完全に消費された。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水１０ｍｌを添加した後、キシレンで抽出した（１０ｍｌ×２）。得られた抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、濃縮して３．５３ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、５−メチルベンゾチオフェンが２．３９ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド基準で収率８１％）生成していた。
【００５８】
実施例３〜６
実施例２において、ｐ−トルエンチオールに代えて、ベンゼン環上の置換基の異なるアリールチオール（ＩＩＩ）を用いた以外は実施例２と同様にして対応するベンゾチオフェン類（Ｉ）を合成した。その結果を表１に示す。実施例５の工程ｃでは、６−メトキシベンゾチオフェンと４−メトキシベンゾチオフェンの３対１（質量比）の混合物が得られた（収率５２％は両者の合計収率を表す）。
【００５９】
【表１】

【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、ベンゾチオフェン類（Ｉ）を、温和な条件下で、収率よく、工業的に有利に製造することができる。

Claims

一般式（ＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から８の鎖状アルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数６から１０のアリール基、アルキル部分として炭素数１から６のアルキル基を有しかつアリール部分として炭素数６から１０のアリール基を有するアラルキル基、炭素数１から８の鎖状アルコキシル基、炭素数３から６のシクロアルキルオキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、またはアルキル部分として炭素数１から６のアルキル基を有しかつアリール部分として炭素数６から１０のアリール基を有するアラルキルオキシ基を表す。］
で示されるアリールチオアセトアルデヒドを該アリールチオアセトアルデヒドに対して０．０１から０．３倍モルのリン酸系化合物の存在下に環化させ、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるベンゾチオフェン類を製造する製造方法において、反応に伴い生成する水を反応系外に除去しながら環化させることを特徴とする該製造方法。
一般式（ＩＩＩ）

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から８の鎖状アルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数６から１０のアリール基、アルキル部分として炭素数１から６のアルキル基を有しかつアリール部分として炭素数６から１０のアリール基を有するアラルキル基、炭素数１から８の鎖状アルコキシル基、炭素数３から６のシクロアルキルオキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、またはアルキル部分として炭素数１から６のアルキル基を有しかつアリール部分として炭素数６から１０のアリール基を有するアラルキルオキシ基を表す。］
で示されるアリールチオールを、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）

（式中、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ炭素数１から８の鎖状アルキル基または炭素数３から６のシクロアルキル基を表すか、または一緒になって炭素数２〜６の鎖状アルキレン基を表す。）
で示されるクロロアセトアルデヒドアセタールと反応させることにより一般式（Ｖ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義のとおりである。）
で示されるアリールチオアセトアルデヒドアセタールを得、得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタールを酸性条件下で加水分解して一般式（ＩＩ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるアリールチオアセトアルデヒドを得、得られたアリールチオアセトアルデヒドを該アリールチオアセトアルデヒドに対して０．０１から０．３倍モルのリン酸系化合物の存在下に環化させ、一般式（Ｉ）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるベンゾチオフェン類を製造する製造方法において、反応に伴い生成する水を反応系外に除去しながら環化させることを特徴とする該製造方法。
リン酸系化合物が、オルトリン酸、ピロリン酸、メタリン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１または請求項２に記載の製造方法。