JP4209137B2 - Process for producing benzothiophenes - Google Patents

Description

【０００７】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、一般式Ｒ^５Ｒ^６Ｎ−（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基または一般式Ｒ^７ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基を表す。］
で示されるアリールチオアセトアルデヒド［以下、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）と称する］を該アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１３】

【０００９】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるベンゾチオフェン類［以下、ベンゾチオフェン類（Ｉ）と称する］の製造方法；
【００１０】
（２）一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化１４】

【００１２】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるアリールチオール［以下、アリールチオール（ＩＩＩ）と称する］を、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
【００１３】
【化１５】

【００１４】
（式中、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または一緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基を表す。）
で示されるクロロアセトアルデヒドアセタール［以下、クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）と称する］と反応させることにより一般式（Ｖ）
【００１５】
【化１６】

【００１６】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義のとおりである。）
で示されるアリールチオアセトアルデヒドアセタール［以下、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）と称する］を得、得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を酸性条件下で加水分解してアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）を得、得られたアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）を該アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させることを特徴とするベンゾチオフェン類（Ｉ）の製造方法；および
【００１７】
（３）アリールチオール（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）と反応させることによりアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を得、得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を酸性条件下に加水分解することを特徴とするアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１８】
【発明の実施の形態】
上記一般式において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアルケニル基としては、炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられる。これらのアルケニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。これらのアリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルコキシル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルコキシル基または炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基が好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールオキシ基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基などが挙げられる。これらのアリールオキシ基およびアラルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基などが挙げられる。これらのアルキルカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２５】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンゾイル基などが挙げられ、アラルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルカルボニル基などが挙げられる。これらのアリールカルボニル基およびアラルキルカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２６】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルコキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基などが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２７】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールオキシカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられ、アラルキルオキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが挙げられる。これらのアリールオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２８】
Ｒ^８およびＲ^９が一緒になって表すアルキレン基としては、炭素数２〜６の鎖状のアルキレン基が好ましく、例えばエチレン基、トリメチレン基、２−メチルプロピレン基、２−エチルプロピレン基などが挙げられる。これらのアルキレン基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０のアリール基などが挙げられる。
【００２９】
まず、アリールチオール（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）と反応させることによりアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を得る工程（以下、これを工程ａと称する）について説明する。
【００３０】
クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）の使用量は、アリールチオール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．８〜５モルの範囲がより好ましい。
【００３１】
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジンなどのピリジン類などが挙げられる。これらの中でも水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドが好ましい。塩基の使用量は、アリールチオール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．８〜５モルの範囲がより好ましい。
【００３２】
工程ａは、必要に応じて、反応時間を短縮する観点から、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩；ヨウ化ナトリウムなどの存在下に行なってもよい。これらの化合物を存在させる場合、その使用量は、アリールチオール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲が好ましく、０．００５〜０．３モルの範囲がより好ましい。
【００３３】
工程ａは溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどの非プロトン性極性溶媒；ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライムなどのエーテルなどが挙げられる。溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよく、これらの中でも芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アリールチオール（ＩＩＩ）に対して、１〜１００質量倍の範囲が好ましく、３〜２０質量倍の範囲がより好ましい。
【００３４】
工程ａにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００３５】
工程ａの操作方法には特に制限はなく、例えばアリールチオール（ＩＩＩ）を溶媒に溶解させた溶液に、所定温度で塩基を添加し、次いでクロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）を加えて所定温度で攪拌することにより行うことができる。
【００３６】
工程ａで得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水、食塩水などで洗浄した後、濃縮し、得られた残留物を蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。また、得られた残留物を精製せずにそのまま後述する次工程（工程ｂ）の反応に供してもよい。
【００３７】
次に、工程ａで得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）を酸性条件下で加水分解してアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）を得る工程（以下、これを工程ｂと称する）について説明する。
【００３８】
工程ｂにおいて、酸性条件にするために用いる酸としては、例えば硫酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホネート、トリフルオロ酢酸などが挙げられる。酸の使用量は、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲が好ましく、０．０１〜０．５モルの範囲がより好ましい。
【００３９】
水の使用量は、特に制限されないが、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）に対して、０．１〜１００質量倍の範囲が好ましく、０．３〜１０質量倍の範囲がより好ましい。
【００４０】
工程ｂは溶媒の存在下に行なってもよい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどの非プロトン性極性溶媒；ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライムなどのエーテルなどが挙げられる。溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよく、これらの中でも芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）に対して０．１〜１００質量倍の範囲が好ましく、０．３〜１０質量倍の範囲がより好ましい。
【００４１】
工程ｂにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００４２】
工程ｂの操作方法には特に制限はなく、例えばアリールチオアセトアルデヒドアセタール（Ｖ）、水、酸および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。
【００４３】
工程ｂで得られたアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄した後、濃縮し、得られた残留物を蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。また、得られた残留物を精製せずにそのまま後述する次工程（工程ｃ）の反応に供してもよい。
【００４４】
次に、工程ｂで得られたアリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）を、該アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させてベンゾチオフェン類（Ｉ）を得る工程（以下、これを工程ｃと称する）について説明する。
【００４５】
リン酸系化合物としては、例えばオルトリン酸、ピロリン酸、メタリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸などが挙げられ、これらの中でもオルトリン酸が好ましい。リン酸系化合物の使用量は、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満の量である。特に、その使用量が多くなれば、リン化合物を含有する廃液が有意の量で生成するようになる観点から、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して０．０１〜０．３倍モルの範囲が好ましい。
【００４６】
工程ｃは溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよく、これらの中でも芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して、１〜１００質量倍の範囲が好ましく、２〜２０質量倍の範囲がより好ましい。
【００４７】
工程ｃにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００４８】
工程ｃは、例えば、アリールチオアセトアルデヒド（ＩＩ）、リン酸系化合物および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。反応の進行に伴い水が生成するが、好ましくは該水を反応系外に除去しながら反応を行うことにより、収率よくベンゾチオフェン類（Ｉ）を得ることができる。水を除去する方法は特に制限されないが、例えば、工程ｃにおいて、水と共沸する溶媒を使用し、反応に伴い生成する水を該溶媒との共沸により留去しながら反応を行う方法などが挙げられる。また、工程ｃの反応系内にモレキュラーシーブスなどの反応に悪影響を及ぼさない脱水剤を共存させておいてもよい。
【００４９】
工程ｃで得られたベンゾチオフェン類（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄した後、濃縮し、得られた残留物を蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００５０】
本発明の方法で原料として用いるアリールチオール（ＩＩＩ）、例えばｐ−トルエンチオールは、工業的に生産され、市販されており、容易に入手することができる。
【００５１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００５２】
実施例１
（ａ）蒸留装置、滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、ｐ−トルエンチオール８．６８ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）およびキシレン４０ｍｌを入れ、２８質量％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１４．８５ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）を内温３０℃以下に保ちながらゆっくり滴下した。得られた混合液にクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．４６ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１１０℃に昇温して攪拌し、メタノールを反応系から留去しながら６時間加熱した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水２０ｍｌを添加して有機層と水層を分液した。得られた有機層を食塩水２０ｍｌで洗浄し、濃縮して１６．０１ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールが１４．３１ｇ（ｐ−トルエンチオール基準で収率９６％）生成していた。すなわち、粗生成物中の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールの純度は８９．４％である。
【００５３】
（ｂ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、上記（ａ）で得られた純度８９．４％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール１６．０１ｇ（６７．５ｍｍｏｌ）、水６５．３４ｇおよび濃硫酸０．６６ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で８時間加熱攪拌した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、キシレン２５ｍｌで抽出した。抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで洗浄し、濃縮して１２．１７ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドが１０．３８ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール基準で収率９３％）生成していた。この粗生成物を減圧蒸留することにより、純度９５．０％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド９．９８ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール基準で収率８５％）を得た。
【００５４】
（ｃ）滴下ロート、温度計、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、８５質量％オルトリン酸０．２３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびキシレン３０ｍｌを入れ、１３０℃に加熱して還流させた。この混合液に、上記（ｂ）で得られた純度９５．０％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド３．４９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をキシレン１０ｍｌに溶解させた溶液を５時間かけて滴下し、生成する水を反応系から留去しながら、滴下終了後、さらに２時間加熱還流したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドは完全に消費された。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水１０ｍｌを添加した後、キシレンで抽出した（１０ｍｌ×２）。得られた抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、濃縮して３．３４ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、５−メチルベンゾチオフェンが２．７４ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド基準で収率９３％）生成していた。
【００５５】
実施例２
（ａ）蒸留装置、滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、ｐ−トルエンチオール８．６８ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）およびトルエン４０ｍｌを入れ、２８質量％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１４．８５ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）を内温３０℃以下に保ちながらゆっくり滴下した。得られた混合液にクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．４６ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）を加え、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム０．２６ｇ（０．７ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を１１０℃に昇温して攪拌し、メタノールを反応系外に留去しながら１時間加熱還流した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水２０ｍｌを添加して有機層と水層を分液した。得られた有機層を食塩水２０ｍｌで洗浄し、濃縮して１６．１２ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールが１４．４１ｇ（ｐ−トルエンチオール基準で収率９７％）生成していた。すなわち、粗生成物中の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールの純度は８９．４％である。
【００５６】
（ｂ）冷却管、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、上記（ａ）で得られた純度８９．４％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール１６．１２ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）、水６７．３３ｇおよび濃硫酸０．６７ｇ（６．８ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で８時間加熱攪拌した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、トルエン２５ｍｌで抽出した。抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液２５ｍｌで洗浄し、濃縮して１２．１７ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドが１０．３８ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール基準で収率９２％）生成していた。すなわち、粗生成物中の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドの純度は８５．３％である。
【００５７】
（ｃ）滴下ロート、温度計、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、８５質量％オルトリン酸０．２３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびキシレン３５ｍｌを入れ、１３０℃に加熱して還流させた。この混合液に、上記（ｂ）で得られた純度８５．３％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド３．８９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をキシレン５ｍｌに溶解させた溶液を添加し、生成する水を反応系から除去しながら４時間加熱還流したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドは完全に消費された。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水１０ｍｌを添加した後、キシレンで抽出した（１０ｍｌ×２）。得られた抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、濃縮して３．５３ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、５−メチルベンゾチオフェンが２．３９ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒド基準で収率８１％）生成していた。
【００５８】
実施例３〜６
実施例２において、ｐ−トルエンチオールに代えて、ベンゼン環上の置換基の異なるアリールチオール（ＩＩＩ）を用いた以外は実施例２と同様にして対応するベンゾチオフェン類（Ｉ）を合成した。その結果を表１に示す。実施例５の工程ｃでは、６−メトキシベンゾチオフェンと４−メトキシベンゾチオフェンの３対１（質量比）の混合物が得られた（収率５２％は両者の合計収率を表す）。
【００５９】
【表１】

【００６０】
【発明の効果】
本発明によれば、ベンゾチオフェン類（Ｉ）を、温和な条件下で、収率よく、工業的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing benzothiophenes. The benzothiophenes obtained by the present invention are useful, for example, as intermediates for the synthesis of 5-substituted benzothiophenes useful as Alzheimer's disease drugs (see European Patent No. 383281).
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing benzothiophenes, (1) a method of cyclizing arylthioacetaldehyde diethyl acetal in the presence of montmorillonite modified with zinc chloride [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 60 Vol. 1936 (1995)], (2) A method of cyclizing 3-methoxyphenylthioacetaldehyde diethyl acetal in the presence of boron trifluoride diethyl ether complex [Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem. ), 32, 2548 (1989)], (3) A method of cyclizing arylthioacetaldehyde dimethyl acetal in the presence of about 2 times by mass polyphosphoric acid [Journal of Heterocyclic Chemistry (J. Het rocycl.Chem), 25, 1271 (1988)], (4) arylthioacetaldehyde was dropped into polyphosphoric acid or a mixture of orthophosphoric acid and phosphorous pentoxide under reduced pressure, and the resulting benzothiophene And the like (see European Patent No. 556680) and the like are known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The method (1) has a problem that the reaction must be carried out under high temperature conditions (200 ° C. or higher) in order to obtain benzothiophenes in a high yield (80% or higher). The method (2) has a problem that a boron trifluoride diethyl ether complex having strong corrosive properties is used. In the method (3), polyphosphoric acid, which has high viscosity and is difficult to handle, is used about 2 times by mass with respect to the raw material, so that a large amount of waste liquid containing a phosphorus compound is generated. Has a problem. The method (4) has a problem that the yield is low because the arylthioacetaldehyde used as a raw material is decomposed under the reaction conditions to produce the corresponding arylthiol and the selectivity is lowered. Therefore, none of these methods is an industrially advantageous method for producing benzothiophenes.
[0004]
Therefore, an object of the present invention is to provide a method by which benzothiophenes can be produced industrially advantageously in good yield under mild conditions.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
According to the present invention, the above object is
(1) General formula (II)
[0006]
Embedded image

[0007]
[Wherein R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ Each has a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. An aralkyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, an aryloxy group which may have a substituent, and a substituent. An alkylcarbonyl group which may have a substituent, an arylcarbonyl group which may have a substituent, an aralkylcarbonyl group which may have a substituent, an alkoxycarbonyl group which may have a substituent, and a substituent. Aryloxycarbonyl group which may be substituted, aralkyloxycarbonyl group which may have a substituent, general formula R ⁵ R ⁶ N- (wherein R ⁵ And R ⁶ Each may have a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, or a substituent. Represents an aralkyl group. Or a group represented by the general formula R ⁷ CONH- (wherein R ⁷ Is a hydrogen atom, an alkyl group which may have a substituent, an alkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent or an aralkyl which may have a substituent Represents a group. ) Represents a group represented by ]
Wherein the arylthioacetaldehyde [hereinafter referred to as arylthioacetaldehyde (II)] is cyclized in the presence of less than an equimolar amount of a phosphoric acid compound relative to the arylthioacetaldehyde (II). Formula (I)
[0008]
Embedded image

[0009]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ Is as defined above. )
A process for producing benzothiophenes represented by the following [hereinafter referred to as benzothiophenes (I)];
[0010]
(2) General formula (III)
[0011]
Embedded image

[0012]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ Is as defined above. )
In the presence of a base, the aryl thiol represented by formula (IV) is referred to as general formula (IV).
[0013]
Embedded image

[0014]
(Wherein R ⁸ And R ⁹ Each represents an alkyl group which may have a substituent, or together, an alkylene group which may have a substituent. )
Is reacted with a chloroacetaldehyde acetal represented by general formula (V) below (hereinafter referred to as chloroacetaldehyde acetal (IV)).
[0015]
Embedded image

[0016]
(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁸ And R ⁹ Is as defined above. )
The arylthioacetaldehyde acetal [hereinafter referred to as arylthioacetaldehyde acetal (V)] is obtained, and the obtained arylthioacetaldehyde acetal (V) is hydrolyzed under acidic conditions to obtain arylthioacetaldehyde (II). And cyclization of the obtained arylthioacetaldehyde (II) in the presence of less than an equimolar amount of a phosphoric acid compound relative to the arylthioacetaldehyde (II) ;and
[0017]
(3) Arylthioacetaldehyde acetal (V) is obtained by reacting arylthiol (III) with chloroacetaldehyde acetal (IV) in the presence of a base, and the resulting arylthioacetaldehyde acetal (V) is subjected to acidic conditions. This is achieved by providing a process for producing arylthioacetaldehyde (II), which is characterized in that it is hydrolyzed.
[0018]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the above general formula, R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ Examples of the halogen atom represented by include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
[0019]
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ And R ⁹ As the alkyl group each represents, a chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms is preferable, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group , Sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group and the like. These alkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like. Preferably an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms; a nitro group and the like.
[0020]
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ As the alkenyl group each represents, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, and an octenyl group. These alkenyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like. Preferably an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms; a nitro group and the like.
[0021]
R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ And R ⁷ As the aryl group each represents, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms is preferable, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group. The aralkyl group has an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety, And what has a C6-C10 aryl group as an aryl part is preferable, for example, a benzyl group, a naphthylmethyl group, etc. are mentioned. These aryl groups and aralkyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methyl group, ethyl group, propyl group, Preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms such as isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group; Group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like, preferably an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms; a nitro group and the like.
[0022]
R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ As the alkoxyl group each represents, a linear alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyloxy group having 3 to 6 carbon atoms is preferable, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, Examples include a hexyloxy group, an octyloxy group, a cyclopentyloxy group, and a cyclohexyloxy group. These alkoxyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methoxy group, ethoxy group, propoxy group, butoxy group and the like. Preferably an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms; a nitro group and the like.
[0023]
R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ As the aryloxy group represented by each of them, those having an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as the aryl moiety are preferable, and examples thereof include a phenyloxy group and a naphthyloxy group. An aralkyloxy group has a carbon number as an alkyl moiety. What has a C1-C6 alkyl group and has a C6-C10 aryl group as an aryl part is preferable, for example, a benzyloxy group, a naphthylmethyloxy group, etc. are mentioned. These aryloxy groups and aralkyloxy groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methyl group, ethyl group and propyl group. Group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group and the like, preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms A methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group and the like, preferably an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms; a nitro group and the like.
[0024]
R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ As the alkylcarbonyl group each represents, those having an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as the alkyl moiety are preferable, and examples thereof include an acetyl group and a propionyl group. These alkylcarbonyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group. Preferred examples thereof include an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms; a nitro group and the like.
[0025]
R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ As the arylcarbonyl group each represents, those having an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as the aryl moiety are preferable, and examples thereof include a benzoyl group, and the aralkylcarbonyl group includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as the alkyl moiety. Those having a group and having an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as the aryl moiety are preferred, and examples thereof include a benzylcarbonyl group. These arylcarbonyl group and aralkylcarbonyl group may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methyl group, ethyl group and propyl group. Group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group and the like, preferably an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms A methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group and the like, preferably an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms; a nitro group and the like.
[0026]
R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ As the alkoxycarbonyl group each represents, those having an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as the alkyl moiety are preferable, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, hexyloxy A carbonyl group, an octyloxycarbonyl group, etc. are mentioned. These alkoxycarbonyl groups may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom; a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and a butoxy group. Preferred examples thereof include an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms; a nitro group and the like.
[0027]
R ¹ , R ² , R ³ And R ⁴ As the aryloxycarbonyl group each represents, those having an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as the aryl moiety are preferable, and examples thereof include a phenoxycarbonyl group, a naphthyloxycarbonyl group, and the like. As the aralkyloxycarbonyl group, an alkyl moiety is exemplified. Having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as the aryl moiety is preferable, and examples thereof include a benzyloxycarbonyl group and a naphthylmethyloxycarbonyl group. These aryloxycarbonyl group and aralkyloxycarbonyl group may have a substituent. Examples of the substituent include halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methyl group and ethyl group , Propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, hexyl group, heptyl group, octyl group, etc. An alkyl group; preferably an alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group and a butoxy group; a nitro group and the like.
[0028]
R ⁸ And R ⁹ As the alkylene group represented together, a chain alkylene group having 2 to 6 carbon atoms is preferable, and examples thereof include an ethylene group, a trimethylene group, a 2-methylpropylene group, and a 2-ethylpropylene group. These alkylene groups may have a substituent, and examples of the substituent include an aryl group having preferably 6 to 10 carbon atoms such as a phenyl group.
[0029]
First, a step of obtaining arylthioacetaldehyde acetal (V) by reacting arylthiol (III) with chloroacetaldehyde acetal (IV) in the presence of a base (hereinafter referred to as step a) will be described.
[0030]
The amount of chloroacetaldehyde acetal (IV) used is preferably in the range of 0.1 to 10 mol and more preferably in the range of 0.8 to 5 mol with respect to 1 mol of arylthiol (III).
[0031]
Examples of the base include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium hydride Alkali metal hydrides such as potassium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide; tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine; pyridine, picoline, lutidine And pyridines. Among these, sodium hydroxide, sodium hydride, and sodium methoxide are preferable. The amount of the base used is preferably in the range of 0.1 to 10 mol, more preferably in the range of 0.8 to 5 mol, with respect to 1 mol of arylthiol (III).
[0032]
Step a may be performed in the presence of, for example, a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium bromide or tetrabutylammonium iodide; sodium iodide or the like, as necessary, from the viewpoint of shortening the reaction time. When these compounds are present, the amount used is preferably in the range of 0.001 to 1 mol, more preferably in the range of 0.005 to 0.3 mol, with respect to 1 mol of arylthiol (III).
[0033]
Step a is preferably performed in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene; dichloroethane, chlorobenzene, dioxane Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene; N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, sulfolane, 1,3-dimethylimidazolidin-2-one Aprotic polar solvents such as: ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diglyme and triglyme. A solvent may be used individually by 1 type, or may be used in mixture of 2 or more types, Among these, an aromatic hydrocarbon is preferable. Although the usage-amount of a solvent in particular is not restrict | limited, The range of 1-100 mass times is preferable with respect to arylthiol (III), and the range of 3-20 mass times is more preferable.
[0034]
The reaction temperature in step a varies depending on the type of solvent used, but is preferably in the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction system. The reaction can also be performed under pressure or reduced pressure. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is preferably in the range of 30 minutes to 24 hours.
[0035]
There is no particular limitation on the operation method of step a. For example, a base is added at a predetermined temperature to a solution in which arylthiol (III) is dissolved in a solvent, and then chloroacetaldehyde acetal (IV) is added and stirred at the predetermined temperature Can be done.
[0036]
Isolation / purification of the arylthioacetaldehyde acetal (V) obtained in step a from the reaction mixture can be carried out in the same manner as that usually used in the isolation / purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is cooled to room temperature, washed with water, brine, and the like, then concentrated, and the resulting residue is purified by distillation, column chromatography, or the like. Moreover, you may use for the reaction of the following process (process b) mentioned later as it is, without refine | purifying the obtained residue.
[0037]
Next, the step of hydrolyzing the arylthioacetaldehyde acetal (V) obtained in step a to obtain arylthioacetaldehyde (II) under acidic conditions (hereinafter referred to as step b) will be described.
[0038]
Examples of the acid used for the acidic condition in step b include sulfuric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, pyridinium-p-toluenesulfonate, and trifluoroacetic acid. The amount of the acid used is preferably in the range of 0.001 to 1 mol, more preferably in the range of 0.01 to 0.5 mol, with respect to 1 mol of the arylthioacetaldehyde acetal (V).
[0039]
Although the usage-amount of water is not specifically limited, The range of 0.1-100 mass times is preferable with respect to arylthioacetaldehyde acetal (V), and the range of 0.3-10 mass times is more preferable.
[0040]
Step b may be performed in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, and octane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, mesitylene; dichloroethane, chlorobenzene, dioxane Halogenated hydrocarbons such as chlorobenzene; N, N-dimethylacetamide, N, N-diethylacetamide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide, sulfolane, 1,3-dimethylimidazolidin-2-one Aprotic polar solvents such as: ethers such as diisopropyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, diglyme and triglyme. A solvent may be used individually by 1 type, or may be used in mixture of 2 or more types, Among these, an aromatic hydrocarbon is preferable. Although the usage-amount of a solvent is not restrict | limited in particular, the range of 0.1-100 mass times is preferable with respect to aryl thioacetaldehyde acetal (V), and the range of 0.3-10 mass times is more preferable.
[0041]
The reaction temperature in step b varies depending on the type of solvent used, but is preferably in the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction system. The reaction can also be performed under pressure or reduced pressure. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is preferably in the range of 30 minutes to 24 hours.
[0042]
There is no restriction | limiting in particular in the operating method of process b, For example, it can carry out by mixing arylthioacetaldehyde acetal (V), water, an acid, and a solvent as needed, and stirring at predetermined temperature.
[0043]
Isolation / purification of the arylthioacetaldehyde (II) obtained in step b from the reaction mixture can be carried out in the same manner as that usually used in the isolation / purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is cooled to room temperature, washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, brine, and the like, concentrated, and the resulting residue is purified by distillation, column chromatography, or the like. Moreover, you may use for the reaction of the following process (process c) mentioned later as it is, without refine | purifying the obtained residue.
[0044]
Next, the arylthioacetaldehyde (II) obtained in step b is cyclized in the presence of less than an equimolar amount of a phosphoric acid compound with respect to the arylthioacetaldehyde (II) to give benzothiophenes (I). A process of obtaining (hereinafter referred to as process c) will be described.
[0045]
Examples of the phosphoric acid compound include orthophosphoric acid, pyrophosphoric acid, metaphosphoric acid, phosphonic acid, phosphinic acid, and among these, orthophosphoric acid is preferable. The amount of the phosphoric acid compound used is less than an equimolar amount with respect to the arylthioacetaldehyde (II). In particular, if the amount used is increased, a waste liquid containing a phosphorus compound is generated in a significant amount. For arylthioacetaldehyde (II) The range of 0.01-0.3 times mole is preferable.
[0046]
Step c is preferably performed in the presence of a solvent. The solvent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane and heptane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; dichloroethane, chlorobenzene and dichlorobenzene And halogenated hydrocarbons. A solvent may be used individually by 1 type, or may be used in mixture of 2 or more types, Among these, an aromatic hydrocarbon is preferable. Although the usage-amount of a solvent in particular is not restrict | limited, The range of 1-100 mass times is preferable with respect to aryl thioacetaldehyde (II), and the range of 2-20 mass times is more preferable.
[0047]
The reaction temperature in step c varies depending on the type of solvent used, but is preferably in the range of 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction system. The reaction can also be performed under pressure or reduced pressure. The reaction time varies depending on the reaction temperature, but is preferably in the range of 30 minutes to 24 hours.
[0048]
Step c can be performed, for example, by mixing arylthioacetaldehyde (II), a phosphoric acid compound and a solvent as necessary, and stirring at a predetermined temperature. Although water is produced as the reaction proceeds, the benzothiophenes (I) can be obtained in good yield by performing the reaction preferably while removing the water from the reaction system. The method for removing water is not particularly limited. For example, in step c, a solvent that is azeotroped with water is used, and the reaction is carried out while distilling off the water produced by the reaction by azeotropy with the solvent. Is mentioned. In addition, a dehydrating agent that does not adversely influence the reaction such as molecular sieves may coexist in the reaction system of step c.
[0049]
Isolation / purification of the benzothiophenes (I) obtained in step c from the reaction mixture can be carried out in the same manner as that usually used in the isolation / purification of organic compounds. For example, the reaction mixture is cooled to room temperature, washed with water, aqueous sodium hydrogen carbonate solution, brine, and the like, concentrated, and the resulting residue is purified by distillation, column chromatography, or the like.
[0050]
The aryl thiol (III) used as a raw material in the method of the present invention, such as p-toluene thiol, is industrially produced and commercially available, and can be easily obtained.
[0051]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention concretely, this invention is not restrict | limited at all by these Examples.
[0052]
Example 1
(A) Into a 200 ml three-necked flask equipped with a distillation apparatus, a dropping funnel, a thermometer and a magnetic stirrer, p-toluenethiol 8.68 g (70.0 mmol) and xylene 40 ml were placed, and 28% by mass sodium methoxy A methanol solution of 14.85 g (77.0 mmol) was slowly added dropwise while maintaining the internal temperature at 30 ° C. or lower. After adding 10.46 g (84.0 mmol) of chloroacetaldehyde dimethyl acetal to the obtained liquid mixture, the reaction mixture was heated to 110 ° C. and stirred, and heated for 6 hours while distilling off methanol from the reaction system. The obtained reaction mixture was cooled to 20 ° C., 20 ml of water was added, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The obtained organic layer was washed with 20 ml of brine and concentrated to obtain 16.01 g of a crude product. When the obtained crude product was analyzed by gas chromatography, 14.31 g (yield 96% based on p-toluenethiol) of 4-methylphenylthioacetaldehyde dimethyl acetal was produced. That is, the purity of 4-methylphenylthioacetaldehyde dimethyl acetal in the crude product is 89.4%.
[0053]
(B) 16.01 g of 4-methylphenylthioacetaldehyde dimethyl acetal having a purity of 89.4% obtained in the above (a) was added to a 200-ml three-necked flask equipped with a condenser, a thermometer and a magnetic stirrer. 67.5 mmol), 65.34 g of water and 0.66 g (6.8 mmol) of concentrated sulfuric acid were added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 8 hours. The resulting reaction mixture was cooled to 20 ° C. and extracted with 25 ml of xylene. The extract was washed with 25 ml of 2% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and concentrated to obtain 12.17 g of a crude product. The obtained crude product was analyzed by gas chromatography. As a result, 10.38 g of 4-methylphenylthioacetaldehyde (yield 93% based on 4-methylphenylthioacetaldehyde dimethyl acetal) was produced. The crude product was distilled under reduced pressure to obtain 9.98 g of 4-methylphenylthioacetaldehyde having a purity of 95.0% (yield 85% based on 4-methylphenylthioacetaldehyde dimethyl acetal).
[0054]
(C) Into a three-necked flask with an internal volume of 100 ml equipped with a dropping funnel, thermometer, Dean-Stark moisture determination receiver, condenser tube and magnetic stirrer, 0.23 g (2.0 mmol) of 85 mass% orthophosphoric acid and xylene 30 ml was added and heated to 130 ° C. to reflux. A solution prepared by dissolving 3.49 g (20.0 mmol) of 4-methylphenylthioacetaldehyde having a purity of 95.0% obtained in (b) above in 10 ml of xylene was dropped into this mixed solution over 5 hours. While distilling off the water from the reaction system, after completion of the dropwise addition, the mixture was further heated under reflux for 2 hours. As a result, 4-methylphenylthioacetaldehyde was completely consumed. The resulting reaction mixture was cooled to 20 ° C., 10 ml of water was added, and then extracted with xylene (10 ml × 2). The obtained extract was washed with 10 ml of 2% by mass aqueous sodium hydrogen carbonate solution and concentrated to obtain 3.34 g of a crude product. When the obtained crude product was analyzed by gas chromatography, 2.74 g (yield 93% based on 4-methylphenylthioacetaldehyde) of 5-methylbenzothiophene was produced.
[0055]
Example 2
(A) Into a 200 ml three-necked flask equipped with a distillation apparatus, a dropping funnel, a thermometer and a magnetic stirrer, 8.68 g (70.0 mmol) of p-toluenethiol and 40 ml of toluene were placed, and 28% by mass sodium methoxy A methanol solution of 14.85 g (77.0 mmol) was slowly added dropwise while maintaining the internal temperature at 30 ° C. or lower. Chloroacetaldehyde dimethyl acetal (10.46 g, 84.0 mmol) was added to the resulting mixture, followed by addition of tetrabutylammonium iodide (0.26 g, 0.7 mmol), and the reaction mixture was heated to 110 ° C. The mixture was stirred and heated to reflux for 1 hour while distilling methanol out of the reaction system. The obtained reaction mixture was cooled to 20 ° C., 20 ml of water was added, and the organic layer and the aqueous layer were separated. The obtained organic layer was washed with 20 ml of brine and concentrated to obtain 16.12 g of a crude product. When the obtained crude product was analyzed by gas chromatography, 14.41 g (yield 97% based on p-toluenethiol) of 4-methylphenylthioacetaldehyde dimethyl acetal was formed. That is, the purity of 4-methylphenylthioacetaldehyde dimethyl acetal in the crude product is 89.4%.
[0056]
(B) Into a 200-ml three-necked flask equipped with a condenser, a thermometer and a magnetic stirrer, 16.12 g of 4-methylphenylthioacetaldehyde dimethyl acetal having a purity of 89.4% obtained in (a) above ( 68.0 mmol), 67.33 g of water and 0.67 g (6.8 mmol) of concentrated sulfuric acid were added, and the mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 8 hours. The resulting reaction mixture was cooled to 20 ° C. and extracted with 25 ml of toluene. The extract was washed with 25 ml of 2% by weight aqueous sodium hydrogen carbonate solution and concentrated to obtain 12.17 g of a crude product. When the obtained crude product was analyzed by gas chromatography, 10.38 g of 4-methylphenylthioacetaldehyde was produced (yield 92% based on 4-methylphenylthioacetaldehyde dimethyl acetal). That is, the purity of 4-methylphenylthioacetaldehyde in the crude product is 85.3%.
[0057]
(C) Into a three-necked flask with an internal volume of 100 ml equipped with a dropping funnel, thermometer, Dean-Stark moisture determination receiver, condenser tube and magnetic stirrer, 0.23 g (2.0 mmol) of 85 mass% orthophosphoric acid and xylene 35 ml was added and heated to 130 ° C. to reflux. To this mixed solution, a solution prepared by dissolving 3.89 g (20.0 mmol) of 4-methylphenylthioacetaldehyde having a purity of 85.3% obtained in (b) above in 5 ml of xylene was added, and the generated water was reacted. When the mixture was heated to reflux for 4 hours while being removed from the system, 4-methylphenylthioacetaldehyde was completely consumed. The resulting reaction mixture was cooled to 20 ° C., 10 ml of water was added, and then extracted with xylene (10 ml × 2). The obtained extract was washed with 10 ml of 2% by mass aqueous sodium hydrogen carbonate solution and concentrated to obtain 3.53 g of a crude product. When the obtained crude product was analyzed by gas chromatography, 2.39 g (yield 81% based on 4-methylphenylthioacetaldehyde) of 5-methylbenzothiophene was produced.
[0058]
Examples 3-6
In Example 2, the corresponding benzothiophenes (I) were synthesized in the same manner as in Example 2 except that arylthiol (III) having a different substituent on the benzene ring was used instead of p-toluenethiol. The results are shown in Table 1. In Step c of Example 5, a 3-to-1 (mass ratio) mixture of 6-methoxybenzothiophene and 4-methoxybenzothiophene was obtained (52% yield represents the combined yield of both).
[0059]
[Table 1]

[0060]
【The invention's effect】
According to the present invention, benzothiophenes (I) can be produced industrially advantageously in good yield under mild conditions.

Claims (3)

Formula (II)

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each a hydrogen atom, a halogen atom, a chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms. An aryl group, an aralkyl group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as the alkyl moiety and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as the aryl moiety, a chain alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, or 3 to 6 carbon atoms A cycloalkyloxy group, an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, or an aralkyloxy group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as an aryl moiety. . ]
Is cyclized in the presence of 0.01 to 0.3 moles of a phosphoric acid compound relative to the aryl thioacetaldehyde ,

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above.)
In the manufacturing method which manufactures benzothiophene shown by this, The said manufacturing method characterized by cyclizing, removing the water produced | generated with reaction out of a reaction system . Formula (III)

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are each a hydrogen atom, a halogen atom, a chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, or a carbon atom having 6 to 10 carbon atoms. An aryl group, an aralkyl group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as the alkyl moiety and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as the aryl moiety, a chain alkoxyl group having 1 to 8 carbon atoms, or 3 to 6 carbon atoms A cycloalkyloxy group, an aryloxy group having 6 to 10 carbon atoms, or an aralkyloxy group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety and an aryl group having 6 to 10 carbon atoms as an aryl moiety. . ]
An arylthiol represented by the general formula (IV) in the presence of a base:

(Wherein R ⁸ and R ⁹ each represent a chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms , or together, a chain alkylene group having 2 to 6 carbon atoms) Represents.)
Is reacted with a chloroacetaldehyde acetal represented by the general formula (V)

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁸ and R ⁹ are as defined above.)
And the obtained arylthioacetaldehyde acetal is hydrolyzed under acidic conditions to give a general formula (II)

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above.)
And the obtained aryl thioacetaldehyde is cyclized in the presence of 0.01 to 0.3 moles of a phosphoric acid compound with respect to the aryl thioacetaldehyde to give a general formula (I)

(Wherein R ¹ , R ² , R ³ and R ⁴ are as defined above.)
In the manufacturing method which manufactures benzothiophene shown by this, The said manufacturing method characterized by cyclizing, removing the water produced | generated with reaction out of a reaction system .   The production method according to claim 1 or 2, wherein the phosphoric acid compound is at least one selected from the group consisting of orthophosphoric acid, pyrophosphoric acid, metaphosphoric acid, phosphonic acid and phosphinic acid.