JP4061333B2

JP4061333B2 - ２−（ピラゾール−１−イル）ピリジン誘導体

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Publication number: JP4061333B2
Application number: JP2006548980A
Authority: JP
Inventors: 純夫清水; 敏和箱木
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 2004-12-22
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2008-03-19
Anticipated expiration: 2025-12-20
Also published as: JPWO2006068102A1; TW200634000A; EP1829870A4; CN101084213A; WO2006068102A1; KR20070090937A; EP1829870A1; US20080086007A1

Description

本発明は、2-(ピラゾール-1-イル)ピリジン誘導体、その製造法、その使用法に関する。

特許文献１には、抗菌剤として有用な式：

で示される化合物が記載されている。その中間体として、式：

で示される化合物が開示されている。また、その製法として、以下の反応が記載されている。

米国特許公開公報第２００４／０１７１８１８号

式：

で示される抗菌剤の製造法を提供する。

式：

で示される抗菌剤の中間体である式：

で示される化合物の新規な合成法を見出した。
すなわち、式：

（式中、Rは保護されたヒドロキシまたは式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールである）で示される基である）で示される化合物、その製造法及びその使用法を見出した。
本発明は、以下の発明を包含する。
（１）式：

（式中、Ｒは保護されたヒドロキシまたは式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）で示される基である。）で示される化合物。
（２）式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Xはハロゲンである）で示される化合物に、式ＩＶ：

で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式Ｖ：

（式中、R^１及びＲ^２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（３）式Ｖ：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式ＶＩ：

で示される化合物またはその塩の製造方法。
（４）式ＶＩＩＩ：

（式中、R^３はヒドロキシの保護基であり、Xはハロゲンである。）で示される化合物に、式ＩＶ：

で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式ＩＸ：

（式中、R^３は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
（５）式：

（式中、R^３はヒドロキシの保護基である。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式Ｘ：

で示される化合物の製造方法。
（６）（５）記載の方法により、式Ｘ：

で示される化合物を得、得られた式Ｘで示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、式ＸＩ：

（式中、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物の製造方法。
（７）（６）記載の方法により、式ＸＩ：

（式中、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物を得、得られた化合物に、式ＸＩＩ：

で示される化合物を反応させることを特徴とする、式ＸＩＩＩ：

で示される化合物の製造方法。
（８）（７）記載の方法により、式ＸＩＩＩ：

で示される化合物を得、得られた化合物を塩基の存在下で加水分解することを特徴とする、式ＶＩ：

で示される化合物またはその塩の製造方法。
（９）（３）または（８）に記載の方法により、式ＶＩ：

で示される化合物またはその塩を得、得られた化合物またはその塩と式：

で示される化合物を酸または塩基の存在下で反応させることを特徴とする、式：

で示される化合物の製造方法。
（１０）式：

（式中、Ｘはハロゲンである）で示される化合物に、式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキルまたは置換されていてもよいアリールである）で示される化合物を反応させ、式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同意義である。）で示される化合物を製造する方法。
（１１）式ＶＩ：

で示される化合物の塩。
（１２）塩酸塩、硫酸塩、トリクロロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩である、（１１）記載の塩。
（１３）式：

（式中、Xはハロゲンである）で示される化合物。

本発明化合物は、式：

（式中、Rは保護されたヒドロキシまたは式：

（式中、R^１およびR²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）で示される基である）で示される化合物である。
保護されたヒドロキシとは、保護基で保護されたヒドロキシ基を意味する。保護基としては、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、1-メトキシ-1 -メチルエチル、1-エトキシエチル、メチル、ベンジル、置換ベンジルなどが挙げられる。特に、テトラヒドロピラニルが好ましい。置換ベンジルの置換基としては、アルキル、ニトロ、ハロゲンなどが挙げられる。
アルキルは、炭素数１〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert−ぺンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
アラルキルは、フェニルまたはナフチルが置換した上記アルキルを意味する。たとえば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
アリールは、炭素数６〜１４個の単環又は縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
ヘテロアリールは、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含む５〜８員の芳香族ヘテロ環式基、又は５〜８員の芳香族ヘテロ環が１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環若しくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している芳香族ヘテロ環式基を意味し、置換可能な任意の位置に結合手を有することができる。なお、環中の炭素原子上、窒素原子上のいずれに結合手を有していてもよい。たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、ジベンゾフリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリル、フタラジニル、プリル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ファナジニル、１，１０−フェナントロリニル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリジニル等が挙げられる。
アルキルオキシのアルキル部分は、上記アルキルと同様である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。
置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールの置換基としては、上記アルキル、上記アルキルオキシ、ハロゲンなどが挙げられる。

以下に、本発明化合物を用いた式：

で示される化合物の製造法を説明する。

第１工程
式ＩＩＩで示される化合物（R^１およびR²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Xはハロゲンである）に式ＩＶで示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させ、式Ｖで示される化合物を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン）、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどを使用することができる。塩基の量は、たとえば、式ＩＩＩで示される化合物に対し、１．０５〜１．５当量使用することができる。
また、酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、酢酸、塩酸などを使用することが出来る。酸野の量は、たとえば、式ＩＩＩで示される化合物に対し、０．５〜１．５当量使用することができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを使用することができる。反応は、約０〜１５０℃、たとえば、１２０℃で行うことができる。なお、触媒量（たとえば、０．１〜０．２当量）のパラトルエンスルホン酸ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、パラトルエンスルフィン酸ナトリウムの存在下で行うことができる。
式ＩＩＩで示される化合物は、式Ｉで示される化合物（たとえば、Ｒはハロゲン、アルキルスルホニルオキシまたはアリールスルホニルオキシであり、Ｘはハロゲンである）に式ＩＩで示される化合物（R^１およびR²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）を、塩基の存在下でジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリジノンなどの溶媒中で、反応させることにより得ることができる。たとえば、塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどを用いることができる。また、溶媒は水を含んでいてもよい。式ＩＩＩで示される化合物としては、R^１およびR²がそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり、Ｘがハロゲンである化合物が挙げられる。たとえば、Ｒ^１およびＲ^２がメチルである化合物、Ｒ^１がエチルでありＲ^２がメチルである化合物、Ｒ^１がフェニルでありＲ^２がメチルである化合物などを用いることができる。

第２工程
式Ｖで示される化合物（R^１およびR²はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。）を酸の存在下で加水分解することにより、式ＶＩで示される化合物を得る工程である。
酸としては、塩酸（濃塩酸、希塩酸）、硫酸、リン酸、硝酸を用いることができる。溶媒としては、アルコール、酢酸、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。特に、水溶媒中、希硫酸を用いて加水分解を行うのが好ましい。反応は、−２０〜１５０℃で行うことができ、たとえば、室温で行うことができる。

第３工程
式ＶＩＩＩで示される化合物（R^３はヒドロキシの保護基であり、Xはハロゲンである。）に式ＩＶで示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させ、式ＩＸで示される化合物を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムtert−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、などを使用することができる。塩基の量は、たとえば、式ＶＩＩＩで示される化合物に対し、１．０５〜１．５当量使用することができる。
酸としてはｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、硫酸、酢酸、塩酸などを使用することが出来る。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを使用することができる。
反応は、０〜１５０℃、たとえば、１２０℃で行うことができる。なお、触媒量（たとえば、０．１〜０．２当量）のパラトルエンスルフィン酸ナトリウムを用いることができる。
ヒドロキシ保護基としては、テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、1-メトキシ-1-メチルエチル、1-エトキシエチル、メチル、ベンジル、置換ベンジルなどを挙げることができる。特に、テトラヒドロピラニルが好ましい。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。特に、塩素が好ましい。

第４工程
式ＩＸで示される化合物（R^３はヒドロキシの保護基である。）を酸の存在下で加水分解または、水素雰囲気下、加水素分解することにより、式Ｘで示される化合物を得る工程である。
酸としては、塩酸（濃塩酸、希塩酸）、硫酸、硝酸、酢酸、酸性イオン交換樹脂、固体酸などを用いることができる。特に、濃塩酸が好ましい。
溶媒としては、アルコールを用いることができる。たとえば、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコールを用いることができる、特に、イソプロピルアルコールが好ましい。反応は、０〜５０℃で行うことができ、たとえば、室温で行うことができる。

第５工程
式Ｘで示される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより、式ＸＩで示される化合物を得る工程である。
ハロゲン化剤としては、チオニルクロライド、チオニルブロマイド、三臭化リン、オキサリルクロリドなどを用いることができる。特に、チオニルクロライドが好ましい。溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリルなどを用いることができる。また、これらの溶媒は、混合して用いてもよい。たとえば、トルエンとジメチルホルムアミドの混合溶媒などを用いることができる。反応は、０〜５０℃で行うことができ、たとえば、室温で行うことができる。

第６工程
式ＸＩで示される化合物（Ｘはハロゲンである）に、式ＸＩＩで示される化合物を反応させることにより、式ＸＩＩＩで示される化合物を得る工程である。
溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを用いることができる。反応は塩基の存在下で行うのが好ましい。塩基としては、ＤＢＵ（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン）、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液などを用いることができる。反応は、０〜５０℃で行うことができ、たとえば室温で行うことができる。

第７工程
式ＸＩで示される化合物（Ｘはハロゲン等である。）と、式ＩＩで示される化合物を塩基の存在下で反応させ、式Ｖで示される化合物を得る工程である。
塩基としては、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、DBU（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック-7-エン）、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどを使用することができる。塩基の量は、たとえば、式ＸＩで示される化合物に対し、１．０５〜１．５当量使用することができる。溶媒としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルイミダゾリジノン、ジグリム、トリグリムなどを使用することができる。反応は、約０〜５０℃、たとえば、室温で行うことができる。

式：

で示される化合物は、特許文献１記載の方法に従って製造することができる。
また、式：

で示される化合物は、式ＶＩで示される化合物を、酸または塩基の存在下で、式：

で示される化合物と反応させることにより製造することができる。条件などは、特許文献１に従えばよい。

本発明は、式：

で示される化合物の塩を包含する。塩としては、塩酸塩、硫酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、過塩素酸、臭化水素酸、安息香酸類、硝酸、酢酸、炭酸、シュウ酸、リン酸等だとなどが挙げられ、特に、塩酸塩、硫酸塩、トリクロロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩が好ましい。ヒドロキシルアミン自体は、融点が42.5-42.6℃であり、融点が低く、安定性が悪く、生産における操作性が低い。そこで、本発明の塩のように、高い融点を持つ塩（たとえば、１００℃以上の融点を持つ塩、たとえば、硫酸塩：m.p.=197.8-197.9℃、塩酸塩m.p.=207.3-207.4℃、トリクロロ酢酸塩：m.p.=127.2-127.3℃、トリフルオロ酢酸塩m.p.=117.7℃）を用いることにより、抗菌剤の製造における生産性を向上させることができる。
また、本発明は、以下の化合物も包含する。以下の化合物は、融点(Xがクロロの場合、m.p. = 46 - 47.5 ℃)は低いが、結晶としての性質が良く、含水溶媒から容易に晶析出来る。そのため、本化合物を用いた製法が特に工業生産に適している。Xはハロゲンであるが、特にクロロが好ましい。

（式中、Xはハロゲンである）で示される化合物。

以下に実施例を記載するが、本発明は実施例に限定されるわけではない。
実施例

参考例１

2-ブタノンオキシム500 mg (5.74 mmol)と2-クロロ-5-クロロメチルピリジン930 mg (5.74 mmol)のＤＭＦ1.3 mL溶液に、氷冷下48%水酸化ナトリウム水溶液610 mg (7.32 mmol)を加えた後、室温下３時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、970 ｍgの残渣を得た。(収率80％)
E体:¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ1.07 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.85 (s, 3H), 2.18 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 5.04 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.63-7.68 (m, 1H), 8.36-8.39 (m, 1H);
TLC (silicagel, toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.45.
Z体:¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ1.04 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.84 (s, 3H), 2.34 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 5.03 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.62-7.67 (m, 1H), 8.36-8.38 (m, 1H); TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.40

参考例２

アセトフェノンオキシム680 mg (5.00 mmol)と2-クロロ-5-クロロメチルピリジン930 mg (5.00 mmol)のＤＭＦ 1.1 mL溶液に、氷冷下48%水酸化ナトリウム水溶液540 mg (6.48 mmol)を加えた後、室温下4時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、1.25 gの残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、4%酢酸エチル-トルエン溶媒で溶出し1.07 gの目的物を得た(収率82％)
¹H NM R (CDCl₃, 300 MHz) δ2.25 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 7.31-7.39 (m, 4H), 7.57-7.65 (m, 2H), 7.71 (dd, 1H, J = 2.4, 8.1 Hz), 8.43-8.47 (m,1H)
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.5.

参考例３

氷冷下48%水酸化ナトリウム水溶液3.34 g (40.1 mmol)にＤＭＦ 7.5 mLおよびアセトンオキシム2.48 g (33.9 mmol)を加え室温下攪拌した。この反応混合物に2-クロロ-5-クロロメチルピリジン5.00 g (30.9 mmol)を加え、さらに１時間室温下攪拌した。得られた反応混合物に氷水50 ｇおよび食塩4.5 gを加え、析出する結晶を濾取し目的物を4.80 g得た（収率78%）。
¹H NMR(CDCl₃, 300 MHz) δ1.86 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.3 Hz)
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.35
m.p. = 46 - 47.5 ^oC.

氷冷下、水素化ナトリウム（含量60%として）1.97 g (45.1 mmol)のDMF 8mL溶液にピラゾール3.33 g (48.9 mmol)のDMF 8 mL溶液、O-(２-クロロピリジン-5-イル)メチル 2-ブタノンオキシム8.00 g (37.6 mmol)のDMF 8 mL溶液を順に滴下した。その後、120℃で3.5時間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、10%酢酸エチル-ヘキサン溶媒で溶出し7.18 gの目的物を得た(収率78％)。
E体:¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ1.07 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.86 (s, 3H), 2.18 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 5.09 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.5, 2.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.81-7.86 (m, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.41 (d, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.7 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=5/1) Rf =0.50.
Z体:¹H N MR (CDCl₃, 300 MHz) d 1.07 (t, 3H, J = 7.8 Hz), 1.84 (s, 3H), 2.35 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 5.07 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.5, 2.1 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 1.5 Hz),7.81-7.86 (m, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 8.41 (d, 1H), 8.61 (d, 1H, J = 2.7 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=5/1) Rf =0.45.

ピラゾール274 mg (4.02 mmol)のＤＭＦ 3.5 mL溶液に、室温下55%水素化ナトリウム152 mg (3.48 mmol)を加えた後、室温下5分間攪拌した。p-トルエンスルフィン酸ナトリウム48 mg (0.27 mmol)、O-(２-クロロピリジン-5-イル)メチルアセトフェノンオキシム704 mg (2.70 mmol)を加えた後、120 ℃で5 .5時間加熱攪拌した。反応混合物に氷水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、839 mgの残渣を得た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、3%酢酸エチル-トルエン溶媒で溶出し461 mgの目的物を得た(収率53％)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ2.26 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.7, 2.6 Hz), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.99 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 8.46-8.48 (m, 1H), 8.57 (dd, 1H, J = 0.8, 2.6 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.6.

ピラゾール514 mg (7.55 mmol)のジグリム 8 mL溶液に、室温下28%ナトリウムメトキシド1.26 g (6.53 mmol)を加えた後、減圧下メタノールおよびジグリム（合計4 mL）を留去した。蒸留残物に、室温下O-(２-クロロピリジン-5-イル)メチルアセトンオキシム1.00 g (5.03 mmol)を加えた後、120℃で６時間20分加熱攪拌した。得られる反応混合物に氷水15 mLを加え、析出する結晶を濾取し目的物を860 mg得た（収率74%）。
O-(２-クロロピリジン-5-イル)メチルアセトンオキシム1.99 g (10.0 mmol)とピラゾール681 mg (10.0 mmol)のジグリム 6 mL溶液に、室温下p-トルエンスルホン酸1水和物1.90 g (10.0 mmol)加えた後、100 ^oCで10時間加熱攪拌した。反応後、混合物に氷水を加え、これを酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、酢酸エチル溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル / ヘキサン（1 / 20）で溶出することにより目的物1.22 g を得た。（収率5 3 %）
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ1.87 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 5.08 (s, 2H), 6.46 (dd, 1H, J = 1.5, 2.4 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.81 (dd, 1H, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.96 (dd, 1H, J = 0.6, 8.7 Hz), 8.39 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.56 (dd, 1H, J = 0.6, 2.4 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=4/1) Rf =0.5;
m.p.=57-59℃.

98%硫酸180.7 mg (1.84 mmol) の水900 μL溶液にO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチル 2-ブタノンオキシム50.0 mg (0.21 mmol)を加え150 Torr減圧下60℃で2時間攪拌した。反応液をトルエンで洗浄し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、25.7 mgの残渣を得た(収率66％)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ4.71 (s, 2H), 5.46 (brs, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 2.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz);
m.p.= 42.5-42.6℃;
TLC(silicagel,CHCl₃/MeOH=100/3) Rf =0.4.

18%塩酸‐酢酸（5:1）混合溶液500 μLにO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルアセトフェノンオキシム25.0 mg (0.09 mmol)を加え80℃で1時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えこれを酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下酢酸エチルを留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、3%メタノール-クロロホルム溶媒で展開し12.1 mgの目的物を得た(収率74％)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ4.71 (s, 2H), 5.46 (brs, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 2.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz);
m.p.= 42.5-42.6 ℃;
TLC(silicagel,CHCl₃/MeOH=100/3) Rf =0.4.

98%硫酸180.7 mg (1.84 mmol) の水900 μL溶液にO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルアセトンオキシム50.0 mg (0.22 mmol)を加え400 Torr減圧下90 ℃で2時間攪拌した。反応液をトルエンで洗浄し、1 M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。これをトルエンで抽出した。得られたトルエン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下トルエンを留去し、37.0 mgの残渣を得た(収率90％)。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ4.71 (s, 2H), 5.46 (brs, 2H), 6.47 (dd, 1H, J = 1.7, 2.4 Hz), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7 Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.98 (dd, 1H, J = 0.9, 8.4 Hz), 8.40 (dd, 1H, J = 0.8, 2.4 Hz), 8.57 (dd, 1H, J = 0.9, 2.4 Hz);
m.p.= 42.5-42.6 ℃;
TLC(silicagel, CHCl₃//MeOH=100/3) Rf =0.4.

参考例４

ヒドロキシメチル体(10.0 g, 69.65 mmol)のトルエン(10 mL)溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(7.03 g, 83.58 mmol)、p-トルエンスルホン酸一水和物(133 mg, 0.70 mmol)を室温で順次加えた。そのままの温度で1時間攪拌後、48% 水酸化ナトリウム水溶液(116 mg, 1.40 mmol)を加えた。水(20 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(30 mL x 2)で抽出した。有機層を混合し、水(20 mL)で洗浄後、減圧濃縮し、粗THP体を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 3.0, 3.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 1.48 - 1.92 (m, 6H);

参考例４で得られた粗THP体(13.70g, 60.17 mmol)を、あらかじめ水素化ナトリウム(1.733 g, 72.20 mmol)とピラゾール(6.58 g, 78.22 mmol)から調製したピラゾールナトリウム塩のDMF (69 mL)溶液に加えた後、120度に加温した。120度で6時間攪拌後、室温で水(68.5 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(99 mL x 2)で抽出した。有機層を混合し、水(137 mL x 2)で洗浄後、減圧濃縮し、粗pyrazole体を得た。
¹H N MR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.56 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 0.7, 2.3 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.7, 1.0 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 1.6, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.74 (dd, J = 3.3, 3.6 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 3.3, 8.1, 10.8 Hz, 1H) , 3.55 (m, 1H) , 1.48 - 1.92 (m, 6H) ; ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) d 147.4, 142.0, 131.5, 127.0, 119.1, 112.0, 107.7, 97.9, 65.9, 62.2, 30.4, 25.3, 19.3.

得られた粗pyrazole体のIPA (69 mL)溶液に30度で12 N HCl (10 mL, 120.34 mmol)を加えた。そのままの温度で5時間攪拌後、減圧下、溶媒を約50 mL濃縮し、IPA (14 mL)を加えた。そのものを0度で攪拌し、トルエン(14 mL)を滴下した。得られた結晶を炉取し、Pyr-Py-OH体塩酸塩(5.28 g, 42% for 3 steps)を得た。
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ8.68 (dd, J = 0.7, 3.0 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 0.7, 2.0 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 0.7, 8.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 2.0, 3.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H).

Pyr-Py-OH体塩酸塩(0.50 g, 2.36 mmol)の酢酸エチル(2.5 mL)、DMF (2.5 ｍL)溶液に室温でチオニルクロリド (0.51 g, 4.25 mmol)を加えた。そのままの温度で30分間攪拌後、減圧下3 mLほど溶媒を留去した。水(5 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(5 mL x 2)で抽出した。有機層を混合し、水(5 mL)で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にトルエン(14 mL)を加えた後、再び、減圧濃縮しクロロ体(453 mg, 99%)を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.60 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 0.7, 8.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H).

ヒドロキシスクシンイミド(13.37 g, 116.20 mmol)のDMF (75 mL)溶液に室温で、DBU (17.69 g, 116.20 mmol)、およびクロロ体(15.0 g, 77.47 mmol)のDMF (75 mL)溶液を順次加えた。そのままの温度で1時間攪拌後、水(100 mL)を加え、生じた混合物を酢酸エチル(500 mL)で抽出した。有機層を混合し、水(100 mL x 2)で洗浄後、減圧濃縮した。残渣にトルエン(100 mL)を加えた後、再び、減圧濃縮し、得られた残渣に0度でヘキサン(100 mL)を加えた。得られた結晶を炉取することで、スクシンイミド体 (13.92 g, 66%)を得た。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz)δ8.57 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 8.46 (m, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 1.7, 2.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.70 (s, 4H); ¹³C NMR (CDCl₃, 75 MHz) d 171.0, 152.2, 149.1, 142.5, 140.5, 127.3, 126.9, 112.2, 108.1, 75.4, 25.4, 20.0.

スクシンイミド体(15.80 g, 58.03 mmol)のメタノール(237 mL)溶液に室温でヒドラジン1水和物(5.7 mL)を加え、45度で3時間攪拌した。析出した結晶をろ過後、ろ液を約190 mL濃縮した。得られた濃宿液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸ナトリウム水(50 mL)、飽和食塩水(50 mL)で洗浄後、すばやく減圧濃縮した。残渣にトルエン(51 mL)を加えた後、再び、減圧濃縮し、得られた残渣に0度でヘキサン(51 mL)を加えた。得られた結晶を炉取することで、ヒドロキシアミノ体 (8.56 g, 78%)を得た。
m.p. 43.0 ~ 43.5 ^oC, ¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz)δ8.59 (dd, J = 0.7, 2.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 0.7, 2.3 Hz, 1H), 7.932 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.926 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 0.7, 1.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.0, 2.6 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H).

氷冷下48%水酸化ナトリウム水溶液1.92 g (23.1 mmol)にＤＭＦ 16.1 gおよびアセトンオキシム2.01 g (23.1 mmol)を加え室温下攪拌した。この反応混合物に3-クロルメチル-6-(ピラゾール-1-イル)ピリジン3.72 g (19.2 mmol)を加え、さらに１時間室温下攪拌した。得られた反応混合物に氷水11.2 ｇを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水洗後、減圧下酢酸エチルを留去して目的物を4.69 g得た（収率79%）。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz) d 1.86 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 5.04 (s, 2H), 7.31 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.65 (dd, 1H, J = 2.3, 8.3 Hz), 8.37 (d, 1H, J = 2.3 Hz);
TLC(silicagel,toluene/AcOEt=10/1) Rf =0.35;
m.p. = 46 - 47.5 ^oC.

O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン- 5-イル]メチルヒドロキシルアミン500mg（2.63mmol）のエタノール2mL溶液に硫酸143μl（2.63mmol）を滴下した。水4mLおよびエタノール4mLを順次加えた後、析出する結晶を濾取し目的物を592.2mg得た。（収率82.1%）
¹H NMR (DMSO 300 MHz) d 4.86 (s, 2H), 6.60 (dd, 1H, J = 1.8,2.7Hz), 7.84 (dd, 1H, J = 1.2Hz), 7.98 (m, 2H), 8.47 (dd, 1H, J = 1.5Hz),8.64 (dd, 1H, J = 2.7Hz)
m.p. = 197.8-197.9℃
元素分析値
C₁₈H₂₂N₈O₆S 理論値：H (%) 4.63、C (%) 45.18、N (%) 23.42、S (%) 6.70
測定値：H (%) 4.31、C (%)45.24、N (%) 23.39、S (%) 6.56

O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン500mg（2.63mmol）のエタノール2 mL溶液に12N塩酸219μl（2.63mmol）を滴下した。白色固体が析出してくるため水2mLを加えてこれを溶解させた。次いでエタノール6mLを滴下した後、氷冷することで析出する結晶を濾取し目的物を205.1mg得た。（収率36.7%）
¹H NMR (DMSO 300 MHz) δ 5.14 (brs, 2H) 6.60 (dd, 1H, J = 1.2Hz), 7.86 (dd, 1H), 8.00 (m, 3H), 8.53 (dd, 1H, J = 1.5Hz), 8.65(dd, 1H, J = 2.4Hz)
m.p. = 207.3-207.4℃
元素分析値
C₈H₉ClN₄O 理論値：H (%) 4.27、C (%) 45.19、N (%) 26.35、Cl (%) 16.67
測定値：H (%) 4.67、C (%) 47.46、N (%) 24.63、Cl (%) 15.20

O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン1.0g（5.26mmol）のエタノール5mL溶液にトリクロロ酢酸（10.5mmol）のエタノール5mL溶液を滴下した。析出する結晶を濾取し目的物を1.6g得た（収率86.1%）。
¹H NMR (DMSO 300 MHz) δ 4.63 (s, 2H), 6.17 (brs, 2H), 6.58 (dd, 1H), 7.74 (dd, 1H, J = 0.8, 1.7Hz), 7.83 (dd, 1H, J = 1.2Hz), 7.93 (m, 2H),8.42 (dd, 1H), 8.62 (dd, 1H, J = 2.7Hz)
m.p. = 127.2-127.3℃（decomposed）
元素分析値
C₁₁H₁₁Cl₃N₄O₃ 理論値：H (%) 3.14、C (%) 37.36、N (%) 15.85、Cl (%) 30.08
測定値：H (%) 3.11、C (%) 37.40、N (%) 16.08、Cl (%) 30.23

O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン500mg（2.63mmol）のエタノール2.5mL溶液に69%硝酸200mg（3.18mmol）を滴下した。氷冷することで析出する結晶を濾取し目的物であるO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン・硝酸塩を0.25g得た（収率37.6%）。
¹H NMR (DMSO 300 MHz) δ 5.05 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 7.86 (dd, 1H, J = 0.6Hz), 8.00(m, 2H), 8.50(dd, 1H, J = 1.5Hz), 8.64(dd, 1H, J = 2.4Hz)
m .p. = 170.5-170.6℃（decomposed）
元素分析値
C₉H₁₁N₅O₄ 理論値：H (%) 4.38、C (%) 42.69、N (%) 27.66
測定値：H (%) 4.28、C (%) 42.66、N (%) 27.84

O-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン2.0g（10.5mmol）のトルエン12mL溶液をTFA1.3g（1.05eq, 11.0mmol）のトルエン8mL / IPA1mL混合溶媒中に滴下した。析出する結晶を濾取し目的物であるO-[２-(ピラゾール-1-イル)ピリジン-5-イル]メチルヒドロキシルアミン・トリフルオロ酢酸塩を2.67g得た（収率83.5%）。
¹H NMR (DMSO 300 MHz) δ 4.99 (s, 2H), 6.59 (d, 1H, 1.2 = Hz),7.84 (dd, 1H), 8.00 (m, 2H), 8.47 (dd, 1H), 8.64 (dd, 1H, J = 2.4Hz)
m.p. = 117.7℃（de composed）
元素分析値
C₁₁H₁₁F₃N₄O₃ 理論値：H (%) 3.64、C (%) 43.43、N (%) 18.42、F (%) 18.73
測定値：H (%) 3.61、C (%) 43.48、N (%) 18.49、F (%) 18.89

本発明の化合物を経由することにより、効率よく、式：

で示される化合物を製造することができ、効率よく、式：

で示される抗菌剤を製造することができる。本発明の製造法は、従来技術の方法より、工程数が少ないため、効率的に行うことができる。また、還元工程を含まないため、工業的にも実施可能である。

Claims

式：

（式中、Ｒはテトラヒドロピラニルで保護されたヒドロキシまたは式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素；アルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアラルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアリール；またはアルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールである。）で示される基である。）で示される化合物。
式ＩＩＩ：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素；アルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアラルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアリール；またはアルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールであり、Xはハロゲンである）で示される化合物に、式ＩＶ：

で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式Ｖ：

（式中、R^１及びＲ^２は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
式Ｖ：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素；アルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアラルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアリール；またはアルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいヘテロアリールである。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式ＶＩ：

で示される化合物またはその塩の製造方法。
式ＶＩＩＩ：

（式中、R^３はヒドロキシの保護基であり、Xはハロゲンである。）で示される化合物に、式ＩＶ：

で示される化合物を塩基または酸の存在下で反応させることを特徴とする、式ＩＸ：

（式中、R^３は前記と同意義である。）で示される化合物の製造方法。
式：

（式中、R^３はヒドロキシの保護基である。）で示される化合物を酸の存在下で加水分解することを特徴とする、式Ｘ：

で示される化合物の製造方法。
請求項５記載の方法により、式Ｘ：

で示される化合物を得、得られた式Ｘで示される化合物に、ハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、式ＸＩ：

（式中、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物の製造方法。
請求項６記載の方法により、式ＸＩ：

（式中、Ｘはハロゲンである。）で示される化合物を得、得られた化合物に、式ＸＩＩ：

で示される化合物を反応させることを特徴とする、式ＸＩＩＩ：

で示される化合物の製造方法。
請求項７記載の方法により、式ＸＩＩＩ：

で示される化合物を得、得られた化合物を塩基の存在下で加水分解することを特徴とする、式ＶＩ：

で示される化合物またはその塩の製造方法。
請求項３または８に記載の方法により、式ＶＩ：

で示される化合物またはその塩を得、得られた化合物またはその塩と式：

で示される化合物を酸または塩基の存在下で反応させることを特徴とする、式：

で示される化合物の製造方法。
式：

（式中、Ｘはハロゲンである）で示される化合物に、式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して水素；アルキル；アルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアラルキル；またはアルキル、アルキルオキシ、もしくはハロゲンで置換されていてもよいアリールである）で示される化合物を反応させ、式：

（式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同意義である。）で示される化合物を製造する方法。
式ＶＩ：

で示される化合物の硫酸塩、トリクロロ酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩の、結晶。