JP3775819B2 - 3−セフェム化合物の製造法 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明の3―セフェム化合物は、広範囲な抗菌スペクトルを有する抗菌剤として有用である(例えば特開昭48−119593号公報、特開平1−313482号公報、特開昭63−211287号公報、特開昭62−51688号公報参照)。
【0002】
【従来の技術】
従来、本発明の一般式(3)で表される3−セフェム化合物の製造方法としては、3―ハロゲノエチルセファロスポリン化合物より誘導した3―ホスホラニリデンエチルセファロスポリン化合物とカルボニル化合物とのカップリングによる3―置換アリルセフェム化合物の合成法が示されている(特開昭48−119593号公報)。この方法ではそれ自体合成が難しい3−ハロゲノエチルセフェムを出発物質として用いなければならず、工業的な合成には不適切である。更に図に示されるように3−トリフルオロメタンスルホニルオキシセフェムにパラジウム触媒存在下、相当するアリル錫化合物を作用させる方法やアリルクプレートを作用させる方法が報告されている(J.Org.Chem.,1990,55,5837及びJ.Org.Chem.,1993,58,2299)。
【0003】
【化3】
【0004】
この方法では、貴金属触媒であるパラジウム触媒を用いる必要があり、またクプレートの反応では極低温(−78℃)でクプレートとの反応の必要性があるばかりではなく△2やC(3)−H体のような副生成物が生じる等の問題を抱えている。
また化合物(1)(X=Cl)にパラジウム触媒存在下相当するアルケニル錫化合物を作用させる方法も報告されている(Tetrahedron Lett.,1988,29,5739)が本反応も貴金属触媒であるパラジウム触媒を用いる必要がありより実用的な方法が望まれていた。
【0005】
【化4】
【0006】
さらにアレニル化合物に対し触媒量の鉛化合物およびニッケル化合物存在下、アリルハライドと還元的に環化カップリングを行なう方法も報告されている(J.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1994,1461)。この方法では反応の原料に不安定なアレン化合物を用いるため実用的な方法とは言い難い。
【0007】
【化5】
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、一般式(1)で表される3−ハロメチルセフェム化合物を出発原料とし、新規炭素−炭素結合形成反応を開発することにより、一般式(3)で表される3−セフェム化合物を簡便な操作により、しかも高収率かつ高純度で製造し得る方法を提供することにある。
【0009】
【課題を解決するための手段】
本発明は一般式(1)で表される3−ハロメチルセフェム化合物を金属銅又は銅化合物存在下、一般式(2)で表されるアルケニル化合物と作用させることにより、一般式(3)で表される3−セフェム化合物を得ることを特徴とする3−セフェム化合物の製造法に係る。
【0010】
【化6】
〔式中R1は水素原子、アミノ基又は保護されたアミノ基を示す。R2は水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、低級アシル基、又は置換基として水酸基もしくは保護された水酸基を有する低級アルキル基を示す。R3は水素原子又はカルボン酸保護基を示す。Xはハロゲン原子を示す。〕
【0011】
R4−(CH2)n−Z (2)
〔式中R4は置換基を有しても良い1−アルケニル基、nは0または1、Zはハロゲン原子または置換基を有してもよい低級アルキルスズ基を示す。〕
【0012】
【化7】
〔式中R1, R2, R3, R4及びnは前記と同じ。〕
【0013】
本明細書において示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
R1で示される保護されたアミノ基としては、プロテクティブグループインオーガニックシンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W.Greene著、1981年、以下単に「文献」という)の第7章(第218〜287頁)に記載されている各種の基の他、フェノキシアセトアミド、p−メチルフェノキシアセトアミド、p−メトキシフェノキシアセトアミド、p−クロロフェノキシアセトアミド、p−ブロモフェノキシアセトアミド、フェニルアセトアミド、p−メチルフェニルアセトアミド、p−メトキシフェニルアセトアミド、p−クロロフェニルアセトアミド、p−ブロモフェニルアセトアミド、フェニルモノクロロアセトアミド、フェニルジクロロアセトアミド、フェニルヒドロキシアセトアミド、チエニルアセトアミド、フェニルアセトキシアセトアミド、α−オキソフェニルアセトアミド、ベンズアミド、p−メチルベンズアミド、p−メトキシベンズアミド、p−クロロベンズアミド、p−ブロモベンズアミド、フェニルグリシルアミドやアミノ基の保護されたフェニルグリシルアミド、p−ヒドロキシフェニルグリシルアミドやアミノ基及び水酸基の一方又は両方が保護されたp−ヒドロキシフェニルグリシルアミド等のアミド類、フタルイミド、ニトロフタルイミド等のイミド類を例示できる。フェニルグリシルアミド及びp−ヒドロキシフェニルグリシルアミドのアミノ基の保護基としては、上記文献の第7章(第218〜287頁)に記載されている各種基を例示できる。また、p−ヒドロキシフェニルグリシルアミドの水酸基の保護基としては、上記文献の第2章(第10〜72頁)に記載されている各種基を例示できる。
【0014】
R2で示されるハロゲン原子とは例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などの原子を挙げることができる。R2で示される低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシなどの直鎖又は分枝状のC1〜C4のアルコキシ基を例示できる。
R2で示される低級アシル基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなどの直鎖又は分枝状のC1〜C4のアシル基を例示できる。
【0015】
R2で示される水酸基又は保護された水酸基を置換基として有する低級アルキル基の保護された水酸基、およびR2で示される保護された水酸基の保護基としては、上記文献の第2章(第10〜72頁)に記載されている基を例示できる。R2で示される上記置換低級アルキル基は、水酸基又は上記で示される保護された水酸基の中から選ばれる同一又は異なる種類の置換基で、同一又は異なる炭素上に1つ以上置換されていてもよい。低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分枝状のC1〜C4のアルキル基を挙げることができる。
R3で示されるカルボン酸の保護基としては、上記文献の第5章(第152〜192頁)に示されている各種基の他、アリル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリクロロメチル基、tert−ブチル基等を例示できる。
【0016】
R4で示される置換基を有してもよい1−アルケニル基としては例えばビニル基、1−プロペニル基、1−ブテニル基、1−ペンテニル基等を挙げることができる。その置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、アリール基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、アリールチオ基、ホルミルオキシ基、アシルオキシ基、ホリミル基、アシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等を例示でき、上記置換基から選ばれる1つ以上の同一または異なる種類の置換基で、同一または異なる炭素上に1つ以上置換されていてもよい。
【0017】
Zで表されるハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が例示できるが、好ましくは塩素、臭素、ヨウ素を用いるのがよい。
Zで表される置換基を有してもよい低級アルキルスズ基の低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、などの直鎖又は分枝状のC1〜C6のアルキル基を例示できる。低級アルキル基に置換してもよい置換基の種類としては、上記R4で示される置換基を有してもよい1―アルケニル基に置換してもよい置換基がすべて例示できる。
【0018】
一般式(2)で示される1−アルケニル化合物として一般式(1)で示されるセフェム化合物(n=1)を使用することもできる。
本発明の出発原料である一般式(1)で表される3−ハロメチルセフェム化合物は、公知の化合物であり、例えばS.Torii et.al.,Tetrahedron Lett.,1982,2187に記載された方法に従って容易に製造される。
本発明では、一般式(1)で表される3−ハロメチルセフェム化合物に金属銅又は銅化合物存在下、一般式(2)の化合物と作用させることにより一般式(3)で表される3−セフェム化合物を製造することができる。
【0019】
銅化合物としては、塩化銅(I)、臭化銅(I)、ヨウ化銅(I)等のハロゲン化銅(I)化合物、酸化銅(I)等の銅(I)無機塩類、シアン化銅等の銅(I)有機塩類、塩化銅(II)、臭化銅(II)、ヨウ化銅(II)等のハロゲン化銅(II)化合物、硝酸銅(II)、硫酸銅等の無機銅(II)化合物、酢酸銅、シュウ酸銅、ステアリン酸銅等の有機酸銅(II)塩等が例示出来る。これらの銅化合物は単独でまたは2種以上混合して使用されるが、好ましくは金属銅、ハロゲン化銅(I)塩、ハロゲン化銅(II)化合物が使用される。金属銅もしくは銅化合物の使用量としては通常、一般式(1)の化合物に対して1〜10当量で反応は終結するが、必要に応じて一般式(1)の化合物がなくなるまで加えるのがよい。本反応は、添加物の存在により反応収率が向上する場合もある。添加物の種類としては、ピリジン、ジピリジル、ターピリジル等のピリジン化合物が挙げられる。
【0020】
本発明の反応は適当な溶媒中で行なわれる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば蟻酸メチル、蟻酸エチル、蟻酸プロピル、蟻酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、メチルセロソルブ、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換もしくは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロライド、四塩化炭素、フロン類等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、N−メチルピロリジノン等の環状アミド類、ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。好ましくはテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン(NMP)、ジメチルイミダゾール(DMI)及びジメチルスルホキシドを用いるのが良い。これらは単独で又は2種以上混合して使用される。またこれらの溶媒は、含水溶媒としても使用可能である。これらの溶媒は、一般式(1)の化合物1kg当たり、通常10〜200リットル程度、好ましくは20〜100リットル程度使用されるのがよい。上記反応の反応温度は、通常−10〜80℃、好ましくは0〜50℃の範囲で行なわれる。室温付近の反応温度でも本発明の反応は良好に進行する。また必要により密封容器中、または不活性ガス例えば窒素ガス中で行なうこともできる。得られる一般式(3)で表される3−セフェム誘導体は通常の精製操作により単離することができる。
【0021】
【実施例】
以下に実施例を示して本発明を詳しく説明する。尚、PhはC6H5−を示す。実施例1
化合物(1a)(R1=PhCH2CONH,R2=H,R3=CH2C6H4OCH3−p, X=Cl)200mg,トリブチルビニル錫144ml,塩化銅(I)41mg,ビピリジル64mgを10mlのナス型フラスコに秤り取り、N−メチルピロリドン(NMP)10mlを加え室温下3時間攪拌する。反応液を1規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにて抽出を行ない、水洗2回、飽和食塩水洗2回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は、減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物(3a)(R1=PhCH2CONH,R2=H,R3=CH2C6H4OCH3−p,n=0,R4=−CH=CH2)(159mg,81%)が得られる。
1H NMR(CDCl3)δ:2.88(dd,J=7.3,13.9Hz,1H),3.22(d,J=18.3Hz,1H),3.39(d,J=18.3Hz,1H),3.37(dd,J=5.4,13.9Hz,1H),3.58(d,J=17.0Hz,1H),3.68(d,J=17.0Hz,1H),3.79(s,3H),4.90(d,J=4.7Hz,1H),5.05(dd,J=1.2,5.3Hz,1H),5.12(d,J=1.2Hz,1H),5.17(s,2H),5.75(ddd,J=5.3,5.4,7.3Hz,1H),5.76(dd,J=4.7,9.0Hz,1H),6.16(d,J=9.0Hz,1H),6.85〜7.40(m,9H)
【0022】
実施例2〜6
本反応を他の条件をそのままに、溶媒を変えた以外は実施例1と同様に行なった実施例を示す。
【0023】
実施例7
化合物(1a)(R1=PhCH2CONH,R2=H,R3=CH2C6H4OCH3−p,X=Cl)200mg、臭化アリル500ml、金属銅26mg、ビピリジル64mgを10mlのナス型フラスコに秤り取り、NMP 10mlを加え室温下7時間攪拌する。反応液を1規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにて抽出を行ない、水洗2回、飽和食塩水洗1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は、減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物(3b)(R1=PhCH2CONH,R2=H,R3=CH2C6H4OCH3−p, n=1,R4=−CH=CH2)(172mg,85%)が得られる。
1H NMR(CDCl3)δ:2.01〜2.68(m,4H),3.19(d,J=18.1Hz,1H),3.41(d,J=18.1Hz,1H),3.62(s,2H),3.79(s,3H),4.89(d,J=4.7Hz,1H),4.96(d,J=10.3Hz,1H),4.99(d,J=17.7Hz,1H),5.17(s,2H),5.73(dd,J=4.7,8.9Hz,1H),5.72(dd,J=10.3,17.7Hz,1H),6.25(d,J=8.9Hz,1H),6.82〜7.41(m,9H)
【0024】
実施例8及び9
本反応を他の条件をそのままに、ハロゲン化アリルの種類を変えた以外は実施例7と同様に行なった実施例を示す。
【0025】
実施例8 アリルクロライド 収率 62%
実施例9 アリルアイオダイド 収率 60%
【0026】
実施例10
〔アリル化合物として(1a)を用いる場合、即ち一般式(2)で示される1−アルケニル化合物として一般式(1)で示されるセフェム化合物(n=1)を使用する場合の実施例〕
化合物(1a)(R1=PhCH2CONH,R2=H,R3=CH2C6H4OCH3−p,X=Cl)200mg、金属銅26mg、ビピリジン64mgを10mlのナス型フラスコに秤り取り、NMP 10mlを加え室温下4時間攪拌する。反応液を1規定塩酸中にそそぎ、酢酸エチルにて抽出を行ない、水洗2回、飽和食塩水洗1回を行なった後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥を行なった。得られた抽出液は、減圧下にて溶媒を留去した後、残査をシリカゲルカラムクロマトにより精製分離すると化合物(3c)(R1=PhCH2CONH,R2=H,R3=CH2C6H4OCH3−p)(176mg,95%)が得られる。
1H NMR(CDCl3)δ:2.44(t,J=8.3Hz,2H),2.91(t,J=8.3Hz,2H),3.19(d,J=18.3Hz,2H),3.31(d,J=18.3Hz,2H),3.63(s, 4H),3.79(s,6H),4.88(d,J=4.7Hz,2H),5.16(s,4H),5.75(dd,J=4.7,9.2Hz,2H),6.46(d,J=9.2Hz,2H),6.70〜7.41(m,18H)
【0027】
【発明の効果】
本発明の一般式(1)の3−ハロメチルセフェム化合物に一般式(2)の化合物を、金属銅又は銅化合物存在下、作用させることにより一般式(3)の3−セフェム誘導体が安全、簡便な操作により、しかも高収率、高純度で製造され得る。
Claims (1)
- 一般式(1)で表される3−ハロメチルセフェム化合物を金属銅又は銅化合物存在下、一般式(2)で表されるアルケニル化合物と作用させることにより、一般式(3)で表される3−セフェム化合物を得ることを特徴とする3−セフェム化合物の製造法。
R4−(CH2)n−Z (2)
〔式中R4は置換基を有しても良い1−アルケニル基、nは0または1、Zはハロゲン原子または置換基を有してもよい低級アルキルスズ基を示す。〕
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