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JPS59148773A - γ−ラクトン化合物及びその用途 - Google Patents

γ−ラクトン化合物及びその用途

Info

Publication number
JPS59148773A
JPS59148773A JP58019726A JP1972683A JPS59148773A JP S59148773 A JPS59148773 A JP S59148773A JP 58019726 A JP58019726 A JP 58019726A JP 1972683 A JP1972683 A JP 1972683A JP S59148773 A JPS59148773 A JP S59148773A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
alkyl group
lower alkyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP58019726A
Other languages
English (en)
Inventor
Masaji Ono
大野 雅二
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aska Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd filed Critical Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Priority to JP58019726A priority Critical patent/JPS59148773A/ja
Publication of JPS59148773A publication Critical patent/JPS59148773A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なγ−ラクトン化合物及びその用途に関し
、さらに詳しくは、下記式(1)式中、R1は水素原子
、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は低級
アルカノイル基を表わし、R2は水素原子又は低級アル
キル基を表わす、ただし R2が低級アルキル基である
場合には、R1は低級アルキル基を表わすものとする、 のγ−ラクトン化合物及びその製造方法並びにγ−ラク
トン化合物を経由するコーアゼチジノン誘導体の製造方
法に関する。
本発明によシ提供される上記式(1)の化合物は、従来
の文献に未載の新規な化合物であシ、β−ラクタム系抗
生物質を合成する為の中間体として有角な化合物である
。すなわち、この式(1)の化合物を経由することによ
り有利に合成される弘−ヒドロキシメチル−λ−アゼチ
ジノン誘導体は、オリパニックアシッド等のβ−ラクタ
ム系抗生物質を合成する場合の中間体と、して極めて有
用な化合物である。
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付され
た基又は化合物が6個以下の炭素原子、好ましくはZ〜
≠個の炭素原子を有することを意味する。
しかして、前記式(1)においてHl<よって表わされ
る「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル
、n−プロピル、イングロビル、n−ブチル、イソブチ
ル基等が包含され、一方「低級アルカノイル基」には、
例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル基等が包含さ
れる。また、「ヒドロキシ低級アルキル基」としては好
才しくけ7個のヒドロキシ基により置換された低級アル
キル基、さらに好ましくは低級アルキル基の/−位が7
個のヒドロキシ基によって置換された低級アルキル基、
例エバ/−ヒドロキシエチル、/−ヒドロキシ−7−メ
チルエチル、/−ヒドロキシ−/−メチルプロピル基等
を挙げることができる。
上記の基R1のうち、特に/−ヒト西キシ低級アルキル
基が適しておシ、中でも、/−ヒドロキシエチル、/−
ヒドロキシ−/−メチルエチル基が好適である。
一方、前記式(1)において R2が低級アルキル基金
表わす場合はR1も低級アルキル基である場合に限られ
、しかも R1及びR2が同一の低級アルキル基、好ま
しくはメチル、エチル基である場合が好適である。
本発明に従えば、前記式CI)の化合物は置換基R1及
びR2の種類によって、以下に述べるいずれかの方法に
より製造することができる。
方法A:R1及びR2が共に水素原子を表わす場合の前
記式(1)の化合物すなわち下記式(I−a)の化合物
は、下記式(n) の化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元後続いて無機
酸で処理するととによシ製造することができる。
水素化ホウ素ナトリウムによる還元は、一般には不活性
有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチルエーテル、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル等の中で行なうことができる◇反
応温度は臨界的ではないが、通常−300〜♂0℃好ま
しくは0℃乃至室温の温度が適している。
上記還元反応において、式(]IIの化合物に対する水
素化ホウ素す) IJウムの使用量は5通常式(II)
の化合物と水素化ホウ素ナトリウムをほぼ等モルの割合
で用いるのが有利である。
かくして、反応系中K<s>−3−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ−≠−ヒドロキシ酪酸の塩が生成するが、
これは通常単離することなく、反応混合物の状態で無機
酸による処理に付される。無機酸による処理は、通常、
有機溶媒中例えばエタノール、メタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等の中で濃塩酸、濃硫酸等の無機
酸を反応させることにより行うことができ、得られる生
成物は加熱されることによりγ−ラクトンに変えられる
。反応は、一般に室温乃至反応混合物の還流温度、好ま
しくけ100”C以下の温度で混合物を加熱することK
よシ達成することができる。
これによシ、目的とする前記式(I−a)の化合物が好
収率で得られる・ 方法B:、R1が低級アルキル基を表わし Rraが水
素原子又は低級アルキル基を表わす場合の前記式(1)
の化合物、すなわち下記式(I−b)、式中、R11け
低級アルキル基を表わし RFは前記の意味を有する、 の化合物は、前記式(、I−a)の化合物をアルキル化
することにより製造することができる。
アルキル化は、予め前記式(I−a)の化合物を強塩基
で処理しておいて、次いでアルキル化剤を反応させるこ
とによシ行うことができる。強塩基による処理は、一般
には、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、エチル
エーテル、ヘキサメチルホスホラミド等の不活性有機溶
媒中で、約−100〜−20℃の温度において、強塩基
、例えばリチウムジイノプロピルアミド、リチウムへヤ
サメチルジシラジド、リチウム 、2,2.is、乙−
テトラメチルピペリジド、水素化カリウム等を前記式 
(I−a)の化合物と接触させるととくよシ行うことが
できる。続くアルキル化剤との反応は、上記反応混合物
にアルキル化剤、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
ヨウ化イングロビル等を加えることによシ達成すること
ができ、その際反応温度としては一700〜50℃が好
適である。
上記反応において、前記式(I−a)の化合物に対する
強塩基の使用量は、一般には前記式(I−a)の化合物
1モル当シ強塩基を7〜5モル、好ましくは、2〜3モ
ルの割合で用いるのが適しておシ、アルキル化剤の使用
量は、前記式(I−a)の化合物1モル当り少なくとも
1モル(ジアルキル化する場合は少なくとも2モル)好
適−は7〜5モルの範囲内で使用することができる。
本アルキル化反応において、本発明者は、溶媒としてテ
トラヒドロフラン−ヘキサメチルホスホラミドを用い、
その際へキサメチルホスホラミドの量を多くするとジア
ルキル化が優先的に起こることを見出した。しかして、
前記式(I−1))の化合物においてR2がアルキル基
を表わす場合の化合物を得る為には、溶媒系にヘキサメ
チルホスホラミドを大過剰量加え、アルキル化を行えば
よい。
かくして、目的とする前記式(I−1))の化合物が好
収率で得られる。
方法C: R1がヒドロキシ低級アルキル基に表わす場
合の前記式(I)の化合物、すなわち下記式(I−0) 式中 R3及びR′は水素原子又は低級アルキル基を表
わす、 の化合物は、前記式(I−a)の化合物を下記式式中、
Rr5及びR′は前記の意味を有する、の化合物と反応
させることKよシ製造することができる。
上記反応は、いわゆるアルドール縮合反応であシ、予め
前記式(I−a)の化合物を強塩基で処理しておいて、
次いで上記式(I)のケトン又はアルデヒドを反応させ
ることによシ行うことができるO 式(1−a)の化合物の強塩基による処理は、前記方法
Bにおいて述べたと同様にして行うことができる。続く
式(II[)のケトン又はアルデヒドとの反応は5強塩
基処理により得られる反応混合物に式(I)のケトン又
はアルデヒド、例えばアセトン、メチルエチルケトン、
アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド等を、約−1
000〜−,20℃の温度において加えることによシ達
成することができる。
上記反応において、前記式(I−a)の化合物に対する
式(ffl)のケトン又はアルデヒドの使用量は、前記
式(I−a)の化合物7モル当シ式(III)のケトン
又はアルデヒドを少なくとも1モル、好ましくは7〜タ
モルの範囲内で使用することができる。
かくして、前記式(I−1)の化合物が好収率で得られ
る。
方法D:R’が低級アルカノイル基を表わす場゛合の前
記式(I)の化合物、すなわち下記式(1−d) 式中 R12は低級アルカノイル基を表わす、の化合物
は、前記式(I−a)の化合物をアシル化することによ
シ製造することができる。
アシル化は、予め前記式(I−11)の化合物を強塩基
で処理しておいて、次いでアシル化剤を反応させること
Kよシ行うことができる。
式(1−a)の化合物の強塩基による処理は、前記方法
Bにおいて述べたと同様にして行うことができ、続くア
シル化剤との反応は、強塩基処理によシ得られる反応混
合物にアシル化剤例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、
無水酪酸、N−アセチルイミダゾール、アセチルクロリ
ド等を、強塩基処理におけると同じ温度、例えば約−/
θθ’−−20℃の温度において加えることにより達成
することができる。この際、アシル化剤は、前記強塩基
処理の場合に挙げた溶媒と同じ溶媒に予め溶解しておい
てから反応混合物に加えてもよい。
上記反応において、式(I−a)の化合物に対するアシ
ル化剤の使用量は、式(I−a)の化合物1モル当ジア
シル化剤を少なくとも1モル、好適には7〜3モルの範
囲内で用いることができる。
かくして、前記式(’I−(1)の化合物が好収率で得
られる。
反応混合物からの目的とする式(I)の化合物の単離、
精製は、それ自体公知の方法、例えば、抽出、r過、再
結晶、クロマトグラフィー等によシ行うことができる。
以上に述べた方法A−Dのいずれかにより得られる前記
式(I)の化合物は、前述した如く、β−ラクタム系抗
生物質を合成する際の有用な中間体であるグーヒドロキ
シメチル−2−アゼチジノン誘導体に導びくことかでき
る0 すなわち、下記式(V) 2 式中、R1及びR2は前記の意味を有し R5は有機シ
リル基を表わす、 の≠−ヒドロキシメチルー2−アゼチジノン誘導体は、
前記式(I)のγ−ラクトン化合物を加水分解後シリル
化し下記式(IV) 2 式中、R”、R2及びR5は前記の意味を有する、の化
合物に変え5次いでアミノ保護基(ベンジルオキシカル
ボニル基)を離脱後閉環することによシ有利に製造する
ことができる0 上記反応において、本発明者は、原料として前記式(1
)のγ−ラクトンの3−及び弘−位の置換基の立体配置
がトランスの関係にある化合物を用いた場合、3−及び
グー位の置換基の立体配置がシスの関係例ある弐(V)
の≠−ヒドロキシメチルーλ−アゼチジノン誘導体が選
択的に得られることを見出した〇一般に、λ−アゼチジ
ノン環の3位に置換基を導入(例えばアルキル化等によ
シ)シようとすると、導入される3位の置換基はすでに
あるμ位の置換基とトランスの関係の立体配置をとる(
例えば特開昭夕j −2771,9号公報参照)。従っ
て、3位と弘位の置換基がシスの関係にある立体配置を
もつ2−アゼチジノン誘導体を得ようとする場合、本方
法は特に優れた方法といえる0 上記反応によれば、先ず、前記式(I)のγ−ラクトン
化合物が加水分解される。加水分解は、一般に水混和性
有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エチレングリコール等の中で希
アルカリ水溶液、例えば水酸化ナトリウム水溶液、水酸
化カリウム水溶液等で処理することにより行うことがで
きる0反応塩度は、通常−,20°〜IrO′C好まし
くは0°C乃至室温の範囲内の温度を挙げることができ
る。
加水分解により 1<4られる、d−置換−3−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−≠−ヒドロキシ酪酸は、通
常、精製されることなくシリル化反応に付される。シリ
ル化は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジメチルホ
ルムアミド、アセトニトリル、ヘキサメチルホスホラミ
ド、テトラヒドロフラン等の中でシリル化剤、例えばt
−ブチルジメチルシリルクロリド、t−ブチルジフェニ
ルシリルクロリド、トリフェニルシリルクロリド等を作
用させることによシ行うことができる0反応塩度は、通
常−20℃乃至so℃、好ましくは0 ”C乃至室温の
温度範囲であり、また反応の際、トリエチルアミン、ジ
イソプロピルエチルアミン、イミダゾール等の塩基を加
えることが好適である。シリル化剤及び塩基の使用量は
、通常、コー竜換−3−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−グーヒドロキシ酪酸1モル当り2〜μモルが適当で
あるOかくして、反応混合物中にヒドロキシ基とカルボ
キシ基の両方がシリル化された化合物が一旦生成するが
、このジシリル化合物は次いで弱酸で処理することによ
シ前記式(IV)の化合物に変えられる。弱酸による処
理は、ジシリル化合物のカルボキシ基のシリルエステル
のみが加水分解されるような温和な条件下に行われる。
例えば、ジシリル化合物をメタノール、エタノール等の
水混和性有機溶媒に溶解した後Oo乃至室温において数
分乃至数十分希塩酸と接触させるだけでよ、い。これに
より、前記式(■)の化合物が高収率で得られる。
得られる式(■)の化合物からの保設基の離脱(ベンジ
ルオキシカルボニル基の除去)は、それ自体公知の方法
、例えばメタノール910%パラジウム炭素を触媒とし
て水素ガスで処理することによシ容易に行うことができ
る。
かくして得られる2−置換−3−アミノ−≠−有機シリ
ルオキシ酪酸は、閉環反応に付されることによ9式(V
)の化合物に変えられる。
閉環反応は、好ましくは、トリフェニルホスフィン及び
複素環ジスルフィド、例えばジピリジルジスルフィドを
縮合剤として用い、アルキル、ニトリル、例えばアセト
ニトリル中2−置換−3−アミノ−≠−有機シリルオキ
シ酪酸を室温乃至反応混合物の還流温度で処理すること
によシ行うことができる。
これによシ、目的とする式(’lの化合物を好収率で得
ることができる。
以下、実施例により本発明を更に説明するO実施例/ 水冷下、水素化ホウ素ナトリウム/3r/myのテトラ
ヒドロ7ラン00r−懸濁液にN−ベンジルオキシカル
ボニル−L−アスパラギン酸無水物タタを呼のテトラヒ
ドロフラン3.2πg溶液を滴下し、更に室温で7時間
反応させる。反応混合物に濃塩酸0.1.7mlのエタ
ノール0.Ime溶液を徐々に加えた後ハj時間加熱還
流する。反応後、反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸
エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去後残渣をエチルエーテル
−ヘキサンで結晶化して、(S)−ジヒドロ−弘−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−2C3H)  −フラノ
ン4133mgを得た。
融点タター10!;℃。〔α〕1−タ0,10(C!=
/ 、 CHO13’)実施例コ (S)−ジヒドロ−t−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−,2(JH) −’7ラノン//2.0■をテトラ
ヒドロフラフ2.0−に溶解し、アルゴン雰囲気下、−
70℃にて、予め調整したリチウムジイソプロピルアミ
ド(/’、 OIA mmol 、テトラヒドロ7ラン
β、OTn/中)へ滴下する□−70℃にて30分間攪
拌を続けた後、−70℃にてヨウ化メチル3z超を加え
、徐々に昇温させ、50分後−tO℃にて飽和塩化アン
モニウム水溶液を加え反応を終了させる。反応混合物を
飽和食塩水にあけ、塩化メチレンで抽出し、有機層を無
水硫酸ナトリウムで一乾燥後溶媒を留去する。得られる
残渣/23.7r4をカラムクロマトグラフィー(ワフ
ーゲルC−2QO、溶出溶媒:塩化メチレン:エチルエ
ーテル=、r : /)を用い精製して(ps)−ジヒ
ドロ−3−メチル−クーベンジルオキシカルボニルアミ
ノ−,2(JH)−フラノン7g、Amctを白色結晶
として得だ。
NMR(CDCl2.δ) : /、/!r(3H、d
 、 J=7Hz ) 。
/、3Q (3H、(1、、T=7H2)  、 2.
3;0 (jH、CL型。
J=J’Hz)  、、2.7乙 (jH,q型、’ 
、r = 7 Hz)、3.10〜’A、6’/−(3
H、111) 、 ’A、IO〜3.20 (jH,b
roads) 、!、/、2 (JH、s) 、 7.
36 (jH,s) 、 !、01(jn 、 s) 
、 s、、z 〜j、乙(/ H、broad s )
、 7.32(jH,s) 工R(CHClz )  : /77j 、 /7.2
0cm−’同様にして以下の化合物が得られる。
(1)(≠S)−ジヒドロ−3,3−ジメチルーダーペ
ンジルオキシ力ルポニルアミノー、2(3H)−フラノ
ン NMR(CDCl2. δ)  :/、/3(3H、s
)  、  /、、25;’(3H、8)、3.りO(
jH,dd、、T:に、 タH2)。
K、/ 〜4’、乙 (2H、m)、!r、10  (
2,H,s)、7.32(jH,θ) IR(CHC13)  : /77タ、 /720ry
n−’Mass   (m/e)  :  2乙3  
(M+)  、  107. 9/(It)  (+s
)−ジヒドロ−3−エチル−グーベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−2(3B()−フラノンNMR(ODC!
13.δ) :/、03 (jH,t 、 J=fHz
) 。
/、4’ 〜/、り(2H、m) 、 2..20〜コ
、乙O(/H2m) 、 3.lo−11,0’l (
jH、m) 、  11.10−’l−、70(2H、
m) 、 Ar、0り(,2H、s) 、  !、30
−j、AO(/ H、broacl S) 、 7.3
0 (jH、8)工R(caa15) : /773 
、 /7.20rx−”(II+ )  (4tS )
−ジヒドロ−3,3−ジエチル−弘−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−2(3H)、−フラノン NMR(ODC!13.δ):ハタj(AH,を型、J
=7H2)。
7.30〜ハタθ(!H、m) 、 3.70〜3.り
乙(/H2m)、4L、、20−11.70  (2H
、m)、jlO(,2J s)。
g、9’0〜j、/乙 (/ H、broad B)、
7.32 (jH,s)工R(CHO13)  : /
770 、 /720crIL−’Mass  (m/
e)  : 、lり/  (M+)  、 /り7(l
v)  (3s、ll−5)−ジヒドロ−3−イソプロ
ピル−クーベンジルオキシカルボニルアミノ−2(3H
)−フラノン NMR(CDCl3. δ): /、00  (3H、
(1、、T=7H2)。
/ 、 02 (3H、d 、 J =7 H2) +
 / −7〜、2.4t3(,2H2m)、3.10”
−11,0!  (/ H、in)、l+、/ 〜#、
乙θ(,2H、m)、 夕、07  (,2H、s)、
!r、20〜よ、乙0(jH。
’broaa s)、7.3θ (夕H,s)工R(0
1(C13)  : 、’77tt 、 /7/釦イ1
〔α〕2: −33,y乙’ (c−)、 10 、 
f:!HOI3)実施例3 (S)−ジヒドロ−弘−ペンジルオキシカルポニルアミ
ン−2(3H)−フラノンjfjf1.7■をテトラヒ
ドロ7ラン/jmlVc溶解し、予め調整したリチウム
ジイソプロピルアミド(乙、11.Q m mol、テ
トラヒドロ7ラン/j、Oml中)に−70°Cにて、
アルゴン雰囲気下部下する。−70℃にて30分間攪拌
した後アセトンどoo peを加え一70℃にて7時間
攪拌する。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え反応を終結させた後飽和食塩水にあけ酢酸エチルで
抽出する。有機層を無水硫酸す) IJウムで乾燥後溶
媒を留去し、得られる残渣9りg、2 mgをカラムク
ロマトグラフィー(ワコーケルa−,,zoo。
溶出溶媒;塩化メチレン:エチルエーテル=g:/)を
用い精製して、 (3R,グS)−ジヒドロ−3−(/
−ヒドロキシ−/−メチルエチル)−クーベンジルオキ
シカルボニルアミノ−λ(3H)−;yラノン!;’1
7.7〜を無色透明な油状物として得た。
NMR(CDOI!5.δ) : /、30 (3H、
8) 、 /、3t (3H,θ) 、 、2.j7 
(jH、d 、 J=7Hz) 、3.0.−3.6(
/ H、broad s ) 、 3.70〜’1.0
6(/” + m) ++1.10−’1.6’l  
(2H、m)  、 !、0乙 (,2H,B)、t、
’X(/ H、broad d 、 J=lHz) 、
 7,2f(JH、s)工R:3乙θ0〜3/30./
7乙!r、/710Mass  (m/e)  : 2
7!r  (M”−H2O)  + −233+ #り
、  /!J−OCa〕”−#、、23°(0==7,
9f 、 CHOla)同様にして以下の化合物が得ら
れる。
(4’S)−ジヒドロ−3−(/−ヒドロキンエチル)
−<2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−,2(3H
)−フラノン NMR(ODO’l、 、δ):ハ24t(jH,d、
J=7Hz ) 。
、2./J′〜2.乙II  (/ H、m)  、2
.gO〜3.乙0  (/  H。
broad s)、3.70−’A、Aθ (4tH、
m)、L03  (,2H、s)、!、70〜乙、0.
!l  (/H、broad s)、 7.jJ’(J
R,s) 実施例t (S)−ジヒドロ−クーベンジルオキシカルボニルアミ
ノ”−,2(JR)−7ラノン//7.1.trgyを
テトラヒドロ7ラン1.3−に溶解し、アルゴン雰囲気
下、予め調整したリチウ、ムシインプロピルアミド (
ハ、2 m mob 、テトラヒドロンラン/、0’m
l中)に−7θ℃にて滴下する。同温度にて20分間攪
拌した後テトラヒドロフラン7.0ゴに溶かした無水酢
酸r超を加える。更に2時間20分攪拌した後、反応混
合物に2N−塩酸/ meを加え反応を終了させる。
反応液f2N−塩酸/me K: hけ、酢酸エチル抽
出を繰返す。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、得られる残渣を薄層クロマトグラフィー(展
開溶媒;塩化メチレン:エチルエーテル二グ:/)を用
い精製して、  (JR,グS)−ジヒドロ−3−アセ
チル−グーベンジルオキ7カルボ=#7 ミ/ −2(
3H) −7ラノン13..2mgを得た。
実施”例! (a)  (3R,48)−ジヒドロ−3−(/−ヒド
ロキシ−/−メチルエチル)−クーベンジルオキシカル
ボニルアミノ−,2(jH) −7ラノンー乙2.Om
gをメタノール弘、O−に溶解し、水冷下/N−水酸化
ナトリウム水溶液にり≠〆を加え/時間措拌し、更に室
温で30分攪拌する。反応終了後、一旦3j℃にて溶媒
を減圧留去し、次いで水−塩化メチレンを加えて未反応
の原料及び副生成物のベンジルアルコールを除く。更に
水層に/N−塩酸r2グーを加え酢酸エチルで抽出を繰
返し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去
して、(,2R,JS)−2−(/−ヒドロキシ−/−
メチルエチル)−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−グーヒドロキシ酪酸2to、4tm9を無色油状物と
して得た。
IR(C!HC!13) : 3100−21100 
、 /710ryrt’(b)  上で得たγ−ヒドロ
キシ酪酸i33.I rv kジメチルホルムアミドI
A、、 Ome PC溶解し、トリエチルアミン/10
 pe及びt−ブチルジメチルシリルクロリド/り7.
ざ即を氷冷下加え、次すで室温で7時間30分攪拌を続
ける。反応終了後エチルエーテルを加え水洗を繰返す。
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、淡
黄色油状物、2λ3.!In9を得る。この油状物をメ
タノール!、0ηIに溶解し/N−塩酸1ioo pe
を氷冷下に加える。g分後反応液を中和させ、酢酸エチ
ルで抽出を繰返す。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後溶媒を留去し、得られる残渣をラビッド−クロマトグ
ラフィー(ワコーゲルC!−200、溶出液;塩化メチ
レン:エチルエーテル=/ : /)を用い精製してb
  (”zR13s)−2−(/−ヒドロキシ−/−メ
チルエチル)−3−ベンジルオキ7カルポニルアミノー
≠−t−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸/g0.7■
を無色透明な油状物として得た。
NMR(C!DOI3 、  δ)  二〇、IO(I
、H,θ) I OoりO(りH,s)、/、3と(乙
H2θ)、2.7≠(/H,cl。
、T=4.4 H2) 、 3.lr2 (/ H、’
da 、 :J=7.3 、り、jHz) 、 3.1
2 (/ H、dd 、 J=11.0 、り、jHz
)。
11.03−’1.410 (/ H、m) 、 ! 
、10 (,2H、B)、t、7A(/H,d、、T=
♂H) 、 7.33 (j H、5)IR(CHOl
a ) : 3AOO−,24t00 、1720cm
−’Mass (m/e) : Li3 (M”) 、
 31r9 (M”−0,H9) 、 311g(C)
  上で得たN−保護体104t、Omgをメタノール
3.0−に溶解し、10sパラジウム炭素/り0.2即
を加えて水素雰囲気下扉水素分解を行う。室温で4tj
分間攪拌し原料の完全消失を薄層クロマトグラフィーで
確認した後反応液をセライ)濾過し、r液を減圧mgシ
C1C2x、3S>−2−(/Bドロキシー/−メチル
エチル)−3−アミノ−≠−1−ブチルジメチルシリル
オキシ酪酸A!、3rngをガラス状の固体として得た
NMR(CDC13,δ) :0.// (乙” # 
”> t ”り3(!’ H+”)+ハl乙(J、H’
、 s) 、ハ33 (3H,s) 。
2#/〜3.0  (/ H、broad  s)  
、 、!、りJ−(/H,d。
J=−jH2) 、 3−26−4t、00 (2H、
m) 、 lA、011〜弘、!;A  (/ H、m
)  、 1x30〜7.2/  (3H、broad
e) 工R(KBr) : 3700〜.2.2θ0 、 /
lr10cm−1(d)  上で得たβ−アミノ酸乙夕
、3叩にアセトニ) リル11.j、Oml ヲ加え、
更にトリフェニルホスフィン8’11.Omg及びジピ
リジルジスルフィドtg、。
即を加えてgo℃にて≠時間攪拌する。反応終了後、一
旦溶媒を留去し、残渣に塩化メチレン3.0−を加え水
冷下トリエチルアミン100pe及びヨウ化メチル弘o
opeを加え、同温度で20分間攪拌を続ける。反応終
了後溶媒を留去し、得られる残渣をカラムクロマトグラ
フィー(ワコーゲルc−aoo。
溶出溶媒;クロロホルム:メタノール=、20:/)を
用い精製して、(3R9≠13)−3−(/−ヒドロキ
シ−/−メチルエチル)−4−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシメチル−2−アゼチジノンを白色固体として得
る。
NMR(CDCl2.δ) ”、o、i、x (乙’ 
+ ”)  + (’−20(りH、s) 、 /、3
2 C3H,s) +へ’II (3H、s) 。
3.3t(/E、dd、J二/、o、j、oH2)、3
.ざ3〜11.20 (3’H,m) 、 !;、り0
−乙。23r (/ H、broadS) 工R(C!HC!13 ) : 3乙QO〜、2tOθ
、 1753cm−1Mass (m/e) : 33
0 (M+−04H,o) 、 27/ 、 230〔
α斥+/、!r、0!0(C! = 7.01A 、 
C!HOI3)実施例6 (a)(≠S)−ジヒドロ−3−エチル−t−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−,2(3H)−ンラノン/j
グ、タクを実施例オの(a)工程と同様に処理して。
(JS)−,2−エチル−3−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ−グーヒドロキシ酪酸/4t2.11 # e
得た。
(b)  上で得たグーヒドロキシ酪酸を実施例よの(
1))工程と同様に処理して%  (3s) −x−エ
チル−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ−≠−t−
ブチルジメチルシリルオキシ酪酸/7&、J”即を無色
透明な油状物として得た。
NMR(ODC!13 、  δ)  : 0.0.2
  (&H,8)  、0.1/y  (yH,s)、
olg 〜/、o< (3H,m)、八4を弘〜へり0
(3H、m) 、 3.16(2H2m) 、 3.1
0−11.10(/ H、m) 、 !、10 (,2
H、s) 、 1.10−!i−,’IO(/ H、b
roaa s ) IR(OHC!13) :3乙00−21700 、 
/720 、1703cm−’(C)上で得たN−保護
体ど3.31n9を実施例オの(C)工程と同様に処理
してs  (3s) −、:z−エチル−3−アミノ−
≠−t−ブチルジメチルシリルオキシ酪酸jO,1mg
を白色粉末として得た。
((1)  上で得たβ−アミノ酸jO,/rtyを実
施例jの(a)工程と同様に処理してs  Ctts>
−3−エチル−<2−1−ブチルジメチルシリルオキシ
メチル−2−アゼチジノン!弘、omgを無色透明の油
状物として得た。
NMR(CDC13,a)  : 0.06 、0.0
♂ (JH,S)  。
OoりO(りH,e) 、/、01s、/、0/ (j
H,t、J=7.2Hz) 、 /、47 、ハAt 
(JR,q 、 J=70.2Hz) 。
、2.70.3./、2  (/、H、を型)、3..
2≠〜3.IIA(3H。
m)、A、I 〜7..2  (/ H、broad 
s)工R(CHC!1.)  : /7!rOcrn−
’Ma6s  (m/e)  : 21A’l  (M
” +/)  、’200  、/J’lr特許出願人
 帝国臓器製薬株式会社

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 70式 式中 Hlは水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低
    級アルキル基又は低級アルカノイル基を表わし R2は
    水素原子又は低級アルキル基を表わす、ただし、R2が
    低級アルキル基である場合には R1は低級アルキル基
    を表わすものとする、 の化合物。 2式 の化合物を水素化ホウ素ナトリウムで還元後無機酸で処
    理することを特徴とする式 の化合物の製造方法。 3、式 の化合物をアルキル化することを特徴とする弐式中、R
    11は低級アルキル基を表わし R2は水素原子又は低
    級アルキル基を表わす、の化合物の製造方法。 り0式 の化合物を式 式中 R5及びR′は水素原子又は低級アルキル基を表
    わす、 の化合物と反応させることを特徴とする弐式中 R3及
    びR′は前記の意味を有する。 の化合物の製造方法。 夕。式 の化合物をアンル化することを特命とする式式中、R″
    2は低級アルカノイル基を表わす、の化合物の製造方法
    。 乙、  式 式中、R1は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低
    級アルキル基又は低級アルカノイル基を表わし R2は
    水素原子又は低級アルキル基を表わす、ただし R2が
    低級アルギル基である場合には R1は低級アルキル基
    を表わすものとする、 の化合物を加水分解後シリル化し、得られる式式中 H
    l及びR2は前記の意味を有し R5は有機シリル基を
    表わす、 の化合物からアミノ保獲基を離脱せしめ、次いで閉環す
    ることを特徴とする式 式中 R1、R2及びR5は前記の意味を有する。。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5239088A (en) * 1991-02-08 1993-08-24 Hoechst Aktiengesellschaft Process for the preparation of homoserine lactones

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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