JP3436547B2 - 頭蓋脳外傷後の二次的神経細胞損傷および機能疾患を治療するためのキサンチン誘導体の使用 - Google Patents
頭蓋脳外傷後の二次的神経細胞損傷および機能疾患を治療するためのキサンチン誘導体の使用Info
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Description
【０００１】多数のオキソアルキル−およびヒドロキシ
アルキルキサンチンが、血流−刺激作用を有しそしてま
た脳循環疾患に使用することができる（ＵＳ ４,２８
９,７７６、ＰＣＴ ８６／００４０１、ＵＳ ３,７３
７,４３３）。すなわち、低毒性と組み合わされた血管
拡張作用のために、１−（５−オキソヘキシル）−３−
メチル−７−ｎ−プロピルキサンチン（化合物１）は、
動脈循環疾患に悩む患者の治療に適している。これらの
化合物を製造する方法もまた上記特許明細書に記載され
ている（ＵＳ ４,２８９,７７６）。
アルキルキサンチンが、血流−刺激作用を有しそしてま
た脳循環疾患に使用することができる（ＵＳ ４,２８
９,７７６、ＰＣＴ ８６／００４０１、ＵＳ ３,７３
７,４３３）。すなわち、低毒性と組み合わされた血管
拡張作用のために、１−（５−オキソヘキシル）−３−
メチル−７−ｎ−プロピルキサンチン（化合物１）は、
動脈循環疾患に悩む患者の治療に適している。これらの
化合物を製造する方法もまた上記特許明細書に記載され
ている（ＵＳ ４,２８９,７７６）。
【０００２】ＵＳ特許４,７１９,２１２には、記憶疾患
を治療するための１−（５−オキソヘキシル）−３−メ
チル−７−ｎ−プロピルキサンチンの使用が記載されて
いる。
を治療するための１−（５−オキソヘキシル）−３−メ
チル−７−ｎ−プロピルキサンチンの使用が記載されて
いる。
【０００３】頭蓋脳外傷（ＣＣＴ）は、事故死亡または
永久的な脳損傷の原因として統計学的に重要である。道
路交通事故におけるすべての被害者の約３０％はＣＣＴ
であって、治療が必要である。毎年、ドイツ連邦共和国
においては、約１５０,０００件のＣＣＴがすべての型
の事故において予測されそして死亡数は約１４,０００
人である。ＵＳＡにおいては、ＣＣＴによる死亡割合
は、約３４,０００人／年である。多くの生存ＣＣＴ被
害者は、長期間持続する健康疾患または永久的な疾病に
悩み、生計費および永久的な医療費をかせぐことができ
なくなる。特に疾患の多くは比較的若い年令の道路交通
被害者であるために、社会保障医療および国家経済に対
する影響は測り知れないものがある。
永久的な脳損傷の原因として統計学的に重要である。道
路交通事故におけるすべての被害者の約３０％はＣＣＴ
であって、治療が必要である。毎年、ドイツ連邦共和国
においては、約１５０,０００件のＣＣＴがすべての型
の事故において予測されそして死亡数は約１４,０００
人である。ＵＳＡにおいては、ＣＣＴによる死亡割合
は、約３４,０００人／年である。多くの生存ＣＣＴ被
害者は、長期間持続する健康疾患または永久的な疾病に
悩み、生計費および永久的な医療費をかせぐことができ
なくなる。特に疾患の多くは比較的若い年令の道路交通
被害者であるために、社会保障医療および国家経済に対
する影響は測り知れないものがある。
【０００４】診断学的に、開放性ＣＣＴと密閉性（おお
われた）ＣＣＴの間には差がある。開放性ＣＣＴは、脳
髄膜（硬膜）が開口しておりそして脳がこの開口を通し
て外界と接触しているすべての被害者を意味するものと
理解される。本発明の適用は、この型のＣＣＴに関する
ものではなく、密閉性ＣＣＴに関するものである。この
ＣＣＴにおいては、局所損傷（例えば打撲傷または血
腫）および拡散性組織損傷が起る。後者は一次的外傷帯
域から他の脳帯域に拡大しそして限局化および程度によ
って、知覚、運動または認識型の可逆性のまたは永久的
な疾患を招く。しばしば、ＣＣＴ後に、意識の喪失があ
る。この意識の喪失は、昏睡の状態に変化する可能性が
ある。脳における組織破壊後の一次的な損傷は回復でき
ないものであり、まれな場合においては、重大な結果の
原因となる。永久的な疾病または死亡の主な原因は、二
次的な脳損傷の形成および程度であり、これは可能的に
可逆性でありそして治療的に左右することができる。Ｃ
ＣＴで死亡したすべての患者の９０％において、二次的
損傷を検出することができる。
われた）ＣＣＴの間には差がある。開放性ＣＣＴは、脳
髄膜（硬膜）が開口しておりそして脳がこの開口を通し
て外界と接触しているすべての被害者を意味するものと
理解される。本発明の適用は、この型のＣＣＴに関する
ものではなく、密閉性ＣＣＴに関するものである。この
ＣＣＴにおいては、局所損傷（例えば打撲傷または血
腫）および拡散性組織損傷が起る。後者は一次的外傷帯
域から他の脳帯域に拡大しそして限局化および程度によ
って、知覚、運動または認識型の可逆性のまたは永久的
な疾患を招く。しばしば、ＣＣＴ後に、意識の喪失があ
る。この意識の喪失は、昏睡の状態に変化する可能性が
ある。脳における組織破壊後の一次的な損傷は回復でき
ないものであり、まれな場合においては、重大な結果の
原因となる。永久的な疾病または死亡の主な原因は、二
次的な脳損傷の形成および程度であり、これは可能的に
可逆性でありそして治療的に左右することができる。Ｃ
ＣＴで死亡したすべての患者の９０％において、二次的
損傷を検出することができる。
【０００５】現在まで、二次的脳損傷の形成に対して有
効な保護を与える医薬は知られていない。バルビツール
酸塩およびカルシウムアンタゴニストを使用した臨床試
験は、成功していない。それ故に、ひどいＣＣＴの患者
の治療は、現在、心臓血管系および呼吸の安定化および
適当である場合は、利尿剤または浸透圧療法の手段によ
る脳内圧の調節のような集中医療に制限されている。そ
の後、物理療法的および言語療法的リハビリテーション
が開始される。
効な保護を与える医薬は知られていない。バルビツール
酸塩およびカルシウムアンタゴニストを使用した臨床試
験は、成功していない。それ故に、ひどいＣＣＴの患者
の治療は、現在、心臓血管系および呼吸の安定化および
適当である場合は、利尿剤または浸透圧療法の手段によ
る脳内圧の調節のような集中医療に制限されている。そ
の後、物理療法的および言語療法的リハビリテーション
が開始される。
【０００６】外傷後の二次的脳損傷のひどさおよび程度
は、一次的外傷の程度および医療の型およびタイミング
に依存する。外傷後の二次的損傷の病因は、複雑であり
そしてとりわけ最終的に非常に増大した頭蓋内圧（拡散
性脳浮腫）および非常に易損性の神経細胞の壊死を招く
〔Pfenninger，E. 1988、Cranio-cerebral Trauma. I
n：M. Bergmann (Editor) Anaesthesiologie und Inten
sivmedizin (Anesthesiology and Intensive Medicin
e）Vol. 203，Springer-Verlag, Berlin and HeadInjur
y：Hope through research, 1984, U.S. Dept. of Heal
th and Human Services, National Institutes of Heal
th Publication No. 84-2478〕。
は、一次的外傷の程度および医療の型およびタイミング
に依存する。外傷後の二次的損傷の病因は、複雑であり
そしてとりわけ最終的に非常に増大した頭蓋内圧（拡散
性脳浮腫）および非常に易損性の神経細胞の壊死を招く
〔Pfenninger，E. 1988、Cranio-cerebral Trauma. I
n：M. Bergmann (Editor) Anaesthesiologie und Inten
sivmedizin (Anesthesiology and Intensive Medicin
e）Vol. 203，Springer-Verlag, Berlin and HeadInjur
y：Hope through research, 1984, U.S. Dept. of Heal
th and Human Services, National Institutes of Heal
th Publication No. 84-2478〕。
【０００７】最近の文献において論じられている組織死
亡に対する本質的な病因因子は、多数の組織毒性物質、
特に酸素遊離基を放出するマクロファージの形成であ
る。マクロファージは、免疫系の活性化の過程において
形成される。これらは、遊離基を形成する刺激された血
液細胞から形成されるばかりでなく、脳において活性化
された小グリア細胞からも形成される。さらに、蛋白分
解酵素が特に大なる程度に遊離基を生産する（Banati
等：Glia、1991）。増大された遊離基形成は、明らか
に、細胞機能を損傷することができそしてマクロファー
ジの神経毒作用は、神経細胞の死亡に関して因果関係あ
ると論じられているので、脳マクロファージにおける遊
離基形成を阻害する化合物は、神経学的臨床に治療的に
使用することができる。小グリア細胞の活性化および
（または）マクロファージの発生は、脳組織の死亡を伴
う多数の神経病因学的プロセス（Streit等、Glia 1, (1
988), 301)において、とりわけ、外傷後の二次的脳損傷
の過程において観察される。
亡に対する本質的な病因因子は、多数の組織毒性物質、
特に酸素遊離基を放出するマクロファージの形成であ
る。マクロファージは、免疫系の活性化の過程において
形成される。これらは、遊離基を形成する刺激された血
液細胞から形成されるばかりでなく、脳において活性化
された小グリア細胞からも形成される。さらに、蛋白分
解酵素が特に大なる程度に遊離基を生産する（Banati
等：Glia、1991）。増大された遊離基形成は、明らか
に、細胞機能を損傷することができそしてマクロファー
ジの神経毒作用は、神経細胞の死亡に関して因果関係あ
ると論じられているので、脳マクロファージにおける遊
離基形成を阻害する化合物は、神経学的臨床に治療的に
使用することができる。小グリア細胞の活性化および
（または）マクロファージの発生は、脳組織の死亡を伴
う多数の神経病因学的プロセス（Streit等、Glia 1, (1
988), 301)において、とりわけ、外傷後の二次的脳損傷
の過程において観察される。
【０００８】驚くべきことには、式Ｉのキサンチン誘導
体は、厳密に言えば、末梢（腹膜）マクロファージにお
いておよび脳の活性化小グリア細胞の培養において、遊
離基形成の強力な阻害を示す。
体は、厳密に言えば、末梢（腹膜）マクロファージにお
いておよび脳の活性化小グリア細胞の培養において、遊
離基形成の強力な阻害を示す。
【０００９】それ故に、本発明は、頭蓋脳外傷後に起る
疾患治療用の医薬組成物を製造するための式Ｉ
疾患治療用の医薬組成物を製造するための式Ｉ
【化５】
のキサンチン誘導体および（または）これらの化合物の
生理学的に許容し得る塩の使用に関するものである。
生理学的に許容し得る塩の使用に関するものである。
【００１０】上記式において、Ｒ1は、(ａ) ３〜８個
の炭素原子を有するオキソアルキル（炭素鎖は直鎖状で
あっても分枝鎖状であってもよい）、(ｂ) １〜８個の
炭素原子を有するヒドロキシアルキル（炭素鎖は直鎖状
であっても分枝鎖状であってもよくそしてヒドロキシル
基は第１、第２または第３アルコール官能基である）、
または(ｃ) １〜６個の炭素原子を有するアルキル（炭
素鎖は直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい）であ
り、Ｒ2は、(ａ) 水素または(ｂ) １〜４個の炭素原
子を有するアルキル（炭素鎖は直鎖状であっても分枝鎖
状であってもよい）であり、Ｒ3は、(ａ) 水素(ｂ)
１〜６個の炭素原子を有するアルキル（炭素鎖は直鎖状
であっても分枝鎖状であってもよい）、(ｃ) 炭素鎖が
酸素原子により中断されている１〜６個の炭素原子を有
するアルキル、または、(ｄ) ３〜８個の炭素原子を有
するオキソアルキル（炭素鎖は直鎖状であっても分枝鎖
状であってもよい）である。
の炭素原子を有するオキソアルキル（炭素鎖は直鎖状で
あっても分枝鎖状であってもよい）、(ｂ) １〜８個の
炭素原子を有するヒドロキシアルキル（炭素鎖は直鎖状
であっても分枝鎖状であってもよくそしてヒドロキシル
基は第１、第２または第３アルコール官能基である）、
または(ｃ) １〜６個の炭素原子を有するアルキル（炭
素鎖は直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい）であ
り、Ｒ2は、(ａ) 水素または(ｂ) １〜４個の炭素原
子を有するアルキル（炭素鎖は直鎖状であっても分枝鎖
状であってもよい）であり、Ｒ3は、(ａ) 水素(ｂ)
１〜６個の炭素原子を有するアルキル（炭素鎖は直鎖状
であっても分枝鎖状であってもよい）、(ｃ) 炭素鎖が
酸素原子により中断されている１〜６個の炭素原子を有
するアルキル、または、(ｄ) ３〜８個の炭素原子を有
するオキソアルキル（炭素鎖は直鎖状であっても分枝鎖
状であってもよい）である。
【００１１】好ましくは、Ｒ1が、(ａ) ４〜６個の炭
素原子を有するオキソアルキル（炭素鎖は直鎖状であ
る）または(ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するアルキル
であり、Ｒ2が１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
あり、Ｒ3が(ａ) １〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは(ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するオキソアル
キルである式Ｉのキサンチン誘導体が使用される。
素原子を有するオキソアルキル（炭素鎖は直鎖状であ
る）または(ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するアルキル
であり、Ｒ2が１〜４個の炭素原子を有するアルキルで
あり、Ｒ3が(ａ) １〜４個の炭素原子を有するアルキ
ルまたは(ｂ) ３〜６個の炭素原子を有するオキソアル
キルである式Ｉのキサンチン誘導体が使用される。
【００１２】特に好ましくは、１−（５−オキソヘキシ
ル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチンが使用
される。あげることのできる例は、式Ｉの次の化合物で
ある。
ル）−３−メチル−７−ｎ−プロピルキサンチンが使用
される。あげることのできる例は、式Ｉの次の化合物で
ある。
【００１３】１−（５−ヒドロキシ−５−メチル−ヘキ
シル）−３−メチルキサンチン ７−（エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メ
チル−ヘキシル）−３−メチルキサンチン １−（５−オキソヘキシル）−３,７−ジメチルキサン
チン ７−（２−オキソプロピル）−１,３−ジ−ｎ−ブチル
キサンチンまたは １−ヘキシルー３,７−ジメチルキサンチン。
シル）−３−メチルキサンチン ７−（エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メ
チル−ヘキシル）−３−メチルキサンチン １−（５−オキソヘキシル）−３,７−ジメチルキサン
チン ７−（２−オキソプロピル）−１,３−ジ−ｎ−ブチル
キサンチンまたは １−ヘキシルー３,７−ジメチルキサンチン。
【００１４】式Ｉのキサンチン誘導体の適当な生理学的
に許容し得る塩は、例えば生理学的に許容し得る有機ア
ンモニウム塩基の塩を包含するアルカリ金属、アルカリ
土類金属またはアンモニウム塩である。
に許容し得る塩は、例えば生理学的に許容し得る有機ア
ンモニウム塩基の塩を包含するアルカリ金属、アルカリ
土類金属またはアンモニウム塩である。
【００１５】また本発明は、式Ｉ
【化６】
の新規なキサンチン誘導体に関するものである。
【００１６】上記式において、Ｒ1は、(ａ) ３〜８個
の炭素原子を有するオキソアルキル（炭素鎖は直鎖状で
あっても分枝鎖状であってもよい）、(ｂ) １〜８個の
炭素原子を有するヒドロキシアルキル（炭素鎖は直鎖状
であっても分枝鎖状であってもよくそしてヒドロキシル
基は第１、第２または第３アルコール官能基である）、
または(ｃ) １〜６個の炭素原子を有するアルキル（炭
素鎖は直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい）であ
り、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、(ａ) 水素(ｂ) １〜
６個の炭素原子を有するアルキル（炭素鎖は直鎖状であ
っても分枝鎖状であってもよい）、(ｃ) 炭素鎖が酸素
原子により中断されている１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、または、(ｄ) ３〜８個の炭素原子を有する
オキソアルキル（炭素鎖は直鎖状であっても分枝鎖状で
あってもよい）である。
の炭素原子を有するオキソアルキル（炭素鎖は直鎖状で
あっても分枝鎖状であってもよい）、(ｂ) １〜８個の
炭素原子を有するヒドロキシアルキル（炭素鎖は直鎖状
であっても分枝鎖状であってもよくそしてヒドロキシル
基は第１、第２または第３アルコール官能基である）、
または(ｃ) １〜６個の炭素原子を有するアルキル（炭
素鎖は直鎖状であっても分枝鎖状であってもよい）であ
り、Ｒ2は、水素であり、Ｒ3は、(ａ) 水素(ｂ) １〜
６個の炭素原子を有するアルキル（炭素鎖は直鎖状であ
っても分枝鎖状であってもよい）、(ｃ) 炭素鎖が酸素
原子により中断されている１〜６個の炭素原子を有する
アルキル、または、(ｄ) ３〜８個の炭素原子を有する
オキソアルキル（炭素鎖は直鎖状であっても分枝鎖状で
あってもよい）である。
【００１７】式Ｉの好ましいキサンチン誘導体は、Ｒ1
は１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル（炭
素鎖は直鎖状であっても分枝鎖状であってもよくそして
ヒドロキシル基は第１、第２または第３アルコール官能
基である）であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が(ａ) 水素
(ｂ) 炭素鎖が酸素原子により中断されている１〜６個
の炭素原子を有するアルキルである化合物である。
は１〜８個の炭素原子を有するヒドロキシアルキル（炭
素鎖は直鎖状であっても分枝鎖状であってもよくそして
ヒドロキシル基は第１、第２または第３アルコール官能
基である）であり、Ｒ2が水素であり、Ｒ3が(ａ) 水素
(ｂ) 炭素鎖が酸素原子により中断されている１〜６個
の炭素原子を有するアルキルである化合物である。
【００１８】式Ｉのキサンチン誘導体は、次の方法によ
って製造することができる。(ａ) 塩基性条件下におい
て、３−モノアルキル−または１,３−または３,７−ジ
アルキルキサンチンのアルカリ金属塩を式II
って製造することができる。(ａ) 塩基性条件下におい
て、３−モノアルキル−または１,３−または３,７−ジ
アルキルキサンチンのアルカリ金属塩を式II
【化７】
（式中、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基で
ありそしてＸはハロゲン、例えば弗素、塩素、臭素また
は沃素である）の化合物と反応させる。
ありそしてＸはハロゲン、例えば弗素、塩素、臭素また
は沃素である）の化合物と反応させる。
【００１９】(ｂ) 塩基性条件下において、３−モノア
ルキル−または３,７−ジアルキルキサンチンを式III
ルキル−または３,７−ジアルキルキサンチンを式III
【化８】
（式中、ＸおよびＡは(ａ)において示した意義を有しそ
してＲ4は水素および（または）メチルである）の化合
物と反応させる。
してＲ4は水素および（または）メチルである）の化合
物と反応させる。
【００２０】(ｃ) 塩基性条件下溶剤中で３−モノアル
キル−または１,３−または３,７−ジアルキルキサンチ
ンのアルカリ金属塩を適当なハロゲン化アルキルと反応
させる。
キル−または１,３−または３,７−ジアルキルキサンチ
ンのアルカリ金属塩を適当なハロゲン化アルキルと反応
させる。
【００２１】(ｄ) 塩基性条件下で３−モノアルキル−
または１,３−ジアルキルキサンチンのアルカリ金属塩
を式IV ＣＨ3−ＣnＨ2n−Ｏ−ＣmＨ2m−Ｘ （式中、ｎは０〜４の整数でありそしてｍは１〜５の整
数であり、そしてｎおよびｍは一緒になって５より大き
くなく、そしてＸは(ａ)に記載した通りである）の化合
物と反応させる。
または１,３−ジアルキルキサンチンのアルカリ金属塩
を式IV ＣＨ3−ＣnＨ2n−Ｏ−ＣmＨ2m−Ｘ （式中、ｎは０〜４の整数でありそしてｍは１〜５の整
数であり、そしてｎおよびｍは一緒になって５より大き
くなく、そしてＸは(ａ)に記載した通りである）の化合
物と反応させる。
【００２２】(ｅ) 塩基性条件下においてＲ2およびＲ3
において保護されているキサンチンを式IIまたは式III
（式中、Ａ、ＸおよびＲ4は(ｂ)において記載した意義
を有す）の化合物または６個までの炭素原子を有するハ
ロゲン化アルキルと反応させそして次に保護基を除去す
る。
において保護されているキサンチンを式IIまたは式III
（式中、Ａ、ＸおよびＲ4は(ｂ)において記載した意義
を有す）の化合物または６個までの炭素原子を有するハ
ロゲン化アルキルと反応させそして次に保護基を除去す
る。
【００２３】(ｆ) ３−モノアルキルキサンチンのアル
カリ金属塩またはＲ2において保護されているキサンチ
ンのアルカリ金属塩を式IIまたは式IVの化合物または６
個までの炭素原子を有するハロゲン化アルキルと反応さ
せて相当する３,７−置換されたキサンチンを得、次に
式IIまたは式IIIの化合物または６個までの炭素原子を
有するハロゲン化アルキルと反応させそして次に存在す
る保護基を除去する。
カリ金属塩またはＲ2において保護されているキサンチ
ンのアルカリ金属塩を式IIまたは式IVの化合物または６
個までの炭素原子を有するハロゲン化アルキルと反応さ
せて相当する３,７−置換されたキサンチンを得、次に
式IIまたは式IIIの化合物または６個までの炭素原子を
有するハロゲン化アルキルと反応させそして次に存在す
る保護基を除去する。
【００２４】上記反応は、既知の方法で標準条件下で実
施される（ＵＳ ４,２８９,７７６、ＰＣＴ／ＥＰ ８６
／００４０１、ＵＳ ３,７３７,４３３）。
施される（ＵＳ ４,２８９,７７６、ＰＣＴ／ＥＰ ８６
／００４０１、ＵＳ ３,７３７,４３３）。
【００２５】Ｒ2においてまたはＲ2およびＲ3において
保護されているキサンチンは、Ｒ2またはＲ2およびＲ3
の位置においてベンジル、ジフェニルメチルまたは４−
メトキシベンジルのような保護基を有するキサンチンを
意味するものと理解されるべきである。保護基は、例え
ばＵＳ ４,８３３,１４６に記載したようにして除去さ
れる。
保護されているキサンチンは、Ｒ2またはＲ2およびＲ3
の位置においてベンジル、ジフェニルメチルまたは４−
メトキシベンジルのような保護基を有するキサンチンを
意味するものと理解されるべきである。保護基は、例え
ばＵＳ ４,８３３,１４６に記載したようにして除去さ
れる。
【００２６】反応に対する出発物質は、既知であるかま
たは文献から知られている方法により容易に製造するこ
とができる。
たは文献から知られている方法により容易に製造するこ
とができる。
【００２７】本発明は、また、式Ｉの少なくとも１種の
キサンチン誘導体および（または）その生理学的に許容
し得る塩の少なくとも１種を含有しそしてまた医薬的に
適した生理学的に許容し得る賦形剤、希釈剤のほかに、
他の活性物質および補助剤を含有していてもよい医薬組
成物に関するものである。
キサンチン誘導体および（または）その生理学的に許容
し得る塩の少なくとも１種を含有しそしてまた医薬的に
適した生理学的に許容し得る賦形剤、希釈剤のほかに、
他の活性物質および補助剤を含有していてもよい医薬組
成物に関するものである。
【００２８】本発明は、また、式Ｉの少なくとも１種の
キサンチン誘導体を、医薬的に適した生理学的に許容し
得る賦形剤および必要に応じて他の適当な活性物質、添
加剤または補助剤を使用して適当な投与形態にすること
からなる本発明による医薬組成物を製造する方法に関す
るものである。
キサンチン誘導体を、医薬的に適した生理学的に許容し
得る賦形剤および必要に応じて他の適当な活性物質、添
加剤または補助剤を使用して適当な投与形態にすること
からなる本発明による医薬組成物を製造する方法に関す
るものである。
【００２９】本発明による医薬組成物は、経口的に、局
所的に、直腸的に、静脈内的にまたは必要に応じて非経
口的に投与することができる。投与は、ＣＣＴ後に実施
される。
所的に、直腸的に、静脈内的にまたは必要に応じて非経
口的に投与することができる。投与は、ＣＣＴ後に実施
される。
【００３０】適当な固体または液状の医薬投与形態は、
例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（ミクロ）カプセ
ル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴下
剤または注射用溶液そしてまた活性物質を長期にわたっ
て放出する製剤である。これらの製剤においては、慣用
の補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨
潤剤、滑沢剤、香味料、甘味料または可溶化剤が使用さ
れる。普通使用される補助剤は、例えば炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他
の糖類、タルク、牛乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、セルロ
ーズおよびその誘導体、動物油および植物油、ポリエチ
レングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水、および１価
または多価アルコール例えばグリセロールである。
例えば顆粒、粉末、被覆錠剤、錠剤、（ミクロ）カプセ
ル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴下
剤または注射用溶液そしてまた活性物質を長期にわたっ
て放出する製剤である。これらの製剤においては、慣用
の補助剤、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、膨
潤剤、滑沢剤、香味料、甘味料または可溶化剤が使用さ
れる。普通使用される補助剤は、例えば炭酸マグネシウ
ム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトールおよび他
の糖類、タルク、牛乳蛋白質、ゼラチン、澱粉、セルロ
ーズおよびその誘導体、動物油および植物油、ポリエチ
レングリコールおよび溶剤、例えば滅菌水、および１価
または多価アルコール例えばグリセロールである。
【００３１】好ましくは、医薬製剤は、投与単位で製造
されそして投与される。それぞれの単位は、活性成分と
して、式Ｉの少なくとも１種のキサンチン誘導体および
（または）これらの誘導体の生理学的に許容し得る塩の
少なくとも１種の特定された投与量を含有している。固
体の投与単位、例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤または
坐剤の場合においては、この投与量は、約３００mgま
で、好ましくは約１０〜１００mgにすることができる。
ＣＣＴに悩む患者（７０kg）の治療に当っては、ＣＣＴ
後の初期の段階においては、１日当りせいぜい１２００
mgの静脈内注入処理そして後のリハビリテーション段階
においては、１日当り３回、化合物Ｉおよび（または）
化合物Ｉの相当する塩３００mgの経口投与が行われる。
されそして投与される。それぞれの単位は、活性成分と
して、式Ｉの少なくとも１種のキサンチン誘導体および
（または）これらの誘導体の生理学的に許容し得る塩の
少なくとも１種の特定された投与量を含有している。固
体の投与単位、例えば錠剤、カプセル、被覆錠剤または
坐剤の場合においては、この投与量は、約３００mgま
で、好ましくは約１０〜１００mgにすることができる。
ＣＣＴに悩む患者（７０kg）の治療に当っては、ＣＣＴ
後の初期の段階においては、１日当りせいぜい１２００
mgの静脈内注入処理そして後のリハビリテーション段階
においては、１日当り３回、化合物Ｉおよび（または）
化合物Ｉの相当する塩３００mgの経口投与が行われる。
【００３２】しかしながら、ある情況下においては、よ
り高い投与量またはより低い投与量もまた使用すること
ができる。投与量の投与は、１個の個々の投与単位の形
態またはさもなければいくつかのより小さい投与単位の
形態でまたは特定の時間的間隔で細分割投与量を反復投
与することにより実施することができる。
り高い投与量またはより低い投与量もまた使用すること
ができる。投与量の投与は、１個の個々の投与単位の形
態またはさもなければいくつかのより小さい投与単位の
形態でまたは特定の時間的間隔で細分割投与量を反復投
与することにより実施することができる。
【００３３】最後に、式Ｉのキサンチン誘導体および
（または）これらの誘導体の相当する塩は、また、他の
適当な活性物質、例えば酸素遊離基を伴出する活性物
質、例えば４Ｈ−ピラゾロ−〔３,４−ｄ〕−ピリミジ
ン−４−オン−１,５−ジヒドロまたは酵素スーパーオ
キシドジスムターゼと一緒に、上述した医薬投与形態の
製造に処方することもできる。
（または）これらの誘導体の相当する塩は、また、他の
適当な活性物質、例えば酸素遊離基を伴出する活性物
質、例えば４Ｈ−ピラゾロ−〔３,４−ｄ〕−ピリミジ
ン−４−オン−１,５−ジヒドロまたは酵素スーパーオ
キシドジスムターゼと一緒に、上述した医薬投与形態の
製造に処方することもできる。
【００３４】実施例 １
薬理学的試験および結果
腹膜マクロファージおよび活性化小グリアの培養におけ
る酸素遊離基の細胞内発生を測定するために、フローサ
イトメトリー法を使用する（Rothe, Oser, Valet, Natu
rwissenschaften, 75, 354, 1988）。詳しくは、個々の
生存可能な細胞中の遊離基形成を、膜−不透過性のそし
て細胞内的に“トラップされた”緑色蛍光性ローダミン
１２３への膜−透過性のそして非蛍光性ジヒドロローダ
ミン１２３（ＤＨＲ；Eugene, OR, USA）の細胞内酸化
を測定することにより測定する。
る酸素遊離基の細胞内発生を測定するために、フローサ
イトメトリー法を使用する（Rothe, Oser, Valet, Natu
rwissenschaften, 75, 354, 1988）。詳しくは、個々の
生存可能な細胞中の遊離基形成を、膜−不透過性のそし
て細胞内的に“トラップされた”緑色蛍光性ローダミン
１２３への膜−透過性のそして非蛍光性ジヒドロローダ
ミン１２３（ＤＨＲ；Eugene, OR, USA）の細胞内酸化
を測定することにより測定する。
【００３５】ＤＨＲを、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ；Merck，Darmstadt，F.R.G.）中の４３.３mM
原溶液に溶解する。この方法は、また、異質的な細胞母
集団の種々な系統群の個々のおよび同時的な測定にも適
している。それ故に、それは、汚染母集団の除外を可能
にする。さらに、他の試験系において、それぞれの場合
において測定される細胞型の同定が、特定の免疫細胞化
学抗体染色により、フローサイトメトリー測定中に同時
的に確認される。
（ＤＭＦ；Merck，Darmstadt，F.R.G.）中の４３.３mM
原溶液に溶解する。この方法は、また、異質的な細胞母
集団の種々な系統群の個々のおよび同時的な測定にも適
している。それ故に、それは、汚染母集団の除外を可能
にする。さらに、他の試験系において、それぞれの場合
において測定される細胞型の同定が、特定の免疫細胞化
学抗体染色により、フローサイトメトリー測定中に同時
的に確認される。
【００３６】腹膜マクロファージは、ＨＢＳ−Hanks（S
erva Feinbiochemica，Heidelberg)１０mlによる１２週
間すぎた白色の雄のウィスターラットの腹膜洗浄により
得られる。細胞は、２００ｇおよび２０℃で５分沈澱さ
せそしてＨＢＳ−Hanks中に再懸濁（４×１０６細胞／m
l）する。すべての細胞を、４℃におけるフローサイト
メトリー分析まで、製造後せいぜい２時間の期間貯蔵す
る。
erva Feinbiochemica，Heidelberg)１０mlによる１２週
間すぎた白色の雄のウィスターラットの腹膜洗浄により
得られる。細胞は、２００ｇおよび２０℃で５分沈澱さ
せそしてＨＢＳ−Hanks中に再懸濁（４×１０６細胞／m
l）する。すべての細胞を、４℃におけるフローサイト
メトリー分析まで、製造後せいぜい２時間の期間貯蔵す
る。
【００３７】測定の開始前に、すべての細胞（マクロフ
ァージ懸濁液（１０μl）を追加的にＨＢＳ−Hanks １m
lでうすめる）を、ＤＭＦ中の４３.３mM ＤＨＲ溶液１
μlで３７℃で５分染色する。実験グループにおける化
合物１の作用を試験するために、厳密に言えば、コンカ
ナバリンＡ（Sigma Chemie，Deisenhofen，ｃｏｎＡ,１
００μM／ml）による遊離基形成の平行的な刺激を行い
または行うことなしに、ＤＨＲ−負荷細胞を、本発明に
よる化合物の１０μＭまたは５０μＭとともに１５、２
５、３５、４５および６０分培養する。活性物質は、そ
れぞれの比較対照グループには加えない。
ァージ懸濁液（１０μl）を追加的にＨＢＳ−Hanks １m
lでうすめる）を、ＤＭＦ中の４３.３mM ＤＨＲ溶液１
μlで３７℃で５分染色する。実験グループにおける化
合物１の作用を試験するために、厳密に言えば、コンカ
ナバリンＡ（Sigma Chemie，Deisenhofen，ｃｏｎＡ,１
００μM／ml）による遊離基形成の平行的な刺激を行い
または行うことなしに、ＤＨＲ−負荷細胞を、本発明に
よる化合物の１０μＭまたは５０μＭとともに１５、２
５、３５、４５および６０分培養する。活性物質は、そ
れぞれの比較対照グループには加えない。
【００３８】生れたてのラットの脳からの小グリア培養
菌を製造する（Giulian ＆ Baker，J. Neuroscience，1
986，6：2163〜2178）。ＮａＨＣＯ3 ２ｇ／リットルお
よび２０％の熱−不活性化牛血清を補給したDulbeccoの
変性イーグル培地（Sigma Chemie，ＤＭＥＭ）中で組織
を機械的に解砕した後、一次培養菌を、３％ ｐＣＯ2お
よび３７℃で７５cm3の培養フラスコ中で２〜４週間保
持する。連続細胞層の表面上で生長した細胞を振盪によ
り除去し、ペレット化しそしてHepes Hanks緩衝化塩溶
液（５mM Hepes，０.１５Ｍ NaCl，pH７.３５；Serva F
einbiochemica，Heidelberg, F.R.G.）中で再懸濁（３
×１０６細胞／ml）する。化合物１の作用を試験するた
めに、実験グループにおいて、厳密に言えばコンカナバ
リンＡ（ｃｏｎＡ，１００μM/ml）による遊離基形成の
平行的な刺激を行いまたは行うことなしに、ＤＨＲ−負
荷細胞を本発明による化合物の５０μＭとともに１５、
２５、３５、４５および６０分培養する。活性物質は、
それぞれの比較対照グループには加えない。
菌を製造する（Giulian ＆ Baker，J. Neuroscience，1
986，6：2163〜2178）。ＮａＨＣＯ3 ２ｇ／リットルお
よび２０％の熱−不活性化牛血清を補給したDulbeccoの
変性イーグル培地（Sigma Chemie，ＤＭＥＭ）中で組織
を機械的に解砕した後、一次培養菌を、３％ ｐＣＯ2お
よび３７℃で７５cm3の培養フラスコ中で２〜４週間保
持する。連続細胞層の表面上で生長した細胞を振盪によ
り除去し、ペレット化しそしてHepes Hanks緩衝化塩溶
液（５mM Hepes，０.１５Ｍ NaCl，pH７.３５；Serva F
einbiochemica，Heidelberg, F.R.G.）中で再懸濁（３
×１０６細胞／ml）する。化合物１の作用を試験するた
めに、実験グループにおいて、厳密に言えばコンカナバ
リンＡ（ｃｏｎＡ，１００μM/ml）による遊離基形成の
平行的な刺激を行いまたは行うことなしに、ＤＨＲ−負
荷細胞を本発明による化合物の５０μＭとともに１５、
２５、３５、４５および６０分培養する。活性物質は、
それぞれの比較対照グループには加えない。
【００３９】FACScanフローサイトメーター（Becton Di
ckison，San Jose，CA，USA）を使用して、細胞容量お
よび２つの蛍光を、１サンプル当り約１０,０００の細
胞において同時的に測定する。ローダミン１２３緑色蛍
光（５００−５３０nm）および沃化プロピジウム赤色蛍
光（５９０−７００nm）を、４８８nmの波長を有するア
ルゴンレーザーによる励起で測定する。フローサイトメ
ーターは、４.３μmの直径の標準化黄色〜緑色蛍光小球
（Polysciences, St. Goar. F.R.G.）を使用して検量す
る。
ckison，San Jose，CA，USA）を使用して、細胞容量お
よび２つの蛍光を、１サンプル当り約１０,０００の細
胞において同時的に測定する。ローダミン１２３緑色蛍
光（５００−５３０nm）および沃化プロピジウム赤色蛍
光（５９０−７００nm）を、４８８nmの波長を有するア
ルゴンレーザーによる励起で測定する。フローサイトメ
ーターは、４.３μmの直径の標準化黄色〜緑色蛍光小球
（Polysciences, St. Goar. F.R.G.）を使用して検量す
る。
【００４０】それぞれの測定値は、サンプル中に含有さ
れている細胞（約１０,０００）の個々の測定値に基づ
く。実験境界条件を可能な限り定数として保持するため
に、いくつの実験を同じ日に連続的に実施する。このよ
うな試験系において、それぞれの場合において、実験グ
ループの４つの異なるサンプルおよびこれらの比較対照
を、種々のはっきりした時間点においてフローサイトメ
トリーにより測定する。一般に、１実験グループ当り３
〜４の試験系を実施する。
れている細胞（約１０,０００）の個々の測定値に基づ
く。実験境界条件を可能な限り定数として保持するため
に、いくつの実験を同じ日に連続的に実施する。このよ
うな試験系において、それぞれの場合において、実験グ
ループの４つの異なるサンプルおよびこれらの比較対照
を、種々のはっきりした時間点においてフローサイトメ
トリーにより測定する。一般に、１実験グループ当り３
〜４の試験系を実施する。
【００４１】(Ａ) 腹膜マクロフアージに対する作用
コンカナバリンＡ（ｃｏｎＡ、１００μｇ／ml）による
腹膜マクロファージの刺激は、ローダミン１２３へのジ
ヒドロローダミン１２３（ＤＨＲ）の酸化後の緑色蛍光
の増加（％）として測定される酸素遊離基の生産の有意
な増大を招く。腹膜マクロファージを５０μＭの化合物
１の存在下で測定する場合は、ｃｏｎＡの刺激作用はブ
ロツクされる（表１）。化合物１の作用は、１５分にわ
たる培養時間でのすべての測定において有意である（ｔ
−検定においてｐ＜０.０５）。ｃｏｎＡ−刺激腹膜マ
クロファージの測定した蛍光％は、非−刺激マクロファ
ージの比較対照測定値よりも、５０μＭ化合物１の存在
下においてより低い。遊離基形成に対する化合物１の抑
制作用は、投与量−依存性でありそして有意な作用は、
また、１０μＭの化合物１の化合物１濃度により達成す
ることができる。この場合において、ｃｏｎＡ−刺激マ
クロファージに対する１０μＭの化合物１の阻害％は、
最高のｃｏｎＡ活性化において測定される。それは、３
５分の時間において２１％でありそして有意である（ｔ
−検定においてｐ＜０.０５）。
腹膜マクロファージの刺激は、ローダミン１２３へのジ
ヒドロローダミン１２３（ＤＨＲ）の酸化後の緑色蛍光
の増加（％）として測定される酸素遊離基の生産の有意
な増大を招く。腹膜マクロファージを５０μＭの化合物
１の存在下で測定する場合は、ｃｏｎＡの刺激作用はブ
ロツクされる（表１）。化合物１の作用は、１５分にわ
たる培養時間でのすべての測定において有意である（ｔ
−検定においてｐ＜０.０５）。ｃｏｎＡ−刺激腹膜マ
クロファージの測定した蛍光％は、非−刺激マクロファ
ージの比較対照測定値よりも、５０μＭ化合物１の存在
下においてより低い。遊離基形成に対する化合物１の抑
制作用は、投与量−依存性でありそして有意な作用は、
また、１０μＭの化合物１の化合物１濃度により達成す
ることができる。この場合において、ｃｏｎＡ−刺激マ
クロファージに対する１０μＭの化合物１の阻害％は、
最高のｃｏｎＡ活性化において測定される。それは、３
５分の時間において２１％でありそして有意である（ｔ
−検定においてｐ＜０.０５）。
【００４２】
【表１】
数値〔平均値±括弧内のＳ.Ｄ.〕は、装置−比単位（ap
paratus-specific units）としての蛍光値を与える。 ＊比較対照から有意に異なっているｐ＜０.０５、ｔ−
検定。
paratus-specific units）としての蛍光値を与える。 ＊比較対照から有意に異なっているｐ＜０.０５、ｔ−
検定。
【００４３】(Ｂ) 小グリア細胞に対する作用
培養小グリア細胞においては、ローダミン蛍光として測
定される遊離基形成は、腹膜マクロファージにおけるよ
りもかなり高い（約５０〜１００倍）。前述したように
（Banati等、Glia, 1991）、小グリア細胞におけるこの
多量の遊離基形成は、ｃｏｎＡによる刺激によりさらに
増加することはできない。５０μＭの化合物１を加えた
小グリア細胞の培養は、遊離基形成の明らかな阻害を招
く。５０μＭの化合物１中での３５分の培養後、細胞の
ローダミン１２３蛍光の抑制は、その最高に達しそして
化合物１のない比較対照値の約１／３になる（表２）。
１５分にわたる培養時間における化合物１の作用は、す
べての測定値において有意である（ｔ−検定においてｐ
＜０.０５）。
定される遊離基形成は、腹膜マクロファージにおけるよ
りもかなり高い（約５０〜１００倍）。前述したように
（Banati等、Glia, 1991）、小グリア細胞におけるこの
多量の遊離基形成は、ｃｏｎＡによる刺激によりさらに
増加することはできない。５０μＭの化合物１を加えた
小グリア細胞の培養は、遊離基形成の明らかな阻害を招
く。５０μＭの化合物１中での３５分の培養後、細胞の
ローダミン１２３蛍光の抑制は、その最高に達しそして
化合物１のない比較対照値の約１／３になる（表２）。
１５分にわたる培養時間における化合物１の作用は、す
べての測定値において有意である（ｔ−検定においてｐ
＜０.０５）。
【００４４】
【表２】
数値〔平均値±括弧内のＳ.Ｄ.〕は、装置−比単位とし
ての蛍光値を与える。＊比較対照より統計学的に有意に
異なっているｐ＜０.０５、ｔ−検定。
ての蛍光値を与える。＊比較対照より統計学的に有意に
異なっているｐ＜０.０５、ｔ−検定。
【００４５】実施例 ２
１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７−ｎ−プ
ロピルキサンチン（化合物１）の製造 メタノール２４０ｇおよび水３２１ｇの混合物に懸濁し
た３−メチル−７−プロピルキサンチン４３７.２ｇ
を、５０％強度の水酸化ナトリウム溶液１６０ｇを使用
して上昇した温度で溶液となし、次に１−ブロモ−５−
ヘキサノン３５８ｇを沸点において加えそして混合物を
４1/2時間還流下で加熱する。冷後、未反応の３−メチ
ル−７−プロピルキサンチンを分離しそしてアルコール
を蒸溜により除去する。水溶液を水酸化ナトリウム溶液
でpH１１に調節しそして塩化メチレンで抽出する。ジイ
ソプロピルエーテル５.２リットルから再結晶した後、
融点６９〜７０℃の１−（５−オキソヘキシル）−３−
メチル−７−プロピルキサンチンを、塩化メチレン溶液
の残留物から、約９０％の収率（反応した３−メチル−
７−プロピルキサンチンを基にして）で得る。
ロピルキサンチン（化合物１）の製造 メタノール２４０ｇおよび水３２１ｇの混合物に懸濁し
た３−メチル−７−プロピルキサンチン４３７.２ｇ
を、５０％強度の水酸化ナトリウム溶液１６０ｇを使用
して上昇した温度で溶液となし、次に１−ブロモ−５−
ヘキサノン３５８ｇを沸点において加えそして混合物を
４1/2時間還流下で加熱する。冷後、未反応の３−メチ
ル−７−プロピルキサンチンを分離しそしてアルコール
を蒸溜により除去する。水溶液を水酸化ナトリウム溶液
でpH１１に調節しそして塩化メチレンで抽出する。ジイ
ソプロピルエーテル５.２リットルから再結晶した後、
融点６９〜７０℃の１−（５−オキソヘキシル）−３−
メチル−７−プロピルキサンチンを、塩化メチレン溶液
の残留物から、約９０％の収率（反応した３−メチル−
７−プロピルキサンチンを基にして）で得る。
【００４６】実施例 ３
７−エトキシメチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチ
ル−ヘキシル）キサンチンの製造 (ａ) ３−ベンジルキサンチン４８.４ｇ（０.０２モ
ル）を、水２００ml中の水酸化ナトリウム８ｇ（０.２
モル）の溶液に熱時溶解する。濾過後、混合物を真空濃
縮し、メタノールを数時間蒸溜しそしてナトリウム塩を
高真空中で乾燥する。
ル−ヘキシル）キサンチンの製造 (ａ) ３−ベンジルキサンチン４８.４ｇ（０.０２モ
ル）を、水２００ml中の水酸化ナトリウム８ｇ（０.２
モル）の溶液に熱時溶解する。濾過後、混合物を真空濃
縮し、メタノールを数時間蒸溜しそしてナトリウム塩を
高真空中で乾燥する。
【００４７】乾燥した塩を、ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）０.６リットルに懸濁し、塩化エトキシメチル１
８.９２ｇ（０.２モル）を撹拌しながら加えそして混合
物を１１０℃で１８時間撹拌する。次に、それを熱時濾
過し、濾液を真空蒸発し、残留物を２Ｎ 水酸化ナトリ
ウム溶液５００mlに溶解しそして溶液をクロロホルムと
一緒に振盪することにより抽出して副生成物として形成
した１,７−ジアルキル化３−ベンジルキサンチンを除
去する。アルカリ性水溶液を２Ｎ塩酸で撹拌しながらpH
９となしそして形成した結晶を吸引濾過し、はじめに水
でクロライドを含有しなくなるまで洗浄しそしてそれか
らメタノールで洗浄しそして次に真空乾燥する。 融点：１３６〜１３８℃ Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝３００.３）
ＭＦ）０.６リットルに懸濁し、塩化エトキシメチル１
８.９２ｇ（０.２モル）を撹拌しながら加えそして混合
物を１１０℃で１８時間撹拌する。次に、それを熱時濾
過し、濾液を真空蒸発し、残留物を２Ｎ 水酸化ナトリ
ウム溶液５００mlに溶解しそして溶液をクロロホルムと
一緒に振盪することにより抽出して副生成物として形成
した１,７−ジアルキル化３−ベンジルキサンチンを除
去する。アルカリ性水溶液を２Ｎ塩酸で撹拌しながらpH
９となしそして形成した結晶を吸引濾過し、はじめに水
でクロライドを含有しなくなるまで洗浄しそしてそれか
らメタノールで洗浄しそして次に真空乾燥する。 融点：１３６〜１３８℃ Ｃ15Ｈ16Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝３００.３）
【００４８】(ｂ) (ａ)で得られた７−エトキシメチル
−３−ベンジルキサンチン１５ｇを、ＤＭＦ ３００ml
中で炭酸カリウム７.５ｇ（０.０５４モル）および１−
クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（ＵＳ
４,８３３,１４６におけるようにして製造した）８.２
ｇ（０.０５４モル）と混合しそして混合物を撹拌しな
がら１１０℃に５時間加熱する。混合物を熱時吸引濾過
しそして濃縮し次に残留物をクロロホルムにとり、この
溶液をはじめに１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液でそしてそ
れから水で中性になるまで洗浄しそして次に硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶剤を、減圧蒸溜により除去しそし
て残留物を、酢酸エチルを添加したジイソプロピルエー
テルから再結晶する。 収量：１９.１ｇ（理論値の９２.３％） 融点：９６〜９７℃ Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４１４.５）
−３−ベンジルキサンチン１５ｇを、ＤＭＦ ３００ml
中で炭酸カリウム７.５ｇ（０.０５４モル）および１−
クロロ−５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン（ＵＳ
４,８３３,１４６におけるようにして製造した）８.２
ｇ（０.０５４モル）と混合しそして混合物を撹拌しな
がら１１０℃に５時間加熱する。混合物を熱時吸引濾過
しそして濃縮し次に残留物をクロロホルムにとり、この
溶液をはじめに１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液でそしてそ
れから水で中性になるまで洗浄しそして次に硫酸ナトリ
ウム上で乾燥する。溶剤を、減圧蒸溜により除去しそし
て残留物を、酢酸エチルを添加したジイソプロピルエー
テルから再結晶する。 収量：１９.１ｇ（理論値の９２.３％） 融点：９６〜９７℃ Ｃ22Ｈ30Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝４１４.５）
【００４９】(ｃ) (ｂ)において得られた７−エトキシ
メチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）
−３−ベンジルキサンチン４.１４ｇ（０.０１モル）
を、６０℃および３.５バール下において活性炭上のパ
ラジウム（１０％）１.５ｇ上で、エタノール１００m
l、水７５mlおよび濃ＮＨ4ＯＨ溶液５ml中で１９８時間
振盪することにより水素添加する。冷後、混合物を窒素
でガスシールし、触媒を濾去し、濾液を濃縮しそして固
体残留物を酢酸エチルから再結晶する。 収量：２.６ｇ（理論値の８０.１％） Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝３２４.４）
メチル−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）
−３−ベンジルキサンチン４.１４ｇ（０.０１モル）
を、６０℃および３.５バール下において活性炭上のパ
ラジウム（１０％）１.５ｇ上で、エタノール１００m
l、水７５mlおよび濃ＮＨ4ＯＨ溶液５ml中で１９８時間
振盪することにより水素添加する。冷後、混合物を窒素
でガスシールし、触媒を濾去し、濾液を濃縮しそして固
体残留物を酢酸エチルから再結晶する。 収量：２.６ｇ（理論値の８０.１％） Ｃ15Ｈ24Ｎ4Ｏ4（ＭＷ＝３２４.４）
【００５０】実施例 ４
１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）キサンチ
ンの製造 (ａ) ３−ベンジルキサンチン３６.３ｇ（０.１５モ
ル）およびＮａＨ ３.６ｇ（０.１５モル）を、ＤＭＦ
５００ml中で４５℃で撹拌する。次に、ＤＭＦ４５mlに
溶解した臭化ベンジル２５.６ｇを滴加しそして混合物
を１００〜１１０℃で５時間加熱する。次に、生成物を
実施例３(ａ)におけるように、さらに精製する。
ンの製造 (ａ) ３−ベンジルキサンチン３６.３ｇ（０.１５モ
ル）およびＮａＨ ３.６ｇ（０.１５モル）を、ＤＭＦ
５００ml中で４５℃で撹拌する。次に、ＤＭＦ４５mlに
溶解した臭化ベンジル２５.６ｇを滴加しそして混合物
を１００〜１１０℃で５時間加熱する。次に、生成物を
実施例３(ａ)におけるように、さらに精製する。
【００５１】(ｂ) ＤＭＦ ３５０ml中の(ａ)において
得られた３,７−ジベンジルキサンチン１９.９ｇ（０.
０６モル）、炭酸カリウム８.３ｇおよび１−クロロ−
５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン１０ｇ（０.０６
５モル）を、撹拌しながら１１０〜１２０℃で８時間加
熱しそしてさらに３(ｂ)に記載したように精製する。
得られた３,７−ジベンジルキサンチン１９.９ｇ（０.
０６モル）、炭酸カリウム８.３ｇおよび１−クロロ−
５−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン１０ｇ（０.０６
５モル）を、撹拌しながら１１０〜１２０℃で８時間加
熱しそしてさらに３(ｂ)に記載したように精製する。
【００５２】(ｃ) (ｂ)で得られた３,７−ジベンジル
−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）キサン
チン４.４６ｇ（０.０１モル）を実施例３(ｃ)に記載し
たように１６３時間反応させそして相当してさらに精製
する。 収量：１.５３ｇ（理論値の５７.５％） 融点：２３８〜２３９℃ Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝２６６.３）
−１−（５−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル）キサン
チン４.４６ｇ（０.０１モル）を実施例３(ｃ)に記載し
たように１６３時間反応させそして相当してさらに精製
する。 収量：１.５３ｇ（理論値の５７.５％） 融点：２３８〜２３９℃ Ｃ12Ｈ18Ｎ4Ｏ3（ＭＷ＝２６６.３）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ジヨン・ジエイ・グロウム
ドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバ
ーデン．フリツツ−ロイター−シユトラ
ーセ１
(72)発明者 バルバーラ・キトナー
ドイツ連邦共和国デー−6200ヴイースバ
ーデン．ラインシユトラーセ107
(72)発明者 カール・ルードルフイ
ドイツ連邦共和国デー−6500マインツ.
カプツイーナーシユトラーセ19
(72)発明者 ウルリツヒ・ゲーベルト
ドイツ連邦共和国デー−6246シユロスボ
ルン．アム・ヘーエンシユトラウホ14
(56)参考文献 特開 昭63−107979（ＪＰ，Ａ)
特開 平３−72480（ＪＰ，Ａ)
特開 昭54−12397（ＪＰ，Ａ)
特表 昭61−500666（ＪＰ，Ａ)
特表 平６−502843（ＪＰ，Ａ)
Ｃｕｒｒ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｓ
ｅｒ．，1985年，Ｖｏｌ．19，ｐ．459
−461
Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，1945年,
ｐ．751−760
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 473/04
A61K 31/522
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 １−（５−オキソヘキシル）−３−メチ
ル−７−ｎ−プロピルキサンチンまたはその生理学的に
許容し得る塩の少なくとも１種の有効量を含有する、小
グリア細胞の活性化と関連し頭蓋脳外傷後に起りうる拡
散性脳組織損傷治療用の医薬組成物。 - 【請求項２】 生理学的に許容し得る賦形剤およびさら
に他の適当な活性物質、添加剤または補助剤を使用し
て、１−（５−オキソヘキシル）−３−メチル−７−ｎ
−プロピルキサンチンおよび／またはその生理学的に許
容し得る塩の少なくとも１種を適当な投与形態にするこ
とからなる請求項１記載の医薬組成物の製法。 - 【請求項３】 式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1は、１〜８個の炭素原子を有するヒドロキ
シアルキル（炭素鎖は直鎖状であっても分枝鎖状であっ
てもよくそしてヒドロキシル基は第１、第２または第３
アルコール官能基である）であり、 Ｒ2は、水素であり、 Ｒ3は、 (ａ) 水素、 (ｂ) 炭素鎖が酸素原子により中断されている１〜６個
の炭素原子を有するアルキルである〕のキサンチン誘導
体。 - 【請求項４】 Ｒ2およびＲ3において保護されているキ
サンチンを塩基性条件下において式III 【化２】 （式中、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
り、Ｘはハロゲン原子でありそしてＲ4は水素および／
またはメチルである）の化合物と反応させそしてそれか
ら保護基を除去することからなる請求項３記載の式Ｉの
キサンチン誘導体の製法。 - 【請求項５】 Ｒ2において保護されているキサンチン
を式IV ＣＨ3−ＣnＨ2n−Ｏ−ＣmＨ2m−Ｘ （IV） （式中、ｎは０〜４の整数でありそしてｍは１〜５の整
数であり、そしてｎおよびｍは一緒になって５より大き
くなく、そしてＸはハロゲン原子である）の化合物と反
応させて相当する３−保護、７−置換されたキサンチン
を得、それから式III 【化３】 （式中、Ａは１〜６個の炭素原子を有するアルキルであ
り、Ｘはハロゲン原子でありそしてＲ4は水素および／
またはメチルである）の化合物と反応させそしてそれか
ら保護基を除去することからなる請求項３記載の式Ｉの
キサンチン誘導体の製法。
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| DE4217639 | 1992-05-28 | ||
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-
1996
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Non-Patent Citations (2)
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