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DE69622532T2 - Glycoprotein iib/iiia-antagonisten - Google Patents

Glycoprotein iib/iiia-antagonisten

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DE69622532T2
DE69622532T2 DE69622532T DE69622532T DE69622532T2 DE 69622532 T2 DE69622532 T2 DE 69622532T2 DE 69622532 T DE69622532 T DE 69622532T DE 69622532 T DE69622532 T DE 69622532T DE 69622532 T2 DE69622532 T2 DE 69622532T2
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DE
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group
formula
compound
amino
substituted
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Anthony Jakubowski
John Martinelli
Michael Morin
Michael Paal
Gerd Ruhter
James Ruterbories
Theo Schotten
Wolfgang Stenzel
Theodore Vasileff
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Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Description

    Bereich der Erfindung
  • Diese Erfindung bezieht sich auf bicyclische Verbindungen, die nützlich sind als Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten für die Verhinderung der Thrombose.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Die meisten vorherrschenden vaskulären Krankheitszustände haben eine Beziehung zu einer von den Plättchen abhängigen Verengung der Blutzufuhr, wie etwa Atherosklerose und Arteriosklerose, akuter Myokardinfarkt, chronische stabile Angina, instabile Angina, transitorische ischämische Attacken und Schlaganfälle, periphere Verschlusskrankheiten, arterieller Thrombus, Präeklampsie, Embolie, Restenose oder abrupte Schließung im Anschluss an eine Angioplastie, Endarteriektomie der Halsschlagader, Anastomose von Gefäßtransplantaten und andere mehr. Diese Bedingungen stellen eine Vielfalt von krankhaften Störungen dar, von denen man annimmt, dass sie durch die Plättchenaktivierung an den Gefäßwänden eingeleitet werden.
  • Man geht davon aus, dass die Plättchenadhäsion und - aggregation ein wichtiger Teil der Thrombosebildung darstellt. Diese Aktivität wird durch eine Anzahl von Plättchenadhäsionsglycoproteinen vermittelt. Die Bindungsstellen für Fibrinogen, Fibronektin und andere Gesinnungsfaktoren sind ausgemacht worden an dem Glycoproteinkomplex IIb/IIIa der Plättchenmembran. Wenn ein Plättchen aktiviert wird durch ein Agonist, so wie etwa Thrombin, dann wird die GP IIb/IIIa Bindungsstelle verfügbar für Fibrinogen, und führt gegebenenfalls zu einer Plättchenaggregation und einer Gerinnselbildung.
  • Ehemals ist es vorgeschlagen worden diese Thrombusbildungsstellen durch den Einsatz von unterschiedlichen therapeutischen Mitteln zu blockieren.
  • Das U.S. Patent Nr. 5.064.814 lehrt die Verwendung von ringförmigen Aminokarbonsäurederivaten von dem N- Amidinopiperidin als antithrombotisches Mittel.
  • Das U.S. Patent Nr. 5.039.805 lehrt die Verwendung von verschiedenen Derivaten der Benzoesäure und der Phenylessigsäure für die Hemmung der Bindung von Fibrinogen an den Fibrinogenreceptor, Glycoprotein IIb/IIIa.
  • Ein siebengliedriger Ring, der bicyclische Verbindungen enthält, stellt gemäß der Lehre in der Internationalen PCT Patentanmeldung WO 93/00095 ein Fibrinogenantagonist dar.
  • EP 456835 beschreibt bicyclische Verbindungen mit verschmolzenen sechsgliedrigen Ringen (Chinazolin-3- alkanoinsäurederivate) und berichtet von denselben, dass sie eine hemmende Wirkung auf die Plättchenaggregation ausüben.
  • Die Internationale PCT Patentanmeldung WO 93/08174 beschreibt Nonpeptidylintegrininhibitoren, die aus bicyclischen 6- und 7-gliedrigen verschmolzenen Ringsystemen bestehen, welche therapeutische Anwendungen finden bei Krankheiten bei welchen eine Blockierung der Plättchenaggregation angesagt ist.
  • Die Patentanmeldung WO 94/12478 beschreibt die Zubereitung von 6,5-bicyclischen Verbindungen, von denen behauptet wird, dass sie für die Hemmung der Plättchenaggregation wirksam sind.
  • Die Patentanmeldung WO 94/08962 beschreibt die Zubereitung von 6,5-bicyclischen Verbindungen, von denen behauptet wird, dass sie für die Hemmung der Plättchenaggregation wirksam sind.
  • Die Britische Patentanmeldung GB 2276384 beschreibt neue Oxochinazolinderivate, von denen behauptet wird, dass sie eine Aktivität als Fibrinogenrezeptorantagonist ausüben.
  • Der Artikel, "From Peptide to Non-Peptide (Vom Peptid zum Nicht-Peptid). 1. The Elucidation of a Bioactive Conformation of the arginine-glycine-aspartic Acid Recognition Sequence" (Die Aufklärung einer bioaktiven Konformation der Erkennungssequenz Arginin-Glycin-Aspartin- Säure), von Robert S. McDowell, et. al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, pp. 5069-5076, beschreibt die Gestaltung von nicht peptidischen Inhibitoren der Fibrinogen-Glycoprotein IIb/IIIa Bindung.
  • Die Veröffentlichung, "Kapitel 9. Glycoprotein IIb/IIIa Antagonists" (Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten) von Brent K. Blackburn und Thomas R. Gadek, Annual Reports in Medicinal Chemistry-28, Section II Cardiovascular and Pulmonary Agents (Kardiovaskuläre and pulmonale Wirkstoffe), pp. 79-88, 1993, veröffentlicht von Academic Press, Inc., beschreibt Nicht-Peptide als Antagonisten der GP IIb/IIIa Fibrinogenwechselwirkung.
  • Der Artikel, "From Peptide to Non-Peptide (Vom Peptid zum Nicht-Peptid). 2. The de Novo Design of Potent, Non- Peptidal Inhibitors of Platelet Aggregation Based an a Benzodiazepinedione Scaffold" (Das de Novo Muster von potenten, nicht peptidischen Inhibitoren der Plättchenaggregation auf der Basis eines Benzodiazepindiongerüstes), von Robert S. McDowell, et. al., J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, pp. 5077-5083, beschreibt Benzodiazepinedion, das ein Inhibitor der Plättchenaggregation ist.
  • Bezüglich Chinolinverbindungen ist in der Patentlitteratur über verschiedenartige medizinische Anwendungen berichtet worden. Zum Beispiel, die Europäische Patentanmeldung 0 315 399; das U.S. Patent Nr. 5.041.453; die PCT Patentanmeldung WO 89/04303 und die PCT Patentanmeldung WO 89/04304 beschreiben Chinolinderivate, die nützlich sind als Hemmstoffe für Lipoxygenase und/oder als Antagonisten für Leukotriene, welche endzündungshemmende und antiallergische Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen müssen drei aromatische Ringe enthalten, wovon ein jeder unterbrochen ist mit Sauerstoff, oder Schwefel, und möglicherweise mit anderen Gruppen.
  • Das Dokument EP-A-0635492 bechreibt bicyclische Verbindungen, die auf Isochinolin, Isochinolon, Tetrahydronaphtalen, Dihydronaphtalen und Tetralon basiert sind, die für die Hemmung der Plättchenaggregation nützlich sind.
  • Das Dokument EP-A-0655439 bechreibt 5, 6 geschmolzene bicyclische Ringverbindungen, die auf Indole, Benzofurane und Benzothiophene basiert sind, die für die Hemmung der Plättchenaggregation nützlich sind.
  • Das Dokument WO-A-93/12074 bechreibt mimetische Peptidverbindungen, die für die Hemmung der Plättchenaggregation nützlich sind.
  • Es besteht in dem Bereich der kardiovaskulären und der zerebrovaskulären Therapien ein Bedürfnis an alternativen Mitteln, die bei der Verhinderung und der Behandlung von Thrombosen benutzt werden können.
  • Es ist eine Entdeckung dieser Erfindung, dass gewisse neue bicyclische Verbindungen den GP IIb/IIIa Fibrinogenrezeptor blockieren und dadurch die Plättchenaggregation und die nachträgliche Bildung eines Blutpfropfens hemmen. Pharmazeutische Formulierungen, welche die bicyclischen Verbindungen gemäß dieser Erfindung enthalten, hemmen die Aggregation und sind nützlich für die Prophylaxe und die Behandlung von thrombogenen Krankheiten, so wie etwa bei Myokardinfarkt, Angina, Schlaganfall, peripherer arterieller Krankheit, disseminierter intravaskulärer Koagulation und Venenthrombose.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue bicyclische Verbindung mit einem Kern, der von zwei kondensierten aus sechs Gliedern bestehenden Ringen, A und B, gebildet wird, wobei die bicyclische Verbindung dargestellt wird durch die Formel (I), so wie sie nachstehend definiert wird, sowie alle pharmazeutisch zulässigen Salze, Solvate und Prodrugderivate derselben:
  • Ein anderer Gesichtspunkt der Erfindung liegt bei einer pharmazeutischen Formulierung, welche die neuen bicyclischen Verbindungen der Erfindung enthält.
  • Ein anderer Gesichtspunkt der Erfindung liegt bei einem Verfahren zur Hemmung der Plättchenaggregation, zur Hemmung der Fibrinogenbindung, oder zur Verhinderung der Thrombose durch Verabreichung der bicyclischen Verbindungen der Erfindung an ein Säugetier.
  • Ein anderer Gesichtspunkt dieser Erfindung liegt in einem Verfahren zur Behandlung eines Menschen zur Linderung der pathologischen Wirkungen bei Atherosklerose und Arteriosklerose, akutem Myokardinfarkt, chronisch stabiler Angina, instabiler Angina, transitorischen ischämischen Attacken und Schlaganfällen, peripherer Verschlusskrankheit, arterieller Thrombose, Präeklampsie, Embolie, Restenose anschließend an eine Angioplastie, Halsschlagader Endarteriektomie, und Anastomose von Gefäßtransplantaten; wobei das Verfahren darin besteht dem Mensch die neue bicyclische Verbindung gemäß dieser Erfindung zu verabreichen.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Ausdruck "Alkyl", wie er hierin benutzt wird, bezieht sich auf ein monovalentes gerades oder verzweigtes Kettenradikal mit einem bis zehn Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Methyl, Ethyl, n- Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Hexyl, und dergleichen.
  • Der Ausdruck, "halosubstituiertes Alkyl", wie er hierin benutzt wird, bezieht sich auf eine Alkylgruppe, wie sie eben definiert worden ist, die substituiert ist durch ein, zwei oder drei Halogenatome, ausgewählt unter Fluor, Chlor, Brom und Iod. Beispiele von solchen Gruppen beinhalten Chlormethyl, Bromethyl, Trifluormethyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck, "Aryl", wenn er allein benutzt wird, bezeichnet ein homocyclisches aromatisches Radikal, kondensiert oder nicht kondensiert. Bevorzugt Arylgruppen beinhalten Phenyl, Napthyl, Biphenyl, Phenanthrenyl, Naphthacenyl, und dergleichen.
  • Der Ausdruck, "substituiertes Aryl", bezeichnet eine Arylgruppe, substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten, ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, geschütztem Hydroxy, Cyano, Nitro, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, Trifluormethyl, Amino, Aminomethyl, und dergleichen. Beispiele von solchen Gruppen sind 4-Chlorphenyl, 2- Methylphenyl, 3-Methyl-4-hydroxyphenyl, und 3-Ethoxyphenyl.
  • Der Ausdruck, "Arylalkyl", steht für ein, zwei oder drei Arylgruppen, bei welchen die Anzahl der Kohlenstoff atome bezeichnet ist, und die angehängt sind an ein Alkylradikal, bei welchem die Anzahl der Kohlenstoffatome bezeichnet ist. Eine typische Arylalkylgruppe ist die Benzylgruppe.
  • Der Ausdruck "Alkenyl", wie er hierin benutzt wird, bezieht sich auf ein monovalentes, gerades oder verzweigtes Kettenradikal, das von zwei bis sechs Kohlenstoffatome aufweist und eine Kohlenstoffdoppelbindung enthält, einschließlich, aber nicht begrenzt auf 1-Propenyl, 2- Propenyl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck, "Alkylen", wie er hierin benutzt wird, bezieht sich auf eine divalente, gerade oder verzweigte Kettengruppe, mit von einem bis zu zehn Kohlenstoffatomen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf -CH&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub2;-, -(CH&sub2;)&sub3;-, -CH(CH&sub3;)-, -CH(C&sub2;H&sub5;)-, -CH(CH&sub3;)CH&sub2;-, und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkenylen", wie er hierin benutzt wird, bezieht sich auf eine divalente, gerade oder verzweigte Kettengruppe, die von zwei bis zu zehn Kohlenstoffatomen enthält und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung aufweist, einschließlich, aber nicht begrenzt auf -CH=CH-, -C(CH&sub3;)=CH-, CH=CH-CH&sub2;-, -CH=C(CH&sub3;)-CH&sub2;-, -CH&sub2;CH(CH=CH&sub2;)CH&sub2;, und dergleichen.
  • Der Ausdruck, "Alkynylen", wie er hierin benutzt wird, bezieht sich auf eine divalente, gerade oder verzweigte Kettengruppe, die von zwei bis zu zehn Kohlenstoffatomen enthält und eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung aufweist, einschließlich, aber nicht begrenzt auf;
  • und dergleichen.
  • Der Ausdruck, "Amidino" bezieht sich auf das Radikal mit der Strukturformel;
  • Der Ausdruck, "basisches Radikal", bezieht sich auf ein organisches Radikal, das ein Protonenakzeptor ist. Illustrierende basische Radikale sind Amidino, Piperidyl, Guanidino, und Amino.
  • Der Ausdruck, "basische Gruppe", bezieht sich auf eine organische Gruppe, die ein oder mehrere basische Radikale enthält. Eine basische Gruppe kann gegebenenfalls nur ein basisches Radikal enthalten.
  • Der Ausdruck, "nicht interferierendes organisches Radikal" bezieht sich auf irgendeinen organischen Substituenten, der an der bicyclischen Verbindung der Formel (I) anwesend ist und der sich nicht nachteilig auf die Wirksamkeit in der Form eines Glycoprotein IIb/IIIa Antagonisten auswirkt.
  • Der Ausdruck, "saueres Radikal", bezieht sich auf ein organisches Radikal, das ein Protonendonator ist. Veranschaulichende sauere Radikale umfassen;
  • Der Ausdruck, "sauere Gruppe", steht für eine organische Gruppe, die ein oder mehrere sauere Radikale enthält. Eine sauere Gruppe kann gegebenenfalls nur ein saueres Radikal enthalten.
    • Verbindungen der Erfindung
  • Verbindungen gemäß dieser Erfindung entsprechen der nachstehend gezeigten allgemeinen Formel (I):
  • und allen pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Solvaten und Prodrugderivaten derselben.
  • Der bicyclische Kern von (I) wird gebildet aus der Verschmelzung von zwei sechsgliedrigen Ringen "A" und "B", die Kohlenstoff überbrückende Atome besitzen. Die gestrichelten Linien in der Strukturformel (I) deuten hin auf die fakultative Anwesenheit einer zusätzlichen Bindung, das heißt, auf eine Ungesättigtheit, welche der Ringstruktur einen aromatischen Charakter verleiht. Man wird verstehen, dass die brückenbildenden Kohlenstoffatome entweder unsubstituiert oder substituiert (mit Wasserstoff) sind, je nach dem Grad der Ungesättigtheit in dem bicyclischen Ringsystem. Die A Ringatome A&sub1;, A&sub2;, A&sub3;, und A&sub4; und die B Ringatome B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;, B&sub4; in der Formel (I) werden auf unabhängige Weise ausgewählt unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel, und Stickstoff, unter der Bedingung, dass mindestens zwei von den B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;, B&sub4; aus Kohlenstoff bestehen. Genauer ausgedrückt, es werden A&sub1;, A&sub3;, und A&sub4; auf unabhängige Weise ausgewählt unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel, und Stickstoff und A&sub2; wird auf unabhängige Weise ausgewählt unter Kohlenstoff oder Stickstoff, vorausgesetzt dass A&sub2; eine unausgefüllte Bindung besitzt wenn A&sub2; aus N besteht und vorausgesetzt dass mindestens zwei aus A&sub1;, A&sub2;, A&sub3;, und A&sub4; aus Kohlenstoff bestehen. Entsprechend werden B&sub1;, B&sub2;, und B&sub4; auf unabhängige Weise ausgewählt unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel, und Stickstoff und B&sub3; wird auf unabhängige Weise ausgewählt unter Kohlenstoff oder Stickstoff und vorausgesetzt dass B&sub3; eine unausgefüllte Bindung besitzt wenn B&sub3; aus N besteht und vorausgesetzt dass mindestens zwei aus B&sub1;, B&sub2;, B&sub3; und B&sub4; aus Kohlenstoff bestehen.
  • Die bicyclischen Kerne der Verbindungen gemäß der Erfindung können aus Ringsystemen gebildet werden, einschließlich von, aber nicht begrenzt auf, irgendeinem der Kerne (1 bis 16), wie sie weiter unten dargestellt werden;
  • Die oben durch die Formeln (1) bis (16) und die unten durch die Formeln (17) bis (30) dargestellten Kerne, besitzen die Nummerierungen der A- und B-Ringatome und entsprechen den Substituentenanordnungen wie sie im Zusammenhang mit (1) oben gezeigt werden. Zum Beispiel würden die Kerne (Imm) und (Ipp)
  • verschiedene Produkte innerhalb des Bereiches der Formel (I) ergeben.
  • Erfindungsgemäße Verbindungen entsprechend der Formel (1); mit den Kernen (1) bis (19); sind nachstehend in den Formeln (Ia) bis (Ie) dargestellt:
  • Andere bicyclische Kerne, die geeignet sind zur Bildung der Verbindungen gemäß der Formel (I), werden unten durch die Formeln (17) bis (21a) dargestellt:
  • Erfindungsgemäße Verbindungen entsprechend der Formel (I), mit den Kernen (17) bis (21a), werden unten durch die Formeln (If) bis (Ijj) dargestellt.
  • Bicyclische Ringkerne, die substituiert sind mit =O und sich eignen für die Bildung von Verbindungen der Formel (I), werden unten durch die Formeln (22) bis (27) dargestellt:
  • Verbindungen gemäß der Erfindung entsprechend der Formel (I), mit oxo-substituierten Kernen (22) bis (27), werden unten dargestellt durch die Formeln (Ik) bis (Im):
  • Andere bicyclische Ringkerne, die mit =O substituiert sind und sich eignen für die Bildung der Verbindungen der Formel (I), sind unten durch die Formeln (28) bis (30) dargestellt:
  • Verbindungen gemäß der Erfindung, entsprechend der Formel (I), mit den Kernen (28) bis (30), sind unten durch die Formeln (In) bis (Ip) dargestellt:
  • Die am meister bevorzugten Kerne für die Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind Isochinolin, Isochinolon, Naphthalin, Tetrahydronaphthalin, Tetralon, Dihydronaphthalin, und Benzopyran.
  • Der Substituent R&sub3; ist ein sauere Gruppe oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat desselben, (oder ein Prodrugderivat der saueren Gruppe) und er ist vorzugsweise eine sauere Gruppe, die eine Carboxylfunktionalität enthält. Die R&sub3;. Gruppe kann den einzigen Substituenten an dem Ringatome B&sub3; darstellen. Wenn, gemäß einer Alternative, das B&sub3; Atom zwei Bindungen annehmen kann, dann können diese Bindungen ausgefüllt werden durch eine Doppelbindung an der R&sub3; Gruppe (mit der R&sub3; Doppelbindung, unmittelbar an dem B Ring der Formel I befestigt), oder eine zweite R&sub3; Gruppe, oder eine zweite Gruppe, die ausgewählt wird unter Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; halosubstituiertes Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkynyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0; Cycloalkyl, Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub2; Aralkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, C&sub1;- C&sub1;&sub0; Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, und Sulfo.
  • R&sub3;, die sauere Gruppe, wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe, die Glieder enthält, die durch die nachfolgenden Formeln dargestellt werden:
  • Die Substituenten R&sub0; sind nicht interferierende organische Radikale und sie sind gleich oder verschieden an einem jeden Atom B&sub1;, B&sub2;, und B&sub4; und gleich oder verschieden zwischen den Atomen B&sub1;, B&sub2;, und B&sub4; und sie werden unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0; halosubstituiertes Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkynyl, C&sub3;- C&sub1;&sub0; Cycloalkyl, Aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub2; Arylalkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, C&sub6;-C&sub1;&sub2; Arylalkoxy, Amino, substituiertes Amino, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo; unter der Bedingung, dass nur eines unter B&sub1;, B&sub2;, und B&sub4; ebenfalls substituiert sein kann mit =O oder =S.
  • Die Anzahl n, der R&sub0; Substituenten, die an den Atomen B&sub1;, B&sub2;, und B&sub4; des B Rings befestigt sind, ist eine ganze Zahl von 0 bis 6 und hängt ab von der Summe der Anzahl der unausgefüllten Bindungen, die an den individuellen Atomen B&sub1;, B&sub2;, und B&sub4; anwesend sind. Typischerweise liegt n zwischen 2 und 6 für die meisten der Verbindungen gemäß der Erfindung. Demgemäss, wenn zum Beispiel der B Ring gesättigt ist, dann ist B&sub2; Sauerstoff, und B&sub1; und B&sub4; sind Kohlenstoff, dann ist kein R&sub0; Substituent anwesend an dem Atom B&sub2;, wie dies unten in der Strukturformel (Iq) gezeigt wird:
  • Für B Ringe mit einer Ungesättigtheit, wird die Anzahl an anwesenden unausgefüllten Bindungen in den individuellen Atomen B&sub1;, B&sub2;, und B&sub4; heruntergesetzt und die Anzahl der erforderten R&sub0; Substituenten wird entsprechend geringer. So zum Beispiel, wenn der B Ring ungesättigt ist, dann ist B&sub2; Stickstoff, und B&sub1; und B&sub4; sind Kohlenstoff, dann ist kein R&sub0; Substituent anwesend an B&sub2;, wie dies unten in der Strukturformel (Ir) gezeigt wird:
  • Die A Ringatome A&sub1;, A&sub2;, A&sub3;, und A&sub4; werden unabhängig voneinander ausgewählt unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel, und Stickstoff, unter der Bedingung dass mindestens zwei unter A&sub1;, A&sub2;, A&sub3;, und A&sub4; Kohlenstoff sind.
  • Die Substituenten R&sub1;&sub0; sind gleich oder verschieden an einem jeden Atom A&sub1;, A&sub3;, und A&sub4; und sie sind gleich oder verschieden zwischen den Atomen A&sub1;, A&sub3;, und A&sub4;, und sie werden unabhängig voneinander ausgewählt unter Wasserstoff, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0; halosubstituiertes Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkynyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0; Cycloalkyl, Aryl, C&sub6;-C&sub1;&sub2; Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, C&sub6;-C&sub1;&sub2; Arylalkoxy, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, und Sulfo; unter der Bedingung dass nur eines unter A&sub1;, A&sub3;, und A&sub4; ebenfalls substituiert sein kann mit =O oder =S, wenn zwei Stellen an einem einzelnen Atom für die Substitution zur Verfügung stehen (z. Bsp., wenn eine oder mehrere der gestrichelten Linien in dem A Ring der Formel I abwesend sind und ein A Atom Kohlenstoff ist).
  • Die Anzahl m der R&sub1;&sub0; Substituenten, die an den Atomen A&sub1;, A&sub3;, und A&sub4; des A Rings angeknüpft sind, ist eine ganze Zahl von 0 bis 6 und sie hängt ab von der Summe der Anzahl der unausgefüllten Bindungen, die an den individuellen Atomen A&sub1;, A&sub3;, und A&sub4; anwesend sind, in einer Weise ähnlich wie die Substitution von R&sub0; Gruppen an dem B Ring, wie dies oben beschrieben worden ist. Typischerweise liegt n zwischen 2 und 6 für die meisten der Verbindungen gemäß der Erfindung. Das Atom A&sub2; des A Rings wird substituiert durch die Bindungsgruppe -(L)- allein, wenn A&sub2; nur eine unausgefüllte Bindung besitzt, wenn A&sub2; jedoch zwei unausgefüllte Bindungen besitzt, dann kann die zweite Bindung ausgefüllt werden durch eine Gruppe, die ausgewählt wird unter Wasserstoff, Alkyl, halosubstituiertem C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub0; Alkynyl, C&sub3;-C&sub1;&sub0; Cycloalkyl, Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub2; Arylalkyl, Hydroxy, C&sub1;-C&sub1;&sub0; Alkoxy, C&sub7;-C&sub1;&sub2; Arylalkoxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, und eine basische Gruppe.
  • Die Bindungsgruppe -(L)-, die an dem A&sub2; Atom des A Rings hängt, besteht aus (i) einer Bindung, oder (ii) einer divalenten, substituierten oder unsubsituierten Kette mit von 1 bis 10 Atomen (nämlich gibt es 1 bis 10 Atome in der Kette zwischen den verbindenden divalenten Bindungen, wobei alle anderen Atome an diesen Kettenatomen hängen). Zum Beispiel, wenn -(L)- eine Bindung ist, dann kann die Verbindung gemäß der Erfindung die nachfolgende Strukturformel besitzen:
  • Gemäß einer Alternative, wenn -(L)- die folgende Bindungsgruppe darstellt,
  • dann kann die Verbindung gemäß der Erfindung die Strukturformel (It) wie folgt aufweisen:
  • Die Gruppen Alkylen, Alkenylen und Alkynylen sind geeignet als Bindungsgruppen. Bevorzugte Bindungsgruppen besitzen zwischen 1 und 4 Kettenatomen und entsprechen der allgemeinen Formel:
  • in welcher Z&sub1;, Z&sub2;, Z&sub3;, und Z&sub4; Atome sind, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefe und Sauerstoff. Bindungsgruppen die drei Kettenatome enthalten, wie etwa,
  • wo R Wasserstoff oder Alkyl darstellt, kann benutzt werden.
  • Besonders bevorzugt werden Bindungsgruppe, die zwei Kettenatome enthalten, wie etwa;
  • Die Bindungsgruppe;
  • besitzt cis- und trans-Formen, und diese beiden Formen und deren Mischungen in allen Verhältnissen liegen in dem Schutzumfang dieser Erfindung.
  • Unsymmetrische Binder, zum Beispiel die Binder
  • können bezüglich ihres Verbindungspunktes zwischen dem Kern des A Ringes und der basische Q Gruppe umgekehrt sein, wie dies dargestellt ist in den unten stehenden Formeln (Iu) und (Iv)
  • Der Substituent Q der Formel (I) ist eine basische Gruppe. Eine basische Gruppe enthält ein oder mehrere basische Radikale, Q&sub1;. Geeignete basische Radikale enthalten ein oder mehrere Stickstoffatome und beinhalten; Amino, Imino, Amidino, N-Alkylamidine, N,N'-Dialkyamidine, N- Arylamidine, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Aminoguanidino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Alkylidenamino, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, Purinyl, 4H- Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Cinnolinyl, Amid, Thioamid, Benzamidino, Pteridinyl, 4aH-Carbozolyl, Carbozolyl, beta-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Pyrimidin, Phenanchrolinyl, Phenazinyl, Phenarsazinyl, Phenothiazinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Chinuclidinyl, Morpholinyl, oder irgendeines der vorhergehenden Radikale, die substituiert sind mit Amino, Imino, Amidino, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Tetrahydroisochinolin, Dihydrosoindol, Alkylidenamino Gruppen oder mit einer Gruppe, die durch die nachfolgende Formel dargestellt ist;
  • Bevorzugt basische Radikale werden ausgewählt unter Amino, Piperidyl, Guanidino und Amidino. Die am meisten bevorzugten basischen Radikale sind Amidino und Piperidyl, dargestellt durch die Formeln;
  • Die basische Gruppe Q kann die Form eines basischen Radikals haben (wie etwa Q&sub1; in der unten stehenden Formel Iw) und an einem cyclischen Ring hängen. Demgemäss kann Q, die basische Gruppe, zwei Teile enthalten, nämlich, (i) ein oder mehrere basische Radikale, Q&sub1;, und (ii) eine ringförmige Gruppe, "D", die zwischen 5 und, 8 Ringatomen besitzt. Der D Ring, gebunden an das A&sub2; Atom des A Rings des bicyclischen Kerns durch die Bindungsgruppe -(L)-, wie oben in der Formel (1) gezeigt. Der D Ring kann auch Substituenten R&sub2;&sub0; aufweisen, welche ausgewählt werden unter Chlor, Fluor oder nicht interferierenden organischen Radikalen. Die R&sub2;&sub0; Substituent können sich auf eine Anzahl t belaufen, wobei t eine ganze Zahl von Null bis zu der Anzahl der unausgefüllten Bindungen in dem D Ring darstellt. Das basische Radikal Q&sub1; ist an dem D Ring befestigt, auf die unten in der Formel (Iw) gezeigte Art und Weise:
  • Geeignete D Ring werden durch einen Kern gebildet, der ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus; Benzol, Cycloheptadien, Cycloheptatrien, Cycloheptan, Cyclohexan, Cyclohexen, Cyclohexadien, Cyclohepten, Cyclooctadien, Cyclooctan, Cyclooctatetraen, Cycloocten, Cyclopentan, Cyclopenten, Imidazol, Isooxazol, Morpholinyl, Oxazol, Piperazin, Piperidin, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, 1H-Tetrazol, Thiazolidin, Thiazol, Thiopyran, 1,3,5-Triazin, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, Dihydrofuran, Dihydropyran, Dioxan, Dioxepin, Dioxolan, Furan, Oxocan, Tetrahydrofuran. Tetrahydropyran, Thiophen, und Tetrahydrothiophen.
  • Die allgemeine Formel (Ix) für die bevorzugten Verbindungen gemäß der Erfindung mit einem basischen Radikal, der an einem cyclischen Ring mit 5 bis 8 Atomen befestigt ist, wie hier unten gezeigt:
  • worin
  • A&sub1;, A&sub3;, A&sub4; unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel, und Stickstoff;
  • A&sub2; unabhängig ausgewählt wird unter Kohlenstoff oder Stickstoff, vorausgesetzt A&sub2; hat eine unausgefüllte Bindung wenn A2 aus N besteht, und vorausgesetzt es bestehen mindestens zwei unter A&sub1;, A&sub2;, A&sub3;, und A&sub4; aus Kohlenstoff;
  • B&sub1;, B&sub2;, B&sub4; unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel, und Stickstoff;
  • B&sub3; unabhängig ausgewählt wird unter Kohlenstoff oder Stickstoff, vorausgesetzt B&sub3; hat eine unausgefüllte Bindung wenn B&sub3; aus N besteht, und vorausgesetzt es bestehen mindestens zwei unter B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;, B&sub4; aus Kohlenstoff;
  • R3 ist ein sauere Gruppe, die ein oder mehrere sauere Radikale enthält;
  • n eine Zahl ist von 0 bis 6;
  • R0 gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt wird unter Wasserstoff, Alkyl, halosubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, substituiertem Amino, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, =O, oder =S; unter der Bedingung dass wenn R&sub0; aus =O oder =S besteht, dann kann nur ein Atom unter B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;, und B&sub4; aus Stickstoff bestehen;
  • m eine Zahl ist von 0 bis 6;
  • R&sub1;&sub0; gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt wird unter Wasserstoff, Alkyl, halosubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, =O, und =s; unter der Bedingung dass nur ein R&sub1;&sub0; aus =O oder =S bestehen kann;
  • t eine Zahl ist von 0 bis 3;
  • R&sub2;&sub0; gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt wird unter Wasserstoff, Halogen, Alkyl, halosubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo;
  • die Bindungsgruppe -(L)- eine Bindung ist oder eine divalente, substituierte oder unsubstituierte Kette mit von 1 bis 10 Atomen, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel, und Sauerstoff; und
  • D ein Ring ist, der gebildet wird von 5 bis 8 Ringatomen und die besagten Ringatome unabhängig ausgewählt werden unter Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel, unter der Bedingung dass mindestens zwei D Ringatome aus Kohlenstoff bestehen;
  • w ein ganze Zahl ist von 1 bis 3
  • Q&sub1; ein basisches Radikal ist.
  • Verbindungen gemäß der Erfindung, die A, B, und D Ringe besitzen sind dargestellt durch die nachfolgenden Formeln (Iy) bis (Iah):
  • Eine bevorzugte basische Gruppe Q besitzt einen sechsgliedrigen D Ring, den die folgende Formel (Iai) zeigt;
  • wo p eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, wie zum Beispiel, die spezifischen Q Gruppen:
  • Eine bevorzugte Ausführungsform der Verbindung gemäß der Erfindung wird durch die nachstehende Formel II dargestellt:
  • In der Formel II besitzt die basische Gruppe an dem Atom A&sub2; des Kerns zwei Teile, nämlich, (i) einen sechsgliedrigen Ring, D, der an der Bindungsgruppe -(L)- befestigt ist, und (ii) ein oder mehrere basische Radikale, Q&sub1;, (wo w eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist) die an dem D Ring befestigt sind. Die basischen Radikale sind so wie sie vorher definiert worden sind.
  • Die Atome D&sub2;, D&sub3;, D&sub4;, D&sub5; und D&sub6; werden unabhängig voneinander ausgewählt unter Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel und das Atom D&sub1; wird ausgewählt unter Kohlenstoff oder Stickstoff; unter der Bedingung dass mindestens zwei von D&sub1;, D&sub2;, D&sub3;, D&sub4;, D&sub5; und D&sub6; aus Kohlenstoff bestehen. Q&sub1; ist ein basisches Radikal, so wie es vorher definiert worden ist. Bevorzugte Ringstrukturen mit anhängendem Q&sub1; sind diejenigen bei welchen die Atome D&sub1;, D&sub2;, D&sub3;, D&sub4;, D&sub5; und D&sub6; einen zyklischen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Pyridin, Piperidin, 1,2-Piperazin, 1,3-Piperazin, 1,4-Piperazin, Pyran, Thiopyran, Thiabenzol, Cyclohexen, und Cyclohexan, wobei Benzol am meisten bevorzugt wird.
  • Ein bevorzugtes basisches Radikal Q&sub1; ist ein Amidinoradikal.
  • Die Substituenten R&sub2;&sub0; sind gleich oder verschieden an einem jeden der Atome D&sub2;, D&sub3;, D&sub5; und D&sub6; und gleich oder verschieden zwischen den Atomen D&sub2;, D&sub3;, D&sub5; und D&sub6; und sie bestehen aus nicht interferierenden organischen Radikalen, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Wasserstoff, Alkyl, halosubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, substituiertem Amino, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, und Sulfo. Die Anzahl, p, der Substituenten R&sub2;&sub0; ist eine ganze Zahl von 0 bis 8, je nach der Summe der Anzahl von unausgefüllten Bindungen, die in den individuellen Atomen D&sub2;, D&sub3;, D&sub5; und D&sub6; anwesend sind.
  • Bevorzugte Verbindungen gemäß dieser Erfindung basieren auf den mit Benzamidin substituierten Kernen von Isochinolin, Isochinolon, Naphthalin, Tetrahydronaphthalin, Dihydronaphthalin, Benzopyran und Tetralon, wie dies zum Teil unten in den Formeln (III) bis (IIIe) illustriert wird:
  • wo -(L)-, n, m, p, R&sub0;, R&sub3;, R&sub1;&sub0; und R&sub2;&sub0; so sind wie dies vorher definiert worden ist. Am meisten bevorzugt sind Verbindungen in welchen R&sub1;&sub0; und R&sub2;&sub0; aus Wasserstoff bestehen und -(L)- zwei Kohlenstoffatome besitzt.
  • Ein anderer bevorzugter Gesichtspunkt gemäß der Erfindung liegt dort wo der D Ring einen oder mehrere (vorzugsweise 1 oder 2) Substituenten enthält, die unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Chlor oder Fluor. Die aus Chlor und Fluor bestehenden Substituenten können an irgendeinem der oben beschriebenen 5- bis 8- gliedrigen D Ringe angefügt werden. Veranschaulichende Verbindungen gemäß der Erfindung mit einer Substitution von sechsgliedrigen D Ringen sind unten in den Formeln (IV) bis (IVb) dargestellt:
  • Ohne durch irgendeine Theorie über die Betriebsweise gebunden zu sein, geht man aber davon aus, dass die Elektronen abziehenden Gruppen, so wie etwa Fluor, die Basizität der basischen Gruppe reduzieren und die orale Bioverfügbarkeit der Verbindungen gemäß der Erfindung verbessern.
  • Spezifische Verbindungen gemäß der Erfindung von dem Isochinolintypus, die sehr stark bevorzugt werden, sind dargestellt durch die nachfolgenden Strukturformeln (V) bis (Vv) oder ein pharmazeutisch akzeptabeles Salz, Solvat oder Prodrugderivat derselben:
  • und Mischungen der Verbindungen (V) bis (Vv).
  • Andere spezifische erfindungsgemäße Verbindungen von dem Naphthalin-/Tetralintypus, die man sehr stark bevorzugt, werden dargestellt von den nachfolgenden Strukturformeln (VI) bis (VIp) oder den pharmazeutisch akzeptabelen Salzen, Solvaten oder Prodrugderivaten derselben:
  • und von Mischungen der Verbindungen (VI bis (VIp).
  • Andere bevorzugte spezifische Verbindungen gemäß der Erfindung sind dargestellt durch die nachfolgenden Strukturformeln (L) bis LXIII) und alle pharmazeutisch akzeptabelen Salze, Solvate und Prodrugderivate derselben:
  • und durch Mischungen von irgendeiner der Formeln (L) bis (LXIII)
  • Andere spezifische Verbindungen gemäß der Erfindung von dem Benzopyrantypus, die sehr stark bevorzugt werden, sind dargestellt durch die nachfolgenden Strukturformeln (VIII) bis (VIIII) oder durch ein pharmazeutisch akzeptabeles Salz, Solvat oder Prodrugderivat derselben:
  • Andere Verbindungen gemäß der Erfindung, die einen bicyclischen Kern mit einem Sauerstoffatom an dem A Ring aufweisen, sind dargestellt durch die nachfolgenden Formeln (IX) bis (IX1):
  • Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen mindestens einen saueren funktionellen Substituenten (nämlich R&sub3; aus der Formel I) und, als solche, sind sie in der Lage Salze zu bilden. Repräsentative pharmazeutisch akzeptable Salze, einschließlich von aber nicht begrenzt auf die Alkali- und Erdalkalisalze, wie etwa Lithium, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Aluminium und dergleichen. Die Salze werden auf zweckdienliche Weise ausgehend von der freien Säure zubereitet, durch Behandlung der sich in Lösung befindlichen Säure mit einer Base oder dadurch, dass man die Säure einem Anionenaustauscherharz in dem Salzzyklus aussetzt.
  • Inbegriffen in der Definition der pharmazeutisch akzeptabelen Salze sind die verhältnismäßig nicht toxischen, anorganischen und organisch Basenzusatzsalze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, zum Beispiel, Ammonium, quaternäres Ammonium, und Aminwirkungen, die abgeleitet werden von stickstoffhaltigen Hasen mit einer ausreichenden Basizität, um mit den Verbindungen gemäß dieser Erfindung Salze zu bilden (siehe, zum Beispiel, S. M. Berge, et. al., "Pharmazeutical Salts," J. Phar. Sci., 66: 1-19 (1977)).
  • Die basischen Anteile der Verbindungen gemäß der Erfindung (nämlich, die Gruppe Q mit der Formel I und die Gruppe Q&sub1; mit der Formel II) können zur Reaktion gebracht werden mit geeigneten organischen oder anorganischen Säuren, um die Salze gemäß der Erfindung zu bilden. Repräsentative Salze beinhalten diejenigen die ausgewählt werden aus der Gruppe mit; Acetat, Benzolsulfonat, Benzoat, Bikarbonat, Bisulfat, Bitartrat, Borat, Camsylat, Karbonat, Chlorid, Clavulanat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanllat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Iodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Malseat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, Oleat, Oxalat, Palmitat, Pantothenat, Phosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Tosylat, Trifluoracetat, Trifluormethylsulfonat, und Valerat.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I) können ebenfalls unter der Form von Zwitterionen auftreten, denn sie enthalten beide sauere und auch basische Funktionalitäten und sind einer Selbst-Protonierung befähigt.
  • Gewisse Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten einen oder mehrere chirale Zentren und können demgemäss in optisch aktiven Formen bestehen. Ebenso, wenn die Verbindungen eine Alkenyl- oder eine Alkenylengruppe enthalten, dann besteht die Möglichkeit von cis- und trans- Isomeren Formen der Verbindungen. Die R- und S-Isomere und Mischungen derselben, einschließlich der racemischen Mischungen, sowie auch die Mischungen von cis- und trans- Isomeren, werden von dieser Erfindung in Betracht gezogen. Zusätzliche unsymmetrische Kohlenstoffatome können anwesend sein in einer Substituentengruppe, wie etwa einer Alkylgruppe. Bei allen solchen Isomeren, sowie auch bei Mischungen derselben, besteht die Absicht dieselben in die Erfindung mit hinein zu beziehen. Wenn ein besonderes Stereoisomer erwünscht ist, dann kann es zubereitet werden mit Hilfe von den in der Technik gut bekannten Verfahren durch Einsatz von stereospezifischen Reaktionen mit Ausgangsmaterialien, welche die unsymmetrischen Zentren enthalten und bereits zerlegt sind oder, gemäß einer Alternative, unter Zuhilfenahme von Verfahren, die, zu Mischungen der Stereoisomere führen und einer nachträglichen Zerlegung durch bekannte Verfahren unterzogen werden.
    • Prodrugderivate von Verbindungen gemäß der Erfindung
  • Prodrugs sind Derivate von Verbindungen gemäß der Erfindung, welche metabolisch spaltbare Gruppen besitzen und welche durch Solvolyse oder unter den physiologischen Bedingungen zu den erfindungsgemäßen Verbindungen führen, welche in vivo pharmazeutisch aktiv sind. Zum Beispiel, Esterderivate von Verbindungen gemäß dieser Erfindung sind oft aktiv in vivo, aber nicht in vitro. Andere Derivate von Verbindungen gemäß dieser Erfindung besitzen eine Aktivität sowohl in ihrer Säureform als auch in ihrer Säurederivatform, aber die saueren Derivatformen bieten des öfteren die Vorteile der Löslichkeit, der Gewebeverträglichkeit, oder der verzögerten Freisetzung in den Organismus der Säugetiere (siehe, Bundgard, H., Design of Prodrugs (Entwurf vob Prodrugs), pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Prodrugs umfassen sauere Derivate, die den beruflichen Praktikern gut bekannt sind, wie zum Beispiel, Ester, zubereitet durch die Reaktion der verwandten Säure mit einem geeigneten Alkohol, oder Amid, zubereitet durch die Reaktion der verwandten saueren Verbindung mit einem Amin. Einfache aliphatische oder aromatische Ester, die von saueren Gruppen abgeleitet sind, die an den Verbindungen gemäß dieser Erfindung hängen, stellen bevorzugte Prodrugs, dar, in manchen Fällen ist es wünschenswert ein Prodrug von dem Doppelestertypus zu erzeugen, wie etwa (Acyloxy)alkylester oder aber auch ((Alkoxycarbonyl)oxy)alkylester.
  • Bevorzugt werden C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub2;-C&sub8; Alkenyl, Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub2; substituiertes Aryl, und C&sub7;-C&sub1;&sub2; Arylalkylester der Verbindungen gemäß der Erfindung (per Formel 1). Besonders bevorzugt werden die C&sub1;-C&sub4; Alkylester, zum Beispiel, wo die R&sub3; sauere Gruppe verestert worden ist, um eine Gruppe zu bilden, die durch eine der nachfolgenden Formeln dargestellt ist:
  • Andere spezifische Prodrugderivate, welche Verbindungen gemäß der Erfindung bilden, werden durch die unten gezeigten Formeln (Xa) und (Xb) dargestellt:
  • Bei acylierten basischen Radikalen, die einen Teil einer basischen Gruppe an den Verbindungen gemäß der Erfindung darstellen, hat es sich herausgestellt, dass sie die Bioverfügbarkeit wesentlich verbessern. Ohne durch irgendeine Theorie über die Betriebsweise gebunden zu sein, geht man davon aus, dass das Herabsetzen der Basizität der basischen Gruppe (Q) die Verbindungen gemäß dieser Erfindung weniger stark einer "Nahrungsmittelwirkung" aussetzt, das heißt, sie zeigen eine gute Verfügbarkeit bei der therapeutischen Verabreichung an ein Tier ohne ein Fasten zu erfordern.
  • Verbindungen gemäß dieser Erfindung können mit Vorteil duale Prodrugderivate sein. Zum Beispiel, die sauere Gruppe (R&sub3;) kann zur Reaktion gebracht werden, um ein Ester zu bilden und die basische Gruppe Q (oder das basische Radikal Q&sub1;) kann zusätzlich zur Reaktion gebracht werden, um ein acyliertes basisches Derivat zu bilden. Ferner können die Prodrugderivate der Verbindungen gemäß dieser Erfindung kombiniert werden mit anderen hierin gelehrten Merkmalen, um die Bioverfügbarkeit zu verbessert, zum Beispiel, die Substitution von Fluoratomen an dem D Ring der Verbindungen gemäß der Formel (II). Diese kombinierten Merkmale führen zu einer Verbindung, wie sie durch die Formel (Xc) dargestellt wird:
  • Eine andere stark bevorzugte Klasse von Prodrugs gemäß der Erfindung sind diejenigen, die gebildet werden durch Acylierung der basischen Radikale (z. Bsp. Q&sub1;), die sich an den Verbindungen gemäß der Erfindung vorfinden. Der Asylteil des acylierten basischen Radikals besitzt die allgemeine Formel:
  • wo R aus C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub2;-C&sub8; Alkenyl, Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub2; substituiertem Aryl, und C&sub7;-C&sub1;&sub2; Aryl alkyl besteht; und X ist eine Bindung, C, O, S, oder N. Vorzugsweise ist R ein C&sub1;-C&sub4; Alkyl und X ist Sauerstoff. Zum Beispiel werden Prodrugs mit acylierten basischen Radikalen gemäß der Erfindung zubereitet und nachfolgend illustriert unter A, B, C, und D:
  • A) Die Acylierung von Amidin führt zu einer Prodrugderivatgruppe
  • B) Die Acylierung eines ringförmigen Amins, wie etwa von Piperidin, führt zu einer Prodrugderivatgruppe:
  • C) Die Acylierung eines primären Amins führt zu einer Prodrugderivatgruppe:
  • D) Die Acylierung eines primären Amins führt zu einer Prodrugderivatgruppe:
  • wo, für die oben illustrierten A, B, C, und D, R so ist wie es oben definiert worden ist für den acylierten Anteil der basischen Gruppe.
  • Die therapeutischen Verbindungen gemäß dieser Erfindung beinhalten Prodrugderivate von bicyclischen Verbindungen mit einem Kern, der gebildet wird aus zwei kondensierten sechsgliedrigen Ringen, A und B, die dargestellt werden durch die Formel (Xd):
  • worin:
  • A&sub1;, A&sub3;, A&sub4; unabhängig ausgewählt werden unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel, und Stickstoff;
  • A&sub2; unabhängig ausgewählt wird unter Kohlenstoff oder Stickstoff, vorausgesetzt dass A&sub2; eine unausgefüllte Bindung besitzt wenn A&sub2; aus N besteht und vorausgesetzt dass mindestens zwei unter A&sub1;, A&sub2;, A&sub3; und A&sub4; aus Kohlenstoff bestehen;
  • B&sub1;, B&sub2;, B&sub4; unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel, und Stickstoff;
  • B&sub3; unabhängig ausgewählt wird unter Kohlenstoff oder Stickstoff, vorausgesetzt B&sub3; hat eine unausgefüllte Bindung wenn B&sub3; aus N besteht und vorausgesetzt es bestehen mindestens zwei unter B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;, B&sub4; aus Kohlenstoff;
  • n eine Zahl ist von 2 bis 6;
  • R&sub1;&sub0; gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt wird unter Wasserstoff, Alkyl, halosubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, substituiertem Amino, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, =O, oder =S; unter der Bedingung dass wenn R&sub0; aus =O oder =S besteht, dann kann nur ein Atom unter B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;, und B&sub4; aus Stickstoff bestehen;
  • m eine Zahl ist von 2 bis 6;
  • R&sub1;&sub0; gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt wird unter Wasserstoff, Alkyl, halosubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, =O, und =S, unter der Bedingung dass nur ein R&sub1;&sub0; aus =O oder =S bestehen kann;
  • die Bindungsgruppe -(L)- eine Bindung ist oder eine divalente, substituierte oder unsubstituierte Kette mit von 1 bis 10 Atomen, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel, und Sauerstoff; und
  • Q&sub2; ausgewählt wird unter (i) einer basischen Gruppe, oder (ii) einer basischen Gruppe, die ein acyliertes basisches Radikal enthält;
  • R&sub1;&sub3; ausgewählt wird unter (i) einer saueren Gruppe, die ein saueres Radikal enthält, oder (ii) einer saueren Gruppe, die ein Esterderivat von einem saueren Radikal enthält;
  • vorausgesetzt dass sich bei Q&sub2; eine basische Gruppe befindet, welche ein acyliertes basisches Radikal enthält oder R&sub1;&sub3; ist ein sauere Gruppe, die ein Esterderivat eines saueren Radikals enthält.
  • Eine bevorzugte Form eines Prodrugderivats ist eine Verbindung mit der Formel (Xd), die eine duale Prodrugfunktionalität besitzt, das heißt, wo Q&sub2; eine basische Gruppe ist, die ein acyliertes basisches Radikal enthält und R&sub1;&sub3; eine sauere Gruppe ist, die ein Esterderivat eines saueren Radikals enthält.
  • Eine andere bevorzugte Form eines Prodrugs ist eine Verbindung mit der Formel (Xd), worin der acylierte Anteil des acylierten basischen Radikals die folgende allgemeine Formel aufweist:
  • wo R besteht aus einem C&sub1;-C&sub8; Alkyl, C&sub2;-C&sub8; Alkenyl, Aryl, C&sub7;-C&sub1;&sub2; substituiertem Aryl, und C&sub7;-C&sub1;&sub2; Arylalkyl; und X ist eine Bindung, C, O, S, oder N, Vorzugsweise ist R ein C&sub1;-C&sub4; Alkyl und X ist Sauerstoff.
  • Die Gruppe Q&sub2; kann aus zwei Teilen bestehen, nämlich, (i) einem oder mehreren Radikalen, die ausgewählt werden unter basischen Radikalen oder acylierten basischen Radikalen von denen ein jedes bezeichnet wird mit "Q&sub3;", und (ii) einer zyklischen Gruppe D (so wie die vorher definierte Strukturformel Iw).
  • Eine allgemeine Formel für die Prodrugderivate gemäß dieser Erfindung ist eine bicyclische Verbindung mit einem Kern, der gebildet wird von zwei kondensierten sechsgliedrigen Ringen, A und B, die dargestellt werden durch die Formel (Xe), oder ein pharmazeutisch akzeptabeles Salz, Solvat oder Prodrugderivat derselben:
  • worin:
  • A&sub1;, A&sub3;, A&sub4; unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel, und Stickstoff;
  • A&sub2; unabhängig ausgewählt wird unter Kohlenstoff oder Stickstoff, vorausgesetzt A&sub2; hat eine unausgefüllte Bindung wenn A&sub2; aus N besteht und vorausgesetzt es bestehen mindestens zwei unter A&sub1;, A&sub2;, A&sub3;, und A&sub4; aus Kohlenstoff;
  • B&sub1;, B&sub2;, B&sub4; unabhängig voneinander ausgewählt werden unter Kohlenstoff, Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff;
  • B&sub3; unabhängig ausgewählt wird unter Kohlenstoff oder Stickstoff, vorausgesetzt B&sub3; hat eine unausgefüllte Bindung wenn B&sub3; aus N besteht und vorausgesetzt es bestehen mindestens zwei unter B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;, B&sub4; aus Kohlenstoff;
  • n eine Zahl ist von 0 bis 6;
  • R&sub0; gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt wird unter Wasserstoff, Alkyl, halosubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Amino, substituiertem Amino, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, =O, oder =S, unter der Bedingung dass wenn R&sub0; aus =O oder =S besteht, dann kann nur eines von B&sub1;, B&sub2;, B&sub3;, und B&sub4; aus Stickstoff bestehen;
  • m eine Zahl ist von 0 bis 6;
  • R&sub1;&sub0; gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt wird unter Wasserstoff, Alkyl, halosubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, =O, und =S, unter der Bedingung dass nur ein R&sub1;&sub0; aus =O oder =S bestehen kann;
  • t eine Zahl ist von 0 bis 3;
  • R&sub2;&sub0; gleich oder verschieden ist und unabhängig ausgewählt wird unter Wasserstoff, Halogen, Alkyl, halosubstituiertem Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo;
  • die Bindungsgruppe -(L)- eine Bindung ist oder eine divalente, substituierte oder unsubstituierte Kette mit von 1 bis 10 Atomen, die ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel, und Sauerstoff; und
  • D ein Ring ist, der gebildet wird von 5 bis 8 Ringatomen und die besagten Ringatome werden unabhängig ausgewählt unter Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, oder Schwefel, unter der Bedingung dass mindestens zwei D Ringatome aus Kohlenstoff bestehen;
  • w ein ganze Zahl ist von 1 bis 3;
  • Q&sub3; ausgewählt wird unter (i) einem basischen Radikal, oder (ii) einem acylierten basischen Radikal;
  • R&sub1;&sub3; ausgewählt wird unter (i) einer saueren Gruppe, die ein saueres Radikal enthält, oder (ii) einer saueren Gruppe, die ein Esterderivat eines saueren Radikals enthält;
  • vorausgesetzt dass Q&sub3; ein acyliertes basisches Radikal ist oder R&sub1;&sub3; ist ein sauere Gruppe, die ein Esterderivat eines saueren Radikals enthält;
  • die ganze Zahl w beläuft sich vorzugsweise auf 1.
  • Es wird in der Formel (Xe) bevorzugt, dass R&sub2;&sub0; aus Chlor und/oder Fluor besteht und dass t gleich 1 oder 2 ist. Auch bevorzugt sind die Verbindungen mit der Formel (Xe) in welcher Q&sub3; ein acyliertes basisches Radikal ist und R&sub1;&sub3; eine sauere Gruppe ist, die ein Esterderivat eines saueren Radikals enthält.
  • Die am meisten bevorzugten acylierten basischen Gruppen sind die Carbaminsäureester der basischen Radikale von Amidin, Piperidin, oder Guanidin. Carbamatsäure C&sub1; bis C&sub4; Alkylester der Amidinradikale sind am höchsten bevorzugt.
  • Carbamatesterprodrugderivate gemäß der Erfindung können zubereitet werden über ein Verfahren, so wie in dem Schema 27 dargestellt ist.
  • Bevorzugte Prodrugderivate der Verbindungen gemäß der Erfindung, die verschiedene der Merkmale besitzen, die in diesem Abschnitt diskutiert werden, sind weiter unten in den Formeln (Xf) bis (Xr) dargestellt:
  • wo, R = -H, -OMe, -OEt, -OPr, C&sub1;-C&sub4; Alkyl; R&sub1;&sub5; = Me, Et, Pr; und
  • wo, R = -H, -OMe, -OEt, -OPr,
  • X = -Cl, -F, -H,
  • R&sub1;&sub5; = Me, Et, Pr.
    • Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung
  • Die allgemeinen Syntheseschemas 1 bis 33, weiter unten, werden benutzt, um die Verbindungen gemäß der Erfindung herzustellen.
  • Die nachfolgenden Abkürzungen werden durchgehend in den Syntheseschemas und in den Beispielen benutzt:
  • TBAF Tetrabutylammoniumfluorid
  • Tf (Triflate) - Trifluormethansulfonat
  • Boc tertiäres Butoxycarbonyl
  • Bn Benzyl
  • But tertiäres Butyl
  • DMF Dimethylformamid
  • TFA Trifluoressigsäure
  • Cbz Benzyloxycarbonyl
  • EDCI 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
  • DMAP Dimethylaminopyridin
  • LHMDS Lithiumhexamethyldisilazan
  • THF Tetrahydrofuran
  • DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
  • Boc20 Di-tert-butyldicarbonat
  • HMDS Hexamethyldisilazan
  • TSOH p-Toluolsulfonsäure
  • MCPBA meta-Chloroperoxybenzoesäure
  • NMO 4-Methylmorpholinperoxid
  • TFAA Trifluoressigsäureanhydrid
  • TBSCL tert-Butyldimethylsilylchlorid
  • TMEDA N,N,N',N'-etramethylethylendiamin
  • LDA Lithiumdiisopropylamid
    • Allgemeine Kommentare
  • Die in den Reaktionsschemas beschriebenen Reaktionen werden durchgeführt indem man die in den Standardhandbüchern beschriebenen und als Referenz angegebenen chemischen Standardmethodologien verwendet. Die Ausgangsmaterialen sind im Handel erhältliche Reagenzien und die Reaktionen werden in standardmäßigen Laboratoriumsglaswaren durchgeführt, dies unter Reaktionsbedingungen bei Standardtemperaturen und - drücken, außer wenn es anders angegeben wird. Schema 1
  • Schema 1 lehrt ein Verfahren zur Zubereitung von 2,6- disubstitutierten Isochinolonen mit einem ethergebundenen isosterischen Paar aus Arginin an C&sub6; und einem Essigsäurerest an der Position 2. In dem ersten Schritt nach dem Schema 1, reagiert Isochinolon (1) mit Benzylbromid in Gegenwart von Kaliumkarbonat in Aceton im Rückfluss, um ein durch Benzyl abgeschirmtes Phenol (2) zu ergeben. Diese Verbindung reagiert mit Natriumhydrid und wird dann an Stickstoff alkyliert mit entweder alpha-Brom-tert- butylacetat oder alpha-Brommethylacetat um ein 2- substituiertes Isochinolon (3a) (6-Benzyloxy-3,4-dihydro-1- oxo-2(1H)isochinolon-essigsäure-1, -dimethylethylester) oder (3b) zu ergeben. Die C&sub6; Benzylgruppe wird nachträglich entfernt mit Wasserstoff und Palladium und eine nachträgliche Alkylierung der 6-Hydroxygruppe wird vollzogen mit K&sub2;CO&sub3; und Alkylbromid, um ein disubstituiertes Isochinolon (5) zu ergeben. Die Verbindung (5) wird dann umgewandelt in das Boc abgeschirmte Amidin (6) durch den Einsatz einer Reihe von Reaktionen, nämlich; (i) Reaktion des Nitrils mit H&sub2;S, (ii) Alkylierung des zwischenstuflichen Thioamids mit Methyliodid, (iii) Reaktion des zwischenstuflichen Thioimidats mit Ammoniumacetat, und (iv) danach Abschirmung des gebildeten Amidins mit Boc, um die Verbindung (6) zu ergeben. Bei der Verbindung (6) wird die Abschirmung aufgehoben mit reiner TFA, um (7) als das TFA Salz zu ergeben. Schema 2
  • Schema 2 beschreibt ein Syntheseverfahren, das sich dazu eignet eine Kohlenstoffsubstitution an der Position C&sub6; des bicyclischen Kerns zu ergeben. In diesem Schema wird die Verbindung (4) aus dem Schema 1, (6-Hydroxy-3,4-dihydro-1- oxo-2(1H)-isochinolonessigsäure-1,1-dimethylethylester), in das Triflat (8) umgewandelt unter Einsatz von Triflatanhydrid und Pyridin. Danach lässt man die Verbindung mit der Acetylenverbindung (9a) oder (9b) in Gegenwart von Palladium reagieren, um zu dem Benzonitril mit Acetylenbindung (10a) oder (10b) zu gelangen. Die Verbindung (10a) oder (10b) wird ihrerseits wieder umgewandelt mit Hilfe desselben Satzes an Prozeduren, die man bereits benutzt hat zur Umwandlung der Verbindung (5), nämlich (6-[ (4 Cyanphenyl)methoxy]-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolonessigsäure-1,1-dimethylethylester) in die Verbindung (6), d. h. (6-[[4-(1,1 Dimethylethoxycarbonylaminoiminomethyl) phenyl]methoxy]-3,4-dihydro-1-oxo-2(1H)isochinolonessigsäure -1,1-dimethylethylester), um zu dem Amidinerzeugnis (11a) oder (11b) zu gelangen. Bei den Verbindungen (11a) oder (11b) kann die Abschirmung ebenfalls erneut mit TFA aufgehoben werden, um die Verbindung (12a) oder (12b) zu ergeben. Gemäß einer Alternative, kann das Zwischenstufenprodukt (10a) oder (10b) entweder teilweise oder ganz hydrogeniert werden, wie dies in dem Schema gezeigt wird, und zu der Verbindung mit der Alkylen- oder der Alkenylenbindung (13a) oder (13b) zu führen. Die Verbindung (13a) oder (13b) wird wieder umgewandelt unter Einsatz der Umwandlung des Nitrils zu dem Amidin, die vorher beschrieben worden ist (Schema 1, Schritte 5 > 6), um die Verbindung (14a) oder (14b) zu ergeben, bei der nachträglich die Abschirmung mit Hilfe von TFA aufgehoben wird um zu der Verbindung (15a) oder 15b zu führen. Schema 3
  • Schema 3 beschreibt die Zubereitung von Isochinolonen, die eine Stickstoffsubstitution an C&sub6; aufweisen. Dieses Schema beginnt mit Triflat (8), dessen Zubereitung vorher im Zusammenhang mit dem Schema 2 beschrieben worden ist. Das Triflat wird umgewandelt in das Arylester (16), über den Einsatz von Palladium, Kohlenstoffmonoxid und Methanol. Der Ester (16) wird dann in wässerigem THF mit Lithiumhydroxid verseift. Die freie Säure (7) wird alsdann einer Curtius Umlagerung unterzogen (nämlich, der Bildung eines Isocyanats durch thermische Zersetzung von Acylaziden). Das erforderte Acylazid wird mit einem Triphenylphosphorylazid gebildet und dann in situ pyrolisiert, um ein Isocyanat zu ergeben, das dann mit Benzylalkohol abgeschieden wird und ein durch Cbz abgeschirmtes Anilin (18) ergibt. Das CBz-Anilin (18) wird dann in das freie Amin (19) umgewandelt mit Hilfe einer katalytischen Hydrogenierung. Das Amin (19) wird dann acyliert mit Paracyanbenzoesäure in Gegenwart von EDCI und DMAP und ergibt die amidgebundene Verbindung (20). Die Verbindung (20) wird dann umgewandelt in das durch Boc abgeschirmte Amidin (21), erneut unter Einsatz der Bedingungen aus Schema 1, und bei dieser Verbindung wird die Abschirmung dann mit TFA aufgehoben, um die Verbindung (22) zu ergeben. Schema 4
  • Schema 4 beschreibt wie man die 2,6- disubstitutierten Isochinilone herstellen soll, in welchen die 2-Position mit einer Aspartinsäurehälfte substituiert ist. Das Schema 4 startet mit der Verbindung (3b), dessen Zubereitung in dem Schema 1 beschrieben worden ist. Die Verbindung (3b) wird deprotoniert mit LHMDS und das sich ergebende Anion wird abgeschreckt mit alpha-Brom-n- Butylacetat um die Verbindung (23) zu ergeben. Diee 6- Benzylgruppe der Verbindung (23) wird entfernt mit Palladium und Wasserstoff, um zu dem freien Phenol (24) zu führen. Die Verbindung (24) wird dann alkyliert, wie dies für die Zubereitung der Verbindung (5) in dem Schema 1 beschrieben worden ist. Der Methylester (25) wird dann mit Lithiumhydroxid in THF verseift, um das freie Carboxylat (26) zu ergeben. Das freie Carboxylat wird dann gekoppelt mit einer Vielfältigkeit von Aminen in Gegenwart von EDCI und DMAP, um zu den halben Amidestern (27a) bis (27e) zu führen. Die halben Amidester (27a) bis (27e) werden dann umgewandelt, wobei man wieder dieselbe Prozedur einsetzt wie sie vorher beschrieben worden ist für das Schema 1 (Schritte 5-6), und sie führen zu den durch Boc abgeschirmten Amidinen (28a) bis (28e). Bei dem durch Boc abgeschirmten Amidin wird die Abschirmung dann mit TFA aufgehoben, um die Verbindungen (29a) bis (29e) zu ergeben. Schema 5
  • Schema 5 beschreibt die Zubereitung der 2,6- disubstitutierten Isochinilone in welchen die 2-Position substituiert wird durch ein aus Aspartat bestehendes isosterisches Paar. Die Verbindungen gemäß Schema 5 unterscheiden sich von den nach Schema 4 zubereiteten Verbindungen dadurch, dass die R Gruppe der Verbindung (36) nach Schema 5 keine Amidbindung enthält wie die Verbindungen (29a) bis (29e) aus Schema 4. Die Verbindung (2), das Ausgangsmaterial, wird zubereitet durch das Verfahren aus Schema 1, dann wird sie acyliert mit einer Vielfältigkeit von aktivierten Säure (Säurehalogenide oder Anhydride), um die korrespondierenden Imide (30a) bis (30e) zu ergeben. Danach wird das Imid bei seinem exocyclischen Carbonyl selektiv reduziert mit DIBAH und dann eingeschlossen mit saurem Methanol, um die alpha-Methoxyamide (31a) bis (31e) zu ergeben. Gemäß einer Alternative können die alpha- Methoxyamide (31) zubereitet werden durch Reaktion des Natriumsalzes von (2) mit einem geeigneten alpha-Chlorether (37). Alle alpha-Methoxyamide (31a) bis (31g) werden zur Reaktion gebracht mit Bortrifluoridetherat in Gegenwart eines Ketenacetals, um die beta,beta-disubstitutierten Propionate (32a) bis (32g) zu ergeben. Danach wird die Benzylgruppe aus der 6 Position durch katalytische Hydrierung entfernt und die Phenole können erneut alkyliert werden, dies auf die gleiche Art und Weise wie es gezeigt worden ist für das Schema 1 (Schritte 4 > 5), um die ethergebundenen Nitrile (34a) bis (34g) zu ergeben. Dieses Nitril kann dann umgewandelt werden in das Boc geschützte Amidin (35a) bis (35g), wie in dem Schema 1 (Schritte 5 > 6) gezeigt. Danach ergibt die Aufhebung des Schutzes die endgültigen Verbindungen (36a) bis (36g). Schema 6
  • Schema 6 beschreibt die Zubereitung von Verbindungen gemäß der Erfindung mit einem Tetralonkern. 6- Methoxy-2-Tetralon (38) wird zur Reaktion gebracht mit tert- Butyldiethylphosphonacetat um den ungesättigten Ester (39) zu ergeben. Eine anschließende Hydrierung entfernt die Ungesättigtheit, um zu der Verbindung (40) zu führen. Die Verbindung (40) wird mit Bortribromid behandelt und das rohe Erzeugnis wird erneut mit HCl und Ethanol verestert und ergibt (41). Das Phenol (41) wird dann alkyliert auf die gleiche Art und Weise wie in dem Schema 1 (Schritt 4-5) angezeigt worden ist und es führt zu (42). Das Nitril kann dann umgewandelt werden in das Boc gechützte Amidin (43), wie im Schema 1 (Schritt 5-6) gezeigt. Der Amidinester (43) wird dann mit Natriumhydroxid verseift und ergibt die Verbindung (44), bei welcher dann später der Schutz aufgehoben wird mit TFA und Anisol, um das endgültige Erzeugnis (45) zu ergeben. Schema 7
  • Schema 7 beschreibt die Zubereitung von Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine Guanidingruppe als die basische Funktionalität aufweisen. Phenol (4), zubereitet im Schema 1, wird alkyliert mit Brom (51) (zubereitet aus dem Dibromid und Kaliumphthalimid) und ergibt das Addukt (46). Bei dieser Verbindung wird der Schutz mit wässerigem Hydrazin aufgehoben und ergibt das Amin (47). Die Verbindung (47) wird umgewandelt in das geschützte Guanidin (49) mit N,N'-bis(tert-Butoxycarbonyl)- S-methyl-isothioharnstoff. Bei der Verbindung (49) wird der Schutz mit TFA aufgehoben und es ergibt sich das Produkt (50) als das Trifluoracetatsalz. Schema 8
  • Das Schema 8 beschreibt die Zubereitung der Verbindungen gemäß der Erfindung, die eine Amingruppe als die basische Funktionalität aufweisen.
  • Die Verbindung (33a), zubereitet in dem Schema 5, wird gekoppelt mit Alkohol (51) (zubereitet aus 3-(4- Pyridyl)-propanol unter Einsatz von Standardprotokollen) unter Verwendung von Triphenylphosphen und Diethylazodicarboxylat und führt zu der Verbindung (52). Bei der Verbindung (52) wird der Schutz mit reinem TFA aufgehoben und es ergibt sich das Produkt (53) als das TFA- Salz. Schema 9
  • Schema, 9 beschreibt die Zubereitung von 2-6 disubstitutiertem Tetralin, in welchem die Position 2 besetzt ist durch einen a-Alkoxyessigsäurerückstand und die Position 6 hält entweder ein ethergebundenes Benzamidin oder eine ethergebundene 4-Alkylpiperidinhälfte zurück. Das Schema beginnt mit 6-Methoxy-2-tetralon (60), welches anschließend behandelt wird mit NaBH&sub4; und dann mit DIBAH, um zu der Dihydoxyverbindung 62 zu fuhren. Das Phenolhydroxyl kann selektiv alkyliert werden mit entweder (a-Brom-p- tolunitril oder dem geeigneten 4-Alkylpiperidin und es ergeben sich die respektiven Verbindungen 63 und 67. Beide Verbindungen werden dann alkyliert mit tert-Butylbromacetat unter den Bedingungen einer Phasenübertragung und sie führen zu 64 und 68. Das Nitril 64 wird umgewandelt in das Boc geschützte Amidin 65 und dann in das Produkt 66 unter Einsatz der gleichen Sequenz an Reaktionen wie dies in Schema 1 beschrieben worden ist. Die Verbindung 68 wird umgewandelt in das Produkt 69, bei welchem der Schutz durch eine Behandlung mit TFA vollkommen aufgehoben worden ist. Schema 10
  • Schema 10 unterstreicht die Zubereitung des 2,6- disubstitutierten Tetralons, in welchem sich eine α- Aminoessigsäurehälfte an der Position 2 befindet und ein ethergebundenens 4-Alkylpiperidin sich ausgehend von der Position 6 erstreckt. Das Alhohol 67, zubereitet im Schema 9, wird oxidiert mit DMSO und TFAA unter Einsatz der Bedingungen von Swern und führt zu dem Keton 70, das reduzierend aminiert wird mit Glycin-tert-butylester und 71 ergibt. Bei diesem Material wird dann der Schutz aufgehoben mit TFA, was zu 72 führt. Schema 11
  • Schema 11 unterstreicht die Zubereitung des 2,6- disubstitutierten Tetralins in welchem die Position 2 einen α-Aminoessigsäurerückstand zurückhält und die Position 6 durch ein ethergebundenes Benzamidin besetzt ist. Die Synthese beginnt mit dem Alkohol 63 (Schema 9), das oxidiert wird mit TFAA und DMSO (Verfahren von Swern) und zu dem. Keton 73 führt. Dieses Material wird dann reduzierend aminiert mit Glycin-tert-butylester und führt zu 74. Der sekundäre Stickstoff ist dann entweder Boc geschützt (76) oder acyliert (75). Das Boc-derivat wird dann umgewandelt in das geschützte Amidin 77 unter Einsatz der gleichen Sequenz an Reaktionen, die in dem Schema 1 hervorgehoben worden sind. Bei dem Material wird der Schutz dann volkommen aufgehoben mit TFA und es ergibt sich 78. Auf eine ähnliche Art und Weise wird das Acetylderivat 75 umgewandelt in das Produkt 80. Schema 12
  • Schema 12 unterstreicht die Zubereitung des Tetralins, das einen Essigsäurerückstand bei C&sub2; besitzt und ein amidgebundenes Benzamidin bei C&sub6;. In dem ersten Schritt wird Tetralon 81 mit NaBH&sub4; reduziert und der erzielte instabile Alkohol wird mit TSOH in Benzol dehydriert und ergibt das Dihydronapthalin 82. Die Osymylation von 82 ergibt das Diol 83, das dann der Einwirkung von TSOH in Benzol im Rückfluss unterzogen wird. Das auf diese Weise gebildete instabile 2-Tetralon wird nicht isoliert sondern es kann vielmehr mit dem Natriumsalz des tert- Butyldiethylphosphonoacetats reagieren und den ungesättigten Ester 84 als eine Mischung von Olefinisomeren ergeben. Dieses Material wird einer Hydrierung über Palladium unterzogen, was eine Sättigung des Olefins und eine Entfernung der CBz-Gruppe bewirkt und zu dem Anilin 85 führt. Die Acylierung von 85 mit 4-Cyanbenzoesäure wird mit der Hilfe von EDCI vollzogen und das resultierende Amid 86 wird umgewandelt in das Boc geschützte Amidin 87 wenn man Bedingungen anwendet, die vorher im Rahmen von Schema 1 beschrieben worden sind. Das Entfernen der Boc-Hälfte und die Spaltung des tert-Butylesters wird mit Hilfe von TFA durchgeführt und es ergibt sich 88. Schema 13
  • Schema 13 beschreibt die Zubereitung von Tetralinderivaten in welchen die Position 2 substituiert ist mit einer α-Alkoxyessigsäurehälfte und die Position 6 substituiert ist durch ein amidgebundenes Benzamidin. In diesem Schema wird es der Verbindung 82 aus Schema 12 erlaubt mit NaH und Benzylbromid zu reagiren, was zu tertiärem Carbamat 88 führt. Dieses Material wird dann einer Osmylation und Dehydrierung unterzogen, auf dieselbe Art und Weise wie dies für die Verbindung 83 in dem Schema 12 beschrieben worden ist. Das gebildete instabile 2-Tetralon wird unverzüglich mit NaBH&sub4; zu dem Alhohol 90 reduziert. Dieses Material wird alkyliert mit tert-Butylbromacetat unter den Bedingungen einer Phasenübertragung und es ergibt sich daraus der Ether 91. Die katalytische Hydrierung setzt die 6-Aminohälfte (92) frei, die acyliert wird mit 4- Cyanbenzoesäure in Gegenwart von EDCI um zum Produkt 93 zu führen. Das Nitril 93 wird in Boc geschütztes Amidin 94 umgewandelt. dies unter Einsatz der in Schema 1 beschriebenen Serien an Umwandlungen. Ein gleichzeitiges Aufheben des Schutzes der Amidin- und Säurehälften wird mit TFA durchgeführt und ergibt das endgültige Produkt 95. Schema 14
  • Schema 14 unterstreicht die Synthese von Tetralonen, die eine Essigsäurehälfte an der Position 2 trägen und entweder ein amidgebundenes Benzamidin oder ein amidgebundenes 4-Alkylpiperidin an der Position 6. Das Schema beginnt mit dem Tetralon 96, dem es erlaubt wird mit Glyoxylsäure in Gegenwart von NAOH zu reagieren, was zu dem Kondensationsprodukt 97 führt. Der ungesättigte Ester 97 wird mit Zn in HOAC reduziert und die entstehende Verbindung wird umgewandelt in das Anilin 98, dadurch dass zuerst das Acetat mit 6 N HCl entfernt wird und dann die Säurehälfte mit ethanolischen HCl verestert wird. Dieses Material wird dann mit 4-Cyanbenzoesäure acyliert, über die Einwirkung von EDCI, und ergibt das Produkt 99. Die Nitrilhälfte von 99 wird umgewandelt in Boc geschütztes Amidin 100, dies unter Einsatz einer Reihe von Reaktionen, die in dem Schema 1 beschrieben worden sind Die Verseifung der Esterhälfte mit NAOH, gefolgt von einer Behandlung mit TFA, ergibt 102.
  • Verbindungen die ein amidgebundenes 4- Alkylpiperdin enthalten, können zubereitet werden durch Acylierung von Anilin 98 mit 103 und, führen zu dem Analog 104. Die Verseifung des Esters 104, gefolgt von der Aufhebung des Schutzes des Piperidins durch TFA ergibt 106. Schema 15
  • Schema 15 lehrt ein Verfahren für die Zubereitung von Tetralonderivaten, in welchen die Position 2 besetzt ist von einer ungesättigten Säure und die Position 6 substituiert ist entweder durch ein amidgebundenes Benzamidin oder durch ein 4-Akylpiperidin. In dem ersten Schritt kann die Verbindung 97 (Schema 14) umgewandelt werden in Anilin 107 durch Entfernen des Acetats mit 6 N HCl und einer nachträglichen Veresterung mit ethanolischen HCl. Dieses Material kann dann acyliert werden entweder mit 4- Cyanbenzoesäure oder mit dem geeigneten 4-Alkylpiperidin (103). In dem ersten Fall kann das Nitril 111 umgewandelt werden in das Amidin 112, dies unter Einsatz der gleichen Sequenz an Reaktionen wie sie für das Schema 1 vorgeschrieben worden sind. Die Verseifung von 112, gefolgt von der Behandlung mit TFA, müsste 114 ergeben. Das Piperidinaddukt 108 kann einer Verseifung unterzogen werden und die TFA Aufhebung des Schutzes führt auf ähnliche Weise zu 110. Schema 16
  • Schema 16 beschreibt die Zubereitung von Dihydronapthalinderivaten, die eine Essigsäurehälfte in der Position 2 enthalten und ein amidgebundenes Benzamidin in der Position 6. Es wird dem Tetralon 100 (Schema 14) erlaubt mit NaBH&sub4; in Ethanol zu reagieren, was zu dem instabilen Alkohol 115 führt. Dieses Material wird mit TSOH in THF behandelt und ergibt das deshydratierte Produkt 116. Die Esterverseifung, gefolgt von einer Aufhebung des Schutzes an dem Amidin mit TFA, ergibt das gewünschte Produkt 118. Schema 17
  • Schema 17 umreißt die allgemeine Zubereitung von 2,6-disubstitutierten Tetralonen, in welchen die Position 2 mit einem Essigsäurerückstand substituiert ist und die 6 Position ein amidgebundenes halogensubstituiertes Benzamidin enthält. Es wird dem Anilin 98 (zubereitet in dem Schema 14) erlaubt zu reagieren mit Benzoesäure 119 (zubereitet aus 4- Amino-2-fluortoluol unter Einsatz von standardgemäßen Verfahren) in Gegenwart von EDCI und DMAP. Das erzielte Amid (120) wird umgewandelt in das von Boc geschützte Amidin 121, unter Einsatz der gleichen Prozeduren, wie sie für das Schema 1 umrissen worden sind. Die Esterhälfte wird dann hydrolysiert und führt zu der Säure 122 und wird danach mit TFA behandelt, um die Verbindung 123 zu ergeben. Schema 18
  • Schema 18 lehrt ein Verfähren für die Zubereitung von 2,6-disubstitutierten Naphthalinen mit einem Essigsäurerückstand in der Position 2 und einem isosterischen Paar an ethergebundenem Arginin in der Position 6. Bei dem ersten Schritt in dem Schema 18 wird Bromnapthalin 124 einer Transmetalation mit t-BuLi unterzogen und das resultierende Anion wird mit Ethyloxalat abgeschreckt. Das sich ergebende Addukt 125 wird dann mit NaBH&sub4; reduziert und der gebildete Alkohol wird mit Essigsäureanhydrid acyliert. Eine katalytische Hydrierung entfernt das Benzilacetat und setzt die 6-Hydroxyhälfte frei, um die Verbindung 126 zu ergeben. Das freie Phenol wird dann alkyliert mit α-Brom-p-tolunitril in Gegenwart Von. K&sub2;CO&sub3; und führt zu dem disubstitutierten Naphthalin 127. Die Nitrilhälfte wird dann umgewandelt in das Boc geschützte Amidin 128, dies unter Einsatz der gleichen Sequenz von Reaktionen wie vorher im Rahmen des Schemas 1 beschrieben worden ist.
  • Die Verseifung des Esters zu 128, gefolgt von einer Entfernung der Boc Gruppe mit TFA, ergibt die Endverbindung 130. Schema 19
  • Schema 19 beschreibt die Zubereitung von disubstitutierten Tetrahydroisochinolinderivaten mit einer Essigsäurehälfte in der Position 2 und entweder einem ethergebundenen Benzamidin oder einer 4-Alkylpiperidinhälfte in der Position 6. Der anfängliche Isochinolinkern wird zubereitet durch Reduktion mit Hilfe von LiAlH&sub4; eines benzylgeschützten Isochinolons 2 (Schema 1). Dieses Material wurde verarbeitet dadurch, dass entweder der BOC Schutz zu der Verbindung 131 führte oder es alkyliert wurde mit tert- Butylbromacetat und zu der Bildung von 132 führte. Das mit Boc geschützte Material wurde einer Hydrierung unterzogen welche das C&sub6; Phenol freisetzte, das dann alkyliert wurde mit α-Bromtolunitril und zu dem Addukt 137 führte. Die Boc Gruppe dieser Verbindung wurde einer Spaltung mit TFA unterzogen und das resultierende Amin wurde dann mit tert- Butylbromacetate alkyliert und führte zu der Verbindung 138 Diese Verbindung wurde umgewandelt in das Boc geschützte Amidin 139 und dann, nachdem der Schutz aufgehoben worden war, zu der Variante 140, unter Einsatz der Prozeduren die im Schema 1 umrissen worden sind. Die N-alkylierte Verbindung 132 wurde auf ähnliche Weise einer Hydrierung unterzogen und das resultierende Phenol wurde mit dem geeigneten 4-Alkylpiperidin alkyliert und ergab 134. Bei diesem Material wurde der Schutz aufgehoben mit TFA und es ergab sich 135. Schema 20
  • Das Schema 20 lehrt die Zubereitung der 2,6- disubstitutierten Tetrahydroisochinolinderivate, die einen Essigsäurerückstand an der Position 2 tragen und ein amidgebundenes Benzamidin an der Position 6. Die Synthese beginnt mit der sauren Hydrolyse der 6-Acetamidogruppe des Isochinolons 141 und führt zu dem Anilin 142. Das rohe Material wird dann der Einwirkung von Benzylbromid und K&sub2;CO&sub3; in CH&sub3;CN unterzogen und ergibt eine Mischung von mit Mono- einer Di-benzyl geschützten Isochinolonen. Diese. Mischung wird einer Reduktion mit LiAlH&sub4; unterzogen, welche zu dem Tetrahydroisochinolin führt, welches unmittelbar behandelt wird mit di-tert-Butyldikarbonat. Das gebildete durch Boc geschützte Material wird dann einer Hydrierung über Palladium unterworfen und liefert das Anilin 143. Dieses Material wird mit p-Cyanbenzoesäure acyliert und ergibt 144. Die Behandlung dieses Materials mit TFA gibt das sekundäre Amin, das alkyliert wird mit tert-Butylbromacetat, was zu 145 führt. Die Umwandlung von 145 zu dem Boc geschützten Amidin 246 und dann zu dem gleichzeitigen Erzeugis 147 mit aufgehobenem Schutz, wird bewerkstelligt unter Einsatz der gleichen Prozeduren wie die in dem Schema 1 umrissenen. Schema 21
  • Schema 21 beschreibt ein Syntheseverfahren das geeignet ist für die Bildung von 2,6-disubstitutierten Tetralinen, die eine Propionat- oder eine Propenoathälfte an der Position 2 und ein amidgebundenes Benzamidin an der Position 6 enthalten. Bei dem ersten Schritt wird Nitroester 148 mit LiBH&sub4; reduziert und bei dem resultierenden Alkohol wird der Schutz aufgehoben in der Form des entsprechenden TBS Ethers. Die Verbindung 149 wird dann einer Hydrierung unterzogen und das gebildete Anilin wird unmittelbar mit EDCI und p-Cyanbenzoesäure behandelt und führt zu dem Amid 150. Die Silylgruppe von 150 wird entfernt und der abgeleitete Alkohol wird einer Oxidation unterzogen mit DMSO und Oxalylchlorid (Verfahren von Swern). Das auf diese Weise gebildete Aldehyd wird nicht gereinigt, aber es wird ihm erlaubt mit dem Natriumsalz von t-Butyldiethylphosphonacetat zu reagieren, was zu einem trennbaren Gemisch von 151 (cis) und 152 (trans) Olefinisomeren führt. Das trans-Isomer 152 wird umgewandelt in das Boc geschützte Amidin und dann in die Verbindung 155 mit aufgehobenem Schutz, unter Einsatz der Sequenz wie sie in dem Schema 1 beschrieben worden ist. Das cis-Isomere wird einer Hydrierung über Palladium unterzogen, um das gesättigt Analog 153 zu ergeben. Dieses Material wird auch umgewandelt in das Boc geschützte Amidin und dann zu dem gleichzeitigen Erzeugnis mit aufgehobenem Schutz 154, so wie in dem Schema 1 beschrieben wird. Schema 22
  • Das Schema 22 beschreibt ein Syntheseverfahren für disubstitutierte Tetraline, die einen α- Alkoxyessigsäurerückstand bei C&sub2; und bei C&sub6; ein carboxylgebundenes Benzamidin tragen. Dieses Schema beginnt mit 6-Brom-2-tetralon (156) das reduziert wird mit NaBH&sub4; und der resultierende Alhohol, der geschützt ist als der tert- Butyldimethylsilylether (TBS) desselben, gibt 157. Die Behandlung dieser Verbindung mit t-BuLi bewirkt einen Auistausch Halogen-Metall und das gebildete Anion wird mit CO&sub2; abgeschreckt. Das entstehende Carboxylat wird dann unmittelbar umgewandelt in das Benzylester mit Benzylalhohol und EDCI. Die TBS Gruppe wird während der Aufarbeitung mit TBAF entfernt und gibt den Alhohol 158. Das freie sekundäre Hydroxyl wird alkyliert mit tert-Butylbromacetat unter Anwendung von Phasenübertragungsbedingungen und das 6- Carboxylat wird freigesetzt über eine katalytische Hydrierung und führt zu 159. Das Amid 160 ist das Resultat davon, dass man es 159 erlaubt mit 4-Cyananilin in Gegenwart von EDCI und DMAP zu reagieren. Das Nitril 160 wird umgewandelt zu dem BOC geschützten Amidin und danach zu 161 mit volkommen aufgehobenem Schutz, dies unter Anwendung der Bedingungen die im Schema 1 umrissen sind. Schema 23
  • Das Schema 23 umreißt die Zubereitung von Tetralinen, die einen Essigsäurerückstand bei C&sub2; und bei C&sub6; ein carboxylgebundenes Benzamidin besitzen. Bei dem ersten Schritt wird Bromtetralon 156 mit Ethylenglycol und TsOH unter dehydrierenden Bedingungen behandelt und führt zu dem Ketal 262. Dieses Material wird behandelt mit t-BuLi und das resultierende Anion wird mit CO&sub2; abgeschreckt. Die gebildete Säure wird unmittelbar mit Benzylalhohol und EDCI verestert und führt zu 163. Das Spiroketal, das in 163 enthalten ist, wird mit wässeriger HCl in Aceton gespalten und es wird dem gebildeten Keton erlaubt mit dem Natriumsalz von tert- Butyldiethylphosphonacetat zu reagieren und 164 zu ergeben, als eine Mischung von Olefinisomeren. Eine katalytische Hydrierung über Pd entfernt die Ungesättigtheit und setzt das C&sub6; Carboxylat frei und ergibt die Säure 165. Die Kondensation dieser Verbindung mit 4-Aminobenzonitril ergibt das Amid 166. Die Umwandlung von 166 zu dem Boc geschützten Amidin 167 und dann zu der endgültigen Verbindung 168 wird vollzogen unter Einsatz der gleichen Sequenz wie sie im Schema 1 umrissen worden ist. Schema 24
  • Das Schema 24 beschreibt die Zubereitung von 3,7- disubstitutierten Benzopyranen, in welchen die Position 3 substituiert ist mit einer α-Alkoxyessigsäurehälfte und die Position 7 substituiert ist mit einem amidgebundenen Benzamidin. Die Synthese beginnt mit der allylsubstituierten aromatischen Verbindung 169. Die Hydrolyse von Acetamid wird mit NAOH in ETOH (Claisens- Alkali) vollzogen und das resultierende Anilin wird erneut geschützt in der Form seines CBz-Gegenstücks. Das freie Phenol wird dann mit Essigsäureanhydrid acyliert und ergibt 170. Das Olefin kann mit MCPBA reagiren und führt zu dem korrespondierenden Epoxid, das in Gegenwart von NaI umgelagert wird und zu einer Mischung von 3-Hydroxy- und 3- Acetonbenzopyran führt. Diese Mischung wird dann behandelt mit LIOH und ergibt den Alkohol 171. Die Alkoholhälfte von 171 wird dann umgewandelt in seinen TBS-Ether und die resultierende Verbindung wird am Stickstoff alkyliert, um die voll geschützte Verbindung 172 zu ergeben. Die Freisetzung des C&sub3; Hydroxy mit TBAF, gefolgt von der Alkylierung mit tert-Butylbromacetate, unter der Bedingung einer Phasenübertragung, ergibt 173. Die katalytische Hydrierung liefert das Anilin 174, das acyliert wird mit 4- Cyanbenzoesäure, um das Amid 175 zu leifern. Dieses Material wird zuerst umgewandelt in das korrespondierende geschützte Benzamidin 176 und dann zu dem gleichzeitigen Erzeugnis 177 mit aufgehobenem Schutz, dies unter Einsatz der gleichen Sequenz der Ereignisse wie sie im Schema 1 umrissen sind. Schema 25
  • Das Schema 25 umreißt die Zubereitung von 2,6- disubstitutierten Tetralonen, in welchen die Position 2 substituiert ist durch eine Essigsäurehälfte und die Position 6 substituiert ist durch entweder ein alkoxygebundenes Benzamidin oder durch ein alkoxygebundenes 4-Alkylpiperidin. Bei dem ersten Schritt wird Tetralon 178 mit NAOH und Glyoxylsäure behandelt und führt zu dem Addukt 179. Dieses Material wird mit Zn in Essigsäure reduziert und die resultierende Säure (180) wird zur Reaktion gebracht mit Diphenyldiazomethan und ergibt das Benzhydrylester 181. Das freie Phenol kann dann alkyliert werden mit α-Brom-p- tolunitril um 184 zu ergeben, oder mit dem geeigneten 4- Alkylpiperdin, um zu 182 zu führen. Das Nitril 184 wird dann umgewandelt in das korrespondierende Boc geschützte Amidin 185 und dann zu der Verbindung 186, bei welcher der Schutz vollkommen aufgehoben ist, dies unter Einsatz der gleichen Sequenz von Reaktionen wie dies im Schema 1 umrissen worden ist. Bei der Verbindung 182 wird der Schutz mit TFA aufgehoben, um die Verbindung 183 zu ergeben. Schema 26
  • Das Schema 26 lehrt ein Verfahren für die Zubereitung von Tetrahydroisochinolinen, in welchen die Position 2 substituiert ist durch einen Oxaminsäurerückstand und die Position 6 enthält ein ethergebundenes Benzamidin. Bei dem ersten Schritt wird Isochinolon 2 mit LiAlH&sub4; behandelt und das sich ergebende Produkt aus der Reduktion wird mit Methyloxalylchlorid acyliert und führt zu der Verbindung 187. Dieses Material wird einer Hydrierung unterzogen und das resultierende Phenol wird alkyliert mit entweder α-Bromtolunitril oder mit dem geeigneten 4- Alkylpiperidin, um zu den Verbindungen 191 bzw. 189 zu führen. Die Nitrilhälfte von 191 wird umgewandelt in das Boc geschützte Amidin 192, wobei man dieselben Prozeduren einsetzt wie diejenigen die im Schema 1 beschrieben worden sind. Dieses Material wird dann verseift mit NAOH und die resultierende Säure wird mit TFA behandelt und ergibt 193. Die Verbindung 190 wird zubereitet indem man eine ähnlich der Verseifung verlaufende den Schutz aufhebende Sequenz zum Einsatz bringt. Schema 27
  • Das Schema 27 beschreibt die Acylierung der Amidinhälfte, die in den 2,6-disubstitutierten Tetralonen 365 und 366 enthalten ist, welch letztere ausgehend von den Verbindungen 102 und 123 (Schema 14 bzw. 17) zubereitet werden durch eine Veresterung mit Ethanol. Die Acylierung wird durchgeführt durch Reaktion der Benzamidin enthaltenden Verbindung mit einem Alkylchloroformat in Gegenwart einer wässerigen Base, um so die Derivate 367 bis 370 zu bilden. Diese Materialien können dann einer Verseifung mit NAOH in Ethanol unterzogen werden und die freie Säure (siehe 371 in Schema 27) liefern. Schema 28
  • Die Prozedur nach Schema 27 ist allgemein und sie ist auch bei den Verbindungen, die einen Isochinolonkern enthalten, eingesetzt worden, wie dies im Schema 28 dargestellt ist. Auf eine ähnliche Weise kann man auch N- acylierte Derivate der Benzamidin enthaltenden Tetrahydroisochinoline oder Benzopyrane zubereiten. Schema 29
  • Das Schema 29 beschriebt die Zubereitung von 2,6- disubstitutierten Tetralonen, in welchen di Position 2 von einem Essigsäurerückstand besetzt ist und die Position 6 behält eine amidgebundene 4-Propenoylpiperidinhälfte. Bei dem ersten Schritt wird der Alkohol 384 (zubereitet aus 4- Pyridylcarbinol durch Hydrierung und Schutzabschirmen) mit Oxalylchlorid und DMSO oxidiert und führt zu dem entsprechenden Aldehyd. Dieses Material ist nicht charakterisiert, aber es wird eher im rohen Zustand der Reaktion mit dem Natriumsalz des Triethylphosphonacetats unterzogen, welches das gewünschte ungesättigte Ester 385 ergibt. Dieses Material wird mit LIOH verseift und die resultierende Säure 386 wird mit Oxalylchlorid aktiviert und führt zu 387. Das Anilin 98 reagiert mit dem Säurechlorid 387 und gibt das Addukt 388. Bei dieser Verbindung wird der N-Schutz mit TFA aufgehoben und ergibt das Ester 389 nach einem Salzaustausch mit HCl.
  • Gemäß einer Alternative ergibt die Verseifung mit LIOH zuerste die freie Säure 390, bei der dann der N- Schutz mit TFA aufgehoben werden kann, um zu 391 zu führen. Schema 30
  • Das Schema 30 lehrt die Zubereitung von 2,6 disubstitutierten Tetrahydroisochinolinen, die einen Essigsäurerückstand an der Position 2 tragen und ein amidgebundenes 4-Propenoylpiperidin an der Position 6. Bei dem ersten Schritt wird die 6-Aminohälfte von 133 mit dem Säurechlorid 387 (Schema 29) acyliert und gibt das Addukt 392. Bei diesem Material kann der Schutz dann mit TFA vollkommen aufgehoben werden und es ergibt sich 393. Schema 31
  • Schema 31 umreisst die Zubereitung von 2,6- disubstitutierten Tetralonen, in welchen die Position 2 durch eine Essigsäurehälfte besetzt ist und die Position 6 ein amidgebundenes Difluorbenzamidin trägt. Bei dem ersten Schritt wird das Difluorbenzonitril 394 mit n-Butyllithium lithiiert und das resultierende Anion wird mit CO&sub2; abgeschreckt und führt zu der Säure 395. Diese Verbindung wird dann mit Oxalylchlorid behandelt und das resultierende Säurechlorid 396 wird mit dem Anilin 98 zur Reaktion gebracht und liefert das Addukt 397. Die Nitrilhälfte in 397 wird in das Boc geschützte Amidin 398 umgewandelt unter Einsatz der gleichen Sequenz von Reaktionen, die benutzt worden ist für die Umwandlung von 5 zu 6, wie dies im Schema 1 beschrieben worden ist. Bei der Verbindung 398 kann der Schutz mit TFA aufgehoben werden und zu 399 führen. Gemäß einer Alternative kann bei 398 der Schutz vollkommen aufgehoben werden durch eine erste Spaltung der Esterhälfte mit NAOH und dann kann der Schutz an dem Amidin mit TFA aufgehoben werden, was 400 ergibt. Schema 32
  • Das Schema 32 beschreibt die Zubereitung von 2,6- disubstitutierten Tetralonen, die eine Essigsäurehälfte an der Position 2 tragen und ein amidgebundenes Amidinopyridin an der Position 6. Bei dem ersten Schritt wird Pyridin 401 zur Reaktion gebracht mit Et&sub3;N, TMSCl und NACN, um die Säure 402 zu ergeben. Dieses Material ist gekoppelt mit Anilin 98 und liefert das Addukt 403. Man lässt das Nitril in 403 alsdann mit dem Natriumsalz von Methanthiol reagieren, was das Methylthioimidat ergibt. Dieses Zwischenprodukt wird mit Ammoniumiodid zur Reaktion gebracht und liefert ein Amidin, das mit BOC abgeschätzt ist und 404 ergibt. Man lässt die Verbindung 404 zuerst mit NaOH in Ethanol reagieren, um das Ester zu spalten und dann mit TFA, um dem Schutz am Amidin aufzuheben, was zu dem gleichzeitigen Erzeugnis 405 ohne jegliche Schutzabschirmung führt. Schema 33
  • Das Schema 33 beschreibt die Zubereitung von 2,6- disubstitutierten Tetralonen, in welchen das amidgebundene Amidin einen Thiophenkern enthält. In dem ersten Schritt wird das Thiophen 406 mit LDA metalatiert und das resultierende Anion wird mit CO&sub2; abgeschreckt und gibt die Säure 407. Diese Säure kann mit der Verbindung 98 in Gegenwart von EDCI reagieren und führt zu dem Amid 408. Die Nitrilhälfte in 408 wird umgewandelt in das Boc geschützte Amidin 409, dies indem man die gleiche Sequenz von Reaktionen benutzt wie für die Bildung der Verbindung 6 in Schema 1. Die so entstehende Verbindung wird zuerst mit NaOH in Ethanol verseift und dann wird die N-Abschirmung mit TFA aufgehoben, was die Verbindung 410 in der Form des TFA- Salzes leifert. Schema 34
  • Das Schema 34 lehrt die Zubereitung von 2,6- disubstitutierten Benzopyranen, in welchen die Position 2 eine Essigsäurehälfte zurückhält und die Position 6 enthält ein amidgebundenes fluorsubstituiertes Benzamidin. In der ersten Umwandlung wird die Nitrogruppe mit Ammoniumformat und Palladium reduziert und das resultierende Anilin ist durch Boc abgeschätzt. Die Ungesättigtheit am B Ring wird dann mit Pd/C entfernt, was zum Lacton 202 führt. Dieses Material wird mit DIBAH reduziert und gibt ein Lactolzwischenprodukt, das man reagieren lässt mit Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran, um das Benzopyran 204 zu erzielen. Bei diesem Material wird dann der N-Schutz mit TFA aufgehoben und das resultierende Anilin zur Reaktion gebracht mit dem von der Fluorsäure 119 abgeleiteten Säurechlorid, und es entsteht das Addukt 307. Dieses Material wird dann der Einwirkung von HCl in Ethanol unterzogen und führt zu dem Iminoetherzwischenprodukt, das nicht charakterisiert wurde, sondern mit Ammoniak zur Reaktion gebracht wurde und zur Bildung von 304 führte. Dieses Material wurde dann mit NaOH in Ethanol hydrolysiert und ergab nach der Neutralisierung die gewünschte freie Säure 308.
    • Beispiele
  • Die nachfolgenden Beispiele werden geliefert, um es dem Fachmann zu erlauben die vorliegende Erfindung nachzuvollziehen. Diese Beispiele sollen jedoch nicht so gelesen werden als würden sie eine Begrenzung darstellen für die Reichweite der Erfindung, so wie sie in den beigefügten Patentansprüchen definiert worden ist.
  • Die Referenzzahlen, die in den nachfolgenden Beispielen benutzt werden, beziehen sich auf die korrespondierende Verbindung, die in einem der vorhergehenden Reaktionsschemen 1 bis 26 gezeigt worden ist:
    • Beispiel 1
  • Zubereitung von Ethyl rac-(6-(4- (aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid, einer Verbindung, die durch die Formel (194) dargestellt wird:
    • Schritt A
  • Zubereitung von Ethyl rac-(6-(4- cyanphenyl)methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, das durch die Formel (195) dargestellt wird
  • 6,0 g (25,4 mmol) Ethyl rac-(3,4-dihydro-6- hydroxy-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat (zubereitet gemäß Eur. Patentanmeldung EP 129 906, deren Offenbarung durch Bezugnahme hierin integriert wird) und 4,9 g (25,0 mmol) 4- Cyanbenzylbromid wuden aufgelöst in 36 ml trockenem Aceton, und 3,5 g (25,3 mmol) Kaliumkarbonat wurden zugesetzt. Nach dem Rühren während einer Nacht bei 50ºC wurden noch 0,3 g (1,3 mmol) des Benzopyrans zugesetzt und die Reaktion wurde während der gleichen Zeit weiterlaufen gelassen. Der anorganische Festkörper wurde durch Filtration entfernt, das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, und das reine Nitril wurde aus dem Rückstand erhalten über die Chromatographie an Silikagel mit Hexane/Aceton 40 : 5.
  • Ausbeute: 6,7 g (76%) eines blass gelben Festkörpers; Smp. 75-76ºC
    • Schritt B
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(4- (ethoxycarbonimidoyl)phenylmethoxy)-2H-1-benzopyran-2- yl)acetathydrochlorid, ein Zwischenprodukt, das durch die Formel (196) dargestellt wird:
  • 7,45 g (21,2 mmol) des Nitrils aus Schritt (A) wurden in 340 ml trockenem Ethanol suspendiert. Die Suspension wurde mit einem Eisbad abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt (ungefähr 5 Stunden lang). Nach dem Abstehen während der Nacht hatte sich eine klare Lösung gebildet. Die Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockene verdampft, und die Verbindung (196) wurde mit Hexan gerührt, durch Absaugen filtriert, und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 6,43 g (70%) eines blass gelben Pulvers; Smp. 118-119ºC
    • Schritt C Zubereitung der Verbindung (194), Ethyl rac- (6-(4-(aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran2-yl)acetathydrochlorid
  • 385 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol wurden mit Eis abgekühlt, und es wurden 6,43 g (14,8 mmol) des Zwischenprodukts aus Schritt B zugesetzt. Das Zwischenprodukt aus Schritt B wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die als Festkörper verbleibende Titelverbindung wurde mit Hexan gerührt, durch Absaugen filtriert, und im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
  • Ausbeute; 5,32 g (89%) eines weißen Pulvers; Smp. 123- 125ºC
    • Beispiel 2
  • Zubereitung von rac-(6-(4-(Aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-2-yl)essigsäuretrifluoracetat, eine Verbindung, die durch die Formel (197) dargestellt wird Schritt A Zubereitung von Ethyl rac-(6-(4-(N-tert.- butoxycarbonyl(aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (198)
  • 3,7 g (9,1 mmol) des Amidins aus Beispiel 1 wurden in 55 ml einer Mischung von THF/H&sub2;O 1 : 1 aufgelöst. Nach. Zugabe von 1,65 g (11,9 mmol) Kaliumkarbonat, wurden 1,99 g (9,1 mmol)
  • Boc&sub2;O tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde dann mit 100 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum konzentriert, um das reine abgeschirmte Amidin zu ergeben.
  • Ausbeute; 4,3 g (100%) eines Öls.
    • Schritt B
  • Zubereitung von rac-(6-(4-(N-tert- butoxycarbonyl(aminoiminomethyl))phenylmethoxy)-3,4-dihydro- 2H-1-benzopyran-2-yl)essigsäure, ein Zwischenprodukt, das durch die Formel (199) dargestellt wird:
  • 5,2 g (11,1 mmol) des Ester aus Schritt A wurden in 75 ml Ethanol aufgelöst. Nach Zugabe von 36 ml eines 2 N wässerigen Natriumhydroxids wurde die Mischung während einigen Minuten bei 60ºC gehitzt. Die Mischung wurde dann mit Essigsäure auf einen pH 6 von gebracht. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt und es wurde Ethylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde getrennt, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert, und die Carboxylsäure entsprechend dem Titel wurde aus dem Rückstand erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan/Ethanol 40 : 5.
  • Ausbeute; 2,0 g (41%) eines weißen Pulvers; Smp. 220- 222ºC (Grad C)
    • Schritt C Zubereitung von rac-(6-(4- (Aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran2-yl)essigsäuretrifluoracetat
  • 0,15 g (0,34 mmol) des geschützten Amidins aus Schritt B und 2,8 ml Trifluoressigsäure wurden während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gemischt und gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Amidin gemäß dem Titel fiel nach Zugabe von 10 ml Wasser aus. Das Produkt wurde durch Absaugen filtriert, wieder mit 10 ml Wasser gerührt, filtriert, und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 0,09 g (58%) eines weißen Pulvers; Smp. 210- 212ºC
    • Beispiel 3
  • Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4-(aminoiminomethyl)benzoyl)amino)- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (200): Schritt A Zubereitung von tert.-Butyl-(2-oxo-2H-1- benzopyran-6-yl)carbamat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (201)
  • 100 g (51-3 mmol) 6-Nitrocumarin wurden aufgelöst in 600 ml trockenem Ethanol, und die Lösung wurde unter einer Atmosphäre von Argon aufbewahrt. 86 g (1,364 Mol) Ammoniumformat und 6 g 10% Pd-C wurden unter Rühren zugesetzt, während die Temperatur bis auf 45ºC stieg und eine Gasentwicklung beobachtet wurde. Das Reaktionsgemisch wurde während 3 Stunden unter Rückfluss geheizt und mit weiteren 200 ml Ethanol verdünnt. Die warme Mischung wurde durch Celite filtriert, gefolgt von einem Waschen mit 200 ml warmem Ethanol. Das nicht geschützte Amin wurde beim Abkühlen gefällt, durch Absaugen filtriert, mit Hexan gewaschen, und im Vakuum getrocknet. Ein anderer Ertrag an Amin wurde erzielt durch Konzentration des Filtrats. Die totale Ausbeute des Zwischenprodukts aus Amin betrug 74 g. Das rohe Amin wurde aufgelöst in 300 ml einem Mischung aus THF/H2O 1 : 1 und unter einer. Atmosphäre von Argon gehalten. 110 g (504 mmol) Boc&sub2;O und 95 g (687 mmol) getrocknetes Kaliumkarbonat wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 750 ml Wasser verdünnt, und mit Ethylacetat (3 · 1 l) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 2 l Dichlormethan aufgelöst und in Gegenwart von 1 kg Silikagel gerührt, welches wurde Absaugen filtriert wurde und mit Dichlormethan gewaschen wurde. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert, um die Verbindung gemäß dem Titel zu ergeben. Eine analytische Probe wurde durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan gereinigt.
  • Ausbeute; 112 g (82%) an blassgelben Kristallen; Smp. 142-143ºC Schritt B Zubereitung von tert.-Butyl(3,4-dihydro-2- oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)carbamat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (202)
  • 85 g (325 mmol) Cumarin aus Schritt A wurden in einer Mischung von 1150 ml Ethanol und 115 ml Essigsäure aufgelöst, und die Lösung wurde in einen Hydrierungsautoklav gefüllt. 6 g 10% Pd-C wurden zugesetzt, und es wurde eine Hydrierung bei Raumtemperatur und einem Druck von 20 atm Wasserstoff vorgenommen. Nach zwei Tagen wurden nochmals 3 g Pd-C zugesetzt, und die Reaktion wurde während zwei Tagen fortgesetzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in 1 l Ethylacetat aufgelöst, mit 500 ml gesättigtem wässerigem Natriumbikarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Das dem Titel entsprechende Lacton wurde gereinigt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan, das 1% Ethanol enthielt.
  • Ausbeute; 21 g (25%) farblose Kristalle; Smp. 158- 159ºC Schritt C Zubereitung von tert.-Butyl rac-(3,4- dihydro-2-hydroxy-2H-1-benzopyran-6-yl)carbamat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (203)
  • 21 g (79,8 mmol) des Lactons aus dem vorhergehenden Schritt wurden in 340 ml trockenem Dichlormethan aufgelöst und unter einer Atmosphäre von Argon gehalten. Die Lösung wurde bis auf -70ºC abgekühlt und bei dieser Temperatur gehalten, während 67 ml einer 25%-igen Lösung aus (DIBAL-H) Diisobutylaluminumhydrid in Toluol tropfenweise innerhalb von 45 Minuten zugesetzt wurden. Nach einer zusätzlichen Stunde des Rührens bei dieser Temperatur wurden 20 ml Methanol langsam zugesetzt, und die Mischung wurde in 1 l einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Die Feststoffe wurden durch Filtration durch Celit entfernt und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum konzentriert, um die reine Verbindung gemäß dem Titel zu ergeben, wie sie durch ihr ¹HNMR nachgewiesen worden ist.
  • Ausbeute; 16,5 g (78%) eines gelben Öls. Schritt D Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-tert.- butoxycarbonylamino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2- yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (204)
  • 11,2 g (42,2 mmol) der Verbindung aus Schritt C und 14,7 g (42,2 mmol) Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran wurden aufgelöst in 130 ml trockenem Toluol und während 22 Stunden unter Rückfluss geheizt. Die Reaktionsmischung wurde bis auf Raumtemperatur abgekühlt, und 300 mg Natriumhydrid wurden zugesetzt. Nach zusätzlichen 5 Stunden des Erhitzens wurde die Mischung in 1 l eiskaltes Wasser geschüttet. Sie wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum konzentriert. Das Benzopyran (204) wurde erzielt aus dem Rückstand durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan.
  • Ausbeute; 5,5 g (39%) eines farblosen amorphen Feststoffs; Smp. 67-69ºC Schritt E Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4- cyanbenzoyl)amino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (205)
  • 2,0 g (6,0 mmol) des geschützten Amins aus dem vorhergehenden Schritt wurden mit 6 ml Trifluoressigsäure behandelt und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, bis ein dunkles Öl aus dem nicht geschützten Ethyl rac-(6-Amino-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat übrigblieb Dasselbe wurde in 40 ml trockenem THF aufgelöst, mit 4 ml trockenem Pyridin und 1,0 g (6,0 mmol) 4-Cyanbenzoylchlorid behandelt, und während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde in eine eisklate wässerige Natriumbikarbonatlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit wässeriger Kupfer(II)-bisulfatlösung und mit Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und im Vakuum konzentriert. Das Nitril (205) wurde aus dem Rückstand erzielt durch Chromatographie an Silikagel 4 mit Dichlormethan/Ethanol 96 : 4.
  • Ausbeute; 1,4 g (64%) blassgelber Kristalle, Smp. 146- 148ºC
    • Schritt F Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4- (aminoiminomethyl)benzoyl)amino)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid
  • 1,4 g (3,8 mmol) des Nitrils aus dem vorhergehenden Schritt wurden aufgelöst in 50 ml trockenem Ethanol. Die Lösung wurde mit Eis abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach dem Rühren während der Nacht bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde während drei Tagen gerührt, im Vakuum verdampft, und die titelgemäße Verbindung wurde erzielt als ein gelbes Öl durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan/Ethanol 65 : 35 mit 5% Ammoniak in Ethanol. Eine kristalline Probe für analytische und biologische Prüfungen wurde erzielt durch Rühren mit einer Mischung von Ethanol/etherischem Chlorwasserstoff/Ether.
  • Ausbeute; 0,9 g (56%) gelbe Kristalle, Smp. 253ºC (Grad C.)
    • Beispiel 4
  • Zubereitung von rac-(6-(N-(4-(Aminoiminomethyl)benzoyl)amino)-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)essigsäure, einer Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (206):
  • 0,2 g (0,48 mmol) des Estern aus dem Beispiel 3 wurden zugesetzt zu einer Mischung von 4 ml Ethanol und 0,5 ml 2 N wässerigem Natriumhydroxid. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt bis daraus eine klare Lösung enstand. Nach einem leichten Aufwärmen wurde sie während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit 2 N Essigsäure angesäuert, während sich ein Niederschlag bildete, welcher filtriert wurde, mit Wasser gewaschen wurde, und im Vakuum getrocknet wurde. Die sehr unlösliche Verbindung (206) selbst wurde gekennzeichnet durch eine Elementaranalyse und ein Massenspektrum.
  • Ausbeute; 0,16 g (95%) eines farblosen amorphen Feststoffs, Smp. 291-292ºC (Grad C).
  • Beispiel 5
  • Zubereitung von rac-(6-(N-(4-Carbamoylbenzoyl)amino)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)essigsäure, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (207):
    • Verfahren A
  • 4,47 g (1,12 mmol) des Esters aus Beispiel 3 wurden zu einer Mischung aus 5 ml Ethanol und 5 ml 2 N wässerigem Natriumhydroxid zugesetzt. Die Mischung wurde während 15 Minuten in einem Dampfbad geheizt, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2 N wässeriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 4 gebracht während sich ein Niederschlag bildete. Der Niederschlag wurde durch Absaugen filtriert, und das Amid (207) wurde gereinigt indem es in Suspension gebracht wurde in eine kleine Menge an warmem Ethanol.
  • Ausbeute; 60 mg (15%) eines amorphen Festkörpers mit beiger Farbe, Smp. 273-274ºC
    • Verfahren B
  • 0,7 g (1,92 mmol) des Nitrils aus Beispiel 3, Schritt E, wurden aufgelöst in 15 ml 98%-iger Ameisensäure, und ein Strom von gasförmigem Chlorwasserstoff wurde während 4 Stunden durch die Mischung streichen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Die übrigbleibenden Feststoffe wurden mit Wasser gerührt, durch Absaugen filtriert, und nacheinander mit Ethanol und Ether gewaschen. Das Amid wurde in warmem Ethanol suspendiert, filtriert, und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 0,45 g (66%) an grauen Kristallen; Smp. 264-265ºC.
    • Beispiel 6
  • Zubereitung von Ethylrac-3-(6-(N-(4-(aminoiminomethyl)benzoyl)amino)- 3,4-dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-2- yl)propanoathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (208): Schritt A Zubereitung von Ethyl rac-3-(3,4-dihydro-2- methyl-6-nitro-4-oxo-2H-1-benzopyran-2-yl)propanoat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (209)
  • 5,4 g (29,8 mmol) 2-Hydroxy-5-nitroacetophenon (zubereitet nach den Verfahren gemäß J. Am. Chem. Soc. 1954, 76, 4993, wovon die Offenbarung durch Bezugnahme hierin inkorporiert wird), 5,8 g (40,2 mmol) Ethyl-4-oxopentanoat, und 1,7 ml Pyrrolidin waren aufgelöst in 50 ml Toluol, und die Mischung wurde während 6 Stunden unter azeotropem Entfernen von Wasser erhitzt. Die Mischung wurde im Vakuum konzentrierte, und das zurückbleibende Öl wurde in Ethylacetat aufgelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 1 N wässeriger Chlorwasserstoffsäure und mit Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das Chromanon (209) kristallisierte aus dem Rückstand aus.
  • Ausbeute; 5,3 g (58%) eines blassgelben amorphen Festkörpers, Smp. 88-90ºC. Schritt B Zubereitung von Ethyl 3-(3,4-dihydro-4- hydroxy-2-methyl-6-nitro-2H-1-benzopyran-2-yl)propanoat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (210)
  • 3,2 g (10,4 mmol) des Chromanons aus Schritt A wurden in 100 ml Ethanol aufgelöst. 0,76 g (20,0 mmol) Natriumborhydrid wurden in kleinen Portionen zugesetzt, und die Mischung wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum konzentriert, mit 1 N wässeriger Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Das Benzopyran (210) wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan, das 4% Ethanol enthielt.
  • Ausbeute; 2,0 g (62%) eines Öls.
    • Schritt C
  • Zubereitung von Ethyl rac-3-(2-methyl-6- nitro-2H-1-benzopyran-2-yl)propanoat, ein Zwischenprodukt, das durch die Formel (211) dargestellt wird:
  • 2,0 g (6,5 mmol) des Alhohols aus dem vorhergehenden Schritt wurden in 75 ml Toluol aufgelöst, und eine katalytische Menge von 4-Toluolsulfonsäure wurde zugesetzt. Die Mischung wurde während 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt, während Wasser azeotropisch entfernt wurde. Das Reaktionsmischung wurde mit wässeriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen; die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das dem Titel entsprechende Chromen wurde aus dem Rückstand erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Ethylacetat/Hexan 1 : 3.
  • Ausbeute; 0, 85 g (45%) eines Öls Schritt D Zubereitung von Ethyl rac-3-(6-Amino-3,4- dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-2-yl)propanoat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (212)
  • 1,6 g (5,5 mmol) des 6-Nitrochromens aus dem vorhergehenden Schritt wurden aufgelöst in einer Mischung von 20 ml Ethanol und 10 ml Essigsäure. 400 mg Pd-C wurden zugesetzt und die Mischung wurde in einen Autoklaven gefüllt. Es wurde während der Nacht bei Raumtemperatur unter einer Atmosphäre von 20 bar Wasserstoff gerührt bis die Reduktion vollständig war. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Ethanol wurde im Vakuum abdestilliert. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit konzentrierter wässeriger Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Natriumsultat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um das rohe dem Titel entsprechende Amin zu ergeben, welches rein war, wie durch ¹H-NMR nachgewiesen worden ist.
  • Ausbeute; 1,6 g eines Öl, das beim Stehen nachdunkelte.
    • Schritt E
  • Zubereitung von Ethyl rac-3-(6-(N-(4- cyanbenzoyl)amino)-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-2- yl)propanoat, eine Verbindung, die durch die Formel (213) dargestellt wird:
  • 1,6 g (6,1 mmol) des rohen Amins aus Schritt D wurden in 40 ml trockenem THF aufgelöst. 5 ml trockenes Pyridin und 1,0 g (6,0 mmol) 4-Cyanbenzoylchlorid wurden nacheinander zugesetzt. Die Mischung wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt und in eine eiskalte Lösung von wässerigem Natriumbikarbonat gegossen. Sie wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Schicht wurde mit wässerigem Kupfer(II)bisulfat und mit Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das reine Nitril wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan/Ethanol 97 : 3.
  • Ausbeute; 1,5 g (63%) eines dunklen viskösen Öls.
    • Schritt F Zubereitung von Ethyl rac-3-(6-(N-(4- (aminoiminomethyl)benzoyl)amino)-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1- benzopyran-2-yl)propanoathydrochlorid
  • 1,5 g (3,8 mmol) des Nitrils aus Schritt E wurden in 50 ml trockenem Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit einem Eisbad abgekühlt, mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt, und während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol behandelt. Sie wurde während zusätzlichen 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum konzentriert, und chromatographiert an Silikagel mit Dichlormethan/Ethanol 65 : 35, das 5% in Ethanol gesättigter Ammoniak enthielt, um das dem Titel entsprechende Amidin als ein Öl zu ergeben. Eine kristalline Probe für die analytischen und biologischen Prüfungen wurde erzielt durch Rühren in einer Mischung aus Ethanol/etherischem Chlorwasserstoff/Ether.
  • Ausbeute; 0,94 g (55%) gelber Kristalle, Smp. 118-120ºC
    • Beispiel 7
  • Zubereitung von rac-3-(6-(N-(4-Carbamoylbenzoyl)amino)-3,4-dihydro-2- methyl-2H-1-benzopyran-2-yl)propansäure, eine Verbindung, die durch die Formel (214) dargestellt wird:
  • 0,5 g (1,12 mmol) des Estern aus dem Beispiel 6 wurden zugesetzt zu einer Mischung aus 5 ml 2 N wässerigen Natriumhydroxids und 5 ml Ethanol. Die Reaktionsmischung, wurde während 20 Minuten unter Erhitzen auf einem Dampfbad gerührt, während die Mischung zu einer klaren Lösung wurde, und sie wurde dann mit 2 N wässeriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH von 4 gebracht, und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die Reaktionsmischung wurde gereinigt durch Chromatographie an Silikagel mit Chloroform/Ethanol 1 : 1. Das zurückbleibende Öl, das aus den reinen Fraktionen erzielt worden war, wurde behandelt mit 2 ml Trifluoressigsäure und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das dem Titel entsprechende Amid wurde aus dem Rückstand durch Behandlung mit Ethanol umkristallisiert.
  • Ausbeute; 70 mg (16%) eines amorphen Festkörpers mit beiger Farbe, Smp. 237-238ºC.
    • Beispiel 8
  • Zubereitung von Ethyl rac-3-(6-(4-(Aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-2-methyl- 2H-1-benzopyran-2-yl)propanoathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (215):
    • Schritt A
  • Zubereitung von 4-((3-Acetyl-4- hydroxyphenoxy)methyl)benzonitril, ein Zwischenprodukt, das durch die Formel (216) dargestellt wird:
  • 45 g (296 mmol) 2,5-Dihydroxyacetophenon und 58,4 g (298 mmol) 4-Cyanbenzylbromid wurden aufgelöst in 650 ml trockenem Aceton, und 45 g (326 mmol) Kaliumkarbonat und 4,5 g Kaliumiodid wurden zugesetzt. Nach Erhitzen während 6,5 Stunden unter Rückfluss wurden die anorganischen Festkörper durch Filtration entfernt und mit Aceton gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert, und der Rückstand wurde mit 600 ml warmem Methanol gerührt. Die Methanollösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Verbindung (216) wurde durch Absaugen filtriert, nacheinander mit Methanol und Hexan gewaschen und im Vakuum bei 40ºC getrocknet.
  • Ausbeute; 69,5 g (88%) Kristalle von beiger Farbe, Smp. 123-127ºC Schritt B Zubereitung von Ethyl rac-3-(6-(4- cyanphenylmethoxy)-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1- benzopyran-2-yl)propanoat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (217)
  • 30 g (112,2 Mol) des Acetophenons aus dem vorhergehenden Schritt, 20,4 g (141,5 mmol) Ethyl-4-oxopentanoat und 9,6 ml Pyrrolidin wurden in 500 ml trockenem Toluol aufgelöst. Die Mischung wurde während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von 5,5 Stunden Erhitzen mit einem azeotropen Entfernen von Wasser. Die Mischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und das zurückbleibende Öl wurde während 30 Minute in 200 ml wässeriger 2 N Chlorwasserstoffsäure gerührt. Sie wurde mit Dichlormethan extrahiert und die organische Schicht wurde nacheinander mit 2 N Chlorwasserstoffsäure, Wasser und mit einer Salzsole gewaschen. Sie wurde dann über 0,4 nm Molekularsieb getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein braunes Öl zu hinterlassen, das an Silikagel mit Dichlormethan chromatographiert wurde. Das ölige Benzopyran (217) verfestigte sich beim Rühren mit wässeriger 2 N Chlorwasserstoffsäure. Es wurde durch Absaugen, nacheinander mit Wasser und Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 12,27 g (28%) gelbe Kristalle, Smp. 88-92ºC Schritt C Zubereitung von Ethyl 3-(6-(4- cyanophenylmethoxy)3,4-dihydro-4-hydroxy-2-methyl-2H-1- benzopyran-2yl)propanoat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (218)
  • 0,8 g (2,0 mmol) des Chromanons aus Schritt B wurden in 10 ml trockenem Ethanol aufgelöst, und 40 mg (1,06 mmol) Natriumborhydrid wurden zugesetzt. Nach einem Rühren während der Nacht bei Raumtemperatur wurden weitere 40 mg des Hydrids zugesetzt, und es wurde mit dem Rühren während 4 Stunden weitergefahren, bis die Reduktion vollständig war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Wasser und Dichlormethan behandelt. Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert, und die kombinierten organischen Schichten wurden über 0,4 nm Molekularsieb getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter reduziertem Druck wurde das Benzopyran erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan, das bis zu 2% Ethanol enthält.
  • Ausbeute; 0,46 g (57%) eines Öls. Schritt D Zubereitung von Ethyl rac-3-(6-(4- cyanphenylmethoxy)-2-methyl-2H-1-benzopyran-2-yl)propanoat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (219)
  • 380 mg (0,96 mmol) der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt wurden in 25 ml Toluol aufgelöst. Nach Zugabe einer katalytischen Menge an 4-Toluolsulfonsäure wurde die Mischung während 1 Stunde unter azeotropem Entfernen von Wasser erhitzt, bis die Reaktion vollständig abgeschlossen war. Sie wurde zweimal mit gesättigtem wässerigem Natriumbikarbonat gewaschen, über 0,4 nm Molekularsieb getrocknet, und im Vakuum konzentriert. Das rohe Chromen wurde durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan gereinigt.
  • Ausbeute; 230 mg (63%) eines Öls.
    • Schritt E Zubereitung von Ethyl rac-3-(6-(4- (aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-2-methyl-2H-1-benzopyran- 2yl)propanoathydrochlorid
  • 1,5 g (4,0 mmol) des Nitrils aus dem vorhergehenden Schritt wurden in 100 ml trockenem Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde bis auf 5-10ºC abgekühlt, mit Chlorwasserstoff gesättigt, bei Raumtemperatur während der Nacht gerührt, und im Vakuum konzentrierte. Das zurückbleibende braune Öl wurde mit 100 ml gesättigter ethanolischer Lösung von Ammoniak behandelt und während zwei Tagen gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das titelgemäße Amidin wurde aus dem Rückstand erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan/Ethanol 95 : 5 und einer steigenden Polarität bis zu 80 : 20.
  • Ausbeute; 1,19 g (69%) eines gelben, amorphen Festkörpers, Smp. < 50ºC
  • Beispiel 9
  • Zubereitung von rac-3-(6-(4-(Aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-2-methyl- 2H-1-benzopyran-2-yl)propansäurehydrochlorid, eine Verbindung, die durch die Formel (220) dargestellt wird:
  • 200 mg (0,464 mmol) des Esters aus dem Beispiel 8 wurden in 5 ml Ethanol aufgelöst. Zwei Tropfen Wasser und 0,64 ml einer 0,9 N ethanolischen Natriumethoxidlösung wurdenw zugesetzt, und die Mischung wurde während 3 Stunden bei 50ºC gerührt. Nach Zugabe der gleichen Menge an Natriumethoxid wurde die Reaktion während 2 Stunden bei 50ºC und während drei Tagen bei Raumtemperatur fortgeführt. Es hatte sich ein Niederschlag gebildet, welcher durch Absaugen filtriert und nacheinander mit Ethanol und Hexan gewaschen wurde. Der rohe Festkörper wurde in einer Mischung von 4 ml Wasser und 1 ml wässeriger 2 N Chlorwasserstoffsäure während einigen Minuten erhitzt und während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischungen wurde bis zur Trockenheit verdampft, und das dem Titel entsprechende Hydrochlorid wurde dreimal in 3 ml warmem Isopropanol suspendiert. Die warmen Lösungen wurden dekantiert, kombiniert, und bis zur Trockenheit konzentriert. Sie wurden zweimal mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 68 mg (36%) eines amorphen Festkörpers von beiger Farbe, Smp. 56º.
    • Beispiel 10
  • Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(4-(piperidin-4-yl)butoxy)-2H-1- benzopyran-2-yl)essigsäuretrifluoracetat, eine Verbindung die dargestellt wird durch die Formel (225): Schritt A Zubereitung von Ethyl rac-(6-(4-(1-(tert.- butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)butoxy)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (226)
  • 0,92 g (3,9 mmol) Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2H- 1-benzopyran-2-yl)acetat (zubereitet gemäß der europäischen Patentanmeldung EP 129 906, deren Offenbarung durch Bezugnahme hierin einbezogen wird) wurden in 25 ml trockenem DMF aufgelöst. Die Lösung wurde bis auf -5ºC abgekühlt, und 1,8 ml 40% Benzyltrimethylammoniumhydroxid (Triton B) in Methanol wurden tropfenweise zugesetzt. Nach 40 Minute bei dieser Temperatur, wurden 1,25 g (3,9 mmol) 4-(4-Brombutyl)- 1-tert.-butoxycarbonyl)piperidin zugesetzt (zubereitet gemäß der europ. Patentanmeldung EP 478 328, deren Offenbarung durch Bezugnahme hierin eingeschlossen wird). Die Mischung wurde während zusätzlichen 3 Stunden bei -5ºC geruht, auf Raumtemperatur aufgewärmt, während der Nacht gerührt und in 150 ml Ethylacetat gegossen. Sie wurde dann nacheinander mit Wasser, 1 N wässeriger Chlorwasserstoffsäure, Wasser, gesättigtem wässerigem Natriumbikarbonat, Wasser und mit Salzsole gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsultat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Die titelgemäße Verbindung wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Hexan/Ethylacetat 4 : 1.
  • Ausbeute; 0,64 g (35%) eines farbloses Öls. Schritt B Zubereitung von rac-(6-(4-(1-(tert- Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)butoxy)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)essigsäure, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (227)
  • 0,64 g (1,35 mmol) des Esters aus Schritt A wurden in 10 ml Ethanol gelöst, und es wurden 5,6 ml einer 1 N Ethanollösung von Natriumethoxid zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde während sieben Tagen bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Der Rück stand wurde mit. Wasser behandelt und mit 10% wässeriger KHSO&sub4; Lösung neutralisiert. Es wurde extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um die reine Carboxylsäure zu ergeben.
  • Ausbeute; 0,58 g (96%) eines blassgelben Öls, das sich beim Stehen langsam verfestigte.
    • Schritt C Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(4- (piperidin-4-yl)butoxy)-2H-1-benzopyran-2- yl)essigsäuretrifluoracetat
  • 0,4 g (0,9 mmol) des geschützten Piperidins aus dem vorhergehenden Schritt wurden mit 6 ml Trifluoressigsäure behandelt. Die Mischung wurde während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum verdampft. Nach Zugabe von Wasser wurde sie mit Ether extrahiert und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck. konzentriert. Die titelgemäße Verbindung wurde durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan/Ethanol 96 : 4 gereinigt.
  • Ausbeute; 120 mg (29%) eines beigefarbenen Öls, welches sich beim Stehen teilweise verfestigte.
    • Beispiel 11
  • Zubereitung von rac-(6-(5-(Aminoiminomethyl)pentoxy)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)essigsäuretrifluoracetat, eine Verbindung, die durch die Formel (253) dargestellt wird: Schritt A Zubereitung, von Ethyl rac-(6-(5- cyanpentoxy)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (254)
  • 2,19 g (9,27 mmol) Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-hydroxy-2H- 1-benzopyran-2-yl)acetat (zubereitet gemäß der europäischen Patentanmeldung EP 129 906, wovon die Offenbarung durch Bezugnahme hierin integriert wird) und 2,0 g (11,4 mmol) 6- Bromcapronitril wurden in 30 ml trockenem Aceton aufgelöst.
  • Es wurden 2,0 g (14,5 mmol) Kaliumkarbonat, 250 mg Kaliumiodid, und 100 mg Triethylbenzylammoniumchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde während 10 Stunden unter Rückfluss geheizt, gefolgt von einem Rühren bei Raumtemperatur während zwei Tagen. Der anorganische Feststoff wurde durch Filtration entfernt und mit Aceton gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden im Vakuum konzentriert. Das Nitril (254) wurde aus dem Rückstand erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan, das bis zu 4% Ethanol enthielt.
  • Ausbeute; 1,32 g (43%) eines Öls. Schritt B Zubereitung von Ethyl rac-(6-(5- (aminoiminomethyl)pentoxy)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2- yl)acetathydrochlorid, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (255)
  • 1,25 g (3, 77 mmol) des Nitrils aus Schritt A wurden in 50 ml trockenem Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde bis auf. 0ºC abgekühlt und mit Chlorwasserstoff gesättigt. Sie wurde nach dem Rühren während der Nacht im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus 10 ml flüssigem Ammoniak und 50 ml trockenem Ethanol behandelt und während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und das verbleibende Material wurde nacheinander mit Ethanol und Dichlormethan gerührt. Die Feststoffe wurden nach einer jeden Prozedur durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Die rohe titelgemäße Verbindung aus dem letzten Filtrat wurde gereinigt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan/Ethanol im Verhältnis 9 : 1 und anschließend im Verhältnis 8 : 2.
  • Ausbeute; 0,97 g (67%) eines weißen Pulvers, Smp. 82-84ºC. Schritt C Zubereitung von Ethyl rac-(6-(5-(N-tert.- Butoxycarbonylaminoiminomethyl)pentoxy)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch the Formel (256)
  • 0,7 g (1,82 mmol) des Amidins aus Schritt B wurden in 11 ml THF/H&sub2;O 1 : 1 aufgelöst. Nach der Zugabe von 335 mg (2,42 mmol) Kaliumkarbonat und 0,4 g (1,83 mmol) Boc&sub2;O, wurde die Mischung während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit 25 ml Ethylacetat verdünnt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bis zur Trockene konzentriert, um ein rohes geschütztes Amidin zu ergeben, das für den nächsten Schritt benutzt wurde.
  • Ausbeute; 0,87 g eines gelben Öls. Schritt D Zubereitung von rac-(6-(5-(N-tert.- Butoxycarbonylaminoiminomethyl)pentoxy)-3,4-dihydro-2- benzopyran-2-yl)essigsäure, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (257)
  • Eine Mischung von 13 ml Ethanol und 6 ml 2 N wässerigem Natriumhydroxid wurde zugesetzt zu 0,81 g (1,81 mmol) des Esters aus dem vorhergehenden Schritt. Die Mischung wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Nach dem Verdampfen unter Vakuum wurde der Rückstand mit einer Mischung von Dichlormethan/Methanol 1 : 1 gerührt. Feststoffe wurden durch Filtration entfernt und gewaschen, und die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck konzentriert. Die Carboxylsäure (257) wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan und Heraufsetzen der Polarität durch Zugabe von 3% Ethanol.
  • Ausbeute; 215 mg (28%) eines Öls.
    • Schritt E Zubereitung von rac-(6-(5- (Aminoiminomethyl)pentoxy)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2- yl)essigsäuretrifluoracetat
  • 112 mg (0,266 mmol) des geschützten Amidins aus dem Schritt D wurden mit 2,2 ml Trifluoressigsäure behandelt, und die Mischung wurde während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser gerührt während sich die dem Titel entsprechende Verbindung niederschlug. Das Produkt wurde durch Absaugen filtriert, nacheinander mit Wasser und mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Eine andere Ausbeute wurde aus den kombinierten Filtraten erzielt, welche zweimal mit Ether gewaschen wurden und unter reduziertem Druck konzentriert wurden.
  • Totale Ausbeute; 91 mg (79%) eines beigefarbenene Pulvers, Smp. 132-134ºC.
    • Beispiel 13
  • Zubereitung von rac-3-(6-(N-(4-(Aminoiminomethyl)-benzoyl)amino)-3,4- dihydro-2-methyl-2H-1-benzopyran-2-yl)propansäure, eine Verbindung, die durch die Formel (258) dargestellt wird
  • 0,4 g (0,9 mmol) des Esters aus Beispiel 7 wurden zu einer Mischung aus 8 ml Ethanol und 0,5 ml 2 N wässerigem Natriumhydroxid zugesetzt. Das Ganze wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit 10 ml Wasser verdünnt und mit Essigsäure auf einen pH von 4 gebracht. Die titelgemäße Verbindung fiel aus der Lösung aus. Sie wurde filtrier, mit Wasser gewaschen, und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 280 mg (82%) eines farblosen amorphen Pulvers; Smp. 278-280ºC (Grad C).
    • Beispiel 13
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(4- ((methylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2- yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die durch die Formel (260) dargestellt wird: Schritt A Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6- (N-(4-(ethoxycarbonimidoyl)benzoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2- yl)acetathydrochlorid, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (261)
  • 2,0 g (5,5 mmol) des Nitrils aus Beispiel 3, Schritt E wurden in 65 ml trockenem Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit Eis abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Sie wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert, um das Zwischenprodukt als einen kristallinen Festkörper zu ergeben, welcher für den nächsten Schritt benutzt wurde.
  • Ausbeute; 2,4 g (98%)
    • Schritt B Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N- (4-((methylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid
  • 1,35 g (3,0 mmol) des rohen Zwischenproduktes aus dem vorhergehenden Schritt in 50 ml trocken Ethanol wurden mit Eis abgekühlt. Es wurde mit einer 30%-igen Ethanollösung von Methylamin neutralisiert, gefolgt von einem Rühren während 2 Stunden. Weitere 5 ml der Methylaminlösung wurden zugesetzt, und das Rühren wurde während 6 Stunden fortgesetzt, während eine Temperatur von unter 5ºC beibehalten wurde. Es wurde eine klare Lösung erzielt, welche unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Die dem Titel entsprechende Verbindung kristallisierte nach der Behandlung des Rückstands mit Ethanol aus und wurde durch Erhitzen einer Suspension in Ethanol gereinigt.
  • Ausbeute; 0,9 g (69%) eines gelben amorphen Festkörpers; Smp. 278-279ºC.
    • Beispiel 14
  • Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(N-(4- ((methylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2- yl)essigsäure, eine Verbindung, die durch die Formel (262) dargestellt wird
  • Zu 207 mg (0,48 mmol) des Esters aus Beispiel 13 wurden 4 ml Ethanol, 0,5 ml 2 N wässeriges Natriumhydroxid und drei Tropfen Wasser hinzu gesetzt, und die Mischung wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein Niederschlag. Er wurde mit 2 N Essigsäure auf pH 5 gebracht, und die titelgemäße Verbindung wurde durch Absaugen filtriert, nacheinander mit Wasser und mit Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 0,12 g (68%) eines blass gelben Pulvers, Smp. 275-276ºC (Grad C.).
    • Beispiel 15
  • Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4- ((benzoylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat, eine Verbindung, die durch die Formel (263) dargestellt wird:
  • Eine Lösung von 0,42 g (1,0 mmol) des Esters aus Beispiel 4, 0,22 g Triethylamin und 20 mg 4- Dimethylaminopyridin in 20 ml trockenem Dichlormethan wurden bis auf 20ºC abgekühlt und eine Lösung von 0,15 g (1,1 mmol) Benzoylchlorid in 2 ml Dichlormethan wurde tropfenweise bei dieser Temperatur zugesetzt. Die Mischung wurde infolge eines langsamen Aufwärmens bis auf Raumtemperatur klar, und das Rühren wurde während 3 Stunden fortgeführt. Nach Zusatz von Wasser wurde die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das dem Titel entsprechende Benzoat wurde erzielt durch Chromatographie an Sllikagel mit Dichlormethan/Ethanol 96 : 4 in der Form eines Öls. Eine kristalline Probe für analytische und biologische Prüfungen wurde durch Rühren mit Ether erzielt.
  • Ausbeute; 0,21 9 (43%) eines beigefarbenen Pulvers, Smp. 149-150ºC (dec).
    • Beispiel 16
  • Zubereitung von rac-9-(6-Aminoiminomethyl-2-methyl-2H-1-benzopyran-2- yl)nonanonsäure, eine Verbindung, die durch die Formel (264) dargestellt wird Schritt A Zubereitung von Ethyl rac-9-(6-cyan-3,4,- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-2-yl)nonanoat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch the Formel (265)
  • 5-Cyan-2-hydroxyacetophenon wurde zubereitet durch Unilagerung von 4-Acetoxybenzonitril (Arch. Pharm: 1977, 310, 129, wovon die Offenbarung durch Bezugnahme hierin integriert wird) und Ethyl-10-oxoundecanoat durch eine über PdCl&sub2; katalytisierte Oxidation von Ethyl-10-undecenoat (J. Organomet. Chem. 1987, 334, C5, wovon die Offenbarung durch Bezugnahme hierin integriert wird). Es wurden 32,4 g (201 mmol) des Acetophenons, 35,0 g (153,3 mmol) des Estern, und 7 ml Pyrrolidin in 160 ml Toluol aufgelöst. Nachdem das Ganze während 1 Stunde bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurde während 8 Stunden erhitzt und das Wasser azeotrop entfernt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgelöst. Es wurde mit Wasser gewaschen und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das dem Titel entsprechende Chromanon wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan.
  • Ausbeute; 12,6 g (22%) eines Öls. Schritt B Zubereitung von Ethyl rac-9-(6-cyan-3,4- dihydro-4-hydroxy-2-methyl-2H-1-benzopyran-2-yl)nonanoat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (266)
  • 12,6 g (33,9 mmol) des Chromanons aus Schritt A wurden in 300 ml trockenem Ethanol aufgelöst. 2,6 g (68,7 mmol) Natriumborhydrid wurden in kleinen Portionen zugesetzt, während die Temperatur bei weniger als 25ºC gehalten wurde. Das Ganze wurde während der Nacht gerührt, im Vakuum konzentriert, mit einer Mischung aus Eis und wässerigem Chlorwasserstoff hydrolysiert und mit Dichlormethan dreimal extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das dem Titel entsprechende Benzopyran wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan.
  • Ausbeute; 11,2 g (88%) eines Öls. Schritt C Zubereitung von Ethyl rac-9-(6-cyan-2- methyl-2H-1-benzopyran-2-yl)nonanoat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (267)
  • 11,2 g (30,0 mmol) der Verbindung aus Schritt B wurden in 200 ml Toluol aufgelöst. Eine katalytische Menge von p- Toluolsulfonsäure wurde zugesetzt, und es wurde während 7 Stunden unter azeotropem Entfernen Wasser geheizt. Die Mischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumbikarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck konzentriert. Das dem Titel entsprechende Benzopyran wurde gereinigt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan.
  • Ausbeute; 3,0 g (28%) eines Öls. Schritt D Zubereitung von Ethyl rac-9-(6- aminoiminomethyl-2-methyl-2H-1-benzopyran-2- yl)nonanoathydrochlorid, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (268)
  • 1,5 g (4,2 mmol) des Chromens aus dem vorhergehenden Schritt wurden in 50 ml trockenem Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoff gesättigt und während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol behandelt. Es wurde während der Nacht gerührt und dann unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert, um das reine, dem Titel entsprechende Amidin zu erzielen.
  • Ausbeute; 1,4 g (81%) eines Öls.
    • Schritt E Zubereitung von rac-9-(6-Aminoiminomethyl-2- methyl-2H-1-benzopyran-2-yl)nonanonsäure
  • Es wurden 7 ml 2 N wässeriges Natriumhydroxid und 5 ml Acetonitril hinzugesetzt zu 0,6 g (1,47 mmol) des Esters aus dem vorhergehenden Schritt, und die Mischung wurde während 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Sie wurde mit 2 N Essigsäure auf pH 7 gebracht, während sich ein Niederschlag bildete. Er wurde durch Absaugen filtriert, nacheinander mit Eis-Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 0,4 g (79%) eines weißen Pulvers, Smp. 223- 225ºC (Grad C.).
    • Beispiel 17
  • Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(2-(piperidin-4-yl)ethoxy)-2H-1- benzopyran-2-yl)essigsäuretrifluoracetat, eine Verbindung, die durch die Formel (269) dargestellt wird: Schritt A Zubereitung von Ethyl rac-(6-(2-(1-(tert.- Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (270)
  • Zu einer Lösung von 2,2 g (7,5 mmol) 4-(2-Bromethyl)-1- (tert.-butoxycarbonyl)piperidin (zubereitet durch Bromierung von 2-(1(tert.-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)ethanol gemäß der europäischen Patentanmeldung EP 478 328) in 50 ml trockenem Acetonitril wurden 2,84 g (8,72 mmol) trockenen Caesiumkarbonats zugesetzt: Nach einem tropfenweisen Zusetzen einer Lösung von 3,05 g (12,9 mmol) Ethyl rac-(3,4- dihydro-6-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat (zubereitet gemäß der europäischen Patentanmeldung EP 129 906) in 20 ml trockenem Acetonitril, wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. 1 weiteres Gramm Caesiumkarbonat wurde zugesetzt und das Rühren wurde fortgesetzt während 2 Stunden bei 70ºC und während der Nacht bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und mit Acetonitril und Aceton gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde zweimal nacheinander gerührt mit Hexane/Ethylacetat 4 : 1 und mit Ethylacetat. Die kombinierten Lösungen, die von dem unlöslichen Material getrennt worden waren, wurden im Vakuum konzentriert, und die Verbindung (270) wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Hexan, gefolgt von Hexan/Ethylacetat 4 : 1.
  • Ausbeute; 2,9 g (86%) eines gelben Öls, das sich beim Stehen verfestigte. Schritt B Zubereitung von rac-(6-(2-(1-(tert.- Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)ethoxy)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)essigsäure, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (271)
  • Zu einer Lösung von 1,5 g (3,35 mmol) des Esters aus dem vorhergehenden Schritt in 100 ml Ethanol wurden 6,8 ml 2 N wässeriges Natriumhydroxid zugesetzt und die Mischung wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde mit verdünnter Essigsäure angepasst bis pH 5 und unter reduziertem Druck konzentriert. Die titelgemäße Säure wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan, gefolgt von der Zugabe von bis zu 3% Ethanol.
  • Ausbeute; 0,54 g (38%) eines beigefarbenen Öls.
    • Schritt C Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(2- (piperidin-4-yl)ethoxy)-2H-1-benzopyran-2- yl)essigsäuretrifluoracetat
  • 117 mg (0,28 mmol) des geschützten Piperidins aus Schritt B wurden während 30 Minuten bei Raumtemperatur in 2,3 ml Trifluoressigsäure hinein gerührt, und es wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert, um die reine dem Titel entsprechende Verbindung zu liefern.
  • Ausbeute; 115 mg (95%) eines braunen Harzes.
    • Beispiel 18
  • Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4-((aminoiminomethyl)amino)benzoyl)amino)- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat, ein Verbindung die durch die Formel (283) dargestellt wird:
  • Es wurde ein 4-Guanidinbenzoesäurehydrochlorid aus 4- Aminobenzoesäure zubereitet, gemäß einer in der Litteratur veröffentlichten Prozedur (Recl. Trav. Chim. Pays-Bas 1953, 72, 643, wovon die Offenbarung durch Bezugnahme hierin integriert wird). Es wurde während einer Stunde in Thionylchlorid erhitzt, gefolgt von einer Konzentration bis zur Trockene, um rohes Benzoylchloridhydrochlorid zu ergeben. 0,62 g (1,85 mmol) der Verbindung aus dem Beispiel 4, Schritt D wurden während 1 Stunde bei Raumtemperatur in 2 ml Trifluoressigsäure gerührt, und die Mischung wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert. Die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbikarbonatlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und der ölige Rückstand wurde aufgelöst in 20 ml trockenem Pyridin, gefolgt von der Zugabe von 0,44 g (1,88 mmol) rohem 4-Guanidinbenzoylchloridhydrochlorid. Nachdem während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt worden ist, wurde die Mischung in 100 ml Wasser gegossen, während sich ein Niederschlag bildete, welcher durch Filtration eingesammelt wurde, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Die dem Titel entsprechende Verbindung wurde gereinigt durch Chromatographie an Silikagel mit Ethanol/konzentriertem wässerigen Ammoniak 85 : 15.
  • Ausbeute; 0,15 g (20%) eines braunen amorphen Festkörpers
    • Beispiel 19
  • Zubereitung von rac-(6-(N-(4-((Aminoiminomethyl)amino)benzoyl)amino)-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)essigsäure, eine Verbindung die durch die Formel (284) dargestellt wird:
  • 0,08 g (0,2 mmol) des Estern aus Beispiel 18 wurden aufgelöst in 30 ml Ethanol, gefolgt von der Zugabe von 0,4 ml wässeriger 2 N Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wurde während zwei Tagen bei Raumtemperatur gerührt und die Mischung wurde unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentriert. Der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst, und die Lösung wurde mit Essigsäure neutralisiert, während die dem Titel entsprechende Säure sich absetzte. Sie wurde durch Absaugen filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 0,045 g (61%) eines beigefarbenen kristallinen Festkörpers, Smp. 258-260ºC.
    • Beispiel 20
  • Ethyl rac-3-(6-(4-(aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-3,4- dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-2- yl)propanoathydrochlorid, eine Verbindung, die durch die Formel (299) dargestellt wird:
    • Beispiel 21
  • rac-3-(6-(4-(Aminoiminomethyl)phenylmethoxy)-3,4-dihydro-2- methyl-4-oxo-2H-1-benzopyran-2-yl)propanonsäurehydrochlorid, eine Verbindung, die durch die Formel (300) dargestellt wird:
    • Beispiel 22
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(4- ((ethoxycarbonylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat, eine Verbindung, die durch die Formel (303) dargestellt wird:
  • 418 mg (1 mmol) des Benzopyrans aus Beispiel 3, 0,3 ml Triethylamin und 20 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden in 20 ml trockenem Dichlormethan aufgelöst, und die Lösung wurde bis auf -20ºC abgekühlt. 119 mg (2,1 mmol) Ethylchloroformat in 2 ml trockenem Dichlormethan wurden bei dieser Temperatur tropfenweise zugesetzt, und nach 30 Minuten wurde die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und während zusätzlichen 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in eiskaltes Wasser gegossen und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die verbleibende, kristalline, titelgemäße Verbindung wurde mit Ether gerührt, filtriert und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 360 mg (79%) eines blassgelben Festkörpers, Smg. 163-165ºC.
    • Beispiel 23
  • Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4-(aminoiminomethyl)-2-fluorbenzoyl)amino)- 3,4-dihydro-2H-1-benaopyran-2-yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung die durch die Formel (304) dargestellt wird: Schritt A Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4-cyan- 2-fluorbenzoyl)amino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2- yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch the Formel (307)
  • 5,0 g (30,3 mmol) der Säure 119 wurden während 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt in 50 ml Thionylchlorid, das einen Tropfen DMF enthielt. Die Reaktionsmischung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und das rohe Säurechlorid wurde aufgelöst in 130 ml trockenem THF. Diese Lösung wurde bei 0ºC tropfenweise zugesetzt zu rohem Ethyl-(6-amino-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat in 200 ml trockenem THF und 20 ml trockenem Pyridin, das erzielt worden war gemäß dem Beispiel 4, Schritt E aus 10,0 g (29,8 mmol) des geschützten Derivats mit 20 ml. Trifluoressigsäure. Nach einem Rühren während der Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung in eiskaltes Natriumbikarbonat enthaltendes Wasser gegossen. Der Niederschlag des titelgemäßen Nitrils wurde durch Absaugen filtriert, während einigen Minute in Ethanol erwärmt, nach dem Abkühlen wieder filtriert, und die Kristalle wurden mit Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 8,6 g (75%) eines beigefarbenen amorphen Festkörpers Smp. 154-155ºC.
    • Schritt B Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4- (aminoiminomethyl)-2-fluorbenzoyl)amino)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid
  • 4,5 g (11,8 mmol) des Nitrils aus dem vorhergehenden Schritt in 150 ml trockenem Ethanol wurden bis auf 0ºC abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach einem Rühren während der Nacht bei Raumtemperatur wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der kristalline Rückstand wurde mit 150 ml einer gesättigten Ethanollösung von Ammoniak behandelt und es wurde wieder während der Nacht gerührt. Die rohe titelgemäße Verbindung wurde nach Konzentration im Vakuum erzielt, sie wurde aus Ethanol umkristallisiert, gefolgt von einer Kristallisation aus einer Mischung von Ethanol/Wasser/Ether.
  • Ausbeute; 3,0 g (58%) eines blassgelben Pulvers, Smp. 198- 200ºC.
    • Beispiel 24
  • Zubereitung von rac-(6-(N-(4-(Aminoiminomethyl)-2-fluorbenzoyl)amino)- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)essigsäure, eine Verbindung, die durch die Formel (308) dargestellt wird:
  • 1,2 g (2,75 mmol) des Esters aus dem Beispiel 23 wurden während der Nacht bei Raumtemperatur hinein in eine Mischung von 20 ml Ethanol und 5 ml 2 N einer wässerigen Natriumhydroxidlösung gerührt. Das Ganze würde mit 2 N Essigsäure auf eine pH von 4 gebracht, und der Niederschlag der titelgemäßen Verbindung wurde durch Absaugen filtriert und nacheinander mit Wasser und mit Aceton gewaschen und dann im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
  • Ausbeute; 0,84 g (82%) eines blass gelben Pulvers, Smp. 250ºC.
    • Beispiel 25
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-Dihydro-6-(N-(4- ((ethylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2- yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die durch die Formel (309) dargestellt wird:
  • 1,8 g (4,0 mmol) des rohen Zwischenprodukts aus Beispiel 14, Schritt A, wurden in 50 ml Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit Eis abgekühlt und es wurden 2 ml einer 50%-igen Ethanollösung von Ethylamin zugesetzt. Es wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge an Ethanol gerührt um eine rein kristalline titelgemäße Verbindung zu ergeben, welche filtriert und im Vakuum getrocknet wurde.
  • Ausbeute; 1,6 g (89%) eines blass gelben Pulvers, Smp. 290-291ºC.
    • Beispiel 26
  • Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(N-(4- ((ethylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2- yl)essigsäure, eine Verbindung, die durch die Formel (310) dargestellt wird:
  • 0,8 g (1,8 mmol) des Estern aus Beispiel 25 wurden in einer Mischung aus 16 ml Ethanol, 2 ml 2 N wässerigem Natriumhydroxid und einigen Tropfen Wasser suspendiert. Es wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt, während die Suspension sich in eine klare Lösung umwandelte, welche mit 2 N Essigsäure auf pH 5 gebracht wurde. Der Niederschlag der reinen dem Titel entsprechenden Verbindung wurde durch Filtration eingesammelt, nacheinander mit Wasser und Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 0,65 g (95%) eines gelben Pulvers, Smp. 260-262ºC (Grad C.).
    • Beispiel 27
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-Dihydro-6-(N-(4- ((dimethylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die durch die Formel (311) dargestellt wird:
  • 1,8 g (4,0 mmol) des rohen Zwischenprodukts aus Beispiel 13, Schritt A, wurden in 50 ml Ethanol aufgelöst. Die Lösung wurde mit Eis abgekühlt, und es wurden 2 ml einer 50%-igen Ethanollösung von Dimethylamin zugesetzt. Während der Nacht wurde bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge an Ethanol gerührt, um die reine kristalline titelgemäße Verbindung zu ergeben, welche filtriert und im Vakuum getrocknet wurde.
  • Ausbeute; 1,35 g (75%) eines weißen Pulvers, Smp. 248ºC.
    • Beispiel 28
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(4- ((methoxycarbonylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat, eine Verbindung, die durch die Formel (312) dargestellt wird:
  • Zu 417 mg (1,0 mmol) des Amidins aus Beispiel 3 und 0,3 ml Triethylamin und 20 mg 4-Dimethylaminopyridin in 40 ml Dichlormethan wurden bei 0ºC 104 mg (1,1 mmol) Methylchloroformat zugesetzt und die Mischung wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Niederschlag bildete sich, und derselbe wurde durch Filtration eingesammelt und der Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan/Ethanol 9 : 1 unterzogen, um das reine titelgemäße Carbamat zu ergeben.
  • Ausbeute; 0,21 g (48%) eines weißen Pulvers, Smp. 204-206 ºC
    • Beispiel 29
  • Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4-(aminoiminomethyl)-2- chlorbenzoyl)amino)- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die durch die Formel (313) dargestellt wird: Schritt A Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(2-Chlor-4- cyanbenzoyl)amino)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (314)
  • 3,0 g (8,94 mmol) des Benzopyrans aus Beispiel 3, Schritt D, wurden mit 6 ml Trifluoressigsäure während 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit gesättigter wässeriger Natriumbikarbonatlösung behandelt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um das von keinem Schutz abgeschirmte Aminobenzopyran zu ergeben, welches in einer Mischung von 50 ml trockenem THF und 8 ml trockenem Pyridin aufgelöst wurde. 50 ml einer Lösung des rohen 2-Chlor-4-cyanbenzoylchlorids in trockenem THF, welches zubereitet worden ist aus. 1,1 g (6,1 mmol) von 2-Chlor-4-cyanbenzoesäure (Chem. Ber. 1936, U, 537, wovon die Offenbarung, durch Bezugnahme hierin integriert wird) gemäß Beispiel 62, Schritt A, wurde tropfenweise bei 0ºC zugesetzt. Nach einem Rühren während der Nacht bei Räumtemperatur wurde die Mischung in eiskaltes Wasser gegossen, welches Natriumbikarbonat enthielt. Es wurde extrahiert mit Ethylacetat, und die organische Schicht wurde nacheinander mit einer wässerigen Cu(II)-sulfatlösung und mit Salzsole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Das Nitril (314), wurde aus dem Rückstand erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Chloroform/Methanol 96 : 4. Es kristallisierte aus den reinen Fraktionen aus nach einem Rühren mit einer kleinen Menge Ethanol.
  • Ausbeute; 1,1 g (46%) Kristalle von beiger Farbe, Smp. 152-154ºC.
    • Schritt B Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4- (aminoiminomethyl)-2-chlorbenzoyl)amino)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid
  • 1,1 g (2,76 mmol) des Nitrils aus dem vorhergehenden Schritt wurden in 25 ml Ethanol aufgelöst, und die Lösung wurde bis auf 0ºC abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Es wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde behandelt mit 20 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Ethanol, und es wurde erneut während der Nacht gerührt. Nach einem Abzug des Lösungsmittels im Vakuum, wurde die verbleibende dem Titel entsprechende Verbindung aus Ethanol/Wasser/Ether umkristallisiert.
  • Ausbeute; 0,9 g (72%) eines blassgelben Pulvers, Smp. 225- 226ºC.
    • Beispiel 30
  • Zubereitung von rac-(6-(N-(4-(Aminoiminomethyl)-2-chlorbenzoyl)amino)- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)essigsäure, eine Verbindung die dargestellt wird durch die Formel (314):
  • 0,3 g (0,66 mmol) des Esters aus Beispiel 29 wurden während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt mit einer Mischung von 5 ml Ethanol und 0,5 ml einer 2 N wässerigen Natriumhydroxidlösung. Das Ganze wurde mit 2 N Essigsäure bis auf pH 5 gebracht. Der Niederschlag der titelgemäßen Verbindung wurde durch Absaugen filtriert, nacheinander mit Wasser und mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 0,19 g (74%) eines weißen Pulvers, Smp. 269-270ºC (Grad C.).
    • Beispiel 31
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(3-(piperidin-4- yl)propenoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2- yl)acetattrifluoracetat, eine Verbindung die dargestellt wird durch die Formel (327): Schritt A Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(3-(1- (tert.-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)propenoyl)amino)-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch the Formel (329)
  • 0,85 g (3,33 mmol) der Säure 386 wurden aufgelöst in einer Mischung von 23 ml trockenem Dichlormethan und 0,26 ml trockenem DMF. Die Lösung würde bei einer Temperatur zwischen -10ºC und 0ºC gehalten, während 0,46 g (3,6 mmol) Oxalylchlorid langsam zugesetzt wurden. Nach einem Rühren von 40 Minuten bei dieser Temperatur wurde die Mischung tropfenweise zugesetzt zu einer Lösung von 0,5 ml Triethylamine und rohem Ethyl-(6-amino-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat (zubereitet mit Trifluoressigsäure aus 1,5 g (4,5 mmol) des Boc geschützten Amins, wie im Beispiel 3 beschrieben) in 35 ml trockenem Dichlormethan. Nach einem Rühren von 90 Minuten bei dieser Temperatur wurde die Mischung in eiskaltes Wasser gegossen und die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Die titelgemäße Verbindung wurde gereinigt durch Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan/Ethanol 80 : 1.
  • Ausbeute; 0,81 g (51%) eines Öls.
    • Schritt B Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N- (3-(piperidin-4-yl)propenoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2- yl)acetattrifluoracetat
  • 0,81 g (1,71 mmol) des geschützten Piperidins aus dem vorhergehenden Schritt wurden während 2 Stunden bei Raumtemperatur in 6 ml Trifluoressigsäure gerührt. Es wurde in eiskaltes Wasser gegossen, mit Natriumbikarbonat auf pH 7 angepasst und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit einer Mischung von Hexan und Ether gerührt, um die kristalline dem Titel entsprechende Verbindung zu ergeben, welche durch Filtration eingesammelt wurde und im Vakuum bei 50ºC getrocknet wurde.
  • Ausbeute; 0,18 g (22%) an rötlichen Kristallen, Smp. 72-73ºC.
    • Beispiel 32
  • Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(N-(3-(piperidin-4- yl)propenoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2-yl)essigsäure, eine Verbindung die dargestellt wird durch die Formel (330):
  • 0,1 g (0,2 mmol) des Esters aus Beispiel 31 wurden während der Nacht bei Raumtemperatur in eine Mischung von 2,5 ml Ethanol und 0,35 ml 2 N wässeriger Natriumhydroxidlösung gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Eis abgekühlt und mit 2 N Essigsäure bis auf pH 5,5 gebracht. Der Niederschlag der titelgemäßen Säure wurde durch Absaugen filtriert, mit einer kleinen Menge kalten Wassers gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
  • Ausbeute; 42 mg (59%) von beigefarbenen Kristallen, Smp. 175-178ºC.
    • Beispiel 33
  • Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4-(aminoiminomethyl)benzoyl)amino)- 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-2- yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (331): Schritt A Zubereitung von tert.-Butyl(3,4-dihydro- 4,4-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran-6-yl)carbamat, ein Zwischenprodukt dargestellt durch die Formel (332)
  • Zu einer Suspension von 1,5 g 10% Pd-C in 300 ml Ethanol wurden unter einer Argonatmosphäre zugesetzt 29,2 g (132,0 mmol) 3,4-Dihydro-4,4-dimethyl-6-vitro-2-oxo-2H-1- benzopyran (zubereitet durch Nitrierung von 3,4-Dihydro-4,4- dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran gemäß J. Am. Chem. Soc. 1970, 92, 4377, wovon die Offenbarung durch Bezugnahme hierin integriert wird) und 21,4 g (339,4 mmol) Ammoniumformat. Die Temperatur stieg während ungefähr 1 Stunde bis auf 50ºC an, begleitet von einer Gasentwicklung, und es wurde während zusätzlichen 3 Stunden bei 80ºC geheizt. Der Katalysator wurde durch Celite filtriert und wurde mit 500 ml warmem Ethanol gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden unter reduziertem Druck bis zu einem Volumen von 100 ml konzentriert, und der gebildete Niederschlag wurde durch Absaugen filtriert. Eine zweite Ausbeute an rohem 6-Amino- 3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2-oxo-2H-1-benzopyran wurde nach einer weiteren Konzentrierung erzielt. Beide Ausbeuten wurden kombiniert und in 80 ml THF aufgelöst, gefolgt von der Zugabe von 80 ml Wasser, 25,3 g (183 mmol) Kaliumkarbonat und 29,2 g (133,8 mmol) Boc&sub2;O. Nach 8 Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurden weitere 2,9 g Boc&sub2;O und 2,5 g Kaliumkarbonat zugesetzt, und das Rühren wurde während der Nacht fortgesetzt. Die Mischung wurde in 300 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert. Eine erste Ausbeute der dem Titel entsprechenden Verbindung kristallisiert aus dem öligen Rückstand mit Diisopropylether aus. Eine zusätzliche Menge wurde aus der konzentrierten Mutterflüssigkeit erzielt durch Chromatographie an Silikagel, wobei Toluol aus den öligen reinen Fraktionen mit Diisopropylether auskristallisierte.
  • Totale Ausbeute: 31,6 g (82%) an farblosen, Kristallen, Smp. 106-108ºC. Schritt B Zubereitung von tert.-Butyl rac-(3,4- dihydro-4,4-dimethyl-2-hydroxy-2H-1-benzopyran-6- yl)carbamat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch die Formel (333)
  • 31,6 g (108,5 mmol) des Benzopyrans aus dem vorhergehenden Schritt wurden in 450 ml trockenem THF aufgelöst und unter ein Atmosphäre von Argon bis auf -20ºC abgekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 133 ml einer 25%- igen Lösung von DIBAH in Toluol tropfenweise während 1 Stunde zugesetzt und die Mischung wurde während zusätzlichen 2 Stunden gerührt. Sie wurde vorsichtig abgeschreckt mit 35 ml Methanol und bis auf Raumtemperatur aufgewärmt, und die Mischung wurde dann in 1000 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung gegossen. Nach einem kräftigen Rühren verfestigte sich die obere organische Schicht zu einem Gel, das abgetrennt und mit 1000 ml Ethylacetat gerührt wurde. Das Produkt wurde dann durch Celite filtriert und mit 500 ml Ethylacetat gewaschen. Die kombinierten Filtrate wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert, um ein breunes Harz zu ergeben, aus dem das reine titelgemäße Acetat erzielt wurde durch Chromatographie an Silikagel mit Toluol/Aceton 95 : 5.
  • Ausbeute; 25,9 g (81%) eines gelben Harzes Schritt C Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-tert.- butoxycarbonylamino)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch the Formel (334)
  • Zu einer Lösung von 25,9 g (88,3 mmol) der Verbindung nach Schritt B in 150 ml Toluol wurden zugesetzt 32,4 g (93,0 mmol) Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran, gefolgt von 0,6 g (15 mmol) 60%-igem Natriumhydrid in kleinen Portionen. Die Mischung wurde bei 120ºC, während 3 Stunden geheizt, dann bis auf Raumtemperatur abgekühlt, und der Festkörper wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und die Verbindung (334) wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel mit Hexane/Ethylacetat 4 : 1 bis 1 : 1.
  • Ausbeute; 6,9 g (22%) an farblosen Kristallen. Smp. 116- 119ºC. Schritt D Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4- cyanbenzoyl)amino)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran- 2-yl)acetat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch the Formel (335)
  • Bei 2,18 g (6,0 mmol) der Verbindung aus dem vorhergehenden Schritt wurde der Schutz aufgehoben durch Rühren in 10 ml Trifluoressigsäure, wie in dem Beispiel 3, Schritt E, beschrieben worden ist, und das braune Öl des rohen 6-Aminobenzopyrans wurde in 40 ml trockenem Pyridin aufgelöst. Nach der Zugabe von 0,99 g (6,0 mmol) 4- Cyanbenzoylchlorid wurde die Mischung bei Raumtemperatur während der Nacht gerührt. Sie wurde im Vakuum bis zur Trockene konzentriert und dreimal in Toluol aufgelöst, gefolgt von einer Konzentration unter reduziertem Druck, um das verbleibende Pyridin zu entfernen. Das titelgemäße Nitril kristallisiert aus dem braunen Rückstand nach Rühren mit einer kleinen Menge an Ethanol aus. Es wurde durch Absaugen filtriert mit kaltem Ethanol gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 1,7 g (72%) eines weißen Pulvers. Smp. 163- 165ºC.
    • Schritt E Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4- (aminoiminomethyl)benzoyl)amino)-3,4-dihydro-4,4-dimethyl- 2H-1-benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid
  • Eine Suspension von 1,7 g (4,33 mmol) des Nitrils aus Schritt D in 100 ml trockenem Ethanol wurde mit Eis abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach einem Stehen während der Nacht bei Raumtemperatur wurde sie unter reduziertem Druck bis zur Trockene konzentrierte und der Rückstand wurde in 50 ml einer 10%-igen Ethanollösung von Ammoniak aufgelöst. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur während drei Tagen gerührt, bis die Reaktion vollständig abgeschlossen war. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der harzähnliche Rückstand wurde in Toluol/Aceton 7 : 3 aufgelöst. Eine erste Ausbeute des dem Titel entsprechenden Amidins kristallisierte aus der Lösung aus, und eine andere Ausbeute wurde erzielt durch Chromatographie an Silikagel unter Einsatz der gleichen Mischung an Lösungsmitteln.
  • Totale Ausbeute; 1,6 g (83%) eines gelben kristallinen Festkörpers, Smp. 122-124ºC.
    • Beispiel 34
  • Zubereitung von rac-(6-(N-(4-(Aminoiminomethyl)benzoyl)amino)-3,4-dihydro- 4,4-dimethyl-2H-1-benzopyran-2-yl)essigsäure, eine Verbindung die dargestellt wird durch die Formel (336):
  • 0,3 g (0,67 mmol) des Esters aus Beispiel 33 wurden in 10 ml Ethanol suspendiert, gefolgt von der Zugabe von 1 ml wässerigem 2 N Natriumhydroxid. Es wurde während 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat wurde bis zur Trockene unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Es wurde dann mit verdünnter Essigsäure neutralisiert, und der Niederschlag der Verbindung (336) wurde durch Absaugen filtriert, mit Wasser gründlich gewaschen und im Vakuum bei 50ºC getrocknet.
  • Ausbeute; 0,2 g (78%) eines gelben kristallinen Festkörpers, Smp. 248-250ºC.
    • Beispiel 35
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(4- ((propylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (337):
  • Zu einer Lösung von 0,8 g (1,8 mmol) des rohen Zwischenprodukts aus Beispiel 13, Schritt A, in 20 ml Ethanol wurden 0,3 ml n-Propylamin bei 0ºC zugesetzt. Die Mischung wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt und unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol und Ether behandelt, um eine reine kristalline titelgemäße Verbindung zu ergeben, welche durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet wurde.
  • Ausbeute; 0,63 g (76%) eines weißen Pulvers, Smp. 271-273ºC.
    • Beispiel 36
  • Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(N-(4- ((propylamino)iminomethyl)benzoyl)Amino)-2H-1- benzopyran-2yl)essigsäure, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (338):
  • 0,25 g (0,54 mmol) des Esters aus Beispiel 35 wurden während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt mit 5 ml Ethanol und 0,7 ml 2 N wässerigem Natriumhydroxid. Die Mischung wurde mit 2 N Essigsäure auf pH 4 gebracht, und der Niederschlag der Säure (338) wurde durch Absaugen filtriert, nacheinander mit Wasser und mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 0,16 g (74%) eines blass gelben Pulvers, Smp. 241-242ºC (Grad C.).
    • Beispiel 37
  • Zubereitung von Ethyl rac-(6-(N-(4- ((butylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (339):
  • Die Verbindung wurde zubereitet aus 0,8 g (1,8 mmol) des rohen Zwischenprodukts aus Beispiel 13, Schritt A, und 0,3 ml n-Butylamin, wie in dem Beispiel 35 beschrieben.
  • Ausbeute; 0,6 g (71%) eines blass gelben Pulvers, Smp. 265-267ºC.
    • Beispiel 38
  • Zubereitung von rac-(6-(N-(4-((Butylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)essigsäure, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (340):
  • 0,25 g (0,53 mmol) des Estern aus Beispiel 37 wurden zu der dem Titel entsprechenden Säure hydrolysiert, wie in Beispiel 36 beschrieben.
  • Ausbeute; 0,13 g (60%) eines weißen Pulvers, Smp. 240-241ºC (Grad C.).
    • Beispiel 39
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(4- ((propoxycarbonylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (341):
  • 417 mg (1,0 mmol) der Verbindung nach Beispiel 3, 0,3 ml Triethylamin, 20 mg 4-Dimethylaminopyridin, und 135 mg (1,1 mmol) n-Propylchloroformat wurden bei 0ºC in 20 ml Dichlormethan aufgelöst, gefolgt von einem Rühren während der Nacht bei Raumtemperatur. Nach der Zugabe des gleichen Volumens an Wasser wurde die Verbindung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert, um die rohe titelgemäße Verbindung zu ergeben, welche aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert wurde.
  • Ausbeute; 0,27 g (58%) eines blassgelben amorphen Festkörpers, Smp. 183-184ºC.
  • Beispiel 40
  • Zubereitung von Propyl rac-(6-(N-(4-(aminoiminomethyl)benzoyl)amino)-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (342):
  • Eine Lösung von 0,5 g (1,37 mmol) des Nitrils aus Beispiel 3, Schritt E, in 50 ml n-Propanol wurde mit Eis abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach einem Rühren während der Nacht bei Raumtemperatur wurde die Mischung unter reduziertem Druck konzentriert und der Rückstand wurde mit 50 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in n-Propanol behandelt. Erneut würde die Mischung während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das verbleibende dem Titel entsprechende Amidin aus n-Propanol umkristallisiert.
  • Ausbeute; 0,36 g (61%) eines gelben Pulvers, Smp. 238-240ºC (Grad C.).
    • Beispiel 41
  • Zubereitung von Methyl rac-(6-(N-(4-(aminoiminomethyl)benzoyl)amino)-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (343):
  • Eine Suspension von 0,35 g (1,0 mmol) der Säure nach Beispiel 4 in 20 ml Methanol wurde bis auf 0ºC abgekühlt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach einem Rühren von 2 Stunden wurde sie unter reduziertem Druck konzentriert und die verbleibende Verbindung (343) wurde aus Methanol/Ether umkristallisiert.
  • Ausbeute; 0,29 g (72%) gelbe Kristalle, Smp. 235- 237ºC.
    • Beispiel 42
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(2-fluor-4- ((methoxycarbonylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H- 1benzopyran-2-yl)acetat, eine Verbindung die dargestellt wird durch die Formel (349)
  • 436 mg (1,0 mmol) des Amidins aus Beispiel 23, 0,3 ml Triethylamin und 20 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden aufgelöst in 29 ml Dichlormethan, gefolgt von einer Zugabe von 104 mg (1,1 mmol) Methylchloroformat bei 0ºC. Nach einem Rühren während der Nacht bei Raumtemperatur bildete sich ein weißer Niederschlag aus der dem Titel entsprechenden Verbindung. Er wurde durch Absaugen filtriert und nacheinander mit Wasser und mit Ether gewaschen.
  • Ausbeute; 0,35 g (77%) eines blass gelben Pulvers, Smp. 202-204ºC
    • Beispiel 43
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(4- ((ethoxycarbonylamino)iminomethyl)-2- fluorbenzoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2-yl)acetat, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (350):
  • Das dem Titel entsprechende Carbamat wurde zubereitet, so wie dies, in dem Beispiel 42 beschrieben ist, ausgehend von 436 mg (1,0 mmol) des Amidins aus Beispiel 23 und 119 mg (1,1 mmol) Ethylchloroformat. Es wurde aus Dichlormethan Hexan umkristallisiert.
  • Ausbeute; 0,35 g (74%) eines weißen Pulvers, Smp. 168- 169ºC
    • Beispiel 44
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(2-fluor-4- ((propoxycarbonylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)acetat, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (351):
  • Die dem Titel entsprechende Verbindung wurde zubereitet, so wie in dem Beispiel 39 beschrieben worden ist, ausgehend von 436 mg (1,0 mmol) des Amidins aus Beispiel 23 und 135 mg (1,1 mmol) n-Propylchloroformat.
  • Ausbeute; 0,29 g (60%) eines weißen kristallinen Festkörpers, Smp. 157-159ºC
    • Beispiel 45
  • Vorgeschlagenes Verfahren für die Zubereitung von rac- 4-Aminoiminomethyl-N-(3,4-dihydro-2-(1H-tetrazol-5- yl)methyl-2H-1-benzopyxan-6-yl)benzamid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (352) Schritt A Zubereitung von, tert.-Butyl rac-(2- cyanmethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)carbamat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch the Formel (353) Schritt B Zubereitung von tert.-Butyl rac-(3,4- dihydro-2-(1H-tetrazol-5-yl)methyl-2H-1-benzopyran-6- yl)carbamat, ein Zwischenprodukt, dargestellt durch the Formel (354)
    • Schritt C
  • Zubereitung von rac-4-Cyan-N-(3,4-dihydro- 2-(1H-tetrazol-5-yl)methyl-2H-1-benzopyran-6-yl)benzamid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (355):
    • Beispiel 46
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-N-(4-(N'- (phenylmethylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (356)
  • Eine Mischung aus 0,49 g (1,1 mmol) des Zwischenprodukts nach Beispiel 13, Schritt A, und 0,5 ml Benzylamin in 15 ml trockenem Ethanol wurde während 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt und die verbleibende titelgemäße Verbindung wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute; 0,49 g (88%) an blassgelben Kristallen, Smp. 254-256ºC
    • Beispiel 47
  • Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(N-(4-(N'- (phenylmethylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)essigsäure, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (357)
  • 0,2 g (0,39 mmol) des Estern aus Beispiel 46 wurden zugesetzt zu einer Mischung aus 10 ml Ethanol und 0,5 ml 2 N einer wässerigen Natriumhydroxidlösung. Nach einem sachten Aufwärmen wurde während der Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit 2 N Essigsäure auf pH 4 gebracht und der Niederschlag der dem Titel entsprechenden Säure wurde durch Absaugen filtriert, nacheinander mit Wasser und mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 0,12 g (69%) eines blass gelben Pulvers, Smp. 220ºC (Grad C.)
    • Beispiel 48
  • Zubereitung von Ethyl rac-(3,4-dihydro-6-(N-(4- ((pentylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1-benzopyran-2- yl)acetathydrochlorid, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (363):
  • Zu einer Suspension von 447 mg (1,0 mmol) des Zwischenprodukts aus Beispiel 13, Schritt A, in 15 ml trockenem Ethanol wurden 0,5 ml n-Pentylamin bei 0ºC zugesetzt. Die Mischung wandelte sich beim Rühren während der Nacht bei Raumtemperatur in eine klare Lösung um. Sie wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der kristalline Rückstand der dem Titel entsprechend Verbindung wurde aus Ethanol/Ether umkristallisiert.
  • Ausbeute; 0,33 g (68%) an blassgelben Kristallen, Smp. 267-269ºC.
    • Beispiel 49
  • Zubereitung von rac-(3,4-Dihydro-6-(N-(4- ((pentylamino)iminomethyl)benzoyl)amino)-2H-1- benzopyran-2-yl)essigsäure, eine Verbindung, die dargestellt wird durch die Formel (364):
  • 0,15 g (0,31 mmol) des Esters aus Beispiel 49 wurden während der Nacht bei Raumtemperatur eingerührt in eine Mischung von 10 ml Ethanol und 0,7 ml einer 2 N wässerigen Natriumhydroxidlösung. Es wurde mit 2 N Essigsäure auf pH 4 gebracht und der Niederschlag der titelgemäßen Säure wurde filtriert, nacheinander mit Wasser und mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet.
  • Ausbeute; 98 mg (75%) an farblosen Kristallen, Smp. 223-225ºC (Grad C.).
  • Die Referenznummern in den nachfolgenden Beispielen werden in den obigen Reaktionschemen 27 bis 33 vorgefunden.
    • Prüfungsverfahren
  • Die Identifizierung von Verbindungen, die aktive Plättchenaggregationsinhibitoren (PAI) sind, wird möglich gemacht durch die Beobachtung, dass die Verbindungen, die die Bindung von Fibrinogen zu dem GPIIb-IIIa Komplex in vitro blockieren, ebenfalls in der Lage sind die durch Thrombins oder ADP induzierte Aggregation von menschlichen Plättchen und die Bildung von Plättchenthromben in vivo zu hemmen. Diese Beobachtung liefert die Basis zur Erlangung von potenten PAT's durch die Abschätzung der Fähigkeit von Testmaterialien die Wechselwirkungen Fibrinogen-GPIIb-IIIa zu unterbrechen.
  • Die nachfolgenden Prüfungsverfahren wurden benutzt zur Bewertung der Verbindungen gemäß der Erfindung, einschließlich der Verbindungen, die durch die Formeln (I), (II), (Ix), (Xd) und (Xe) dargestellt werden, so wie dies vorher beschrieben worden ist.
    • No. 1 - Die ELISA-IIb-IIIa Prüfung
  • Bei der nachfolgenden Prüfung, wird GPIIb-IIIa in gereinigter Form zubereitet, durch ein Verfahren wie es beschrieben worden ist von Fitzgerald L. A., et al., Anal. Biochem (1985) 151: 169-177, (wovon die Offenbarung durch Bezugnahme hierin. Integriert wird). Mikrotiterplättchen werden mit GPIIb-IIIa beschichtet. Der beschichtende Träger wird dann in Kontakt gebracht mit Fibrinogen und mit dem Testmaterial (z. Bsp., Verbindungen der Formel I) und der Inkubation während einer ausreichenden Zeit ausgesetzt, um eine maximale Bindung von Fibrinogen an das immobilisierte GPLIb-IIIa zu erlauben. Fibrinogen wird in typischer Weise geliefert unter einer Konzentration von ungefähr 5-50 nM und das Testmaterial kann, wenn dies gewünscht ist, in einer Reihe von Verdünnungen zugesetzt werden. Typische Inkubationen liegen zwischen 2 bis 4 Stunden bei 25ºC, wobei die Zeit und die Temperatur in einer gegenseitigen Beziehung stehen.
  • Nach der Inkubation wird die Lösung, die das Fibrinogen und das Testmaterial enthält, entfernt und es wird das Niveau der Bindung von Fibrinogen gemessen durch Quantifizierung der Bindung von Fibrinogen an GPIIb-IIIa. Irgendwelche geeigneten Mittel können zum Nachweis benutzt werden, aber es ist zweckdienlich ein markiertes Fibrinogen zu benutzen, zum Beispiel indem man biotinilierte Markierungen benutzt. Solche Verfahren sind in der Praxis gut bekannt.
    • A. Beschreibung von Prüfungen Plattenprüfungen
  • Gereinigte Plättchen GPIIb-IIIa Receptoren wurden zubereitet, wie dies beschrieben worden ist von Fitzgerald, L. A., et al., Anal. Biochem (1985) 151: 169-177 (1985). Vitronectinrezeptor wurde zubereitet, wie dies beschrieben worden ist von Smith, J. W., J. Biol Chem (1988) 263: 18726- 18731. Nach der Reinigung wurden die Rezeptoren in 0,1% Triton X-100 bei 0,1-1,0 mg/ml gelagert.
  • Die Receptoren wurden als Schicht eingebracht in die Probenkammern von ELISA Platten mit flachem Boden und 96 Kammern (Linbro EIA-Plus Mikrotiterplatten, Flow Laboratories) nach Verdünnung auf 1 : 200, mit einer Lösung von 20 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 1 mM CaCl&sub2;, pH 7,4, um die Konzentration von Triton X-100 bis unter die kritische Mizellarkonzentration zu vermindern, und es wurde ein aliquoter Teil von 100 ul in eine jede Kammer gegeben. Die Kammern konnten alle während der Nacht bei 4ºC die Inkubation durchlaufen, und sie wurden dann bis zur Trockene abgesaugt zusätzlich Site wurden blockiert durch die Zugabe, während 2 Stunden bei 30ºC, von bovinem Serumalbumin (BSA) bei 35 mg/ml in den oben erwähnten Puffer, um eine nicht spezifische Bindung zu verhindern. Die Probenkammern wurden dann einmal gewaschen mit Bindungspuffer (50 nM Tris- HCl, 100 mM NaCl, 2 mM CaCl&sub2;, 1 mglml BSA).
  • Die entsprechenden Liganden (Fibrinogen, von Willebrand Faktor, oder Vitronectin) wurden zu Biouri konjugiert unter Einsatz von im Handel erhältlichen Reagenzien und standardisierten Protokollen. Die markierten Liganden wurden zugesetzt in die mit dem Receptor beschichteten Probenkammern bei einer endgültigen Konzentration von 10 nm (100 ul/Kammer) und während 3 Stunden bei 25ºC inkubiert in Anwesenheit oder bei Abwesenheit der Testproben. Nach Inkubation, wurden die Probenkammern sind zur Trockene ausgesaugt und die gebunden Liganden würden quantifiziert.
  • Das gebundene Protein wird nachgewiesen durch die Zugabe von Antibiotinantikörpern konjugiert mit alkalinem Phosphatase, gefolgt von der Zugabe von Substrat (p- Nitrophenylphosphat), und der Bestimmung der optischen Dichte einer jeden Kammer bei 405 nM. Es wird eine verminderte Entwicklung von Farbe in den Probenkammern beobachtet, die inkubiert worden sind mit Testproben welche das Binden des Liganden an den Receptor hemmen.
    • No. 2 - Die Prüfung der Plättchenaggregation
  • Zusätzlich zu den ELISA IIb-IIIa Prüfungen, die vorher beschrieben worden sind, ist die menschliche PRP/ADP Aggregationsprüfung nützlich für die Bewertung der therapeutischen Verbindungen.
  • An Plättchen reiches Plasma wurde zubereitet aus gesunden freiwilligen Menschen, zur Verwendung bei der Bestimmung der Hemmung der Plättchenaggregation durch die Verbindungen. Blut wurde gesammelt durch eine Flügelkanüle vom Kaliber 21, unter Einsatz der Zweispritzentechnik in 1/10 Volumen von 3,8% Trinatriumcitrat.
  • An Plättchen reiches Plasma wurde zubereitet bei Raumtemperatur durch Zentrifugieren des mit Zitrat versetzten Vollblutes bei 100 · g während 12 Minuten. Das an Plättchen reiche Plasma enthielt ungefähr 200-400.000 Plättchen/ul.
  • An Plättchen armes Plasma wurde zubereitet durch Zentrifugieren des mit Zitrat versetzten Vollblutes bei 12.000 · g während 2 Minuten.
  • Die Prüfung auf Plättchenaggregation fand statt in einem 4-Kanal Plättchenaggregationsprofilometer "Profiler" (PAP-4. Biodata, Hatboro, PA) gemäß den von dem Erzeuger angegebenen Richtlinien. Die Hemmung der Plättchenaggregation wurde studiert durch Zugabe unterschiedlicher Mengen an Adenosindiphosphat (ADP) zu dem gerührten an Plättchen reichen menschlichen Plasma. Spezifisch ausgedrückt, das menschliche an Plättchen reiche Plasma wurde inkubiert und die Verbindung wurde während 1 Minute bei 37ºC getestet, bevor eine Varietät an aggregierenden Mitteln zugesetzt würde, meistens ADP 5 uM, aber auch 1 ug/ml Collagen, 1 uM. U46619 und 0,3 uM eines die Plättchen aktivierenedn Faktors. TABELLE DER RESULTATE DER TESTPRÜFUNGEN
  • Bemerkung: NT = nicht getestet
    • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Pharmazeutische Formulierungen, welche die Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten, können oral verabreicht werden in der Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen, zu inhalierenden flüssigen oder festen Partikeln, wie etwa ein Spray, sie können auch durch die Haut verabreicht werden durch die Anwendung von bspw. einem Hautpflaster (so wie es beschrieben wird in den US Patentees Nr. 5.296.222 und 5.271.940, wovon die Offenbarung durch Bezugnahme hierin inkorporiert wird) oder auch rektal, zum Beispiel in der Form von Zäpfchen. Die lipophilen Prodrugderivate gemäß der Erfindung (z. Bsp., nach den Formeln Xd, Xe) sind besonders gut geeignet für die Systeme zum Verabreichnen und Zuführen durch transdermale Absorption. Die Verabreichnung kann auch parenteral stattfinden, zum Beispiel in der Form von einspritzbaren Lösungen.
  • Tabletten werden zubereitet durch Mischen des aktiven Ingredienz (als "aktives Ingredienz" bezeichnet man eine oder mehrere Verbindungen gemäß der Erfindung, einschließlich derjenigen gemäß den Formeln 1, II, Xd. oder Xe) mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Trägern, Verdünnungsmitteln und/oder Trägersubstanzen. Beispiele von solchen Trägersubstanzen, die für Tabletten benutzt werden können, sind; Lactose, Maisstärke oder Derivate derselben, Talk, Stearinsäure oder Salze derselben. Beispiele von geeigneten Trägersubstanzen für weiche Gelatinekapseln sind vegetale Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole.
  • Geeignete Trägersubstanzen für die Zubereitung von Lösungen und Syrups sind Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker und Glucose.
  • Geeignete Trägersubstanzen für einspritzbare Lösungen sind Wasser, Alkohol, Polyole, Glycerol und Vegetalöle.
  • Diese pharmazeutischen Produkte können zusätzlich auch noch enthalten; Konservierungsmittel, Lösungsvermittler Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgierungsmittel, Süßstoffe, Farbstoffe, Aromamittel, Puffer, Beschichtungsmittel und Antioxidanzien.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung für die parenterale Injektion umfassen pharmazeutisch akzeptabele sterile wässerige oder nicht wässerige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen, sowie auch sterile Pulver für die Rekonstitution in sterile einspritzbare Lösungen oder Dispersionen unmittelbar vor der Verwendung.
  • Der aktive Zusatzstoff kann auch in der Form von Mikrokapseln hergestellt werden.
  • Beispiele von Formulierungen unter Einsatz von aktiven Zusatzmitteln werden nachfolgend beschrieben:
    • Formulierung 1
  • Harte Gelatinekapseln werden zubereitet unter Einsatz der nachfolgenden Zusatzmittel:
  • (mg/Kapsel)
  • aktives Zusatzmittel 250,0
  • Stärke 305,0
  • Magnesiumstearat 5,0
  • Die obigen Zusatzmittel werden gemischt und in Mengen von 560 mg in harte Gelatinekapseln eingefüllt.
    • Formulierung 2
  • Eine Tablettenformel wird zubereitet unter Einsatz der nachfolgenden Zutaten:
  • (mg/Tablette)
  • aktive Zusatzmittel 250,0
  • Cellulose, mikrokristallin 400,0
  • Kolloidales Siliziumdioxid 10,0
  • Stearinsäure 5,0
  • Die Komponenten werden vermischt und komprimiert, um Tabletten zu bilden, wovon eine jede 665 mg wiegt.
    • Formulierung 3
  • Ein Formulierung eines trockenen Inhalationspulvers wird zubereitet und enthält die nachfolgenden Komponenten:
  • Gewicht in %
  • aktive Zusatzmittel 5
  • Lactose 95
  • Die aktive Mischung wird mit der Lactose vermischt und diese Mischung wird als trockenes Pulver einer Anwendungsforn zum Inhalieren zugesetzt.
    • Formulierung 4
  • Tabletten, wovon eine jede 60 mg des aktiven Zusatzmittels enthält, werden zubereitet wie folgt:
  • (Milligramme)
  • aktive Zusatzmittel 60,0
  • Stärke 45,0
  • mikrokristalline Cellulose 35,0
  • Polyvinylpyrrolidon (als 10%-ige Lösung in ) 4,0
  • Natriumcarboxymethylstärke 4,5
  • Magnesiumstearat 0,5
  • Talk 1,0
  • Total 150,0
  • Das aktive Zusatzmittel, Stärke und Cellulose werden durch ein Nr. 20 mesh U.S. Sieb geschickt und innig vermischt. Die Lösung von Polyvinylprolidon wird mit dem resultierenden Pulver gemischt, und dieselben werden dann durch ein Nr. 16 mesh U.S. Sieb geschickt. Die Körner, in der Form ihrer Herstellung, werden bei 50-60ºC getrocknet und durch ein 16 mesh U.S. Sieb hindurch geführt. Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und Talk, die vorher durch ein Nr. 30 mesh U.S. Sieb geschickt worden sind, werden dann zu den Körnern zugesetzt, welche nach dem Mischen mit Hilfe einer Tablettenmaschine komprimiert werden um Tabletten zu ergeben, wovon eine jede 150 mg wiegt.
    • Formulierung 5
  • Kapseln wovon eine jede 80 mg eines Medikaments enthält werden wie folgt hergestellt:
  • (Milligramme)
  • aktive Zusatzmittel 80,0
  • Stärke 109,0
  • Magnesiumstearat 1,0
  • Total 190,0
  • Das aktive Zusatzmittel, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden in gemischter Form durch ein Nr. 20 mesh U.S. Sieb geschickt und in 190 mg Mengen in harte Gelatinekapseln gefüllt.
    • Formulierung 6
  • Zäpfchen, wovon ein jedes 225 mg eines aktiven Zusatzmittels enthält, werden wie folgt hergestellt:
  • aktive Zusatzmittel 225 mg
  • gesättigte Fettsäureglyceride bis 2000 mg
  • Das aktive Zusatzmittel wird durch ein Nr. 60 mesh U.S. Sieb gelassen und suspendiert in dem gesättigten Fettsäureglycerid, das vorher geschmolzen worden ist, wobei man die kleinstmögliche Menge an Hitze benutzt hat. Die Mischung wird dann in eine Zäpfchenform mit einem nominalen Fassungsvermögen von 2,0 g gegossene und sie kann daraufhin kalt werden.
    • Formulierung 7
  • Ausschlämmungen, wovon eine jede 50 mg eines Medikaments per Dosis von 5,0 mL enthält, werden wie folgt hergestellt:
  • aktive Zusatzmittel 50,0 mg
  • Xanthangummi 4,0 mg
  • Natriumcarboxymethylcellulose (11%)
  • 50,0 mg mikrokristalline Cellulose (89%)
  • Sucrose 1,75 g
  • Natriumbenzoat 10,0 mg
  • Aroma q. v.
  • Farbe q. v.
  • gereinigtes Wasser bis 5,0 mL
  • Das Medikament, Saccharose und Xanthangummi werden gemischt und durch ein Nr. 10 mesh U.S. Sieb gelassen, um dann mit einer vorher zubereiteten Lösung der mikrokristallinen Cellulose und der Natriumcarboxymethylcellulose in Wasser vermicht zu werden. Das Natriumbenzoat, der Aromastoff und die Farbe werden verdünnt mit ein, wenig Wasser und unter Rühren zugesetzt. Es wird dann ausreichend Wasser zugesetzt um das erforderte Volumen zu produzieren.
    • Formulierung 8
  • Kapsel, wovon eine jede 150 mg eines Medikament enthält, werden wie folgt hergestellt:
  • (Milligramme)
  • aktive Zusatzmittel 150,0
  • Stärke 407,0
  • Magnesiumstearat 3,0
  • Total 560,0
  • Das aktive Zusatzmittel, Cellulose, Stärke und Magnesiumstearat werden vermischt, durch ein Nr. 20 mesh U.S. Sieb geschickt und in Mengen von 560 mg in harte Gelatinekapseln gefüllt.
    • Verfahren der Behandlung
  • Diese Erfindung liefert ein Verfahren zur Verhinderung oder zur Behandlung der Thrombose bei Säugetieren, besonders beim Mensch, wobei das Verfahren darin besteht dem Mensch oder dem Säugetier eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindungen gemäß dieser Erfindung zu verabreichen. Die Inhibitoren der Plättchenaggregation gemäß dieser Erfindung sind therapeutisch nützlich, um die Bildung von Blutpfropfen zu verhindern. Indikationen, die für eine solche Behandlung geeignet sind, enthalten, ohne dass die Aufzählung eine Begrenzung darstellt; Atherosklerose und Arteriosklerose, akuter Myokardinfarkt, chronische instabile Angina, transitorische ischämische Attacken und Schlaganfälle, periphere Verschlusskrankheiten, arterielle Thrombose, Präeklampsie, Embolie, Restenose und/oder Thrombose anschließend an eine Angioplastie, Halsschlagaderendarteriektomie, Anastomose von Gefäßtransplantaten, und chronische kardiovaskuläre Vorrichtungen (z. Bsp., Verweilkatheter oder Shunts "extrakorporell zirkulierende Vorrichtungen"). Diese Syndrome stellten eine Varietät von Stenotischen und okklusiven vaskulären krankhaften Störungen dar, von welchen angenommen wird, dass sie durch eine Plättchenaktivierung an den Wänden der Gefäße eingeleitet werden.
  • Die PAIs können benutzt werden zur Verhinderung oder zum Abbruch von arteriellen Blutpfropfenbildungen, bei instabiler Angina und arterieller Embolie oder Thrombose, genau so wie auch bei der Behandlung oder der Verhinderung eines Myokardinfarkts (MI) und einer parietalen Blutpfropfenbildung nach einem MI. Die das Gehirn betreffenden krankhaften Störungen, die Behandlung oder die Verhinderung von transitorischen ischämischen Attacken sowie auch die Behandlung eines thrombotischen Schlaganfalles oder eines sich in Entwicklung befindlichen Schlaganfalles sind eingeschlossen.
  • Die PAIs können auch benutzt werden für die Verhinderung der Plättchenaggregation, der Embolusbildung, oder der Konsumption bei dem extrakorporellen Kreislauf, einschließlich für die Verbesserung der renalen Dialyse, von kardiopulmonären Bypassen, Hemoperfusionen, und Plasmapheresen.
  • Die PAIs verhindern die Plättchenaggregation, die Embolusbildung oder die Konsumption die mit intravaskuläsen Vorrichtungen in Verbindung steht, und die Verabreichnungsresultate bei einer verbesserten Verwendung von intraaortischen Ballonpumpen, ventrikulären Unterstützungsvorrichtungen, und arteriellen Kathetern.
  • Die PAIs werden auch nützlich sein bei der Behandlung oder der Verhinderung von Venenthrombosen, wie bei der tiefen Venenthrombose, IVC, renalvenen oder portalvenen Thrombose, und pulmonären Venenthrombose.
  • Verschiedene krankhafte Störungen, die den Verbrauch von Plättchen implizieren, so wie etwa die thrombotische thrombocytopenische Purpura, können auch behandelt werden.
  • Zusätzlich können die PAIs der vorliegenden Erfindung benutzt werden bei zahlreichen nicht therapeutischen Anwendungen, wo die Hemmung der Plättchenaggregation gewünscht wird. Zum Beispiel, es kann eine verbesserte Plättchen und Vollblutspeicherung erzielt werden durch die Zugabe von ausreichenden Quantität der Verbindungen, wobei die Menge derselben variieren wird in Abhängigkeit von der Länge der vorgeschlagenen Lagerzeit, den Bedingungen der Lagerung, der endgültigen Verwendung des gelagerten Materials, usw.
  • Vorzugsweise werden die Verbindungen gemäß dieser Erfindung verabreicht in der Form einer pharmazeutischen Formulierung. Demgemäß können die Verbindungen gemäß dieser Erfindung verabreicht werden; oral, parenteral, topisch, rectal usw. in geeigneten Dosierungseinheiten, so wie dies gewünscht wird.
  • Der Ausdruck parenteral, wie er hierin benutzt wird, erstreckt sich auf subkutane, intravenöse, intraarterielle Injektions- oder Infusions-Techniken, ohne Begrenzung. Der Ausdruck, topisch, umfasst die rektale Verabreichnung und Spray zum Inhalieren, ebenso wie die mehr gebräuchlichen Wege über die Haut und die mukösen Membranen der Mundes und der Nase.
  • Tatsächliche Dosierungsniveaus von aktiven Zusatzmitteln in den pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung können variiert werden, so dass eine solche Menge der aktiven Verbindungen verabreicht wird, die auch wirksam ist, um die gewünschte therapeutische Antwort bei einem speziellen Patienten zu erzielen.
  • Das ausgewählte Dosierungsniveau wird abhängen von der Aktivität der speziellen Verbindung, dem. Weg der Verabreichnung, der Schwere des zu behandelnden Zustandes, und den Bedingungen und der medizinischen Vorgeschichte des zu behandelnden Patienten. Es gehört jedoch zu der Geschicklichkeit in der Ausübung des Berufes mit einer Dosis der Verbindung bei einer Konzentration zu beginnen, die unter derjenigen liegt, die erfordert ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzielen, und dann die Dosierung stufenweise zu erhöhen, bis die gewünschte Wirkung erzielt wird. Wenn dies gewünscht wird, kann die tägliche Dosis unterteilt werden in mehrfache Dosismengen zum Zwecke der Verabreichnung, z. Bsp., zwei bis vier getrennte Dosismengen pro Tag. Man wird jedoch verstehen, dass das spezifische Dosisniveau für irgendeinen speziellen Fall abhängig sein wird von einer Vielfalt von Faktoren, einschließlich dem Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, der Diät, der Zeit und dem Weg der Verabreichung, der Kombination mit anderen Medikamenten und der Härte der Krankheit, die behandelt wird.
  • Die therapeutischen Dosierungen sind zwischen ungefähr 0,01 und ungefähr 10.000 Milligramm pro Tag, vorzugsweise zwischen 1 und 300 Milligramm.
  • Fachleute auf diesem Gebiet werden erkennen, dass viele Änderungen und Varianten der Erfindung ausgeführt werden können, ohne dass es von dem Umfang der Erfindung abgewiechen wird. Die bestimmten Ausführungen, die hier beschrieben worden sind, sind nur illustrativ und der Umfang der Erfindung ist nur von den beiliegenden Ansprüchen begrenzt.

Claims (20)

1. Bicyclische Verbindung mit einem Kern, der von zwei kondensierten aus sechs Gliedern bestehenden Ringen A und B gebildet wird, wobei die bicyclische Verbindung durch die Formel (I), oder durch ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Solvat oder Prodrugderivat derselben dargestellt wird:
in welcher Formel:
der bicyclische Kern der Ringe A und B aus der Gruppe bestehend aus den nachstehenden Formeln (17) bis (21) ausgewählt wird:
R&sub3; ist eine organische Gruppe und enthält ein saures Radikal, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die von den nachfolgenden Formeln gebildet wird:
n ist eine Zahl von 1 bis 5;
R&sub0; werden unter Wasserstoff, Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, halogensubstituiertem Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Alkenyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Alkynyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Cycloalkyl C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;, Aryl C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;, Arylalkyl C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Hydroxy, Alkoxy C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Aralkoxy C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Amino, substituiertem Amino, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, =O und =S inabhängig ausgewählt;
m ist 3;
R&sub1;&sub0; werden unter Wasserstoff, Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, halogensubstituiertem Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Alkenyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Alkynyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Cycloalkyl C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;, Aryl C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;, Arylalkyl C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro und Sulfo unabhängig ausgewählt;
die Verbindungsgruppe -(L)- ist eine Bindung oder eine divalente Kette, substituiert oder nicht substituiert, mit von 1 bis 4 Atomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
in welcher die Atome Z&sub1;, Z&sub2;, Z&sub3; und Z&sub4; aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff unabhängig ausgewählt werden; und
Q ist eine basische Gruppe mit einem oder mit mehreren basischen Radikalen, die aus der Gruppe bestehend aus Amino, Imino, Amidino, N-Alkylamidinen, N,N'-Dialkylamidinen, N- Arylamidinen, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Aminoguanidino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Alkylidenamino, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, Purinyl, 4H- Quinolizinyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Quinoxalinyl, Amid, Thioamid, Benzamidino, Quinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, 4aH-Carbozolyl, Carbozolyl, beta-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Pyrimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenarsazinyl, Phenothiazinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Quinuclidinyl, Morpholinyl und gleich welche der vorhergehenden Gruppen substituiert mit den Gruppen Amino, Imino, Amidino, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino oder Alkylidenamino ausgewählt werden.
2. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dargestellt durch Sie Formel (If):
3. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dargestellt durch die Formel (Ig)
4. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dargestellt durch die Formel (Ih):
5. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, dargestellt durch die Formel (Ii):
6. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, bei welcher der durch eine Gruppe Oxo substituierte bicyclische Kern der Ringe A und B aus der Gruppe bestehend aus den nachstehenden Formeln (28) bis (30) ausgewählt wird:
7. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, bei welcher die sauren Radikale in R&sub3; aus der nachstehenden Gruppe ausgewählt werden:
8. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, bei welcher die Verbindungsgruppe unter den nachstehenden Formeln ausgewählt wird:
9. Bicyclische Verbindung oder pharmazeutisch zulässiges Salz, Solvat oder Prodrugderivat denselben, welche einen Kern enthält, der von zwei kondensierten aus sechs Gliedern bestehenden Ringen gebildet wird, die unter den nachstehenden Formeln (Iaf), (Iag) und (Iah) ausgewählt werden:
in welchen
R&sub3; eine organische Gruppe ist und ein saures Radikal enthält, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus den nachfolgenden Formeln besteht:
n ist eine Zahl von 1 bis 5;
R&sub0; werden unter Wasserstoff, Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, halogensubstituiertern Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Alkenyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Alkynyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Cycloalkyl C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;, Aryl C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;, Arylalkyl C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Hydroxy, Alkoxy C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Aralkoxy C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Amino, substituiertem Amino, Carbamoyl, Carboxy, Acyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, =O und =S unabhängig ausgewählt;
m ist 3;
R&sub1;&sub0; werden unter Wasserstoff, Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, halogensubstituiertem Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Alkenyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Alkynyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Cycloalkyl C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;, Aryl C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;, Aryl alkyl C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro und Sulfo unabhängig ausgewählt;
t ist eine Zahl von 0 bis 3;
R&sub2;&sub0; werden unter Wasserstoff, einer Gruppe Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, halogensubstituiertem Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Alkenyl C&sub2;&submin;&sub6;, Alkynyl, Cycloalkyl, Aryl C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;, Arylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro und Sulfo unabhängig ausgewählt;
die Verbindungsgruppe -(L)- ist eine Bindung oder eine divalente Kette, substituiert oder nicht substituiert, mit von 1 bis 4 Atomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
in welcher die Atome Z&sub1;, Z&sub2;, Z&sub3; und Z&sub4; aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff unabhängig ausgewählt werden und unter der zusätzlichen Bedingung, daß die Verbindungsgruppe nicht CH&sub2; CH&sub2; CH&sub2;O, CH&sub2; CH&sub2; CONH und CH&sub2; NHCO ist; und
D ist ein aus 5 bis 8 Ringatomen gebildeter Ring, und Sie genannten Ringatome werden unter Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unabhängig ausgewählt, unter der Bedingung, daß wenigstens zwei Ringatome D Sohlenstoff sind;
w ist eine ganze Zahl von 1 bis 3; und
Q&sub1; ist ein basisches Radikal, das aus der Gruppe bestehend aus den Gruppen von Amino, Imino, Amidino, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Aminoguanidino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Alkylidenamino, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolizinyl, asoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, Purinyl, 4H-Quinolizinyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Qinoxalinyl, Quinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, 4aH- Carbozolyl, Carbozolyl, beta-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Pyrimidinyl, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenarsazinyl, Phenothiazinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidyl, Piperazinyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Quinuclidinyl, Morpholinyl und gleich welche der vorgehenden Gruppen substituiert mit den Gruppen Amino, Imino, Amidino, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino oder Alkylidenamino ausgewählt wird.
10. Verbindung gemäß Patentanspruch 9, bei welcher der Ring D ausgehend von einem Kern gebildet wird, der aus der Gruppe bestehend aus Benzol, Cycloheptadien, Cycloheptatrien, Cycloheptan, Cyclohexan, Cyclolzexen, Cyclohexadien, Cyclohepten, Cyclooctadien, Cyclooctan, Cyclooctatetraen, Cycloocten, Cyclopentan, Cyclopenten, Imidazol, Isooxazol, Morpholin, Oxazol, Piperazin, Piper Ldin, Pyrazin, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrrolyl, Pyrrolidin, Pyrrolin, Tetrahydropyridin, Tetrahydropyrimidin, 1H-Tetrazol, Thiazolidin, Thiazol, Thiopyran, 1,3,5-Triazin, 1,2,3- Triazol, 1,2,4-Triazol, Dihydrofuran, Dihydropyran, Dioxan, Dioxepin, Dioxolan, Furan, Oxocan, Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Thiophen und Tetrahydrothiophen ausgewählt wird.
11. Verbindung gemäß Patentanspruch 9, bei welcher R&sub2;&sub0; ein Chlor oder ein Fluor ist und t gleich 1 oder 2 ist.
12. Verbindung gemäß Patentanspruch 1, welche einen Kern enthält, der auf einem Benzopyran beruht, wie es durch die Strukturformel (IIIe) dargestellt ist:
13. Verbindung, die aus der Gruppe bestehend aus Verbindungen ausgewählt wird, welche durch die nachfolgenden Formeln (VIII) bis (VIIIi) oder durch ein pharmazeutisch zulässiges Salz, Solvat oder Prodrugderivat derselben dargestellt sind:
oder durch Mischungen aus irgendeiner der Formeln von (VIII) bis (VIIIi).
14. Eine Plättchenaggregation verhindernde pharmazeutische Formulierung mit:
(i) einer therapeutisch wirksamen Plättchenaggregation verhindernden Menge einer bicyclischen Verbindung gemäß Patentanspruch 1; und
(ii) einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder einem Verdünnungsmittel für diesen Träger.
15. Bicyclische Verbindung gemäß Patentanspruch 1, oder pharmazeutisch zulässiges Salz derselben für eine Anwendung, die es erlaubt, die pathologischen Auswirkungen bei einer Atherosklerose und einer Arteriosklerose, einem akuten Myokardinfarkt, einer stabilen chronischen Angina, einer instabilen Angina, transitorischen ischämischen Attacken und Schlaganfällen, einer peripheren Verschlusskrankheit, einem arteriellen Thrombus, einer Präeklampsie, einer Embolie, einer auf eine Angioplastie folgende Restenose, eine Endarteriektomie der Halsschlagader und einer Anastomose von Gefäßtransplantaten zu erleichtern.
16. Prodrugderivat einer bicyclischen Verbindung, die einen Kern besitzt, welcher von zwei kondensierten aus sechs Gliedern bestehenden Ringen A und B gebildet wird, welche durch die Formel (Xd) dargestellt sind:
in welcher
der bicyclische Kern der Ringe A und B aus der Gruppe bestehend aus den nachstehenden Formeln (17) bis (21) ausgewählt wird:
n ist eine fahl von 1 bis 5;
R&sub0; werden unter Wasserstoff, Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, halogensubstituiertem Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Alkenyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Alkynyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Cycloalkyl C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;, Aryl C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;, Arylalkyl C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Hydroxy, Alkoxy C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Aralkoxy C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Amino, substituiertem Amino, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro, Sulfo, =O und =S unabhängig ausgewählt;
m ist 3;
R&sub1;&sub0; werden unter Wasserstoff, Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, halogensubstituiertem Alkyl C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;, Alkenyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Alkynyl C&sub2;&submin;&sub1;&sub0;, Cycloalkyl C&sub3;&submin;&sub1;&sub0;, Aryl C&sub6;&submin;&sub1;&sub8;, Arylalkyl C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Hydroxy, Alkoxy, Aralkoxy C&sub6;&submin;&sub1;&sub2;, Carboxy, Acyl, Cyano, Halo, Nitro und Sulfo unabhängig ausgewählt;
die Verbindungsgruppe -(L)- ist eine Bindung oder eine divalente Kette, substituiert oder nicht substituiert, mit Ton 1 bis 4 Atomen, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
in welcher die Atome Z&sub1;, Z&sub2;, Z&sub3; und Z&sub4; aus der Gruppe bestehend aus Kohlenstoff, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff unabhängig ausgewählt werden; und
Q&sub2; wird ausgewählt (i) aus einer basischen Gruppe, die ein basisches Radikal enthält, oder (ii) aus einer basischen Gruppe, die ein acyliertes basisches Radikal aufweist; in welcher das basische Radikale aus der Gruppe bestehend aus den Gruppen von Amino, Imino, Amidino, N-Alkylamidinen, N,N'-Dialkylamidinen, N-Arylamidinen, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Aminoguanidino, Alkylamino, Dialkylamino, Trialkylamino, Alkylidenamino, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazin, Pyrimidin, Indolizinyl, Isoindolyl, 3H-Indolyl, Indolyl, 1H-Indazolyl, Purinyl, 4H-Quinolizinyl, Isoquinolyl, Quinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Quinoxalinyl, Amid, Thioamid, Benzamidino, Quinazolinyl, Cinnolinyl, Pteridinyl, 4aH- Carbozolyl, Carbozolyl, beta-Carbolinyl, Phenanthridinyl, Acridinyl, Pyrimidin, Phenanthrolinyl, Phenazinyl, Phenarsazinyl, Phenothiazinyl, Pyrrolinyl, Imidazolidinyl, Imidazolinyl, Pyrazolidinyl, Pyrazolinyl, Piperidin, Piperazin, Indolinyl, Isoindolinyl, Quinuclidinyl, Morpholinyl und gleich welche der vorhergehenden Gruppen substituiert mit den Gruppen Amino, Imino, Amidino, Aminomethylenamino, Iminomethylamino, Guanidino, Alkylamino, Alkylamino, Trialkylamino oder Alkylidenamino ausgewählt wird; und
R&sub1;&sub3; wird (i) aus einer sauren Gruppe, die ein saures Radikal enthält, oder (ii) aus einer sauren Gruppe, die ein Osterderivat eines sauren Radikals enthält, ausgewählt;
unter der Voraussetzung, daß Q&sub2; eine basische Gruppe ist, welche ein acyliertes basisches Radikal enthält oder, daß R&sub1;&sub3; eine saure Gruppe ist, welche ein Esterderivat eines sauren Radikals enthält.
17. Verbindung gemäß Patentanspruch 16, bei welcher der acylierte Anteil des basischen Radikals die folgende Formel aufweist:
in welcher R für Alkyl C&sub1;-C&sub8;, Alkenyl C&sub2;-C&sub8;, Aryl, substituiertes Aryl C&sub7;-C&sub1;&sub2; und Arylalkyl C&sub7;-C&sub1;&sub2; steht; und X eine Bindung, C, O, S oder N ist.
18. Verbindung eines Prodrugderivats, welche aus der Gruppe bestehend aus den Verbindung ausgewählt wird, welche durch die nachstehenden Formeln (Xo), (Xq) und (Xr) dargestellt sind:
in welchen, R = -H, -OMe, -OEt, -OPr,
X = -Cl, -F, -H,
R&sub1;&sub5; = Me, Et, Pr.
19. Plättchenaggregation verhindernde pharmazeutische Formulierung mit:
(i) einer therapeutisch wirksamen Plättchenaggregation verhindernden Menge einer bicyclischen Verbindung gemäß Patentanspruch 16; und
(ii) einem pharmazeutisch zulässigen Träger oder einem Verdünnungsmittel für diesen Träger.
20. Prodrugderivat gemäß Patentanspruch 16, für eine Anwendung die es erlaubt, die pathologischen Auswirkungen bei einer Atherosklerose und einer Arteriosklerose, einem akuten Myokardinfarkt, einer stabilen chronischen Angina, einer instabilen Angina, transitorischen ischämischen Attacken und Schlaganfällen, einer peripheren Verschlusskrankheit, einem arteriellen Thrombus, einer Präeklampsie, einer Embolie, einer auf eine Angioplastie folgende Restenose, eine Endarteriektomie der Halsschlagader und einer Anastomose von Gefäßtransplantaten zu erleichtern.
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