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JP3479511B2 - マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の製造に有用なヒンダードスルホンアミド類のアルキル化方法 - Google Patents

マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬の製造に有用なヒンダードスルホンアミド類のアルキル化方法

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JP3479511B2
JP3479511B2 JP2000543425A JP2000543425A JP3479511B2 JP 3479511 B2 JP3479511 B2 JP 3479511B2 JP 2000543425 A JP2000543425 A JP 2000543425A JP 2000543425 A JP2000543425 A JP 2000543425A JP 3479511 B2 JP3479511 B2 JP 3479511B2
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JP
Japan
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aryl
heteroaryl
alkyl
alkoxy
aryloxy
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アンダーセン，ブライアン・マイケル
ハメン，フィリップ・ディートリッチ
ホーキンス，ジョエル・マイケル
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ファイザー・プロダクツ・インク
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Publication date
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本出願は、35USCセクション119（e）の
下、1998年4月14日に提出された米国仮出願60／081，31
0に基づく優先権を主張する。引用により、完全に記載
したのと同様に、その本文は本明細書に援用される。19
99年4月9日に提出され、”ヒンダードスルホンアミド類
のアルキル化のための方法（Process for Alkylating
Hindered Sulfonaides）”と題する、エキスプレスメ
ールラベルEE645346913USが付された米国通常出願の本
文及び請求の範囲もまた、引用により完全に記載したの
と同様に本明細書に援用される。
【０００２】発明の背景 本発明は、プロピオレートへのマイケル付加によるヒン
ダードスルホンアミド類のアルキル化方法、及びその方
法における新規な中間体に関する。前述の反応の生産物
はマトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤へ変換す
ることができる。
【０００３】マトリックスメタロプロテイナーゼ（MM
P）の阻害剤は、関節炎（骨関節炎と慢性関節リウマチ
を含む）、炎症性腸疾患、クローン病、気腫、急性呼吸
障害症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー
病、器官移植毒性、悪液質、アレルギー性反応、アレル
ギー性接触過敏症、ガン、組織潰瘍、再発狭窄症、歯周
病、表皮水疱症、骨粗鬆症、人口関節インプラントの弛
緩、アテローム性動脈硬化症（アテローム性動脈硬化に
よるプラーク破裂を含む）、大動脈瘤（腹部大動脈瘤と
脳動脈瘤を含む）、鬱血性心不全、心筋梗塞、発作、大
脳虚血、頭部外傷、脊髄損傷、神経変性傷害（急性と慢
性を含む）、自己免疫障害、ハンチントン病、パーキン
ソン病、片頭痛、鬱病、末梢神経障害、痛み（pain）、
大脳アミロイド脈管障害、精神向性強化もしくは認知強
化（nootropic or cognition enhancement）、筋萎縮性
側索硬化症、多発性硬化症、眼球血管形成、comeal inj
ury、黄斑変性、異常な創傷治癒、やけど、糖尿病、腫
瘍の侵入、腫瘍の成長、腫瘍の転移、comeal scarrin
g、強膜炎、エイズ、敗血症、敗血症性ショック、およ
びメタロプロテイナーゼまたはADAM（TNF-αを含む）の
作用発現の阻害を特徴とする他の疾患からなる群から選
ばれる疾患を治療するのに有用であることが知られてい
る。さらに、本発明の化合物と方法から製造できる生成
物は、関節炎の治療に対し、標準的な非ステロイド系抗
炎症薬（以後NSAIDと呼ぶ）、COX−2阻害剤、および鎮
痛薬との組合せ療法において使用することができ、また
ガンの治療に対し、細胞毒性薬物［たとえばアドリアマ
イシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、
タキソール、タキソテール、およびアルカロイド（たと
えばビンクリスチン）］と組み合わせて使用することが
できる。
【０００４】本発明の方法により製造されうるアルキル
スルホンアミド類は文献にてよく知られている。1996年
3月7日付け公開のPCT国際公開96/27583号と1998年2月26
日付け公開のPCT国際公開98/07697号は、アリールスル
ホニルヒドロキサム酸について記載している。上記の文
献は、本発明において記載されているものとは異なる方
法を用いたスルホンアミド類の製造方法について記載し
ている。上に引用した公報は各々、引用することにより
その全体を本明細書に含める。
【０００５】発明の要約 本発明は、式：
【０００６】
【化１５】
【０００７】｛式中、R1は（C1−C6）アルキル又は場合
により置換されたベンジルであり；R2及びR3は独立して
（C1−C6）アルキル、又はR2及びR3は一緒になって3〜7
員環のシクロアルキル、ピラン−4−イル環、又は式：
【０００８】
【化１６】
【０００９】（式中、アステリスクはR2及びR3に共通の
炭素原子を示す）のビシクロ環を形成し；Qは、（C1−C
6）アルキル、（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロ
アリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、
（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルキル、（C6−
C10）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）
アリールオキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリ
ールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）ア
リール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C2
−C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール（C6−
C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリー
ル（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C
10）アリール（C6−C10）アリール（C2−C9）へテロア
リール、（C2−C9）へテロアリール（C6−C10）アリー
ル、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）へテロアリー
ル、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C
6）アルキル、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキ
シ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C1−
C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）
へテロアリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）
へテロアリールオキシ（C6−C10）アリール、（C2−
C9）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、
（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C1−
C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）ア
ルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2−C9）へテロ
アリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリー
ルであり；前記（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテ
ロアリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキ
ル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルキル、
（C6−C10）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6
−C10）アリールオキシ（C6−C10）アリール、（C6−C
10）アリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C6−
C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリ
ール（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール
（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10）
アリール（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、
（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C2−C9）へ
テロアリール、（C2−C9）へテロアリール（C6−C10）
アリール、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）へテロ
アリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ
（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール（C1−C6）
アルコキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール
（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2
−C9）へテロアリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C2
−C9）へテロアリールオキシ（C6−C10）アリール、（C
2−C9）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテロアリー
ル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ
（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C1−
C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2−C9）
へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロ
アリールの各（C6−C10）アリール又は（C2−C9）へテ
ロアリール部分は、場合により、追加の結合を形成でき
る任意の環炭素原子上で、環1個につきフルオロ、クロ
ロ、ブロモ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキ
シ、パーフルオロ（C1−C3）アルキル、パーフルオロ
（C1−C3）アルコキシ、及び（C6−C10）アリールオキ
シから独立して選ばれる一つ以上の置換基によって置換
されていてもよく；Yは、水素、（C1−C6）アルキル、
又は適切な保護基である｝の化合物に関する。
【００１０】式IVの好適な化合物は、R2及びR3が一緒に
なってシクロブチル、シクロペンチル、ピラン−4−イ
ル環、又は式：
【００１１】
【化１７】
【００１２】［式中、アステリスクはR2及びR3に共通の
炭素原子を示す］のビシクロ環を形成し；Qが4−（4−
フルオロフェノキシ）フェニルである化合物である。
【００１３】本発明は、式：
【００１４】
【化１８】
【００１５】［式中、R1、R2、R3、QおよびYは前述の定
義の通り］の化合物の製造方法にも関し、前記製造方法
は、式：
【００１６】
【化１９】
【００１７】［式中、R1は場合により置換されたベンジ
ル；R2、R3、及びQは前述の定義の通り］の化合物を、
式：
【００１８】
【化２０】
【００１９】［式中、Yは（C1−C6）アルキル］の化合
物と、テトラブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリ
ウム、第三級アミン類、及び炭酸セシウム、好ましくは
テトラブチルアンモニウムフルオリドのような塩基と、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、tert−ブタノー
ル、t−アミルアルコール類、及びN，N−ジメチルホル
ムアミド、好ましくはテトラヒドロフランの存在下で反
応させることを含む。
【００２０】本発明はまた、式：
【００２１】
【化２１】
【００２２】［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義
の通り］の前記化合物を、パラジウム触媒と水素源、好
ましくは炭素上パラジウム上の水素のような還元剤を用
いて、アルコール類又はテトラヒドロフラン、好ましく
はエタノールのような溶媒中で還元し、式：
【００２３】
【化２２】
【００２４】［式中、R4は水素；R2、R3、Y及びQは前述
の定義の通り］の化合物を形成することを含む製造方法
にも関する。本発明はまた、さらに式III（式中、R4は
水素）の前記化合物をジシクロヘキシルアミンのような
アミン類と反応させて、式IIIの化合物のジシクロヘキ
シルアンモニウム塩のようなアミン塩類を形成させるこ
とを含む製造方法にも関する。
【００２５】Yの置換基としての用語“保護基”は、Gre
ene及びWutsのProtective Groupsin Organic Synthe
sis（John Wiley ＆ Sons，Inc．，Wiley Intersci
ence第2版、1991）に記載されているとおりである。
【００２６】本明細書中で使用している用語“アルキ
ル”は、別途記載のない限り、線状、分枝又は環状部分
もしくはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素ラジ
カルを含む。
【００２７】本明細書中で使用している用語“アルコキ
シ”はO−アルキル基を含み、“アルキル”は前述の定
義の通りである。本明細書中で使用している用語“アリ
ール”は、別途記載のない限り、芳香族炭化水素から1
個の水素を除去して誘導された有機ラジカル、例えばフ
ェニル又はナフチルを含む。
【００２８】本明細書中で使用している用語“ヘテロア
リール”は、別途記載のない限り、芳香族へテロ環式化
合物から1個の水素を除去して誘導された有機ラジカ
ル、例えばピリジル、フリル、ピロイル、チエニル、イ
ソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、テ
トラゾリル、ピラジニル、ピリミジル、キノリル、イソ
キノリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチ
エニル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、プ
リニル、カルバゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、ベンズチアゾリル、又はベンズオキ
サゾリルを含む。好適なヘテロアリール類は、ピリジ
ル、フリル、チエニル、イソチアゾリル、ピラジニル、
ピリミジル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリ
ル、又はオキサゾリルを含む。最も好適なヘテロアリー
ル類は、ピリジル、フリル、又はチエニルを含む。
【００２９】本明細書中で使用している用語“アシル”
は、別途記載のない限り、一般式R−（C＝O）−［式
中、Rはアルキル、アルコキシ、アリール、アリールア
ルキル又はアリールアルコキシ］のラジカルを含む。用
語“アルキル”又は“アリール”は前述の定義の通りで
ある。
【００３０】本明細書中で使用している用語“アシルオ
キシ”は、O−アシル基を含み、“アシル”は前述の定
義の通りである。式IV中のギザギザ線(squiggly line)
は、カルボキシ基がシス又はトランス配置のいずれかで
存在しうることを示す。
【００３１】式I〜Vの化合物はキラル中心を有していて
もよく、従って異なるジアステレオマー又はエナンチオ
マーの形態で存在する。本発明は、式I〜Vの化合物のす
べての光学異性体、互変異性体及び立体異性体並びにそ
れらの混合物に関する。
【００３２】好ましくは、式I’の化合物は、式：
【００３３】
【化２３】
【００３４】のエキソ異性体として存在する。収率を向上させる促進合成経路 本発明は、スキーム1（以下の発明の詳細な説明の項参
照）の構造（式）I：
【００３５】
【化２４】
【００３６】のような化合物の強化された製造方法と、
これに関して有用な新規のプロセス中間体にも関する。
構造Iの化合物は有益な薬理活性を有する。ゆえに、前
述のような構造IV：
【００３７】
【化２５】
【００３８】［式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）C
H2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びcはそれぞれ1；
A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキ
ル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立
して選ばれる］に従った好適な中間体化合物を提供す
る。好適な実施例において、R1はt−ブチルであり；従
ってA1、A2、A3はそれぞれ水素である。
【００３９】以下に詳しく説明するように、このような
中間体を提供することによって、本発明の製薬学的化合
物を高収率で合成することが容易となる。簡潔に言え
ば、式：
【００４０】
【化２６】
【００４１】の化合物を、式：
【００４２】
【化２７】
【００４３】の化合物と反応させるマイケル(Michael)
付加反応（本発明中の予備合成ステップにおけるその使
用については以下参照）において、R1基を本発明のこの
特定の実施例｛R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］
b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びcはそれぞれ1；A1、
A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及
びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立して選
ばれる｝に従って定義すると、例えばベンジル基を含め
本開示によって定義されているR1の他の実施例と比較し
て、実質的な驚くべき利点がもたらされることがわかっ
た。
【００４４】そこで、本発明は、式：
【００４５】
【化２８】
【００４６】［式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）C
H2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びcはそれぞれ1；
A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキ
ル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立
して選ばれる］のような化合物の製造方法と、それをさ
らに使用する製造方法を提供する。
【００４７】そのような更なる製造方法は、前記式IV：
【００４８】
【化２９】
【００４９】［式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）C
H2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びcはそれぞれ1；
A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキ
ル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立
して選ばれ、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り］の化
合物を還元剤で還元して式：
【００５０】
【化３０】
【００５１】の化合物を形成することを含む。本発明の
更なる実施態様において、前記製造方法はさらに、上記
化合物［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通
り］を酸性条件下で加水分解して、式：
【００５２】
【化３１】
【００５３】［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通
り］の化合物を形成することを含む。本発明の代替の実
施形態においては、式：
【００５４】
【化３２】
【００５５】［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義
の通り］を酸性条件下でまず加水分解して、式：
【００５６】
【化３３】
【００５７】［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通
り］の化合物を形成し、次いで第二のステップとして化
合物（a）を還元剤で処理して、式：
【００５８】
【化３４】
【００５９】［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通
り］の化合物を形成させる。詳細な説明 以下のスキームに本発明の化合物の製造方法を図示す
る。別途記載のない限り、反応スキーム及びその後の説
明中のn、R1、R2、R3、Q及びZは前述の定義の通りであ
る。
【００６０】
【化３５】
【００６１】
【化３６】
【００６２】スキーム1に式Iのマトリックスメタロプロ
テイナーゼ阻害化合物の製造方法を示す。スキーム1を
参照する。前記式Iの化合物が、式IIの化合物から現場
形成シリル化（sylyated）ヒドロキシルアミンとの反
応、それに続く酸処理によって製造される。具体的に
は、現場形成シリル化ヒドロキシルアミン化合物は、塩
酸ヒドロキシルアミン又は硫酸ヒドロキシルアミン、好
ましくは塩酸ヒドロキシルアミンを塩基の存在下でハロ
ゲン化（（C1−C4）アルキル）3シリルと反応させてO−
トリメチルシリルヒドロキシルアミン、N，O−ビストリ
メチルシリルヒドロキシルアミン又はそれらの組合せを
形成させることによって製造される。適切な塩基は、ピ
リジン、2，6−ルチジン又はジイソプロピルエチルアミ
ンを含み、好ましくはピリジンである。反応は約0℃〜
約22℃（すなわち室温）の温度で、約1〜約12時間、好
ましくは約1時間実施する。適切な酸は塩酸又は硫酸を
含み、好ましくは塩酸である。
【００６３】前記式IIの化合物（好ましくは単離されて
いない）は、R4が水素である式IIIの化合物から、塩化
メチレン又はトルエンのような不活性溶媒中で塩化オキ
サリル又は塩化チオニル、好ましくは塩化オキサリル、
及び触媒、好ましくは約2％のN，N−ジメチルホルムア
ミドとの反応によって製造される。反応は約0℃〜約22
℃（すなわち室温）の温度で、約1〜約12時間、好まし
くは約1時間実施する。
【００６４】R4が水素である式IIIの化合物は、R1が場
合により置換されたベンジルである式IVの化合物から、
極性溶媒中での還元によって製造できる。適切な還元剤
は、水素源を有するパラジウム触媒、例えばパラジウム
上の水素、炭素上パラジウム上の水素又は炭素上水酸化
パラジウムを含み、好ましくは炭素上パラジウム上の水
素である。適切な溶媒は、テトラヒドロフラン、メタノ
ール、エタノール及びイソプロパノール並びにそれらの
混合物を含み、好ましくはエタノールである。前述の反
応を約22℃（すなわち室温）の温度で1〜7日間、好まし
くは約2日間実施する。
【００６５】R5が水素以外、例えばプロトン化アミン
（例えばプロトン化第一級アミン、第二級アミン又は第
三級アミン）、アルカリ金属又はアルカリ土類金属であ
る式IIIの化合物は、R5が水素である式IIIの化合物か
ら、許容可能なカチオン（例えばナトリウム、カリウ
ム、ジシクロヘキシルアミン、カルシウム及びマグネシ
ウム、好ましくはジシクロヘキシルアミン）を含有する
水性又はアルコール性溶液で処理し、次いで得られた溶
液を蒸発させて好ましくは減圧下で乾燥させるか、沈殿
物、好ましくはジシクロヘキシルアミン塩の沈殿物をろ
過することによって製造できる。
【００６６】R1が（C1−C6）アルキル又は場合により置
換されたベンジルである式IVの化合物は、R1が場合によ
り置換されたベンジルである式Vの化合物から、極性溶
媒中で塩基の存在下、プロピオレートエステルへのマイ
ケル付加によって製造できる。適切なプロピオレートは
式H−C≡C−CO2Y｛Yは（C1−C6）アルキル｝である。式
H−C≡C−CO2Yの化合物は市販されているか、当業者に
周知の方法によって製造できる。適切な塩基は、テトラ
ブチルアンモニウムフルオリド、炭酸カリウム、第三級
アミン類及び炭酸セシウムを含み、好ましくはテトラブ
チルアンモニウムフルオリドである。適切な溶媒は、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、tert−ブタノー
ル、t−アミルアルコール類、及びN，N−ジメチルホル
ムアミドを含み、好ましくはテトラヒドロフランであ
る。前述の反応は約−10℃〜約60℃の温度、好ましくは
0℃〜約22℃（すなわち室温）の範囲で実施される。式I
Vの化合物はオレフィン性二重結合について幾何異性体
の混合物として得られる（すなわちシス及びトランス異
性体）が、異性体の分離は必要ない。
【００６７】Yが（C1−C6）アルキルである前記式Iの化
合物は、エタノール、メタノール、もしくは水、又は水
とエタノール、水とトルエン、もしくは水とTHFのよう
な混合物などのプロトン性溶媒中で、水酸化ナトリウム
のような塩基を用いて鹸化して遊離酸（すなわちYが水
素）にできる。好適な溶媒系は水とトルエンである。反
応は30分間〜24時間、好ましくは約2時間実施する。
【００６８】R1が場合により置換されたベンジルである
式Vの化合物は、当該技術分野で公知の方法に従って製
造できる。本発明の方法によって製造できるアルキルス
ルホンアミド類と式Vの出発物質は文献にも記載されて
いる。PCT公開のWO96／27583（1996年3月7日公開）及び
WO98／07697（1998年2月26日公開）はアリールスルホニ
ルヒドロキサム酸について述べている。上に引用した二
つの公開特許は参照により全内容が本発明に取り込まれ
る。
【００６９】R2及びR3がテトラヒドロピラン−4−イル
又は式：
【００７０】
【化３７】
【００７１】［式中、アステリスクはR2及びR3に共通の
炭素原子を示す］のビシクロ環である式Vの化合物は、
実施例2及び3に記載したのと類似の方法に従って製造で
きる。事実上塩基性である式Iの化合物は、各種の無機
酸及び有機酸と多様な塩を形成することができる。この
ような塩は動物への投与用として製薬学的に許容しうる
ものに違いないが、式Iの化合物を反応混合物からまず
製薬学的に非許容の塩として単離し、次いでそれを単に
アルカリ試薬で処理することによって遊離塩基に戻し、
その後該遊離塩基を製薬学的に許容しうる酸付加塩に転
化することが実践上望ましいことが多い。本発明の塩基
性化合物の酸付加塩は、塩基性化合物を水性溶媒媒体中
又はメタノールもしくはエタノールのような適切な有機
溶媒中で実質的に等価量の選択鉱酸又は有機酸で処理す
ることによって容易に製造される。溶媒を注意深く蒸発
させると所望の固体塩が得られる。
【００７２】本発明の塩基性化合物の製薬学的に許容し
うる酸付加塩を製造するのに用いられる酸は、非毒性の
酸付加塩すなわち薬理学的に許容しうるアニオンを含む
塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硝酸塩、硫酸塩又は硫酸水素塩、リン酸塩又は酸性リン
酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩又は酸性クエン酸
塩、酒石酸塩又は酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン
酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸
塩、メタンスルホン酸塩及びパモ酸塩［すなわち、1，
1’−メチレンビス−（2−ヒドロキシ−3−ナフトエー
ト）］を形成する酸である。
【００７３】事実上酸性でもある式Iの化合物は、各種
の製薬学的に許容しうるカチオンと塩基性塩を形成する
ことができる。そのような塩の例は、アルカリ金属塩又
はアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩及びカリウム
塩を含む。これらの塩はいずれも従来技術によって製造
される。本発明の製薬学的に許容しうる塩基性塩を製造
するのに試薬として用いられる化学塩基は、本明細書中
に記載の式Iの酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成す
る塩基である。これらの非毒性の塩基性塩は、ナトリウ
ム、カリウム、カルシウム及びマグネシウムなどのよう
な薬理学的に許容しうるカチオンから誘導されるものを
含む。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理
学的に許容しうるカチオンを含む水溶液で処理し、次い
で得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発させて乾燥さ
せることによって容易に製造できる。あるいは、酸性化
合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アル
コキシドを一緒に混合し、得られた溶液を前述と同様に
蒸発させて乾燥させて製造してもよい。いずれの場合も
確実に反応を完了させて最大の生成物収率を得るために
化学量論量の試薬を用いるのが好ましい。
【００７４】式Iの化合物又はそれらの製薬学的に許容
しうる塩（以後活性化合物とも呼ぶ）の、マトリックス
メタロプロテイナーゼ又はADAMs阻害能力（例えば腫瘍
壊死因子（TNF）の産生の阻害）、及びその結果として
のマトリックスメタロプロテイナーゼ又はADAM（例えば
腫瘍壊死因子の産生）を特徴とする疾患の治療に対する
有効性を示す能力は、当該技術分野で周知のインビトロ
アッセイ試験に従って判定できる。本発明の方法によっ
て製造された最終生成物を示すとして認識されているア
ッセイの一例は、以下のヒトコラゲナーゼ阻害アッセイ
である。
【００７５】本発明の追加の好ましい例 本発明は、スキーム1（明細書の発明の詳細な説明の項
参照）の構造（式）I：
【００７６】
【化３８】
【００７７】のような化合物の強化された製造方法と、
これに関して有用な新規のプロセス中間体にも関する。
構造Iの化合物は有益な薬理活性を有する。ゆえに、前
述のような構造IV：
【００７８】
【化３９】
【００７９】［式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）C
H2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びcはそれぞれ1；
A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキ
ル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立
して選ばれる］に従った好適な中間体化合物を提供す
る。好適な例において、R1はt−ブチルであり；従ってA
1、A2、A3はそれぞれ水素である。
【００８０】このような中間体化合物を提供することに
よって、本発明の製薬学的化合物を高収率で合成するこ
とが容易となる。式：
【００８１】
【化４０】
【００８２】の化合物を、式：
【００８３】
【化４１】
【００８４】の化合物と反応させるマイケル付加反応
（本発明中の予備合成ステップにおけるその使用につい
ては以下参照）において、R1基を本発明のこの特定の例
｛すなわち、R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］
b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びcはそれぞれ1；A1、
A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキル、及
びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立して選
ばれる｝に従って定義すると、実質的な驚くべき利点が
もたらされることがわかった。これは、例えばベンジル
又は場合により置換されたベンジル基を含め本開示によ
って定義されているR1の他の例と比較するとわかる。従
って、R1として例えばt−ブチルを使用することは、例
えばベンジルのような、なお非常に有用な基よりもさら
に好適である。
【００８５】本発明の実施によれば、ベンジル及び置換
ベンジル基はR1として非常に有用である。例えば、構
造：
【００８６】
【化４２】
【００８７】に関して、反応条件を、ワンステップで炭
素−炭素二重結合の還元だけでなく、ベンジルをカルボ
キシル基から切断するように選ぶことができる（上参
照）。これは非常に好都合であるように見えるかもしれ
ないが、R1にベンジル又は置換ベンジルが存在すると、
意図するマイケル付加の総体的効率を減じうる副反応が
起こるようである。本発明の実施はいかなる理論によっ
ても制限されないが、マイケル反応の効率を後のステッ
プの簡便性を犠牲にしてでも高めることは、全体的な合
成スキームの効率の決定において非常に重要なことであ
ろう。従って、この例は、本発明の他の有用な技術の代
替を提供するものである。
【００８８】ここでも理論に制限されるのではないが、
t−ブチルのようなR1基の方がマイケル付加の最中にベ
ンジルのような他のR1基よりも副反応を妨害するようで
ある（例えば立体障害を通じて）。この作用は、カップ
リング効率を目標とする全体的な反応の成功にとってよ
り重要なことであろう。従って、本発明の実施は、活性
薬品の本発明における効率的な製造に必要な中間体化合
物を作製するための代替有効手段を含む。
【００８９】そこで、本発明は、次式：
【００９０】
【化４３】
【００９１】｛式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）C
H2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びcはそれぞれ1；
A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキ
ル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立
して選ばれる｝のような化合物の製造方法と、それをさ
らに使用する製造方法を提供する。
【００９２】本発明におけるR1基の選択に関し、本発明
中の一般的教示に基づいてt−ブチルの作用を有するそ
の他の基を利用したり他の基を発見しうることが予想さ
れる。従って、当業者であれば、ベンジルと比べてマイ
ケル付加反応中の副反応率を減ずる任意の基をR1として
一般的に利用することも本発明の実施の範囲内であるこ
とは理解されよう。
【００９３】そのような更なる製造方法は、前記化合物
IV：
【００９４】
【化４４】
【００９５】｛式中、R1は［（A1）CH2］c［（A2）C
H2］b［（A3）CH2］aC−で、a、b、及びcはそれぞれ1；
A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキ
ル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立
して選ばれ、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通り｝を還
元剤で還元して、式：
【００９６】
【化４５】
【００９７】の化合物を形成させることを含む。本発明
の更なる実施態様において、前記製造方法はさらに上記
化合物［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通
り］を酸性条件下で加水分解して、式：
【００９８】
【化４６】
【００９９】［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通
り］の化合物を形成させることを含む。本発明の実施の
ためのY基の選択に関し、Yは本発明の化合物においては
好ましくは水素又は（C1−C6）アルキルとして選択され
ることに注意する。前述の製造方法に関しては（直前に
述べた構造（i）から構造（ii）への転化を考慮せ
よ）、Yが（C1−C6）アルキルであることが非常に好ま
しい。（C1−C6）アルキル基は、アルカリ条件下では加
水分解を起こしやすいが本発明の実施に有用な酸性条件
下では加水分解に対して適切に抵抗性がある、という点
で特に有益な性質を有している。従って、例えばR1がt
−ブチルであると、穏やかな酸性条件下で（例えば実施
例4参照）t−ブチル基は切断されるがY部分は官能基と
してその場に残るという優先的な加水分解が起こりう
る。Yの（C1−C6）アルキル基は、新たに露出したカル
ボキシル基と比べて酸塩化物形成にもその後のヒドロキ
サム酸導入にも抵抗性があるため、本発明の最終の化学
反応を思惑通り適切なカルボニル基に向けることができ
る。これと同じ機能上の結果を達成するために（C1−
C6）アルキル基以外に他の部分を利用することも本発明
の実施の範囲内である。
【０１００】本発明の追加の実施の形態においては、
式：
【０１０１】
【化４７】
【０１０２】［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義
の通り］の化合物をまず酸性条件下で加水分解して、
式：
【０１０３】
【化４８】
【０１０４】［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通
り］の化合物を形成し、次いで第二のステップで、化合
物（a）を還元剤で処理して、式：
【０１０５】
【化４９】
【０１０６】［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通
り］の化合物を形成する。前述の反応に関連して、酸性
条件下での加水分解は様々な酸の使用を含み得ることに
ついて触れる。鉱酸の中ではHCl、HBr、及びH2SO4を挙
げうる。ギ酸及びトリフルオロ酢酸のような適切なカル
ボン酸も使用できる。制限するものではないが、その他
の有用な酸には、p−トルエンスルホン酸及びメタンス
ルホン酸のようなスルホン酸類が含まれる。
【０１０７】本発明の当該実施態様の実施に従って有用
であると述べた還元条件に関し、以下のことを注記す
る。適切な触媒条件は、還元剤が、酸化白金もしくはラ
ネーニッケルからなる群から選ばれる触媒上、又は炭素
上パラジウムもしくは炭素上白金からなる群から選ばれ
る担持触媒上の水素のときに得られる。ここでも、同等
に有効な還元剤及び条件を同定することも本発明の範囲
内であることは認識されよう。
【０１０８】生物学的検定 ヒトコラゲナーゼ（MMP−1）の阻害 ヒト組換え体コラゲナーゼは、次の比率、すなわち、コ
ラゲナーゼ100μgにつきトリプシン10μgを用いてトリ
プシンで活性化される。トリプシンおよびコラゲナーゼ
を室温で10分間インキュベートした後、5倍過剰（50μg
／10μgトリプシン）のダイズトリプシン阻害剤を加え
る。
【０１０９】阻害剤の10mM原液をジメチルスルホキシド
中で調製した後、次のスキームを用いて希釈する。 10mM→120mM→12μM→1．2μM→0．12μM 次に、それぞれの濃度から25マイクロリットルずつを、
96ウェルマイクロフルオル（microfluor）プレートの適
当なウェルに対して三重試験で加える。阻害剤の最終濃
度は、酵素および基質の添加後に1：4希釈度であろう。
正対照（酵素、無阻害剤）はウェルD1〜D6で行い、そし
てブランク（無酵素、無阻害剤）はウェルD7〜D12で行
う。
【０１１０】コラゲナーゼを400ng／mlまで希釈した
後、25μlをマイクロフルオルプレートの適当なウェル
に対して加える。検定中のコラゲナーゼの最終濃度は10
0ng／mlである。
【０１１１】基質（DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-
Lys(NMA)-NH２）は、ジメチルスルホキシド中の5mM原液
として製造された後、検定緩衝液中で20mMまで希釈され
る。検定は、マイクロフルオルプレートのウェルごとに
50μlの基質を加えて10μMの最終濃度を与えることによ
って開始される。
【０１１２】蛍光読み（360nM励起、460nm発光）を、0
時に続いて20分間隔で得る。検定は、室温において3時
間の典型的な検定時間で行われる。次に、蛍光対時間
を、ブランクおよびコラゲナーゼ含有試料両方について
プロットする（三重試験測定からのデータを平均す
る）。充分なシグナル（ブランク）を与え、かつ曲線の
直線部分上にある時点（通常、約120分）を選択して、I
C５０値を決定する。ゼロ時は、それぞれの濃度での各
化合物のブランクとして用いられ、これらの値を120分
データから差引く。データは、阻害剤濃度対コントロー
ル％（コラゲナーゼ単独の蛍光で除した阻害剤蛍光×10
0）としてプロットされる。IC50は、コントロールの50
％であるシグナルを与える阻害剤の濃度から決定され
る。
【０１１３】IC50が＜0．03μMであると報告される場
合、それら阻害剤を0．3μM、0．03μM、0．03μMおよ
び0．003μMの濃度で検定する。次の実施例は、本発明
の化合物の製造を例証したものである。融点は補正され
ていない。ＮＭＲのデータはパーツ・パー・ミリオン
（δ）で記載されており、サンプル溶媒（特に明記しな
い限り、ジュウテリオクロロホルム）からのジュウテリ
ウムロックシグナルを基準としている。市販の試剤は、
さらなる精製を施すことなく使用した。ＴＨＦはテトラ
ヒドロフランを表している。ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミドを表している。クロマトグラフィーは、32
〜63mmのシリカゲルを使用し、窒素加圧（フラッシュク
ロマトグラフィー）条件下で行われるカラムクロマトグ
ラフィーを表している。室温または周囲温度は20〜25℃
の温度を表している。非水性反応（non-aqueous react
ion）は全て、便宜上かつできるだけ高い収率を得るた
めに窒素雰囲気下で行った。減圧での濃縮とは、ロータ
リーエバポレーターを使用して濃縮したことを意味して
いる。
【０１１４】実施例 1 3−〔［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル］−1−（ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチ
ル）アミノ〕プロピオン酸 A）1−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニルアミノ〕シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステ
ル 12．41g（0．032mol）の1−アミノシクロペンタンカル
ボン酸ベンジルエステル、トルエン−4−スルホン酸塩
（例えば、米国特許4，745，124に記載されているもの
のような文献記載の方法に従って製造することができ
る。）および10．0g（0．035mol，1．1当量）の4−（4
−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロライド
（製造例3に従い製造した）の113mLトルエン混合物に、
11．0mL（0．079mol，2．5当量）のトリエチルアミンを
加えた。生ずる混合物を室温で一晩攪拌し、2Nの塩酸
（2×100mL）および塩水（100mL）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、30mLに濃縮した。ヘキサン149mL
を3時間かけて滴下すると、固体の沈殿物を与え、これ
は、0℃で1時間粗砕し、濾過すると、12．59g（85％）
の1−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニルアミノ〕シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステ
ルを生成した。
【０１１５】
【数１】
【０１１６】4．0gの試料を4mLの酢酸エチルおよび40mL
のヘキサン混合物中一晩粗砕すると、3．72g（93％回
収）の1−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンス
ルホニルアミノ〕シクロペンタンカルボン酸ベンジルエ
ステルを明るい淡褐色の固体、mp97．0−97．5℃として
与えた。
【０１１７】B）1−[（2−エトキシカルボニルビニル）
−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエ
ステル 25．0g（53．2mmol）の1−［4−（4−フルオロフェノキ
シ）ベンゼンスルホニルアミノ］−シクルペンタンカル
ボン酸ベンジルエステルおよび10．8mL（106mmol，2当
量）のエチルプロピオネートの200mL、1℃乾燥テトラヒ
ドロフランの溶液を53．2mL（53．2mmol、1当量）のテ
トラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン（1M）溶液で処置した。生じた溶液を緩やかに周囲
温度まで温め、一晩攪拌した。減圧でテトラヒドロフラ
ンをトルエンで置換し、トルエン溶液を水および塩水で
洗浄し、トルエンで600mLまで希釈し、90gのシリカゲル
と3時間攪拌し、濾過し、濃縮すると、25．14g（83％）
の1−[（2−エトキシカルボニルビニル）−［4−（4−
フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]
−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルをオレン
ジ色のオイルとして与えた。1H NMR（CDCl3）は、1．
5：1のtrans／cis比を示した。
【０１１８】
【数２】
【０１１９】C）1−[（2−エトキシカルボニルエチル）
−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸 2．50（4．4mmol）の1−[（2−エトキシカルボニルビニ
ル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸ベンジル
エステルの25mLエタノール溶液を2．5gの50％水湿潤パ
ラジウム担持炭素で処理し、水素53psi下で、21時間浸
透した。濾過により、触媒を除去し、エタノール（4×2
5mL）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、減圧
下で、濃縮すると、1．74g（82％）の粗製の1−[（2−
エトキシカルボニルエチル）−［4−（4−フルオロフェ
ノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペン
タンカルボン酸を粘稠なオイルを与えた。
【０１２０】
【数３】
【０１２１】D）1−[（2−エトキシカルボニルエチル）
−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸ジシクロヘ
キシルアミニウム塩 3．10gの粗製の1−[（2−エトキシカルボニルエチル）
−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸の30mlエタ
ノール溶液を1．28mL（6．5mmol，1当量）のジシクロヘ
キシルアミンと周囲温度で処理すると、5分以内に固体
を生成した。この混合物を周囲温度で一晩、および、つ
いで、0℃で5時間攪拌した。濾過により、白色の固体が
単離され、10mLの冷エタノールで洗浄し、空気乾燥する
と、2．89g（67％）の1−[（2−エトキシカルボニルエ
チル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
ホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸、ジシ
クロヘキシルアミニウム塩を与えた。
【０１２２】
【数４】
【０１２３】E）1−[（2−エトキシカルボニルエチル）
−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸 3．0g（4．5mmol）の1−[（2−エトキシカルボニルエチ
ル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸ジシクロ
ヘキシルアミニウム塩の30mLジクロロメタン溶液を30mL
の2N塩酸と周囲温度で処理すると、即、固体の沈殿を生
じた。この混合物を周囲温度で3時間攪拌した。固体を
濾過し、水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機
相を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧
下濃縮すると、2．2g（100％）の1−[（2−エトキシカ
ルボニルエチル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボ
ン酸を透明なオイルとして与えた。
【０１２４】
【数５】
【０１２５】F）3−[（1−クロロカルボニルシクロペン
チル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
ホニル］−アミノ]−プロピオン酸エチルエステル 7．26g（15．1mmol）の1−[（2−エトキシカルボニルエ
チル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスル
ホニル］−アミノ]−シクロペンタンカルボン酸の73mL
ジクロロメタン溶液を1．4mL（17mmol，1．1当量）のオ
キサリルクロライドおよび0．02mL（0．3mmol，0．02当
量）のジメチルホルムアミドと周囲温度で処理すると、
若干のバブルを生じ、一晩攪拌した。生成する3−[（1
−クロロカルボニルシクロペンチル）−［4−（4−フル
オロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−プ
ロピオン酸エチルエステルの溶液を、単離することな
く、3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンス
ルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバモイルシクロペン
チル）アミノ〕プロピオン酸エチルエステルの製造に使
用した。
【０１２６】同じく製造した3−[（1−クロロカルボニ
ルシクロペンチル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル］−アミノ]−プロピオン酸エチル
エステルを減圧下濃縮して、オイルとした。
【０１２７】
【数６】
【０１２８】G）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバモイル
シクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸エチルエステル 1．37g（19．7mmol，1．3当量）のヒドロキシルアミン
塩酸塩の9．2mL（114mmol，7．5当量）の0℃乾燥ピリジ
ン溶液を5．8ml（45mmol，3．0当量）のトリメチルシリ
ルクロライドで処理し、白色の固体を沈殿させた。混合
物を周囲温度まで一晩温めた。ついで、この混合物を0
℃まで冷却し、上記したようにして製造した7．54g（1
5．1mmol）の3−[（1−クロロカルボニルシクロペンチ
ル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル］−アミノ]−プロピオン酸エチルエステルの73mL
ジクロロメタンを、単離することなく、溶液で処理する
と、発熱し、約8℃となった。混合物を0℃で30分間、周
囲温度で約1時間攪拌した、ついで、反応物を50mLの2N
塩酸水溶液で処理し、周囲温度で1時間攪拌した。水相
をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を2Nの塩酸
水溶液（2×50mL）および水（50mL）で洗浄した。この3
−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル〕−（1−ヒドロキシカルバモイルシクロペンチル）
アミノ〕プロピオン酸エチルエステルのジクロロメタン
溶液を、単離することなく、3−〔〔4−（4−フルオロ
フェノキシ）ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシ
カルバモイルシクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸の
製造に使用した。アリコートを濃縮すると、発泡体とな
った。
【０１２９】
【数７】
【０１３０】同様に製造した溶液を減圧下濃縮すると、
6．71g（89％）の3−〔〔4−（4−フルオロフェノキ
シ）ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバモ
イルシクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸エチルエス
テルを硬質の乾燥発泡体として与えた。
【０１３１】H）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバモイル
シクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸 7．48g（15．1mmol）の3−〔〔4−（4−フルオロフェノ
キシ）ベンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバ
モイルシクロペンチル）アミノ〕プロピオン酸エチルエ
ステルのジクロロメタン溶液を75mlのトルエンを添加し
て、ロータリーエバポレータによって濃縮した。この溶
液を75mLの水で処理し、0℃まで冷却し、6．05g（151mm
ol，10当量）の水酸化ナトリウムペレットで、激しく攪
拌しつつ、10分間かけて処理した。この混合物を0℃で1
5分間攪拌し、1時間かけて周囲温度まで温めた。水相を
分離し、7．5mLのテトラヒドロフランで希釈し、0℃ま
で冷却し、33mLの6Nの塩酸水溶液で20分間かけて処理し
た。この混合物を75mLの0℃酢酸エチルとともに周囲温
度まで攪拌し、酢酸エチル相を分離し、水で洗浄した。
酢酸エチル溶液を150mLのヘキサンと周囲温度で緩やか
に処理し、固体を沈殿させ、一晩攪拌した。濾過によ
り、5．01gの3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニル〕−（1−ヒドロキシカルバモイルシ
クロペンチル）アミノ〕プロピオン酸が白色固体（1−
[（2−エトキシカルボニルエチル）−［4−（4−フルオ
ロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］−アミノ]−シク
ロペンタンカルボン酸から71％の収率）として生成し
た。
【０１３２】
【数８】
【０１３３】実施例 2 3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル〕−（4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ
−ピラン−4−イル）アミノ〕プロピオン酸 A）4−〔N−（ジフェニルメチレン）アミノ〕テトラヒ
ドロピラン−4−カルボン酸ベンジルエステル ナトリウムハイドライド（6．56グラム、0．164mol）の
0℃エチレングリコールジメチルエーテル（150mL）懸濁
液に、N−（ジフェニルメチレン）グリシンベンジルエ
ステル（0．07398mol）のエチレングリコールジメチル
エーテル（50ml）溶液を滴下ロートにより滴下した。つ
いで、2−ブロモエチルエーテル（23．21グラム，0．09
0mol）のエチレングリコールジメチルエーテル（50ml）
溶液を、10mLずつ小分けしてほぼ5分間かけて、エチレ
ングリコールジメチルエーテル溶液に加える。氷浴を除
き、反応物を室温で16時間攪拌した。混合物をジエチル
エーテルで希釈し、水で洗浄した。水相をジエチルエー
テルで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮すると、粗製の生
成物を与える。シリカゲル上、クロマトグラフィーにか
け、最初、4Lの5％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、続
いて、4リットルの10％酢酸エチル／ヘキサンで溶離す
ると、4−〔N−（ジフェニルメチレン）アミノ〕テトラ
ヒドロピラン−4−カルボン酸ベンジルエステルを透明
な黄色のオイルとして与える。
【０１３４】B）4−アミノテトラヒドロ−ピラン−4−
カルボン酸ベンジルエステル 4−〔N−（ジフェニルメチレン）アミノ〕テトラヒドロ
ピラン−4−カルボン酸ベンジルエステル（0．04mol）
のジエチルエーテル（120mL）溶液に、1Mの塩酸水溶液
（100mL）を加える。混合物を室温で16時間激しく攪拌
する。層を分離し、水層をジエチルエーテルで洗浄す
る。水相を希水酸化アンモニウム水溶液でpH10とし、ジ
クロロメタンで抽出する。有機抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、濃縮すると、4−アミノテトラヒドロピ
ラン−4−カルボン酸ベンジルエステルを与える。
【０１３５】C）4−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニルアミノ〕−テトラヒドロピラン−4−
カルボン酸ベンジルエステル 4−アミノテトラヒドロピラン−4−カルボン酸ベンジル
エステル（0．0404mol）のN，N−ジメチルホルムアミド
（40mL）溶液に、トリエチルアミン（5．94mL，0．043m
ol）を加える。固体の4−（4−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニルクロライド（12．165グラム、0．0424
mol）を小分けして上記溶液に加える。生ずる混合物
は、室温で16時間攪拌し、ついで、大部分の溶剤を減圧
下蒸発によって除去する。残渣を炭酸水素ナトリウム飽
和溶液とジクロロメタンとの間で分配する。水層を分離
し、ジクロロメタンで抽出する。合わせた有機層を塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下、溶
剤を蒸発させると、粗製の4−〔〔4−（4−フルオロフ
ェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕−テトラヒドロ
ピラン−4−カルボン酸ベンジルエステルを与える。シ
リカゲル上、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、25
％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、続いて、50％酢酸エ
チル／ヘキサンによって溶離すると、4−〔〔4−（4−
フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕−テ
トラヒドロピラン−4−カルボン酸ベンジルエステルを
与えた。
【０１３６】D）4−〔（2−エトキシカルボニル−ビニ
ル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル］アミノ〕−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン
酸ベンジルエステル （53．2mmol）の先の工程の生成物および10．8mL（106m
mol，2当量）のエチルプロピオネートの200mL乾燥テト
ラヒドロフラン1℃溶液を53．2mL（53．2mmol，1当量）
の1℃のテトラブチルアンモニウムフルオライド（1M）
のテトトラヒドロフラン溶液を45分間かけて処理した。
生ずる溶液を緩やかに周囲温度まで温め、一晩攪拌す
る。テトラヒドロフランを、減圧で、トルエンと置換
し、トルエン溶液を水および塩水で洗浄し、トルエンで
600mLまで希釈し、90gのシリカゲルと3時間攪拌し、濾
過し、濃縮すると、標題化合物を与えた。
【０１３７】E）4−〔（2−エトキシカルボニル−エチ
ル）−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル］アミノ〕−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン
酸 工程Dの生成物（4．4mmol）の25mLエタノール溶液を2．
5gの50％水湿潤10％パラジウム担持炭素触媒で処理し、
53psiの水素下で21時間振盪する。濾過により触媒を除
去し、エタノール（4×25mL）で洗浄する。濾液および
洗浄液を、合わせて、減圧下、濃縮すると、粗製の生成
物を与える。
【０１３８】F）3−[（4−クロロカルボニル−テトラヒ
ドロ−ピラン−4−イル）−［4−（4−フルオロ−フェ
ノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アミノ]−プロピオ
ン酸エチルエステル 工程Eからの生成物（15．1mmol）の73mLジクロロメタン
溶液を1．4mL（17mmol，1．1当量）のオキサリルクロラ
イドおよび0．02mL（0．3mmol、0．02当量）のジメチル
ホルムアミドと周囲温度で処理すると、若干のバブルを
発生し、一晩、攪拌する。生ずる標題化合物の溶液を、
単離することなく、工程Gで使用する。
【０１３９】G）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル〕−（4−ヒドロキシカルバモイル
−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）アミノ〕プロピオ
ン酸エチルエステル （19．7mmol，1．3当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩
の9．2mL（114mmol，7．5当量）の0℃乾燥ピリジン溶液
を5．8mL（45mmol，3．0当量）のトリメチルシリルクロ
ライドで処理すると、白色固体を沈殿させる。混合物を
一晩で周囲温度まで温める。この混合物を、ついで、0
℃まで冷却し、工程Fからの生成物（15．1mmol）の73mL
ジクロロメタン溶液で処理すると、約8℃まで発熱し
た。この混合物を0℃で30分間、周囲温度で約1時間攪拌
する。ついで、反応物を50mLの2N塩酸水溶液で処理し、
周囲温度で1時間攪拌した。水相をジクロロメタンで抽
出し、合わせた有機相を2N塩酸水溶液（2×50mL）およ
び水（50mL）で洗浄する。この標題化合物のジクロロメ
タン溶液を次の工程で使用する。
【０１４０】H）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル〕−（4−ヒドロキシカルバモイル
−テトラヒドロ−ピラン−4−イル）アミノ〕プロピオ
ン酸 工程Gからの生成物15．1mmolのジクロロメタン溶液を、
75mLのトルエンを添加して、ロータリーエバポレータに
より濃縮する。この溶液を75mLの水で処理し、0℃まで
冷却し、6．05g（151mmol，10当量）の水酸化ナトリウ
ムペレットで、激しく攪拌しつつ、10分間かけて処理す
る。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1時間かけて、周
囲温度まで温めた。水相を分離し、7．5mLのテトラヒド
ロフランで希釈し、0℃まで冷却し、33mLの6N塩酸水溶
液で20分間かけて処理する。この混合物を75mLの酢酸エ
チルと0℃で攪拌し、周囲温度まで攪拌し、酢酸エチル
を分離し、水で洗浄する。酢酸エチル溶液を濃縮する
と、標題化合物を生成した。
【０１４１】実施例 3 3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニル〕−（3−ヒドロキシカルバモイル−8−オキサ−ビ
シクロ［3．2．1］オクト−3−イル））アミノ〕プロピ
オン酸 A）3−（ベンズヒドリリデンアミノ）−8−オキサ−ビ
シクロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ベンジルエ
ステル ナトリウムハイドライド（0．41グラム、17．1mmol）の
N，N−ジメチルホルムアミド（50mL）の0℃懸濁液に、N
−ジフェニルメチレングリシンベンジルエステル（7．8
mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド（50mL）溶液を滴
下する。室温で30分間攪拌後、cis−2，5−ビス（ヒド
ロキシメチル）−テトラヒドロフランジトシレート
（4．1グラム，9．3mmol）（例えば、JOC，47，2429−2
435（1982）に記載されているような文献記載の方法に
よって製造される）を滴下する。反応混合物をオイルバ
ス中で、緩やかに100℃まで加熱し、この温度で一晩攪
拌する。減圧下、溶剤を蒸発させ、残渣を水に取り、ジ
エチルエーテルで2回抽出する。合わせた有機抽出物を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する
と、粗製の生成物を与える。
【０１４２】B）3−アミノ−8−オキサ−ビシクロ［3．
2．1］オクタン−3−カルボン酸ベンジルエステル塩酸
塩 3−（ベンズヒドリデンアミノ）−8−オキサビシクロ
［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ベンジルエステル
（3．9mmol）の1N塩酸水溶液（100mL）およびジエチル
エーテル（100mL）2相混合物を室温で一晩攪拌する。水
相を濃縮すると、標題化合物を与える。
【０１４３】C）3−エキソ−〔4−（4−フルオロフェノ
キシ）ベンゼンスルホニルアミノ〕−8−オキサビシク
ロ［3．2．1］オクタン−3−カルボン酸ベンジルエステ
ル 3−アミノ−8−オキサビシクロ［3．2．1］オクタン−3
−カルボン酸ベンジルエステル塩酸塩（2．9mmol）、4
−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロ
ライド（923mg，3．2mmol）およびトリエチルアミン
（0．9mL，6．5mmol）のN，N−ジメチルホルムアミド
（45mL）溶液を室温で一晩攪拌する。減圧下、溶剤を除
去し、残渣を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液にとる。塩
化メチレンで2回抽出した後、合わせた有機層を塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、褐
色のオイルを与える。シリカ上クロマトグラフィーにか
け、溶離液として1％のメタノール塩化メチレンを使用
して、標題化合物を単離する。
【０１４４】D）3−[（2−エトキシカルボニルビニル）
−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］アミノ]−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクタ
ン−3−カルボン酸ベンジルエステル 先の工程の生成物（53．2mmol）および10．8mL（106mmo
l，2当量）のエチルプロピオネートの200mLの1℃乾燥テ
トラヒドロフラン溶液を53．2mL（53．2mmol，1当量）
のテトラブチルアンモニウムフルオライドのテトラヒド
ロフラン(1M)溶液で45分かけて処理する。生じた溶液を
緩やかに周囲温度まで温め、一晩攪拌する。テトラヒド
ロフランを、減圧で、トルエンと置換し、そのトルエン
溶液を水および塩水で洗浄し、トルエンで600mLまで希
釈し、90gのシリカゲルとともに3時間攪拌し、濾過し、
濃縮すると、標題化合物を与える。
【０１４５】E）3−[（2−エトキシカルボニルエチル）
−〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ル］アミノ]−8−オキサビシクロ［3．2．1］オクタン
−3−カルボン酸 工程Dの生成物4．4mmolの25mLエタノール溶液を2．5gの
50％水湿潤パラジウム担持炭素触媒で処理し、53psiの
水素下で48時間振盪する。濾過により、触媒を除去し、
エタノール（4×25mL）で洗浄する。濾液および洗浄液
を合わせ、減圧下、濃縮すると、粗製の生成物を与え
る。
【０１４６】F）3−[（3−クロロカルボニル−8−オキ
サ−ビシクロ［3．2．1］オクト−3−イル)−［4−（4
−フルオロ−フェノキシ）−ベンゼン−スルホニル］−
アミノ]−プロピオン酸エチルエステル 工程Eからの生成物15．1mmolの73mLジクロロメタン溶液
を1．4mL（17mmol，1．1当量）のオキサリルクロライド
および0．02mL（0．3mmol，0．02当量）のジメチルホル
ムアミドで、周囲温度で処理し、若干のバブルを発生さ
せ、一晩攪拌する。標題化合物の生成溶液を、単離する
ことなく、工程Gで使用する。
【０１４７】G）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル〕−（3−ヒドロキシカルバモイル
−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクト−3−イ
ル））アミノ〕プロピオン酸エチルエステル （19．7mmol，1．3当量）のヒドロキシルアミン塩酸塩
の0℃乾燥ピリジン溶液を、5．8mL（45mmol，3．0当
量）のトリメチルシリルクロライドで処理すると、白色
の固体を生じ、沈殿する。この混合物を一晩周囲温度ま
で温める。ついで、この混合物を0℃まで冷却し、工程F
からの生成物15．1mmolの73mLジクロロメタン溶液で処
理すると、約8℃まで発熱する。この混合物を0℃で30分
間、周囲温度で約1時間攪拌する。ついで、反応物を50m
Lの2N塩酸水溶液で処理し、周囲温度で1時間攪拌した。
水相をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機相を2N塩
酸（2×50ml）および水（50mL）で洗浄する。この標題
化合物のジクロロメタン溶液は、次ぎの工程で使用す
る。
【０１４８】H）3−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル〕−（3−ヒドロキシカルバモイル
−8−オキサ−ビシクロ［3．2．1］オクト−3−イ
ル））アミノ〕プロピオン酸 工程Gからの生成物15．1mmolのジクロロメタン溶液を、
75mLのトルエンを添加して、ロータリーエバポレータに
よって濃縮する。この溶液を75mLの水で処理し、0℃ま
で冷却し、6．05g（151mmol，10当量）の水酸化ナトリ
ウムペレットで、激しく攪拌しつつ、10分間かけて処理
する。この混合物を0℃で15分間攪拌し、1時間かけて周
囲温度まで温めた。水相を分離し、7．5mLのテトラヒド
ロフランで希釈し、0℃まで冷却し、33mLの6N塩酸水溶
液で20分間かけて処理する。混合物を75mlの0℃酢酸エ
チルと周囲温度まで攪拌し、酢酸エチル相を分離し、水
で洗浄する。酢酸エチル溶液を濃縮すると、標題化合物
を生成した。
【０１４９】製造例 1 4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸4−
フルオロフェニルエステル 14．68g（0．131mol，2．0当量）のカリウムt−ブトキ
シドの27mL乾燥N−メチルピロリジノン溶液を、15．39g
（0．137mol，2．1当量）の4−フルオロフェノールの27
mL乾燥メチルピロリジノン溶液で周囲温度で処理する
と、穏やかに発熱し、45℃となった。13．81g（0．065m
ol）の4−クロロベンゼンスルホニルクロライドの27mL
乾燥N−メチルピロリジノン溶液を暗色の反応混合物に
緩やかに加えると、穏やかに発熱し、44℃となった。生
ずる混合物を室温で1時間、ついで、130℃で11時間攪拌
した。冷却反応混合物を162mLの水で処理し、痕跡量の4
−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸4−フ
ルオロフェニルエステルを接種し、室温で、一晩、粗砕
した。生ずる固体を濾過すると、20．24g（85％）の4−
（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸4−フル
オロフェニルエステルを与えた。
【０１５０】
【数９】
【０１５１】製造例 2 4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸ナト
リウム塩 47．43g（0131mol）の4−（4−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホン酸4−フルオロフェニルエステルの475mL
エタノールスラリーに、13．09g（0．327mol，2．5当
量）の水酸化ナトリウムのペレットを加えた。この混合
物を3時間加熱還流させ、室温で一晩攪拌した。生ずる
固体を濾過すると、37．16g（98％）の4−（4−フルオ
ロフェノキシ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩を生成
した。
【０１５２】
【数１０】
【０１５３】製造例 3 4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニルクロ
ライド 15．0g（0．052mol）の4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩の150mL乾燥トルエン
スラリーに、11．3mL（0．155mol，3当量）のチオニル
クロライドおよび0．04mL（0．5mmol，0．01当量）のジ
メチルホルムアミドを加えた。生ずる混合物を室温で48
時間攪拌し、珪藻土を通して濾過し、減圧下で濃縮する
と、40mLとなった。この溶液を、さらに精製することな
く、1−〔〔4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンス
ルホニルアミノ〕シクロペンタンカルボン酸ベンジルエ
ステルを製造するために使用した。
【０１５４】この溶液の5．0mL部分を濃縮すると、1．7
7gの4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル
クロライドをオイルとして与え、これは、96％収率に対
応した。
【０１５５】
【数１１】
【０１５６】同様に、製造したオイルの一部をヘキサン
から結晶させると、mp80℃であった。実施例 4 製造例 1 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルアミノ］シクロペンタンカルボン酸 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルアミノ］シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステル
（15g，32mmol）の75mLのTHF液を75mL（150mmol）の2N
の水酸化ナトリウム水溶液と合わせ、1時間還流で攪拌
した。反応物を周囲温度まで冷却し、100mLの水および1
00mLの酢酸エチルで希釈した。水相のpHは、pH1．2に調
整し、酢酸エチル層を分離した。酢酸エチル層を100ml
の水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸
エチルを減圧でストリップし、75mLのメチルt−ブチル
エーテルで置換した。生成物を濾過し、乾燥させると、
11．16g（92％）の1［4−（4−フルオロフェノキシ）ベ
ンゼンスルホニルアミノ］シクロペンタンカルボン酸を
生成した。
【０１５７】
【数１２】
【０１５８】製造例 2 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルアミノ］シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステ
ル 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルアミノ］シクロペンタンカルボン酸（10．22g，27mmo
l）の100mLの塩化メチレンの−78℃溶液に、40mLのイソ
ブチレンを縮合させた。濃硫酸（0．3mL）を加え、混合
物を周囲温度まで温め、22時間攪拌した。ついで、混合
物を3×50mLの2NのNaOHで洗浄し、有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、蒸発させると、11．17g（95％）
の1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホ
ニルアミノ］シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエス
テルを与えた。
【０１５９】
【数１３】
【０１６０】当業者であれば、本明細書に記載する反応
中間体の合成について多数のストラテジーを認めるであ
ろう。例えば、イソブチレンによるエステル化は、例え
ば、
【０１６１】
【化５０】
【０１６２】のような分子上で達成され、続いて、例え
ば、QSO2Cl部分をサルファネーションされる。これとは
別に、例えば、上記構造のt−ブチルエステルは、容易
に製造できるか、または、市販入手可能であることが理
解されるであろう。
【０１６３】製造例 3 1−[（2−エトキシカルボニルビニル）−〔4−（4−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ]−8−
シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステル 1−［4−（4−フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニ
ルアミノ］シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステ
ル（1．0g，2．3mmol）の10mLTHFおよび2．3mL（2．3mm
ol）の1MのテトラブチルアンモニウムフルオライドのTH
F液混合物に、0．23mL（2．3mmol）のエチルプロピオネ
ートを周囲温度で加えた。1時間攪拌後、反応は、HPLC
により完了し、ストリップして、減圧乾固した。残渣を
20mLの酢酸エチルに溶解させ、2×10mLの水で洗浄し、
有機溶液をストリップすると、オイルを与えた。このオ
イルをシリカゲル上クロマトグラフィーにかけ、10％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離すると、0．95g（77％収率）
の1−[（2−エトキシカルボニルビニル）−〔4−（4−
フルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ]−8
−シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステルを無色
のオイルとして与えた。1HNMR（CDCl3）は、1．5：1のt
rans：cisの比を示した。
【０１６４】
【数１４】
【０１６５】製造例 4 1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−〔4−（4−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ]−シ
クロペンタンカルボン酸t−ブチルエステル 1−[（2−エトキシカルボニルビニル）−〔4−（4−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ]−8−
シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステル（1．23
g，2．3mmol）の、723mgの5％Pd／C触媒を含む、50mLエ
タノール溶液を、HPLCが反応の完了を示すまで、周囲温
度で水素化した。触媒を濾過し、濾液を蒸発させると、
オイルを与え、これをシリカゲル上、クロマトグラフィ
−にかけ、ヘキサン中105酢酸で溶離した。1−[（2−エ
トキシカルボニルエチル）−〔4−（4−フルオロフェノ
キシ）ベンゼンスルホニル］アミノ]−シクロペンタン
カルボン酸t−ブチルエステルが無色のオイルとして単
離された（875mg，71％収率）。
【０１６６】
【数１５】
【０１６７】製造例 5 1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−〔4−（4−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ]−シ
クロペンタンカルボン酸ジシクロヘキシルアミニウム塩 1−[（2−エトキシカルボニルエチル）−〔4−（4−フ
ルオロフェノキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ]−8−
シクロペンタンカルボン酸t−ブチルエステル（0．225
g，0．42mmol）の4mLトルエン溶液をメタンスルホン酸
（0．06mL，0．84mmol）で処理し、周囲温度に18時間置
いた。溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発
させると、無色のオイルを生じた。オイルを2mLのエタ
ノールに溶解させ、ジシクロヘキシルアミン（0．084m
L，0．42mmol）で処理した。生成物1−[（2−エトキシ
カルボニルエチル）−〔4−（4−フルオロフェノキシ）
ベンゼンスルホニル］アミノ]−シクロペンタンカルボ
ン酸ジシクロヘキシルアミニウム塩を濾過し、乾燥させ
ると、223mg（80％収率）の白色固体を与え、これは、
ベンジルエステルルートから製造される試料と同一のHP
LC保持時間およびNMRを有した。
フロントページの続き (72)発明者 ホーキンス，ジョエル・マイケル アメリカ合衆国コネチカット州06371, オールド・ライム，マイル・クリーク・ ロード 103 (56)参考文献 特開 平11−322704（ＪＰ，Ａ) 特開 平11−343277（ＪＰ，Ａ) 国際公開98／07697（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／27583（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 303/40 C07C 311/29 C07D 309/14 C07D 493/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式の化合物 【化１】 ｛式中、 R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−
    であって、このときa、b、及びcはそれぞれ1であり；
    A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキ
    ル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立
    して選ばれ； R2及びR3は独立して（C1−C6）アルキルであるか、又は
    R2及びR3は一緒になって3〜7環のシクロアルキル、ピラ
    ン−4−イル環、若しくは次式のビシクロ環 【化２】 （式中、アステリスクはR2及びR3に共通の炭素原子を示
    す）を形成し； Qは、（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール、（C2
    −C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール（C1−
    C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）ア
    ルキル、（C6−C10）アリールオキシ（C1−C6）アルキ
    ル、（C6−C10）アリールオキシ（C6−C10）アリール、
    （C6−C10）アリールオキシ（C2−C9）へテロアリー
    ル、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−
    C10）アリール（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）
    アリール（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C
    6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C6−C10）アリ
    ール、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C2−
    C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリール（C6−
    C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）
    へテロアリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アル
    コキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール（C1
    −C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）ア
    リール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリー
    ル、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C1−C6）アルキ
    ル、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C6−C10）アリ
    ール、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテ
    ロアリール、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アル
    コキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール
    （C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2
    −C9）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）
    へテロアリールであり； このとき前記（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロ
    アリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキル、
    （C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルキル、（C6−
    C10）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）
    アリールオキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリ
    ールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C6−C10）ア
    リール（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C2
    −C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール（C6−
    C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリー
    ル（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C
    10）アリール（C6−C10）アリール（C2−C9）へテロア
    リール、（C2−C9）へテロアリール（C6−C10）アリー
    ル、（C2−C9）へテロアリール（C2−C9）へテロアリー
    ル、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C
    6）アルキル、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキ
    シ（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C1−
    C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）
    へテロアリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）
    へテロアリールオキシ（C6−C10）アリール、（C2−
    C9）へテロアリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、
    （C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C1−
    C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）ア
    ルコキシ（C6−C10）アリール、又は（C2−C9）へテロ
    アリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリー
    ルの各（C6−C10）アリール又は（C2−C9）へテロアリ
    ール部分は、追加の結合を形成できるいずれかの環炭素
    原子上で、環1個につき一つ以上のフルオロ、クロロ、
    ブロモ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、
    パーフルオロ（C1−C3）アルキル、パーフルオロ（C1−
    C3）アルコキシ、及び（C6−C10）アリールオキシから
    独立して選ばれる置換基によって置換されていてもよ
    く； Yは、水素、又は（C1−C6）アルキルである｝。
  2. 【請求項２】 R2及びR3が一緒になってシクロブチル、
    シクロペンチル、ピラン−4−イル環、又は次式のビシ
    クロ環 【化３】 （式中、アステリスクはR2及びR3に共通の炭素原子を示
    す）を形成する、請求項1に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Qが4−（4−フルオロフェノキシ）フェ
    ニルである、請求項1に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 次式の化合物 【化４】 ｛式中、 R1は［（A1）CH2］c［（A2）CH2］b［（A3）CH2］aC−
    であって、このときa、b、及びcはそれぞれ1であり；
    A1、A2、及びA3のそれぞれは、H、（C1−C5）アルキ
    ル、及びフェニル又は置換フェニルからなる群から独立
    して選ばれ； R2及びR3は独立して（C1−C6）アルキルであるか、又は
    R2及びR3は一緒になって3〜7員環のシクロアルキル、ピ
    ラン−4−イル環、若しくは次式のビシクロ環 【化５】 （式中、アステリスクはR2及びR3に共通の炭素原子を示
    す）を形成し； Qは、（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール、（C2
    −C9）へテロアリール、（C6−C10）アリールオキシ（C
    1−C6）アルキル、（C6−C10）アリールオキシ（C6−C
    10）アリール、（C6−C10）アリールオキシ（C2−C9）
    へテロアリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アル
    キル、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6
    −C10）アリール（C2−C9）へテロアリール、（C6−
    C10）アリール（C6−C10）アリール（C1−C6）アルキ
    ル、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリール（C6−C
    10）アリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）アリー
    ル（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリー
    ル（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロアリール（C6
    −C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール（C2−
    C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）
    アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール
    （C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリール、（C6−
    C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロ
    アリール、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C1−C6）
    アルキル、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C6−
    C10）アリール、（C2−C9）へテロアリールオキシ（C2
    −C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロアリール（C1
    −C6）アルコキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテ
    ロアリール（C1−C6）アルコキシ（C6−C10）アリー
    ル、又は（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルコキ
    シ（C2−C9）へテロアリールであり；このとき、前記
    （C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロアリール、（C
    6−C10）アリールオキシ（C1−C6）アルキル、（C6−C
    10）アリールオキシ（C6−C10）アリール、（C6−C10）
    アリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C6−
    C10）アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリー
    ル（C6−C10）アリール、（C6−C10）アリール（C2−
    C9）へテロアリール、（C6−C10）アリール（C6−C10）
    アリール（C1−C6）アルキル、（C6−C10）アリール（C
    6−C10）アリール（C6−C10）アリール、（C6−C10）ア
    リール（C6−C10）アリール（C2−C9）へテロアリー
    ル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルキル、
    （C2−C9）へテロアリール（C6−C10）アリール、（C2
    −C9）へテロアリール（C2−C9）へテロアリール、（C6
    −C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アル
    キル、（C6−C10）アリール（C1−C6）アルコキシ（C6
    −C10）アリール、（C6−C10）アリール（C1−C6）アル
    コキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）へテロア
    リールオキシ（C1−C6）アルキル、（C2−C9）へテロア
    リールオキシ（C6−C10）アリール、（C2−C9）へテロ
    アリールオキシ（C2−C9）へテロアリール、（C2−C9）
    へテロアリール（C1−C6）アルコキシ（C1−C6）アルキ
    ル、（C2−C9）へテロアリール（C1−C6）アルコキシ
    （C6−C10）アリール、又は（C2−C9）へテロアリール
    （C1−C6）アルコキシ（C2−C9）へテロアリールの各
    （C6−C10）アリール又は（C2−C9）へテロアリール部
    分は、追加の結合を形成できるいずれかの環炭素原子上
    で、環1個につき一つ以上のフルオロ、クロロ、ブロ
    モ、（C1−C6）アルキル、（C1−C6）アルコキシ、パー
    フルオロ（C1−C3）アルキル、パーフルオロ（C1−C3）
    アルコキシ、及び（C6−C10）アリールオキシから独立
    して選ばれる置換基によって置換されていてもよく； Yは（C1−C6）アルキルである｝の製造方法であって、 次式の化合物 【化６】 ［式中、R1、R2、R3及びQは前述の定義の通りである］
    を、 次式の化合物 【化７】 ［式中、Yは（C1−C6）アルキルである］と 塩基及び極性溶媒の存在下で反応させることを含む、前
    記製造方法。
  5. 【請求項５】 塩基がテトラブチルアンモニウムフルオ
    リドである、請求項4に記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 溶媒がテトラヒドロフランである、請求
    項4に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 次式の化合物 【化８】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは請求項4に定義の通りで
    ある］を還元剤で還元して、次式の化合物 【化９】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通りであ
    る］を形成させるステップをさらに含む、請求項4に記
    載の製造方法。
  8. 【請求項８】 還元剤が、酸化白金若しくはラネーニッ
    ケルからなる群から選ばれる触媒上の、又は炭素上パラ
    ジウム若しくは炭素上白金からなる群から選ばれる担持
    触媒上の水素である、請求項7に記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 還元がエタノールを溶媒として実施され
    る、請求項7に記載の製造方法。
  10. 【請求項１０】 次式の化合物 【化１０】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは請求項7に定義の通りで
    ある］を酸性条件下で加水分解して、次式の化合物 【化１１】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通りである］を
    形成させることをさらに含む、請求項7に記載の製造方
    法。
  11. 【請求項１１】 （a）次式の化合物 【化１２】 ［式中、R1、R2、R3、Y及びQは請求項4に定義の通りで
    ある］を酸性条件下で加水分解して、次式の化合物 【化１３】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通りである］を
    形成させる、第一の更なるステップ；及び （b）前記化合物（a）を還元剤で還元して、次式の化合
    物 【化１４】 ［式中、R2、R3、Y及びQは前述の定義の通りである］を
    形成させる、第二の更なるステップ を含む、請求項4に記載の製造方法。
  12. 【請求項１２】 還元剤が、酸化白金若しくはラネーニ
    ッケルからなる群から選ばれる触媒上の、又は炭素上パ
    ラジウム若しくは炭素上白金からなる群から選ばれる担
    持触媒上の水素である、請求項11に記載の製造方法。
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