JP3450864B2

JP3450864B2 - 経皮吸収製剤

Info

Publication number: JP3450864B2
Application number: JP25844291A
Authority: JP
Inventors: 仁明見; 隆士木之下; 三郎大塚
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1991-09-09
Filing date: 1991-09-09
Publication date: 2003-09-29
Anticipated expiration: 2018-09-29
Also published as: JPH0565223A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚面に貼付して薬物を
皮膚から生体内へ連続的に投与するための経皮吸収製剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年、薬物を皮膚面を通して生体内へ投
与するための経皮吸収製剤として、膏体や粘着剤を用い
たハップ剤やテープ剤などの皮膚面貼付型の外用剤が種
々開発されている。

【０００３】貼付型の経皮吸収製剤から薬物を効果的に
皮膚面に放出させ、しかも皮膚内に吸収させるための方
法として、薬物の含有濃度を高める方法や経皮吸収促進
剤を併存させる方法などが提案されている。前者の方法
では溶解している薬物が皮膚面に放出するという考えか
ら、薬物を過飽和状態に含有させる方法がある。しかし
ながら、製造した製剤中の薬物を使用時まで過飽和状態
で維持することは容易ではなく、保存中に薬物の結晶が
析出し、その結果として経皮吸収性が低下する場合があ
る。

【０００４】一方、後者の方法では膏体成分や粘着剤に
吸収促進剤を併存させているので、経皮吸収性は向上す
るものの、適用する皮膚面に刺激を与えたり、粘着特性
や薬物の安定性に悪影響を与えたりすることがある。

【０００５】また、薬物の溶解度が高い粘着剤などを用
いたり、薬物の溶解度を高める補助物質（溶解剤）を配
合して薬物の含有量を高める方法も考えられるが、一般
に粘着剤への薬物の分配が大きくなるので薬物の放出性
が低下することがある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】そこで、本発明者らは皮
膚刺激性などを発現せず、しかも良好な経皮吸収性を発
揮する皮膚面貼付型の経皮吸収製剤を開発すべく鋭意研
究を重ねた結果、粘着剤中での薬物の溶解性と粘着剤か
らの薬物放出性とのバランスをとる目的で、薬物に対し
て特定の溶解度を有する粘着剤と溶解抑制剤とを用いる
と、上記従来の問題点が解決できることを見い出し、本
発明を完成するに至った。

【０００７】即ち、本発明は、支持体の片面に、エスト
ラジオール、イソソルビドジニトレート、ケトプロフェ
ンから選ばれる薬物を含有する粘着剤層を形成してなる
経皮吸収製剤であって、粘着剤層は三官能性イソシアネ
ート、金属アルコラートおよび金属キレート化合物から
選ばれる架橋剤の添加による架橋処理が施されていると
共に、粘着剤層は薬物溶解度が４重量％以上の粘着剤
と、薬物溶解度が３重量％以下で上記粘着剤と相溶する
溶解抑制剤を含み、かつ溶解抑制剤の含有量が、粘着剤
１００重量部に対して２５〜２００重量部であることを
特徴とする経皮吸収製剤を提供するものである。

【０００８】本発明の経皮吸収製剤は薬物含有の粘着剤
層を支持体の片面に形成してなるものであり、所謂テー
プ状もしくはシート状のものである。本発明に用いる支
持体としては、粘着剤層を保持できるものであれば、そ
の材質などには限定されない。好ましくは粘着剤層中に
含有する溶解抑制剤や薬物が支持体を通って支持体背面
から失われて含量低下を生じないもの、即ちこれらの成
分が透過しない材質からなるものが好ましい。具体的に
はポリエステル、ナイロン、サラン、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩
化ビニル、エチレン−アクリル酸エチル共重合体、ポリ
テトラフルオロエチレン、サーリン、金属箔などの単独
フィルムまたはこれらのラミネートフィルムなどを用い
ることができる。これらのうち、支持体と後述の粘着剤
層との間の接着性（投錨性）を向上させるために、支持
体を上記材質からなる無孔シートと多孔シートとのラミ
ネートシートとし、多孔シート側に粘着剤層を形成する
ことが好ましい。

【０００９】このような多孔シートとしては、粘着剤層
との投錨性が向上するものであれば特に限定されず、例
えば紙、織布、不織布、機械的に穿孔処理したシートな
どが挙げられ、特に紙、織布、不織布が好ましい。多孔
シートの厚みは投錨性向上および経皮吸収製剤全体の柔
軟性を考慮すると１０〜５００μｍ、プラスタータイプ
や粘着テープタイプのような薄手の製剤に調製する場合
は１０〜２００μｍ程度の範囲とする。

【００１０】また、多孔シートとして織布や不織布を用
いる場合、目付量を５〜３０ｇ／ｍ²、好ましくは８〜
２０ｇ／ｍ²とすることが投錨性の向上の面から好まし
いものである。

【００１１】本発明において上記支持体の片面に形成さ
れる薬物含有の粘着剤層は、皮膚面に貼着することによ
って薬物を放出する役割を果たす層である。該層の構成
主体である粘着剤は含有する薬物の放出性のために適度
な溶解度を有する必要があり、本発明においては薬物の
溶解度が４重量％以上のものが選択される。溶解度が４
重量％に満たない場合は、溶解状態で保持できる薬物量
が少なくなり、治療に必要な量の薬物の投与が困難とな
り、本発明の効果が充分に発揮できない。

【００１２】用いる粘着剤としては粘着剤自体に皮膚刺
激性を有さない医療用などに用いられる公知の粘着剤、
例えばゴム系、アクリル系、シリコーン系、ビニルエー
テル系などの粘着剤が挙げられる。これらのうち粘着剤
原料の安定供給や皮膚接着性、目的に応じた粘着特性の
付与などの点から合成重合体が好ましく、特にアクリル
酸アルキルエステルを主成分とする単量体から得られる
アクリル系重合体を用いることが好ましい。

【００１３】このようなアクリル系重合体としては、ア
ルキル基の炭素数が４以上、好ましくは１５以下の（メ
タ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体として
用いた重合体が好ましく、特に各種粘着特性や薬物に対
する溶解度の調整し易さの点から、該（メタ）アクリル
酸アルキルエステルに他の単量体を共重合した共重合体
を用いることが望ましい。

【００１４】（メタ）アクリル酸アルキルエステルとし
ては、具体的にはアルキル基がブチル、ペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、ドデシル、トリデシルなどの直鎖アルキル基や分岐
アルキル基などを有する（メタ）アクリル酸アルキルエ
ステルが挙げられ、これらは一種もしくは二種以上用い
ることができる。また、上記（メタ）アクリル酸アルキ
ルエステルと共重合する単量体としては、例えば（メ
タ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイ
ン酸などのカルボキシル基含有単量体、スチレンスルホ
ン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピル（メタ）アク
リレート、（メタ）アクリロイルオキシナフタレンスル
ホン酸、アクリルアミドメチルプロパンスルホン酸など
のスルホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒド
ロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシ
プロピルエステルなどのヒドロキシル基含有単量体、
（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルア
ミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、Ｎ−メチロール（メ
タ）アクリルアミド、Ｎ−メチロールプロパン（メタ）
アクリルアミドなどのアミド基含有単量体、（メタ）ア
クリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジ
メチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸 ter
t-ブチルアミノエチルエステルなどのアルキルアミノア
ルキル基含有モノマー、（メタ）アクリル酸メトキシエ
チルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエス
テルなどの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキルエス
テル、（メタ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエス
テル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコール
エステル、（メタ）アクリル酸メトキシジエチレングリ
コールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチ
レングリコールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシ
ポリプロピレングリコールエステルなどのアルコキシ基
（または側鎖にエーテル結合）含有（メタ）アクリル酸
エステル、（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プ
ロピオン酸ビニル、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、メチ
ルビニルピロリドン、ビニルピリジン、ビニルピペリド
ン、ビニルピリミジン、ビニルピペラジン、ビニルピラ
ジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカ
プロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルモルホリン
などのビニル系単量体などが挙げられ、これらは一種も
しくは二種以上併用して共重合することができる。これ
らの共重合する単量体は粘着剤層の凝集力の調整や、薬
物の溶解性調節のために用いることができ、共重合量は
目的に応じて共重合比２〜４０重量％の範囲で任意に設
定することができる。

【００１５】上記アクリル系重合体のうち、本発明にお
いて特に好ましく用いられる共重合体としては、粘着物
性の調節の点からアクリル酸アルキルエステルと前記に
て例示のカルボキシル基含有単量体やヒドロキシル基含
有単量体の少なくとも一種を必須成分として、必要に応
じて前記にて例示の他の単量体を共重合した共重合体で
ある。

【００１６】本発明における粘着剤層には上記粘着剤と
共に、粘着剤と相溶する溶解抑制剤が含有されている。
溶解抑制剤は粘着剤層中に含有する薬物の溶解性を低下
させることによって含有する薬物の放出性を制御するも
のであって、薬物の溶解度は３重量％以下のものが選択
される。薬物の溶解度が３重量％を超えるものを用いる
と、薬物の粘着剤に対する溶解度との関係から溶解抑制
剤としての機能に欠けるようになるので本発明の効果が
充分に発揮できない。

【００１７】このような溶解抑制剤としては、具体的に
はエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、ポリプロピレングリコールのようなグリ
コール類、オリーブ油、ヒマシ油、スクワレン、ラノリ
ンのような油脂類、酢酸エチル、エチルアルコール、ジ
メチルデシルスルホキシド、メチルオクチルスルホキシ
ド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルラウリルアミド、ドデシ
ルピロリドン、イソソルビトールのような有機溶剤、液
状の界面活性剤、ジイソプロピルアジペート、フタル酸
エステル、ジエチルセバケートのような可塑剤、流動パ
ラフィンのような炭化水素類、エトキシ化ステアリルア
ルコール、グリセリンエステル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリル酸エチ
ル、Ｎ−メチルピロリドン、オレイン酸エチル、オレイ
ン酸、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプ
ロピル、パルミチン酸オクチル、１，３−ブタンジオー
ルなどの常温で液状を呈する有機化合物が挙げられ、こ
れらのうち一種以上を配合して使用する。

【００１８】本発明の経皮吸収製剤において上記溶解抑
制剤は、薬物の放出性を制御することを主たる作用とす
るが、粘着剤層中に比較的多量に含有させることによっ
て、粘着剤層を可塑化し粘着剤層にソフトな感触を付与
することができる。その結果、本発明の経皮吸収製剤を
皮膚面から剥離除去する際に、皮膚接着力に起因する痛
みや皮膚刺激性を低減するという作用を発揮する。従っ
て、溶解抑制剤の含有量は粘着剤１００重量部に対して
２５〜２００重量部、特に４０〜１８０重量部、さらに
好ましくは６０〜１８０重量部の範囲とすることが好ま
しい。含有量が２５重量％よりも少ないと充分な皮膚刺
激低減効果が発揮できない場合があり、一方、２００重
量部を超えると粘着剤層の凝集力が低下して、剥離時に
粘着剤層が凝集破壊を起こすため皮膚刺激性が大きくな
ることがあり好ましくない。

【００１９】本発明における粘着剤層は上記構成からな
るものであるが、溶解抑制剤を比較的多量に含有させた
場合に粘着剤層中の凝集力が低下するので、適当な架橋
処理を施こして適度な凝集力を付与することが好まし
い。架橋処理は紫外線照射や電子線照射などの放射線照
射による物理的架橋や、ポリイソシアネート化合物、有
機過酸化物、有機金属塩、金属アルコラート、金属キレ
ート化合物、多官能性化合物などの架橋剤を用いた化学
的架橋処理などを採用することができる。これらの架橋
手段のうち放射線照射や有機過酸化物を用いた場合、薬
物種によっては分解反応を生じることがあり、また高反
応性のイソシアネート類や、通常の架橋反応に用いる金
属塩や有機金属塩では配合後に溶液の増粘現象が生じて
作業性に劣ることがある。また、予めジアクリレートな
どの多官能性の単量体を粘着剤としてのアクリル系重合
体に共重合させておく方法も考えられるが、この場合も
溶液粘度が上昇する可能性がある。

【００２０】従って、本発明においてはこれらの架橋剤
のうち反応性や取扱い性の点から、三官能性イソシアネ
ート、チタンまたはアルミニウムからなる金属アルコラ
ートあるいは金属キレート化合物が好適である。これら
の架橋剤は塗工、乾燥までは溶液の増粘現象を起こさ
ず、極めて作業性に優れる。この場合の架橋剤の配合量
はアクリル系重合体１００重量部に対して０．０１〜
２．０重量部程度である。また、アクリル系重合体が上
記架橋剤と反応する官能基を有さない場合でも、被架橋
物質にアルカリ処理などを施こすことによって、架橋処
理が可能な構造に変性することができる。

【００２１】本発明における粘着剤層にはエストラジオ
ール、イソソルビドジニトレート、ケトプロフェンから
選ばれる薬物が含有されている。

【００２２】これらの薬物の含有量は薬物種や投与目的
に応じて適宜設定することができるが、通常、粘着剤層
中に１〜４０重量％、好ましくは２〜３０重量％程度含
有させる。含有量が１重量％に満たない場合は治療に有
効な量の薬物放出が期待できず、また、４０重量％を超
えると治療効果に限界が生じると共に経済的に不利であ
る。

【００２３】

【発明の効果】本発明の経皮吸収製剤は以上のような構
成からなるものであり、粘着剤層が薬物を特定濃度以上
溶解できる粘着剤と、粘着剤層中の薬物の溶解度を低下
させる溶解抑制剤とを含有しているので、粘着剤層中の
薬物の溶解性および放出性のバランスが良好であり、し
かも通常は液状を呈する溶解抑制剤を比較的多量に含有
させた場合、粘着剤層にソフト感が付与でき、皮膚に対
する物理的刺激も低減できるという効果を発揮する。

【００２４】以下に本発明の実施例を示し、さらに具体
的に説明する。なお、以下において、部および％は重量
部および％を意味する。また、粘着剤への薬物の溶解度
の測定は、次の方法によって行った。溶剤にて溶解した
薬物溶液を粘着剤溶液に添加、攪拌して、均一な溶液を
調製する。薬物の添加量は粘着剤固形分に対して、例え
ば１〜１０重量％の範囲で１重量％刻みで変化させ、薬
物濃度の異なったサンプルを作製する。この均一な溶液
を透明なポリエステル製セパレータ上に、乾燥後の厚み
が４０〜１００μｍとなるように塗布、乾燥して溶剤を
完全に揮散除去し、得られた薬物含有粘着剤層の露出表
面に、上記と同じ透明なポリエステル製セパレータを被
覆積層して、溶解度測定用のサンプルを作製する。作製
したサンプルを防湿包装したのち、２５℃および４０℃
の恒温機中に保存し、定期的に薬物結晶の有無を確認す
る。確認期間は１週間毎に３カ月間行い、結晶の析出が
認められた場合には、その濃度は粘着剤に対する飽和溶
解度を超えていると判断する。このようにして結晶の析
出が認められた濃度の下限値を粘着剤への溶解度とす
る。

【００２５】実施例１不活性ガス雰囲気下でアクリル酸２−エチルヘキシル７
２部、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン２５部、アクリル酸
３部を酢酸エチル中で共重合させてアクリル系の粘着剤
溶液を調製した。

【００２６】この溶液の固形分７６部に対してエストラ
ジオール４部、イソプロピルミリステート２０部を加え
てポリエステル製のセパレータ上に乾燥後の厚みが６０
μｍとなるように塗布、乾燥して粘着剤層を形成したの
ち、この粘着剤層をポリエステル製不織布（１２ｇ／ｍ
²）／ポリエステル（２μｍ厚）の積層フィルムの不織
布面に転写して本発明の経皮吸収製剤を得た。

【００２７】なお、この上記粘着剤へのエストラジオー
ルの溶解度は５％であり、イソプロピルミリステートへ
のエストラジオールの溶解度は０．２０％であった。

【００２８】実施例２実施例１にて調製した粘着剤溶液の固形分４７部に対し
てエストラジオール３部、イソプロピルミリステート５
０部を加え、さらに粘着剤固形分９９．７部に対して架
橋剤としてエチルアセトアセテートアルミニウムジイソ
プロピレート０．３部（アセチルアセトン溶液として）
を添加し、これをポリエステル製のセパレータ上に乾燥
後の厚みが６０μｍとなるように塗布、乾燥し、この粘
着剤層をポリエステル製不織布（１２ｇ／ｍ²）／ポリ
エステル（２μｍ厚）の積層フィルムの不織布面に転写
したのち、７０℃で熟成して本発明の経皮吸収製剤を得
た。

【００２９】比較例１実施例１における粘着剤溶液の固形分９５部に対してエ
ストラジオール５部を加え、イソプロピルミリステート
を添加しなかった以外は、実施例１と同様にして経皮吸
収製剤を得た。

【００３０】比較例２実施例１における粘着剤溶液の固形分８６部に対してエ
ストラジオール４部、イソプロピルミリステート１０部
を加え、エチルアセトアセテートアルミニウムジイソプ
ロピレート０．３部で架橋した以外は、実施例１と同様
にして経皮吸収製剤を得た。

【００３１】比較例３不活性ガス雰囲気下でアクリル酸２−エチルヘキシル９
５部、アクリル酸５部を酢酸エチル中で共重合させてア
クリル系の粘着剤溶液を調製した。

【００３２】この溶液の固形分６０部に対してエストラ
ジオール３部、イソプロピルミリステート２７部を加え
た以外は、実施例１と同様にして経皮吸収製剤を得た。
この上記粘着剤へのエストラジオールの溶解度は１．７
％であり、イソプロピルミリステートへのエストラジオ
ールの溶解度は０．２０％であった。また、この製剤を
４０℃、７５％加湿条件下で２週間保存したところ、微
粒子状のエストラジオール結晶が多数発生した。下記試
験にはこの状態の製剤を用いた。上記実施例１および
２、比較例１〜３にて得た経皮吸収製剤を、４ｃｍ×５
ｃｍの大きさに裁断し、これを除毛したウサギの背部に
４８時間貼付し、貼付前後の薬物含有量の差から薬物の
皮膚移行量を算出した。サンプル数は３で測定した。結
果を表１に示す。

【００３３】なお、上記皮膚刺激性についての大きさは
以下の順であった。比較例２≧比較例１＞実施例１＞比較例３≧実施例２

【００３４】

【表１】

【００３５】実施例３比較例３にて得た粘着剤溶液の固形分４０部に対してイ
ソソルビドジニトレート２０部、イソプロピルミリステ
ート４０部を加え、さらに粘着剤固形分９９．８５部に
対して三官能性イソシアネート（架橋剤）０．１５部を
添加し、実施例２と同様にしてセパレータ上に乾燥後の
厚みが６０μｍとなるように塗布、乾燥し、この粘着剤
層をポリエステル製不織布（１２ｇ／ｍ²）／ポリエス
テル（２μｍ厚）の積層フィルムの不織布面に転写した
のち、７０℃で熟成して本発明の経皮吸収製剤を得た。

【００３６】なお、この上記粘着剤へのイソソルビドジ
ニトレートの溶解度は７％であり、イソプロピルミリス
テートへのイソソルビドジニトレートの溶解度は２．１
％であった。

【００３７】実施例４比較例３にて調製した粘着剤溶液の固形分６４部に対し
て、イソソルビドジニトレート２０部、イソプロピルミ
リステート１６部を加え、架橋剤を添加しなかった以外
は実施例３と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。

【００３８】実施例５比較例３にて得た粘着剤溶液の固形分５０部に対して、
ケトプロフェン７部、イソトリデシルミリステート４３
部を加え、さらに粘着剤固形分９９．８５部に対して三
官能性イソシアネート（架橋剤）０．１５部を添加し、
実施例３と同様にして本発明の経皮吸収製剤を得た。

【００３９】なお、この上記粘着剤へのケトプロフェン
の溶解度は８．３％であり、イソプロピルミリステート
へのケトプロフェンの溶解度は２．２％であった。

【００４０】比較例４比較例３における粘着剤溶液の固形分８０部に対してイ
ソソルビドジニトレート２０部を加え、イソプロピルミ
リステートを添加せず、また架橋処理も施さなかった以
外は、比較例３と同様にして経皮吸収製剤を得た。

【００４１】比較例５比較例３における粘着剤溶液の固形分７２部に対してイ
ソソルビドジニトレート２０部、イソプロピルミリステ
ート８部を加えた以外は、実施例４と同様にして経皮吸
収製剤を得た。

【００４２】比較例６比較例３にて得た粘着剤溶液の固形分９３部に対して、
ケトプロフェン７部を混合、溶解した以外は、実施例５
と同様にして溶解抑制剤を含まず、架橋処理も施してい
ない経皮吸収製剤を得た。

【００４３】上記実施例３〜５、比較例４〜６にて得た
経皮吸収製剤を、７．１ｃｍ×７．１ｃｍの大きさに裁
断して室温下で２４時間放置したのち、これを除毛した
ウサギの背部に貼付し、所定時間毎に採血して血液中の
イソソルビドジニトレートまたはケトプロフェンの濃度
をガスクロマトグラフィーによって定量した結果を表２
に示す。

【００４４】なお、上記皮膚刺激性についての大きさは
以下の順であった。比較例６≧比較例４≧比較例５≧実施例４＞実施例３≧
実施例５

【００４５】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/70 A61K 31/192 A61K 31/34 A61K 31/565

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】支持体の片面に、エストラジオール、イ
ソソルビドジニトレート、ケトプロフェンから選ばれる
薬物を含有する粘着剤層を形成してなる経皮吸収製剤で
あって、粘着剤層は三官能性イソシアネート、金属アル
コラートおよび金属キレート化合物から選ばれる架橋剤
の添加による架橋処理が施されていると共に、粘着剤層
は薬物溶解度が４重量％以上の粘着剤と、薬物溶解度が
３重量％以下で上記粘着剤と相溶する溶解抑制剤を含
み、かつ溶解抑制剤の含有量が、粘着剤１００重量部に
対して２５〜２００重量部であることを特徴とする経皮
吸収製剤。
【請求項２】粘着剤がアクリル酸アルキルエステルを
主成分とする単量体からえられるアクリル系重合体であ
る請求項１記載の経皮吸収製剤。