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JP3363907B2 - マクロライドまたはサイクロスポリンとポリエトキシル化水酸化脂肪酸を含む医薬組成物 - Google Patents

マクロライドまたはサイクロスポリンとポリエトキシル化水酸化脂肪酸を含む医薬組成物

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JP3363907B2
JP3363907B2 JP52017897A JP52017897A JP3363907B2 JP 3363907 B2 JP3363907 B2 JP 3363907B2 JP 52017897 A JP52017897 A JP 52017897A JP 52017897 A JP52017897 A JP 52017897A JP 3363907 B2 JP3363907 B2 JP 3363907B2
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hard gelatin
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fatty acid
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ノバルティス アクチェンゲゼルシャフト
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、サイクロスポリン（cyclosporin）、特に
サイクロスポリンＡまたはマクロライド、例えばラパマ
イシンまたはアスコマイシンを薬理学的活性成分として
含む、経口投与用医薬製剤に関する。
サイクロスポリンは、生物学的起源の環状オリゴペプ
チドであり、特に免疫抑制剤として使用されている。環
状ポリペプチドサイクロスポリンＡは、11アミノ酸から
成る。非常に有効な免疫抑制剤として、動物で試験した
時、同種移植片、例えば皮膚、心臓または腎臓の寿命を
延長する。研究は、サイクロスポリンが細胞結合反応、
皮膚の遅延過敏症、移植片対宿主病およびＴ細胞依存性
抗体製造を阻害することを示す。この理由のため、サイ
クロスポリンは臓器移植に使用され、拒絶反応を予防す
る。他の免疫抑制剤と比較して、これらの化合物は非常
に低い骨髄毒性しか有しないため、また骨髄移植の場合
にも使用される。
加えて、サイクロスポリンは抗炎症性および抗寄生虫
性活性を有することも知られている。
サイクロスポリンの使用は、従って、免疫抑制剤に限
定されず、種々の自己免疫疾患および炎症性病の治療
に、特に自己免疫が役割を有する炎症性疾患の処置にも
拡張され得る。これらは関節炎病、例えば関節リウマチ
または他のリウマチ疾患を含む。
抗寄生虫剤として、サイクロスポリンは、マラリアの
ような原虫類感染の処置にも使用し得る。
しかしながら、長い間使用されているサイクロスポリ
ン製剤で可能性のある重要な副作用、特に腎臓に関する
ものを考慮に入れなければならない。加えて、例えば、
E.Mutschler,Arzneimittelwirkungenm,Lehrbuch der Ph
armakologie und Toxikologie,Stuttgart（1991）、660
頁、下右手側段落から、サイクロスポリンまたはサイク
ロスポリンＡを経口で投与した場合、バイオアベイラビ
リティーは僅か約35％であることが知られている。サイ
クロスポリン類は強い疎水性性質の物質である。その乏
しい水溶性のため、この化合物を十分なバイオアベイラ
ビリティーを有する製剤に、通常の薬理学的賦形剤と加
工することは非常に困難である。
一般に、サイクロスポリン含有医薬は、ここまで、ア
ルコールおよび／または油または類似の担体物質と、１
個または数個の界面活性物質を組み合わせた使用を基に
して提案されている。この方法で、経口投与製剤または
注射製剤も製造される。
例えば、German Red List 1995（Rote Liste 1995,Au
lendorf）において、飲用溶液が記載され、それはサイ
クロスポリンとエタノールの内容物を含み、ポリオキシ
エチレン−７−グリセロール−トリオレエートを基にし
たラブラフィルM1944CSまたはM2125が界面活性剤として
存在する。溶液は更にコーン油またはオリーブ油を含
む。この溶液はまた経口投与用のゼラチンカプセルの充
填にも使用される。
注射のための既知の商品として入手可能なサイクロス
ポリン製剤の欠点は、その頻繁なアナフィラキシー反応
の発生のために、ある患者には耐容性が乏しいというこ
とである（Kahan et al.,Lancet,1984 I:52;Leunissen,
K.M.et al.,Lancet,1985,I:636）。
WO92/09299は、サイクロスポリンと親水性溶媒およ
び、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロッ
クポリマーの形（ポロキサマー、分子量1000から15,00
0）の界面活性物質の混合物を含む経口投与用液体医薬
に関する。これらの製剤の欠点は、水性溶液との接触に
より活性成分が沈殿することである。
サイクロスポリンカプセル製剤は、また、担体および
賦形剤として、エタノールおよびプロピレングリコール
とは別に、種々のコーン油グリセリド、グリセリンおよ
びマクロゴール−グリセロール−ヒドロキシ−ステアレ
ートおよびα−トコフェロールを含むものも既知であ
る。
その内容を引用して本明細書に包含させるDE−OS3924
207から、分子内で結合している水酸化脂肪酸部分を有
する１個または数個のポリエチレングリコール誘導体
を、共溶媒としての１個または数個のアルコールと共に
含むサイクロスポリン含有製剤が静脈注射用に知られて
いる。ポリエチレングリコール誘導体の形の好ましい界
面活性剤は、ポリエチレングリコール−660−12−ヒド
ロキシ−ステアレートである。しかしながら、他のプロ
ピレングリコール誘導体のシリーズ、例えば、ポリエチ
レングリコール−９−ヒドロキシ−ミリステートまたは
ポリエチレン−グリコール−９−ヒドロキシ−パルミテ
ートも記載されている。
この組成を有する製剤は、特に実施例１に詳述するよ
うに、注射用濃縮物として示す。これらの濃縮物は、例
えば、4.85重量％のサイクロスポリンＡを含む医薬製剤
として示され、静脈内注射に使用する時に、食塩水、グ
ルコース、デキストラン、フルクトースまたはマンニト
ールの等張性溶液で注射前に希釈しなければならない。
当業者にとって、濃縮物を静脈内投与する注射溶液に必
要な等張性に対応する程度まで希釈しなければならない
ことは明らかである（生理食塩水の等張性状態に対応す
る）。この特許明細書には、これらの非希釈注射用濃縮
剤を、直接経口投与用医薬として使用する可能性は記載
されていない。
記載されている製剤は、唯一静脈投与用製剤に関す
る。これらの製剤の欠点は、訓練された人により、病院
で投与されなければならないということである。
本出願人は、サイクロスポリン類だけでなく、マクロ
ライド類にも有用な特に興味深い製剤を発見した。
本発明の組成物での使用に好ましいサイクロスポリン
はサイクロスポリンＡおよび（［3'−デスオキシ−3'−
オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン（Cicl
osporin））であり、後者はEP296122に記載され、請求
されている。
ラパマイシンは、例えば、ストレプトマイセス・ヒグ
ロスコピクスから製造可能な免疫抑制性ラクタムマクロ
ライドである。ラパマイシンの構造は、Kesseler,H.et
al.;1993;Helv.Chim.Acta;76:117に記載されている。ラ
パマイシンは非常に強力な免疫抑制剤であり、また抗腫
瘍および抗真菌活性を有することも示されている。その
医薬としての利用性は、しかしながらその非常に低く、
非常に変わり易いバイオアベイラビリティーにより限定
されている。更に、ラパマイシンは水性媒体、例えば水
に非常に不溶性であり、安定なガレヌス製剤の調剤を困
難にしている。ラパマイシンの多くの誘導体が既知であ
る。ある16−Ｏ−置換ラパマイシン類は、その内容を引
用して本明細書に包含させるWO94/02136に記載されてい
る。40−Ｏ−置換ラパマイシン類は、全て、その内容を
引用して本明細書に包含させる、例えば、US5258389お
よびWO94/09010に（Ｏ−アリールおよびＯ−アルキルラ
パマイシン類）;WO92/05179（カルボン酸エステル）、U
S5118677（アミドエステル）、US5118678（カルバメー
ト）、US5100833（フッ素化エステル）、US5151413（ア
セタール）、US5120842（シリルエーテル）、WO93/1113
0（メチレンラパマイシンおよび誘導体）、WO94/02136
（メトキシ誘導体）、WO94/02358およびWO95/14023（ア
ルケニル誘導体）に記載されている。32−Ｏ−ジヒドロ
または置換ラマパイシンは、例えば、本明細書に引用し
て包含させるUS5256790に記載されている。
更なるラパマイシン誘導体は、PCT出願番号EP96/0244
1に、例えば、実施例１に記載の32−デオキソラパマイ
シン並びに実施例２および３に記載の16−ペント−２−
イニルオキシ−32（Ｓ）−ジヒドロラパマイシンとして
記載されている。PCT出願番号EP96/02441の内容を引用
して本明細書に包含させる。
本明細書の組成物に使用するラパマイシンは、ラパマ
イシンまたは例えば、上記のまたは上記の特許出願に記
載のような誘導体であり得る。
従って、本発明の組成物に使用するラパマイシンは、
ラパマイシンまたは；例えば、WO94/09010に記載の、例
えば、40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシ
ン、40−Ｏ−（３−ヒドロキシ）プロピル−ラパマイシ
ン、40−Ｏ−［２−（２−ヒドロキシ）エトキシ］エチ
ル−ラパマイシンおよび40−Ｏ−（２−アセトアミノエ
チル）−ラパマイシンのようなラパマイシンのシクロヘ
キシル環のヒドロキシル基が−OR1（式中、R1はヒドロ
キシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アシル
アミノアルキルおよびアミノアルキルである）で置換さ
れているＯ−置換誘導体であり得る。ラパマイシン誘導
体は、26−または28−置換誘導体であり得る。
本発明の組成物で使用するために好ましいラパマイシ
ンは、ラパマイシン、40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチ
ルラパマイシン、32−デオキソラパマイシンおよび16−
ペント−２−イニルオキシ−32（Ｓ）−ジヒドロラパマ
イシンである。より好ましいラパマイシンは40−Ｏ−
（２−ヒドロキシ）エチルラパマイシンである。本明細
書で使用するラパマイシン誘導体の番号付けは、その内
容を引用して本明細書に包含させる公開PCT出願WO96/13
278の４頁の式Ａに記載の構造に基づく。
FK506およびアスコマイシンが最も良く知られている
アスコマイシン類は、ラクタムマクロライド類の他のク
ラスを形成し、その多くが強力な免疫抑制および抗炎症
活性を有する。FK506は、ストレプトマイセス・ツクバ
シエンシスNo9993から製造されるラクタムマクロライド
免疫抑制剤である。FK506の構造は、メルク・インデッ
クス11版（1989）の補遺に、アイテムA5として記載され
ている。アスコマイシンは、例えば、US特許3,244,592
に記載されている。EP427680に記載の33−エピ−クロロ
−33−デスオキシ−アスコマイシンのようなハロゲン化
誘導体を含むアスコマイシンおよびFK506の多くの誘導
体が合成されている。アスコマイシン、FK506およびそ
の構造類似アナログおよび誘導体を集合的に“アスコマ
イシン類”と呼ぶ。
アスコマイシンまたはFK506クラスの化合物の例は上
記のものを含む。例えば、FK506、アスコマイシンおよ
び他の天然に存在する化合物を含む。合成アナログもま
た含む。
本発明の活性成分として使用するのに好ましいFK506
クラスの化合物は、EP427680、例えば実施例66aに記載
され、また33−エピ−クロロ−33−デスオキシ−アスコ
マイシンとしても既知である。他の好ましい化合物は、
EP465426およびEP569337に記載され、例えば、EP569337
の実施例6dおよび実施例71に記載の化合物である。他の
好ましい化合物は、EP626385に記載のテトラヒドロピラ
ンの化合物を含み、例えば、EP626385の実施例８に記載
の化合物である。
本発明の問題は、経口で投与し得、十分なバイオアベ
イラビリティー、低い患者間および／または患者内変動
および安定性を有する医薬組成物、例えば、サイクロス
ポリンまたはマクロライド製剤のソフトゲル、特に、患
者自身が経口で摂取ものへの製剤に関する。
この問題の解決法は、驚くべきことに、サイクロスポ
リンまたはマクロライドを、経口投与すべき医薬製剤
に、分子内に結合した水酸化脂肪酸部分を有する１個ま
たはそれ以上のポリエチレングリコール誘導体および１
個またはそれ以上の溶媒としてのアルコールと、所望に
より更にリノレン酸、パルミチン酸およびステアリン酸
グリセリドと共にリシノール酸の脂肪酸モノ−、ジ−ま
たはトリエステルおよび／またはグリセリド、並びにエ
タノールおよび／またはプロピレングリコール（共溶媒
または界面活性剤または担体として1,2−プロピレング
リコール）と、処理することを含む。
本発明の一つの態様は （ａ）活性成分としてのサイクロスポリンまたはマクロ
ライド、および （ｂ）ポリエトキシル化飽和ヒドロキシ脂肪酸 を含む経口投与用医薬組成物を提供する。
他の態様において、本発明は更に （ｃ）１個または２個のヒドロキシ基を有するC2−C3ア
ルコール を含む組成物を提供する。
他の態様において、本発明は更に （ｄ）脂肪酸のモノ−、ジ−および／またはトリエステ
ル を含む組成物を提供する。
他の態様において、本発明は更に （ｅ）少量の多重不飽和脂肪酸グリセリドまたはヒマシ
油と共にシリノール酸グリセリド を含む組成物を提供する。
成分ｂ）は唯一の界面活性剤として存在し得る。
組成物は、単に活性成分（ａ）、および成分（ｂ）、
（ｄ）および（ｅ）を含み得る。
成分（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、（ａ）１から４
重量部：（ｂ）６から15重量部：（ｃ）３から12重量部
の重量比で存在し得る。
上記の組成物が達成し得るバイオアベイラビリティー
は、投与に際し、重量比1:20から1:100で水と希釈する
静脈投与用濃縮物または等張状態である対応する溶液お
よび溶液またはカプセル製剤の形の先行技術の商品製剤
のいずれとも同等である。
典型的に、活性成分、例えばサイクロスポリンまたは
マクロライドは、組成物の重量を基にして、約１から約
20wt％、好ましくは約３から約15重量％で存在する。
ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸は、飽和水酸化脂
肪酸を、例えば、エチレンオキサイドまたはポリエチレ
ングリコールと反応させて製造し得る。ポリエトキシル
化部分の好ましい分子量は、250から800ダルトン、例え
ば500から700である。
脂肪酸は、例えば、16から18炭素原子、例えばC18、
例えば、ヒマシ油の誘導体であり得る。ヒドロキシ基
は、簡便には、例えば、末端メチル基から４から８炭素
原子に位置する炭素原子に結合している。
ポリエチレン飽和水酸化脂肪酸は、慣用法、例えば、
適当な縮合触媒を使用して得られ得る。ポリエトキシル
化飽和水酸化脂肪酸は、飽和脂肪酸をエチレンオキサイ
ドまたはポリエチレングリコールと反応させて得られ得
る。反応混合物は、成分、例えば、未反応ポリエチレン
グリコールおよびヒドロキシ基のポリエチレングリコー
ルエーテルの混合物であり得る。
本発明の組成物に適する飽和水酸化脂肪酸ポリエチレ
ングリコールエステルは既知であり、例えば、ソルトー
ルの商品名でBASF社から商品として入手可能である。飽
和水酸化脂肪酸ポリエチレングリコールエステル成分
は、組成物の重量を基本にして、約15から95重量％の
間、好ましくは20から80重量％の間、およびより好まし
くは約50から75重量％の間の量存存在し得る。
一つのソルトールは、ソルトール（登録商標）HS15で
あり、例えば、BASF技術冊子MEF151e（1986）から既知
であり、約70重量％ポリエトキシル化12−ヒドロキシス
テアレートおよび約30重量％非エステル化ポリエチレン
グリコール成分を含む。ソルトール（登録商標）HS15
は、90から110の水素化値、53から63の鹸化値、酸値最
大１および最大水分含量0.5重量％を有する。ソルトー
ル類、例えば、ソルトールHS15は注射用組成物に使用さ
れる。
アルコールは、１個の水酸基を有する、例えばエタノ
ールまたは二つの水酸基を有する、例えばジオールのよ
うなC2−C3アルコールであり得る。存在する場合、アル
コールは組成物の約40重量％まで、例えば５から30重量
％の量であり得る。アルコールは、実質的に無水、例え
ば96％エタノールであり得る。ジオールはプロピレング
リコールであり得る。エタノールとプロピレングリコー
ルの混合物は、例えば、エタノール対プロピレングリコ
ールの重量比2:1から1:2、例えば、1.852対１で存在し
得る。
脂肪酸モノ−、ジ−および／またはトリエステルは、
例えば、リノール酸、パルミチン酸およびステアリン酸
のモノ−、ジ−および／またはトリ−グリセリド混合物
を含み得、例えば、クチナの商品名で商品として入手可
能なもの、例えば、H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfssto
ffe p.334−335（1989）に記載のクチナMDである。存在
する場合、脂肪酸モノ−、ジ−およびトリエステルは、
組成物の重量を基本として約60重量％まで、例えば、20
から約50重量％の量で存在し得る。
ヒマシ油は、組成物の重量を基本にして約30wt％ま
で、例えば10から20wt％の量で存在し得る。
１重量部のサイクロスポリンＡ、１重量部のヒマシ油
および１重量部のポリエチレングリコール−660−12−
ヒドロキシ−ステアレート（例えば、ソルトール（登録
商標）HS15）および2.8重量部の脂肪酸モノ−、ジ−お
よびトリエステル（クチナ（登録商標）MD）を充填した
硬ゼラチンカプセル製剤が好ましい。
特に好ましいのは、5.0重量部のサイクロスポリン
Ａ、65.0重量部のポリエチレングリコール−660−12−
ヒドロキシ−ステアレート（BASF社からのソルトールHS
15）および28.0重量部の96％エタノールの軟ゼラチンカ
プセル製剤である。
本発明の組成物を含む軟ゼラチンカプセルは、その内
容を引用して本明細書に包含させる公開欧州特許出願EP
649651に記載されているように製造し得る。
10.0重量部のサイクロスポリンＡ、10.0重量部のポリ
エチレングリコール−660−12−ヒドロキシ−ステアレ
ートおよび38.0重量部の脂肪酸モノ−、ジ−および取り
エステル（クチナ（登録商標）MD）を含む硬ゼラチンカ
プセルのための製剤、または10.0重量部のサイクロスポ
リンＡ、20.0重量部のポリエチレングリコール−660−1
2−ヒドロキシ−ステアレートおよび28.0重量部の脂肪
酸モノ−、ジ−およびトリエステル（クチナ（登録商
標）MD）の混合物を充填された硬ゼラチンのカプセルの
ための製剤が特に適していると証明されている。
［3'−デスオキシ−3'−オキソ−MeBmt］１−［Val］
２−シクロスポリンが多剤耐性症候群の回復に有効であ
ることが判明している。
［3'−デスオキシ−3'−オキソ−MeBmt］１−［Val］
２−シクロスポリンおよびその利用性は、EP296122に詳
述されている。
本発明の経口組成物は、サイクロスポリンまたはマク
ロライド、例えばラパマイシンの既知の処方、例えば、
下記の状態に有用である： ａ）移植片拒絶反応、例えば、臓器または組織同種また
は異種移植拒絶反応の処置および予防、例えば、心臓、
肺、複合心肺、肝臓、腎臓、膵臓、皮膚または角膜移植
の受容者の処置。骨髄移植後のような移植片対宿主病の
予防もまた示される。
ｂ）自己免疫疾患および炎症性状態、特に、関節炎（例
えば、関節リウマチ、慢性進行性関節炎および変形性関
節炎）およびリウマチ疾患のような自己免疫要素の病因
を有する炎症性状態の処置および予防。本発明の化合物
を使用し得る具体的な自己免疫疾患は、自己免疫血液学
的疾患（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球
癆および特発性血小板減少症を含む）、全身性エリテマ
トーデス、ポリコンドリティス（polychondritis）、硬
皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝
炎、重症筋無力症、乾癬、スティーブン−ジョンソン症
候群、特発性スプルー、自己免疫炎症性大腸疾患（例え
ば、潰瘍性大腸炎およびクーロン病を含む）、内分泌性
眼疾患、グレーヴス病、サルコイドーシス、多発性硬化
症、原発性胆汁性肝硬変、若年性糖尿病（Ｉ型糖尿
病）、ブドウ膜炎（前および後）、乾性角結膜炎、間質
性肺線維症、乾癬性関節炎、糸球体腎炎（ネフローゼ症
候群、例えば、特発性ネフローゼ症候群または微少変化
ネフローゼ症候群有りまたはなし）および若年性真菌性
皮膚疾患を含む。
ｃ）喘息の処置および予防。
ｄ）多剤耐性（MDR）の処置。MDRは、医薬がPgpにより
細胞から排出されてしまうため、慣用の化学療法に反応
しない癌およびAIDS患者で特に問題である。組成物は、
従って、多剤耐性癌または多剤耐性AIDS患者のような多
剤耐性状態の処置およびコントロールにおける他の化学
療法剤の効果の促進に有効である。
ｅ）増殖性疾患、例えば、腫瘍、増殖性皮膚疾患等の処
置。
ｆ）真菌感染の処置。
ｇ）炎症の処置および予防、特にステロイドの作用の促
進。
ｈ）感染、特にMipまたはMip様因子を有する病原体によ
る感染の処置および予防。
ｉ）FK506および他のマクロフィリン結合免疫抑制剤の
過投与の処置。
本明細書に記載のアスコマイシン、FK506またはアス
コマイシン誘導体の経口組成物は、例えば、炎症性およ
び過増殖性皮膚疾患および免疫介在疾患の皮膚発症の処
置に有用である。より具合的に、本発明の組成物は ａ）−臓器または組織移植、例えば、心臓、腎臓、肝
臓、骨髄および肺の拒絶、 −移植片対宿主病、例えば骨髄移植後の、 −関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺
炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病およびブ
ドウ膜炎のような自己免疫疾患、 −免疫介在疾患の皮膚発症 の処置および予防； ｂ）乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎および更に
湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱
性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管
炎、紅斑、皮膚性好酸球増多症、紅斑狼瘡およびにきび
のような炎症性および過増殖性皮膚疾患の処置；および ｃ）円形脱毛症 のような炎症性病および免疫抑制が必要な病の予防およ
び処置に使用するための抗炎症剤および免疫抑制剤およ
び抗増殖剤として有用である。
本発明の組成物が、単位用量形態、例えば、錠剤、カ
プセル、顆粒または粉末である時、各単位用量は、好適
には医薬物質を1mgから100mg、より好ましくは10から50
mgの間；例えば、15、20、25または50mg含む。このよう
な単位用量形態は、具体的な治療の目的、治療の相等に
依存して、一日１から５回投与するのに適している。
投与すべき組成物の正確な量は、数種の因子、例え
ば、望む処置の期間および活性物質の放出速度に依存す
る。
医薬組成物の利用性は、例えば、活性成分の等しい血
中レベルを提供する活性成分投与量の既知の指標；例え
ば、１日当り1mgから1000mg、例えば、5mgから100mgの
範囲の活性成分の単位投与を75kgの成人に使用して、お
よび標準動物モデルのような標準臨床試験で観察でき
る。本組成物により提供される医薬物質の増加したバイ
オアベイラビリティーは、標準動物試験および臨床試験
で観察できる。
例えば、腎臓移植に続く成人への示される一日の投与
量は、50から200mg/日である。
他の賦形剤、例えば、微小結晶性セルロースまたはSi
O2、例えばエアロシル（H.P.Fiedler）が、組成物の全
重量を基本にして、約５重量％まで、例えば１から4wt
％の量で存在し得る。
使用する投与形、例えば、錠剤は、例えば、腸溶コー
ティングを使用してコートし得る。適当なコーティング
は、セルロースアセテートフタレート；ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート；ポリメタクリル酸コ
ポリマー、例えばユードラギットＬ、S;またはヒドロキ
シプロピルメチルセルロースサクシネートを含み得る。
以下の本発明の製剤の実施例は、本発明を説明するた
めに提供する。
実施例 1.サイクロスポリンＡ 100.00mg ソルトールHS15 660.22mg エタノール96％ 285.20mg エアロシル380 45.00mg 合計 1090.42mg 2.サイクロスポリンＡ 100.00mg ソルトールHS15 500.00mg エタノール96％ 50.00mg エアロシル380 30.00mg 合計 680.00mg 3.サイクロスポリンＡ 100.00mg ソルトールHS15 100.00mg クチナMD 280.00mg ヒマシ油 100.00mg 合計 580.00mg 4.サイクロスポリンＡ 50.00mg ソルトールHS15 660.22mg エタノール96％ 185.20mg プロピレングリコール 100.00mg エアロシル380 44.58mg 合計 1040.00mg 調剤： 実施例１から４の組成物を、エタノール成分（エタノ
ールおよび／またはプロピレングリコール）をソルトー
ルHS15と混合し、攪拌しながら活性成分をその中に溶解
することにより調剤する。脂肪酸モノ−、ジ−およびト
リエステル、リシノール酸のグリセリドおよび／または
濃厚剤を溶液に所望により添加する。
得られた製剤を続いて、例えば、液体形で、所望のサ
イズの硬または軟ゼラチンカプセルに所望の濃度で充填
する。組成物をまた既知の方法で錠剤に処理し得る。こ
の目的のために、実施例３に記載のように、活性成分を
ソルトールHS15およびヒマシ油の混合物に溶解する。こ
のようにして製造した溶液を溶解した成分クチナMDに攪
拌しながら添加する。融解した液体を注ぎ出し、その後
固化物をふるい分け器で粉砕する。得られた顆粒を潤滑
剤およびリニメント、崩壊剤、充填剤、香味剤等と混合
し、混合物をサイクロスポリンを所望の量含有する錠剤
へと圧縮する；慣用の賦形剤の例は、商品名エアロシル
（Degussa,Germany）の下に商品として入手可能な二酸
化シリコンである。必要であれば、錠剤を味を改善する
ため、見栄えの理由のためまたは腸における活性成分の
放出をコントロールするため、例えば、胃液耐性または
小腸での溶解性のコントロールのための特に望ましいコ
ーティングでコートし得る。
同様に、液体溶解物で直接水泡を覆い得る。
ビーグル犬のグループを実験に使用し、本発明のカプ
セル製剤のバイオアベイラビリティー値を比較した。試
験製剤を、経口的に胃管を使用して絶食動物に使用し
た。血液を予定した時間間隔で、動物の伏在静脈血管か
ら取り、適当なプラスチック管に回収し、EDTAを添加し
た。血液サンプルを評価に使用するまで−18℃で貯蔵し
た。サイクロスポリン評価を蛍光偏光免疫アッセイ（FP
IA）の手段により全血で行った。
活性成分の血中レベルが時間に対してプロットされた
曲線下面積（AUC）を台形ルールに従って計算した。本
発明の組成物の平均AUC値を下記の表に示し、同じ再現
性のある方法で、同じ投与量で、同じイヌを使用して測
定した商品製剤サイクロスポリンカプセル（サンディミ
ュン（登録商標）オプトラル）と比較した。
上記のバイオアベイラビリティー試験で示されるよう
に、本発明の組成物を使用して、活性成分サイクロスポ
リンを、バイオアベイラビリティーが少なくとも周知の
製剤に対応するような形で経口で利用可能にすることが
可能である。
本発明により、３種か多くて４種のみの賦形剤および
担体、並びに溶解剤が、所望のバイオアベイラビリティ
ーを得るのに十分であるというのも当業者にとって非常
な驚きである。比較用（６種の異なる成分を含む）の製
剤と比較して単純化された非常に少ない賦形剤のこの製
剤は、不和合性を少なくするだけでなく、製造、貯蔵お
よび投与の間の医薬の安全性を増加させる。後者の利点
は、特に、医薬産業の“その場”の外でしか注射のため
の投与形に調剤できず、特別な溶液での最終希釈の必要
性の結果、不正確な投与量、滅菌等の危険が存在する、
DE−Ｂ−3924207から既知の濃縮剤と比較して明白であ
る。
本発明の組成物で、出願人は、サイクロスポリン成分
で、即ち、医薬形で、利用可能な小さい投与形、例え
ば、錠剤を利用可能にすることに成功し、それは製造、
取り扱いおよび投与が容易であり、加えて、製造が経済
的である。
軟ゼラチンまたは硬ゼラチンカプセル製剤へのカプセ
ル封入は、慣用法で、または例えば、軟ゼラチンカプセ
ルに関して、EP649651に記載の方法を使用して行う。−
18℃から60℃の温度の負荷試験において、本発明の製剤
は、６ヶ月の貯蔵後でさえ、沈殿、分解または他の変化
を示さなかった。
アナログおよび誘導体を含む既知の全ての天然または
合成サイクロスポリン類が本発明の製剤への使用に適し
ている。このようなサイクロスポリンの例は、DE−OS40
03844およびDE−OS4005190の実施例に見ることができ
る。サイクロスポリンＡが好ましい。
サイクロスポリンＡの代わりに（［3'−デスオキシ−
3'−オキソ−MeBmt］１−［Val］２−シクロスポリン）
を含む組成物を、上記実施例１から４に記載の組成物と
同様の方法で製造し得る。
サイクロスポリンＡの代わりに、活性成分ラパマイシ
ンとして、40−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチルラパマイ
シン、32−デオキシラパマイシン、16−ペント−２−イ
ニルオキシ−32（Ｓ）−ジヒドロラパマイシン、33−エ
ピ−クロロ−33−デスオキシ−アスコマイシン、FK50
6、EP569337の実施例6dおよび71に記載の化合物、また
はEP626385の実施例８に記載の化合物を含む組成物が上
記実施例１から４に記載の組成物と同様の方法で製造し
得る。所望により、エアロシルを除き得る。組成物を軟
ゲルにカプセル封入し得、例えば、２年にわたり安定で
ある。
本発明の投与のための経口形中の活性成分の濃度は、
単位投与量当り20から200mg、好ましくは50から100mgで
ある。本明細書で使用する組成物の重量に関しては、カ
プセル封入媒体、例えば、軟ゲルカプセル殻の重量は無
視している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バルヒ，ハット ドイツ連邦共和国デー―88471ラウプハ イム、バイスドルンベーク10番 (56)参考文献 特開 平５−186365（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−199683（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−49733（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−115227（ＪＰ，Ａ) 特表 平10−508306（ＪＰ，Ａ) 特表 平７−505872（ＪＰ，Ａ) 国際公開95／22982（ＷＯ，Ａ１) 国際公開96／14079（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 A61K 9/48 A61K 47/10 A61K 47/12

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ）活性成分としてのサイクロスポリン （ｂ）ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸、および （ｃ）１個または２個のヒドロキシ基を有するC2−C3ア
    ルコール を含む、硬ゼラチンカプセル。
  2. 【請求項２】サイクロスポリンがサイクロスポリンＡで
    ある、請求項１に記載の硬ゼラチンカプセル。
  3. 【請求項３】ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸がポリ
    エチレングリコール−660−12−ヒドロキシ−ステアレ
    ートを含む、請求項１または２に記載の硬ゼラチンカプ
    セル。
  4. 【請求項４】C2−C3アルコールがエタノールを含む、請
    求項１〜３のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。
  5. 【請求項５】C2−C3アルコールがエタノールおよび／ま
    たはプロピレングリコールを含む、請求項１〜４のいず
    れかに記載の硬ゼラチンカプセル。
  6. 【請求項６】サイクロスポリンが組成物の重量を基本に
    して１から20重量％の間の量で存在する、請求項１〜５
    のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセル。
  7. 【請求項７】ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸が組成
    物の重量を基本にして15から95重量％の間の量で存在す
    る、請求項１〜６のいずれかに記載の硬ゼラチンカプセ
    ル。
  8. 【請求項８】C2−C3アルコールが組成物の重量を基本に
    して40重量％までの量で存在する、請求項１〜７のいず
    れかに記載の硬ゼラチンカプセル。
  9. 【請求項９】成分（ａ）：（ｂ）：（ｃ）が１〜４重量
    部の（ａ）:6〜15重量部の（ｂ）:3〜12重量部の（ｃ）
    の重量比で存在する、請求項１〜８のいずれかに記載の
    硬ゼラチンカプセル。
  10. 【請求項１０】ポリエトキシル化飽和水酸化脂肪酸が唯
    一の界面活性剤である、請求項１〜９のいずれかに記載
    の硬ゼラチンカプセル。
  11. 【請求項１１】臓器または組織移植拒絶反応の処置また
    は予防のための、請求項１〜10のいずれかに記載の硬ゼ
    ラチンカプセル。
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