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ES2496102T3 - Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin fisuras - Google Patents

Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin fisuras Download PDF

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ES2496102T3
ES2496102T3 ES04724095.7T ES04724095T ES2496102T3 ES 2496102 T3 ES2496102 T3 ES 2496102T3 ES 04724095 T ES04724095 T ES 04724095T ES 2496102 T3 ES2496102 T3 ES 2496102T3
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ES
Spain
Prior art keywords
microcapsule
active ingredient
formulation
microcapsules
solution
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES04724095.7T
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English (en)
Inventor
Joey Moodley
Ivan Coulter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigmoid Pharma Ltd
Original Assignee
Sigmoid Pharma Ltd
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Publication date
Application filed by Sigmoid Pharma Ltd filed Critical Sigmoid Pharma Ltd
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Abstract

Una formulación de liberación controlada en forma de dosificación unitaria sólida, dicha formulación que comprende una multiplicidad de microcápsulas enteras, cada microcápsula que comprende: una cubierta que tiene una composición polimérica formada de un gelatina blanda o dura; y un núcleo que contacta con la cubierta y es una solución de uno o más ingredientes activos disueltos en un glicérido seleccionado a partir de mono- di- y/o tri-glicéridos de cadena media, que comprende un tensoactivo como agente auxiliar y cada microcápsula que tiene una velocidad de liberación predeterminada de cada dicho ingrediente activo en el tracto gastrointestinal después de la administración, las microcápsulas conjuntamente que tienen uno o más velocidades de liberación de cada dicho ingrediente activo depende de una permeabilidad predeterminada de las microcápsulas respectivas.

Description

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Forma de dosificación oral sólida que contiene microcápsulas sin fisuras
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con una forma de dosificación oral sólida que comprende una multiplicidad de microcápsulas enteras que contienen un ingrediente farmacéuticamente activo solubilizado en un disolvente farmacéuticamente aceptable o fase líquida.
Antecedentes
Los fármacos para uso en la terapia y profilaxis de varias afecciones médicas tienen diversas características de solubilidad con intervalo de insoluble a soluble en lípido y soluble en agua con diversas sensibilidades a pH. Esta variación en la solubilidad puede afectar la eficacia terapéutica de los fármacos. La disolución del fármaco es un requisito previo para la absorción del fármaco. Excepto en casos muy especiales, los fármacos no se pueden absorber hasta que se solubilizan. Si un fármaco está ya en solución en el momento de la administración, su absorción a través del tracto gastrointestinal y por lo tanto su biodisponibilidad es rápida resultando en un efecto terapéutico rápido. La biodisponibilidad rápida o instantánea se caracteriza por niveles en sangre significativos dentro de aproximadamente 10 a 60 minutos después de la administración del fármaco.
Los fármacos que son muy poco solubles en agua y/o sensibles al pH se deben formular de un modo que mejore su solubilidad y por lo tanto su biodisponibilidad. Generalmente, un fármaco que está en solución o suspensión cuando se administra por la ruta oral se absorbe rápidamente, y frecuentemente de forma instantánea, desde el tracto gastrointestinal resultando en una acción terapéutica rápida. Sin embargo, en muchos casos, se desea controlar la velocidad del fármaco después de la administración oral para lograr el perfil de plasma deseado o la prolongación de la acción del fármaco.
Numerosos procesos y formulaciones existen para mejorar la solubilidad de los compuestos de fármacos muy poco solubles. La solubilización de tales fármacos en disolventes, aceites, emulsiones y microemulsiones son bien conocidos por aquellos con experiencia en la técnica y se ha usado para suministrar de forma oral tales fármacos. Tales formulaciones se encapsulan después en cápsulas de gelatina blanda para la administración oral. La encapsulación en gelatina blanda es un proceso especializado, por medio del cual los productos finales, las cápsulas de gelatina blanda no se proporcionan fácilmente para el procesamiento adicional tal como la adición de recubrimientos de liberación retardada o sostenida. Por lo tanto tales formas de dosificación son particularmente adecuadas para el suministro instantáneo de los fármacos activos encapsulados.
Los procesos de reducción del tamaño de la partícula tal como la molienda, micronisación y secado por aspersión son bien conocidos además por incrementar el área de la superficie y por lo tanto las velocidades de solubilización de los fármacos muy poco solubles. La Patente de los Estados Unidos núm. 5,510,118 y Patente de los Estados Unidos núm. 5,145,684 enseñan la molienda de tales fármacos en los disolventes farmacéuticamente aceptables para producir nanosuspensiones de los fármacos con solubilidad resultante mejorada del fármaco. La producción de nanosuspensión/nanodispersión de fármacos muy poco solubles se puede realizar usando un proceso doble de secado por aspersión con boquilla. Estas nanosuspensiones o nanodispersiones resultan en velocidades de disolución incrementadas de absorción incrementada y activa y la biodisponibilidad. Sin embargo para la administración como una forma de dosificación sólida oral con características de liberación controlada y/o sostenida, las nanodispersiones o nanosuspensiones se secan posteriormente para producir polvo fluente libre para el procesamiento adicional en una forma de dosificación sólida oral tales como comprimidos, minicomprimidos que se pueden recubrir después con unos polímeros de liberación controlada o sostenida para controlar la velocidad del suministro del activo. La recuperación de la distribución del tamaño de la nanopartícula en la disolución de estas formas de dosificación se limita sin embargo frecuentemente resultando en velocidad de disolución reducida del activo.
Existe una necesidad, por lo tanto, de una formulación oral o proceso que se puede usar para administrar los solubilizados y/o dispersiones que incluyen las nanosuspensiones de los ingredientes activos de manera que permitan a la formulación que se recubra posteriormente para suministrar el ingrediente activo en un sitio predeterminado de absorción y/o en una velocidad predeterminada de suministro consistente con la absorción óptima y biodisponibilidad o perfil plasmático del fármaco.
Además, existe una necesidad de una formulación oral que se puede usar para administrar uno o más ingredientes activos de diferente solubilidad que se liberan en una manera predeterminada en los sitios objetivo en el tracto gastrointestinal para lograr la máxima absorción en el sitio de liberación del ingrediente activo.
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Existe además una necesidad de una formulación oral que toma en consideración la liberación de un ingrediente activo en el tracto gastrointestinal de manera que minimice las altas concentraciones locales de ingrediente activo sólido. Los sistemas de suministro de los fármacos multiparticulados por su naturaleza, permiten la liberación del ingrediente activo sobre una área de superficie más grande del tracto gastrointestinal minimizando de ese modo la alta concentración de fármaco localizado para los fármacos que son irritantes al tracto gastrointestinal.
Los fármacos que son muy poco permeables se administran frecuentemente con uno o más potenciadores de la permeabilidad para mejorar su permeabilidad y absorción. Numerosos potenciadores de la absorción potenciales se han identificado. Los ácidos grasos y triglicéridos de cadena media han demostrado la capacidad para mejorar la absorción de los fármacos hidrofílicos a través de la mucosa gastrointestinal (Pharm.Res., 1994, 11, 1148-54), (Pharm. Res.1993, 10,857-864).Patente de Estados Unidos núm. 4,656,161 (BASF AG) describe un procedimiento para incrementar la biodisponibilidad de heparinas y heparinoides por la adición de tensoactivos no iónicos con un ácido graso, un alcohol graso, un alquilfenol o un éster de ácido graso de sorbitán o glicerol. Se conoce además que la administración de ácidos de grasos de cadena media y derivados, que incluyen derivados de aminoácidos en conjunto con el fármaco puede mejorar la permeabilidad del fármaco.
Para la mejora máxima, es deseable que tanto el potenciador como el fármaco estén en solución en la misma proporción. Las solubilidades del potenciador y fármaco son frecuentemente diferentes resultando en diferentes velocidades de solubilización del potenciador y el fármaco y por lo tanto la pérdida de biodisponibilidad del fármaco en comparación con la biodisponibilidad a partir de una solución del fármaco y potenciador. Adicionalmente los fármacos muy poco permeables que incluyen los fármacos macromoleculares y fármacos biotecnológicos tales como péptidos, proteínas, vacunas, oligosacáridos, polisacáridos que incluyen TRH, Calcitonina, acetato de Leuprolide, alendronato, vasopresina, desmopresina y oligonucleótidos antisentido son ácido lábil y no se pueden suministrar al estómago como una solución.
Se conoce además el uso de aceites esenciales para mejorar la biodisponibilidad reduciendo el metabolismo de citocromo P450 y/o transporte regulado por P-glicoproteína del activo por la corriente de la sangre de vuelta al intestino, (US 5,66,386 a AvMax Inc. y otros). EP 1184038 describe un sistema por lo cual una sustancia que se toma por vía oral se suministra de forma selectiva en el tracto digestivo inferior. Las composiciones que se desintegran en el tracto digestivo inferior se caracterizan por contener un compuesto <A>, que tiene un peso molecular de 1000 o menos y tiene un enlace disulfuro, y un polímero, que tiene un peso molecular que excede a 1000 y se digiere por las bacterias entéricas y/o experimenta ablandamiento, hinchamiento o disolución debido a una disminución en el pH.
Existe una necesidad, por lo tanto, de una tecnología de liberación controlada que permitirá el suministro de un fármaco y potenciador en solución al sitio óptimo de absorción/acción en el tracto gastrointestinal.
Resumen de la invención
La invención proporciona una formulación de liberación controlada en forma de dosificación unitaria sólida, dicha formulación que comprende una multiplicidad de microcápsulas enteras, cuya microcápsula comprende:
una cubierta que tiene una composición polimérica formada de un gelatina blanda o dura; y un núcleo que contacta con la cubierta y es una solución de uno o más ingredientes activos disueltos en un glicérido seleccionado a partir de mono-, di y/o tri-glicéridos de cadena media que comprende un tensoactivo como un agente auxiliar y cada microcápsula que tiene una velocidad de liberación predeterminada del ingrediente activo en el tracto gastrointestinal después de la administración, las microcápsulas colectivamente tienen una o más velocidades de liberación del ingrediente activo dependiente de una permeabilidad predeterminada de las microcápsulas respectivas.
Las microcápsulas se pueden administrar como una aspersión en la comida o se rellenan en una cápsula de gelatina dura o como una matriz en comprimidos, comprimidos en bicapa o múltiples capas. La forma de dosificación final se puede recubrir además para liberar las microcápsulas en velocidades predeterminadas y/o sitio del tracto gastrointestinal.
Las microcápsulas de la formulación de acuerdo con la invención permiten eficazmente administrar soluciones de ingredientes activos como si fueran formas de dosificación oral sólidas multiparticuladas. Las microcápsulas liberan su contenido en el tracto gastrointestinal de manera que minimiza las altas concentraciones locales de ingrediente activo que podrían de cualquier otra forma resultar en irritación y otros efectos secundarios indeseables, pero, además, el fármaco se libera en una forma ya solubilizada que ayuda a la absorción.
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Las microcápsulas individuales tienen adecuadamente un diámetro promedio en el intervalo 100-10,000µm, más particularmente en el intervalo 250-8,000µm y especialmente en el intervalo 500-5,000µm.
5 Las paredes de las microcápsulas tendrán adecuadamente un espesor en el intervalo 30-1,000µm, especialmente en 100500µm.
Las paredes de las microcápsulas tienen una permeabilidad predeterminada por lo cual significa que se disuelven o tienen una permeabilidad natural al fluido gastrointestinal de manera que el ingrediente activo se libera de la misma como se desea
10 en el tracto gastrointestinal.
Las microcápsulas con paredes permeables de forma natural pueden ser solubles, porosas o, alternativamente, la solubilidad o porosidad pueden desarrollarse como un resultado del cambio en las condiciones ambientales como la formulación pasa a través del tracto gastrointestinal.
15 La pared de la microcápsula se forma de gelatina blanda o dura (tal como un material de gelatina bovina o porcina) u otros materiales de gel blando fabricados a partir de polímeros adecuados. Ejemplos de otros materiales de gel blando incluyen almidones que forman un gel blando o glicoles de polietileno de alto peso molecular o Agar/Agar. Sin embargo, en la práctica, se puede usar cualquier material que se puede disolver en el fluido gastrointestinal. Un material de ese tipo puede
20 ser un material que se incorpora en la pared y que se disuelve en el fluido gastrointestinal, denominado, un porosıgen.
La pared de la microcápsula tendrá una composición y/o estructura polimérica que permite la liberación rápida y así la absorción rápida de ingrediente activo una vez que la pared es parcial o totalmente permeable.
25 Una vez que la pared de la microcápsula tiene la permeabilidad requerida, el ingrediente activo en su portador líquido pasa dentro del tracto gastrointestinal para la absorción inmediata. El portador líquido puede incluir uno o más agentes auxiliares con biodisponibilidad y/o citoprotector, especialmente gastroprotectores, mejorando las propiedades.
La formulación de acuerdo con la invención puede comprender una mezcla de microcápsulas que tienen paredes de
30 permeabilidad variable, pero predeterminada para lograr la liberación inmediata, intermedia o sostenida del ingrediente activo durante un determinado período de tiempo en el tracto gastrointestinal.
Como consecuencia, se apreciará que la formulación de acuerdo con la invención tiene ventajas sobre las micropartículas sólidas convencionales en los que la liberación de ingrediente activo es dependiente de la solubilización progresiva en el
35 tracto gastrointestinal.
La permeabilidad de las paredes de las microcápsulas puede ser dependiente del pH, temperatura y otras condiciones físicas que prevalecen en el tracto gastrointestinal.
40 Las propiedades de liberación controlada de las microcápsulas de acuerdo con la invención serán principalmente una función del espesor de las paredes de las microcápsulas, o por la inclusión de sustancias dependientes de pH tales como polímeros o goma laca.
Las microcápsulas pueden contener dos o más ingredientes activos que tienen diferentes solubilidades en el medio
45 ambiente acuoso del tracto gastrointestinal, pero con capacidad de solubilidad compatible en el medio líquido de la microcápsula. Alternativamente, las microcápsulas pueden contener ingredientes activos individuales solubilizados en diferentes medios pero que se pueden liberar para la absorción simultánea a partir de microcápsulas que tienen paredes de diferentes materiales, pero con características de permeabilidad similares o diferentes.
50 Las microcápsulas pueden contener además dos o más ingredientes activos que tienen diferentes vidas media después de la absorción desde el tracto gastrointestinal.
La solubilidad del o de cada ingrediente activo puede ser dependiente del pH de una región determinada del tracto gastrointestinal.
55 Las microcápsulas se pueden fabricar de manera que liberan su contenido en el tracto gastrointestinal en un punto en el que el fármaco es más soluble. Esta característica le permite a uno maximizar la absorción porque las microcápsulas liberan su contenido cuando las condiciones de pH son óptimas.
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El pH interno de las microcápsulas se puede optimizar por el uso de una solución ácida o una alcalina, según se necesite para maximizar la absorción de los ingredientes activos que son sensibles al pH.
5 Un ejemplo de una formulación con microcápsulas capaces de lograr la liberación de ingrediente activo inmediata, intermedia y sostenida durante un determinado período de tiempo en el tracto gastrointestinal puede ser una formulación para uso en el tratamiento del resfriado e influenza común. Tales formulaciones son convencionalmente formulaciones de ingredientes activos múltiples. El resfriado común y la influenza se caracterizan cada uno por una variedad de síntomas que no se pueden generalmente aliviar por un solo ingrediente activo. Por ejemplo, se podría desear administrar un
10 antihistamínico, un descongestionante y uno o más supresores de la tos.
Además se puede desear añadir un diurético tal como la hidroclorotiazida y/o un anti hipertensivo tal como Losartán.
La formulación de acuerdo con la presente invención es idealmente adecuada para el uso como una formulación múltiple de 15 ingrediente activo.
Las microcápsulas pueden contener un ingrediente activo solubilizado en una solución de un potenciador de la permeabilidad en una relación de potenciador a fármaco con intervalo de 0 fármaco: 100 potenciador a 100 fármaco: 0 potenciador que se puede liberar para la absorción simultánea de microcápsulas que tienen paredes de diferentes
20 materiales, pero con características de permeabilidad similares o diferentes.
Además las microcápsulas que contienen la solución potenciadora sin el fármaco se pueden liberar a una velocidad más lenta a partir de las microcápsulas que contienen las soluciones de fármaco y el potenciador para maximizar la mejora de la permeabilidad del fármaco no absorbido en el tracto gastrointestinal.
25 Las paredes de las microcápsulas pueden tener propiedades mucoadhesivas inherentes y así por tanto se unen a la pared del tracto gastrointestinal durante la liberación del ingrediente activo.
Las paredes de las microcápsulas pueden tener además propiedades inherentes de recubrimiento entérico.
30 Algunas o todas las microcápsulas en la formulación puede tener un recubrimiento entérico, por ejemplo, una membrana exterior de goma laca u otro recubrimiento entérico.
Se apreciará que se puede lograr la absorción selectiva de los ingredientes activos usando una formulación de acuerdo con 35 la invención.
Esencialmente, la solución en la que se disuelve el fármaco es cualquier disolvente farmacéuticamente aceptable o fase líquida siempre que el disolvente o fase líquida no disuelve la pared de las microcápsulas.
40 Tal fase es de mono-di y/o tri-glicéridos de cadena corta o media.
El núcleo puede contener además uno o más agentes auxiliares seleccionados a partir de un agente de control de pH, un antioxidante, un humectante, un tensoactivo y un vasodilatador.
45 Agentes de control de pH adecuados incluyen, por ejemplo, ácido cítrico, ácido fumárico, citrato de sodio y similares.
Los ejemplos de antioxidantes son el metabisulfito de sodio, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado o una mezcla de estos.
50 Los ejemplos de humectantes adecuados son glicerol y sorbitol.
Los ejemplos de tensoactivos adecuados incluyen lauril sulfato de sodio, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicol, polisorbatos y alcohol de polivinilo o mezclas de estos.
55 Las microcápsulas pueden contener hasta 90% en peso de ingrediente activo. Sin embargo, en general, las microcápsulas podrán contener entre 25 y 75% en peso de ingrediente activo.
Cada formulación podrá contener adecuadamente entre 10 y 300 microcápsulas, preferentemente entre 100 y 250 microcápsulas.
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Las microcápsulas se podrán administrar convenientemente cargándolos en una cápsula de gelatina dura que se tragará en la forma normal o cargándolos en otro recipiente tal como una bolsita, contenidos que se pueden después tragar o espolvorear sobre la comida y tragarse. En ciertas circunstancias especiales las microcápsulas se pueden incorporar en un
5 comprimido de manera que mantiene su integridad.
Una formulación de acuerdo con la invención se puede diseñar para lograr la liberación rápida, media y lenta de uno o más ingredientes activos. Así, se apreciará que la formulación de acuerdo con la invención se puede usar para lograr la biodisponibilidad máxima resultante de la absorción máxima de uno o más ingredientes activos a partir del tracto
10 gastrointestinal.
La formulación de acuerdo con la invención es adecuada para la administración de una amplia variedad de ingredientes activos.
15 Por ejemplo, la formulación se puede usar en el caso de ingredientes activos insolubles tal como la nifedipina, ingredientes activos solubles en lípidos tal como gemfibrizol, e ingredientes activos sensibles al pH tal como captopril.
La formulación de acuerdo con la invención es adecuada además para la administración de ingredientes activos que son sensibles al medio ambiente de pH en el estómago, tales como omeprazol y otros inhibidores de la bomba de protones
20 usados en el tratamiento anti-úlcera
La formulación de acuerdo con la invención se puede usar además para mejorar la biodisponibilidad de los ingredientes activos, tal como terfenadina que tienen una biodisponibilidad oral baja.
25 La formulación de acuerdo con la invención se puede usar además para incrementar drásticamente la absorción de los ingredientes activos que se absorben muy poco desde o se destruyen en el tracto gastrointestinal, tales como captopril, ciclosporina, calcitonina, heparinas y heparinoides.
Las clases adecuadas de agentes terapéuticos que se pueden suministrar usando esta invención incluyen, pero sin limitarse
30 a fármacos muy poco solubles en agua tales como agentes cardiovasculares, agentes reductores de lípidos, agentes antidiabéticos, anti-epilépticos, anti-infecciosos, agentes anti-fúngico, agentes anti-virales, agentes antipsicóticos, inmunosupresores, inhibidores de proteasa, péptidos cíclicos.
Las clases adecuadas de agentes terapéuticos que se pueden suministrar usando esta invención incluyen, pero sin limitarse
35 a péptidos, proteínas, vacunas, y oligonucleótidos, que incluyen versiones modificados no covalentes o covalentes de estos.
Un ejemplo de una formulación de un fármaco insoluble que proporciona tanto liberación inmediata como sostenida de acuerdo con la invención comprende una cápsula que contiene una mezcla de microcápsulas enteras de liberación 40 inmediata y sostenida de diferentes tamaños, por ejemplo 1-8mm. El ingrediente activo, por ejemplo, nifedipina o ciclosporina, se disuelve, por ejemplo, en una combinación adecuada de un aceite y tensoactivos. Un líquido de la membrana exterior, por ejemplo, gelatina y un líquido del ingrediente activo interno se combinan para formar gotitas es decir, microcápsulas. Las microcápsulas se hacen pasar a través de un sistema de enfriamiento, por ejemplo, aceite. Las microcápsulas enteras que contienen el ingrediente activo se eliminan del sistema de enfriamiento y limpian y secan en
45 instalaciones separadas.
La acción sostenida de las microcápsulas se determina por el espesor de la membrana exterior o por la adición de una variedad de polímeros de liberación sostenida al líquido interior o el líquido de la membrana exterior, por ejemplo, polimetacrilatos, derivados de celulosa, polivinilpirrolidonas. Como se indicó anteriormente, las microcápsulas se pueden
50 formular para liberar el ingrediente activo líquido en un sitio de absorción específica, por ejemplo por el uso de polimetacrilatos dependientes del pH.
La invención proporciona una formulación oral que permite la protección del ingrediente activo a partir de medios ambientes agresivos, tales como el ácido gástrico y proteasas intestinales y otros procesos de degradación. El recubrimiento entérico
55 protege los fármacos de la liberación en medios ambientes ácidos, proteasa e inhibidores de nucleasa reduce la degradación proteolítica y de ácido nucleico mientras que los recubrimientos mucoadherentes minimizan la exposición a las enzimas de degradación.
Para la máxima protección de los procesos de degradación, puede ser deseable que el fármaco que se protege se formule 60 como una solución o emulsión que contiene el inhibidor de la degradación adecuado, tal como un inhibidor de nucleasa o proteasa. De cualquier otra forma, puede ser necesario formular el inhibidor de proceso de degradación y fármacos como minicápsulas separadas. Adicionalmente, puede ser necesario recubrir las minicápsulas tanto con un recubrimiento entérico exterior como un recubrimiento mucoadhesivo interior para reducir el tiempo de exposición a las enzimas degradativas mitigando de ese modo la degradación.
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Breve descripción de las figuras
La invención se entenderá más claramente a partir de las siguientes descripciones de estas, dado a modo de ejemplo solamente, con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
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La Figura. 1 es un gráfico que muestra la biodisponibilidad del producto en el tiempo.
La invención se podrá ilustrar además por los siguientes ejemplos:
15 Esquema General de la Microcápsula Entera
El principio de la formación de la microcápsula entera es la utilización de la "tensión superficial," cuando dos soluciones diferentes (que no o casi no se disuelven entre sí) contactan mutuamente, las cuales trabajan reduciendo el área de contacto de las dos soluciones diferentes.
20 Después de encapsular la solución núcleo, que se expulsa a través de un orificio con un diámetro determinado, con la solución de la cubierta que se expulsa además a través de un orificio exterior, la esfera encapsulada se expulsa después en una solución de enfriamiento o endurecimiento y la solución de la cubierta exterior se gelifica o solidifica. Así se forman las microcápsulas enteras.
25 La solución núcleo es principalmente una solución hidrofóbica. La solución de la cubierta exterior se basa normalmente en gelatina.
Con la boquilla que tiene un solo orificio, se puede procesar una cápsula o una perla de suspensión mixta cubierta/núcleo.
30 Con la boquilla que tiene dos orificios (centro y exterior), una solución hidrofóbica se puede encapsular. Con la boquilla que tiene tres o más orificios se pueden procesar las microcápsulas enteras para diversas aplicaciones.
Ejemplo 1 de Referencia
35 La nifedipina se disuelve en aceite de soja y forma en microcápsulas enteras de acuerdo con los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos. Núms 5,478,508 y 5,882,680 con un recubrimiento exterior de gelatina como se describió anteriormente. Estas microcápsulas tienen una distribución de tamaño de 1-3 mm.
Las microcápsulas de nifedipina se recubren después de una manera convencional con un recubrimiento de polímero de 40 celulosa para proporcionar una velocidad de disolución de liberación controlada.
Las microcápsulas recubiertas se encapsulan finalmente en una cubierta de cápsula de gelatina dura.
Los detalles de este ejemplo son como sigue:
45
50
55
imagen7
Solución núcleo Porcentaje en peso
--Nifedipina USP 9.1 --Polietilenglicol (grado 200;300;400;600) 90.9
Solución intermedia
5 --Aceite vegetal 100.0
Solución película
--Gelatina 12.0 -22.5 --Sorbitol 1.5 -2.5
10
--Agua purificada 75 -85
Formación Microcápsula Ingredientes Porcentaje en peso
15 --Solución núcleo 30-70 --Intermedio Solución 5-25 --Solución película 15-65
20
La solución núcleo se forma en microcápsulas enteras con una capa de solución intermedia y una capa película exterior de gelatina dura. La capa intermedia actúa como una barrera que impide que emigre de la solución núcleo a la capa exterior de gelatina.
25
Las microcápsulas producidas tienen un intervalo de tamaño de partícula de entre 1.00 -3.00 mm.
Ejemplo 1
30 Gemfibrozil (un fármaco soluble en líquido) se formula junto con varios tensoactivos y gelatina en microcápsulas enteras de diverso espesor.
Una porción de estos gránulos se recubren con un sistema de polímero de metacrilato y combinan en una relación de 4:1 con microcápsulas sin recubrir, después, se llenan en cubiertas de cápsula de gelatina dura, proporcionando de ese modo
35 una formulación de fármaco que tiene tanto características de disolución de liberación inmediata como sostenida.
Ejemplo de Referencia 2
La nimodipina se solubiliza en un disolvente adecuado tal como PEG 400 y se forma en microcápsulas enteras con un
40 recubrimiento exterior de gelatina como se describió anteriormente. Estas microcápsulas tienen una distribución de tamaño de 3-6 mm.
Las microcápsulas de nimodipina se encapsulan después en una cubierta de cápsula de gelatina dura.
45 Ejemplo de Referencia 3
Las microcápsulas enteras de nimodipina se formulan como se describió en el Ejemplo 2 de Referencia, sin embargo, las características de liberación inherentes de los gránulos se diferencian del Ejemplo 2 de Referencia, incrementando el espesor de la pared de las microcápsulas.
50 Estas microcápsulas, cuando se recubren con el mismo recubrimiento de polímero como en el Ejemplo 1 de Referencia, proporcionan una acción de liberación controlada más larga.
Ejemplo 2
55 La ciclosporina se solubiliza en un triglicérido de cadena media adecuado al que se añade el potenciador de sal biliar o sales biliares, y se forma en microcápsulas enteras con un recubrimiento exterior de gelatina como se ha descrito antes en la presente descripción. Estas microcápsulas tienen una distribución de tamaño de 3-6 mm.
imagen8
La ciclosporina y el potenciador de sales biliares o microcápsulas con sales biliares se encapsulan después en una cubierta de cápsula de gelatina dura para dar un contenido de ciclosporina de 25-50 mg/cápsula.
5 Ejemplo 3
Ciclosporina USP 100
Labrifil M1944 50-300
10
Cremophor RH40 50-400
Tween 80 0-200
Polietilenglicol (grado 200;300;400;600) 50-200
15
Etanol ---
Colocar labrifil, cremophor y Tween (si es necesario) en un recipiente adecuado y mezclar usando un mezclador mecánico 20 hasta que se dispersa o se disuelve uniformemente.(Etiquetar como Mezcla 1)
Colocar polietilenglicol y etanol (según sea necesario) en un recipiente adecuado. Añadir ciclosporina y mezclar usando un mezclador mecánico hasta que la ciclosporina esté completamente solubilizada.(Etiquetar como Mezcla 2)
25 Añadir la Mezcla 1 a la Mezcla 2 y continuar mezclando hasta que todos los ingredientes se dispersan uniformemente. Esta es la Solución Núcleo Activo.
La solución núcleo activo se procesa de la misma manera como se describió en el ejemplo de referencia para formar microcápsulas enteras que tienen un intervalo de tamaño de partícula de 1.50-2.00 mm.
30
Las microcápsulas de ciclosporina, se encapsulan después en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 4
35 Las microcápsulas del Ejemplo 3 se administraron a 8 voluntarios sanos de sexo masculino y la biodisponibilidad se comparó con una formulación de ciclosporina convencional de gel blando que está disponible bajo la Marca Registrada Sandimmune de Novartis. Los datos de biodisponibilidad resultantes demuestran que la Tmax se redujo de 3.25 h a 1.75 h (100% velocidad incrementada para la absorción) y la Cmax se incrementó de 580ng/ml a 750 ng/ml (>40% absorción del fármaco incrementada) cuando se compara con la formulación convencional. En general, el AUC (área bajo la curva) se
40 incrementó más de 20% cuando se comparó con la formulación de referencia. Los datos se presentan en la siguiente tabla. Los datos de biodisponibilidad se ilustran en la Figura 1 en la que la línea continua representa la biodisponibilidad del producto del Ejemplo 3 y la línea interrumpida es la biodisponibilidad del producto convencional de referencia.
45
50
55
60
imagen9
5
10
15
20
25
Parámetros PK
Formulación del ejemplo 19 Referencia Resumen
Biodisponibilidad Relativa
Basado en 103.14 ±44.62 imagen10 -
(%)
AUCinf 43.3 imagen11 -
AUCinf (ng/mL.h)
3040.00 ± 1091.71 2586.23 ± 341.15 > 20% Incremento
CV%
35.9 13.2 imagen12
AUClast (ng/mL.h)
2855.09 ± 1043.08 2410.68 ± 332.93 > 20% Incremento
CV%
36.5 13.8 imagen13
Cmax (ng/mL)
732.31 ± 273.67 581.06 ± 109.13 imagen1440% Incremento
CV%
37.4 18.8 imagen15
Tmax(h)
2.00 ± 0.93 3.00 ± 1.31 100%
CV%
46.3 43.6 Más rápido
Intervalo promedio
1.75 (1.00-3.50) 3.25 (1.00-5.00) imagen16
Tmedio
8.12 ± 0.50 7.95 ± 1.30 Equivalente
(h)
imagen17 imagen18 imagen19
CV%
6.1 16.3 imagen20
30
La presente invención tiene en cuenta un ingrediente farmacéutico activo que se mantiene en una fase líquida y se encapsula después en microcápsulas. La presente invención permite además al ingrediente activo que se mantenga en su fase líquida mejorando así la solubilidad de un ingrediente farmacéutico soluble parcialmente insoluble.
35

Claims (33)

  1. imagen1
    1. Una formulación de liberación controlada en forma de dosificación unitaria sólida, dicha formulación que comprende una multiplicidad de microcápsulas enteras, cada microcápsula que comprende:
    5 una cubierta que tiene una composición polimérica formada de un gelatina blanda o dura; y un núcleo que contacta con la cubierta y es una solución de uno o más ingredientes activos disueltos en un glicérido seleccionado a partir de mono-di-y/o tri-glicéridos de cadena media, que comprende un tensoactivo como agente auxiliar y cada microcápsula que tiene una velocidad de liberación predeterminada de cada dicho ingrediente activo en el
    10 tracto gastrointestinal después de la administración, las microcápsulas conjuntamente que tienen uno o más velocidades de liberación de cada dicho ingrediente activo depende de una permeabilidad predeterminada de las
    microcápsulas respectivas.
  2. 2. Una formulación de la reivindicación 1 en donde las cubiertas de las microcápsulas incluyen, además, un polímero de 15 liberación sostenida.
  3. 3. Una formulación de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde algunas o todas las microcápsulas en la formulación tienen un recubrimiento entérico.
    20 4. Una formulación de cualquier reivindicación precedente en donde las microcápsulas tienen un diámetro promedio en el intervalo de 0.5-5 mm.
  4. 5. Una formulación de cualquier reivindicación precedente en donde el tensoactivo es lauril sulfato de sodio,
    monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicol, polisorbatos y alcohol de polivinilo o 25 una mezcla de estos.
  5. 6. Una formulación de la reivindicación 1 en donde las microcápsulas comprenden además un recubrimiento de polímero de celulosa.
    30 7. Una formulación de cualquier reivindicación precedente en donde el ingrediente activo es un ingrediente farmacéutico.
  6. 8. Una formulación de la reivindicación 7 en donde el ingrediente activo se selecciona a partir de nifedipina, gemfibrizol, terfenadina, captopril, ciclosporina, calcitonina, heparinas, heparinoides, amlodipino y nimodipina.
    35 9. Una formulación de la reivindicación 8 en donde el ingrediente activo es ciclosporina.
  7. 10. Una formulación de la reivindicación 8 en donde el ingrediente activo es nimodipina.
  8. 11. Una formulación de la reivindicación 7 en donde el ingrediente activo es un agente terapéutico seleccionado a partir de 40 péptidos, proteínas, vacunas, y oligonucleótidos.
  9. 12.
    Una formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es una formulación de ingrediente activo múltiple.
  10. 13.
    Una formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde las microcápsulas contienen dos o más
    45 ingredientes activos que tienen diferentes solubilidades en el medio ambiente acuoso del tracto gastrointestinal, pero con solubilidad compatible en el medio líquido de la microcápsula.
  11. 14. Una formulación de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde las microcápsulas contienen dos o más ingredientes activos que tienen diferentes vidas media después de la absorción desde el tracto gastrointestinal.
    50
  12. 15. Una microcápsula entera que comprende:
    una cubierta que tiene una composición polimérica formada de un gelatina blanda o dura; y un núcleo que se pone en contacto con la cubierta y es una solución de uno o más ingredientes activos disueltos
    55 en un glicérido seleccionado a partir de mono-, di-y/o tri-glicéridos de cadena media, que comprende un tensoactivo como agente auxiliar y cada microcápsula que tiene una velocidad de liberación predeterminada de cada dicho ingrediente activo en el tracto gastrointestinal después de la administración, las microcápsulas que tienen conjuntamente una o más
    11
    imagen2
    velocidades de liberación de cada dicho ingrediente activo dependiente de la permeabilidad predeterminada de las microcápsulas respectivas.
  13. 16.
    Una microcápsula de la reivindicación 15 en donde la cubierta incluye además un polímero de liberación sostenida.
  14. 17.
    Una microcápsula de la reivindicación 15 o reivindicación 16 que tiene un recubrimiento entérico.
  15. 18.
    Una microcápsula de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, que tiene un diámetro en el intervalo de 0.5-5 mm.
    5
    10 19. Una microcápsula de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 18 en donde el tensoactivo es lauril sulfato de sodio, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicol, polisorbatos y alcohol de polivinilo o una mezcla de estos.
  16. 20.
    Una microcápsula de la reivindicación 15, que comprende además un recubrimiento de polímero de celulosa.
  17. 21.
    Una microcápsula de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 20, en donde el ingrediente activo es un ingrediente farmacéutico activo.
    15
  18. 22. Una microcápsula de la reivindicación 21 en donde el ingrediente activo se selecciona a partir de nifedipina, 20 gemfibrizol, terfenadina, captopril, ciclosporina, calcitonina, heparinas, heparinoides, amlodipino y nimodipina
  19. 23.
    Una microcápsula de la reivindicación 22 en donde el ingrediente activo es ciclosporina.
  20. 24.
    Una microcápsula de la reivindicación 22 en donde el ingrediente activo es nimodipina
  21. 25.
    Una microcápsula de la reivindicación 21 en donde el ingrediente activo es un agente terapéutico seleccionado a partir de péptidos, proteínas, vacunas y oligonucleótidos.
  22. 26.
    Un método para formar una microcápsula entera de la reivindicación 15, que comprende:
    25
    30
    combinar para formar gotitas (i) una solución núcleo hidrofóbica de uno o más ingredientes activos disueltos en un glicérido seleccionado a partir de mono-, di-, o tri-glicéridos que comprende un tensoactivo como un agente auxiliar y (ii) una solución de la cubierta basada en gelatina; y pasar las gotas a través de un sistema de enfriamiento de aceite u otro.
    35
  23. 27. Un método de la reivindicación 26, que comprende expulsar a través de un orificio una solución núcleo hidrofóbica, de uno o más ingredientes activos disueltos en una fase líquida farmacéuticamente aceptable que comprende un tensoactivo como un agente auxiliar, y expulsar a través de un orificio exterior una cubierta basada en gelatina para formar una esfera encapsulada, la esfera que se expulsa después en una solución de enfriamiento o endurecimiento y
    40 la solución de cubierta exterior que se gelifica o solidifica.
  24. 28. Un método de la reivindicación 26, que comprende expulsar a través de una boquilla que tiene un solo orificio una suspensión mixta cubierta/núcleo, siendo el núcleo una solución núcleo hidrofóbica de uno o más ingredientes activos disueltos en una fase líquida farmacéuticamente aceptable que comprende un tensoactivo como un agente auxiliar,
    45 siendo la cubierta una solución de cubierta basada en gelatina, para formar una cápsula o una perla de suspensión mixta cubierta/núcleo que se expulsa después en una solución de enfriamiento o endurecimiento y la solución de cubierta se gelifica o solidifica.
  25. 29. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en donde la solución de cubierta incluye además un polímero 50 de liberación sostenida.
  26. 30. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 29, que comprende además recubrir la microcápsula con un recubrimiento entérico.
    55 31. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en donde la microcápsula tiene un diámetro en el intervalo de 0.5-5 mm.
    12
    imagen3
  27. 32. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 31 en donde el tensoactivo es lauril sulfato de sodio, monoestearato de dietilenglicol, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicol, polisorbatos y alcohol de polivinilo o una mezcla de estos.
    5 33. Un método de la reivindicación 26 que comprende además recubrir la microcápsula con un recubrimiento de polímero de celulosa.
  28. 34.
    Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en donde el ingrediente activo es un ingrediente activo farmacéutico.
  29. 35.
    Un método de la reivindicación 34 en donde el ingrediente activo se selecciona a partir de nifedipina, gemfibrizol, terfenadina, captropril, ciclosporina, calcitonina, heparinas, heparinoides, amlodipino y nimodipina.
  30. 36.
    Un método de la reivindicación 35, en donde el ingrediente activo es ciclosporina.
    10
    15
  31. 37.
    Una formulación de la reivindicación 35 en donde el ingrediente activo es nimodipina.
  32. 38.
    Un método de la reivindicación 34 en donde el ingrediente activo es un agente terapéutico seleccionado a partir de péptidos, proteínas, vacunas y oligonucleótidos.
    20
  33. 39. Un método de cualquiera de las reivindicaciones 26 a 38, que comprende además formular la microcápsula en una forma de dosificación unitaria sólida que comprende una multiplicidad de tales microcápsulas enteras.
    13
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Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA011862B1 (ru) * 2004-03-24 2009-06-30 Актавис Груп Хф. Композиции рамиприла
EP2156826A1 (en) * 2004-09-27 2010-02-24 Sigmoid Pharma Limited Microcapsule formulations comprising two pharmaceutically active ingredients
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
WO2007012478A2 (en) * 2005-07-26 2007-02-01 Glaxo Group Limited Encapsulation of lipid-based formulations in enteric polymers
WO2007014445A1 (en) * 2005-08-02 2007-02-08 Miv Therapeutics Inc. Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same
WO2007019882A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Symrise Gmbh & Co. Kg Seamless coated spherical filled capsules
GB0518129D0 (en) * 2005-09-06 2005-10-12 Arrow Int Ltd Ramipril formulation
GB2431579A (en) * 2005-10-28 2007-05-02 Arrow Int Ltd Ramipril formulations
US20070098782A1 (en) * 2005-10-28 2007-05-03 Selamine Limited Ramipril Formulation
WO2008025532A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Jagotec Ag Controlled release solid oral dosage formulations comprising nisoldipine
GB0624087D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril combination salt
GB0624090D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amine salts
GB0624084D0 (en) * 2006-12-01 2007-01-10 Selamine Ltd Ramipril amino acid salts
CN101677964A (zh) 2007-04-04 2010-03-24 希格默伊德药业有限公司 他克莫司药物组合物
WO2008132707A1 (en) 2007-04-26 2008-11-06 Sigmoid Pharma Limited Manufacture of multiple minicapsules
EP2073798A2 (en) * 2007-05-01 2009-07-01 Sigmoid Pharma Limited Pharmaceutical nimodipine compositions
US20100222334A1 (en) * 2007-10-09 2010-09-02 Wayne Talamonti Pharmaceutical Formulation of Valsartan
RU2537181C2 (ru) 2009-03-12 2014-12-27 Нордик Байосайенс А/С Лечение диабета и метаболического синдрома
ES2530049T3 (es) 2009-05-18 2015-02-26 Sigmoid Pharma Limited Composición que comprende gotas de aceite
KR101704081B1 (ko) * 2009-05-29 2017-02-07 모리시타 진탄 가부시키가이샤 구강용 약제 조성물 및 그것을 봉입한 구강용 약제 캡슐
US20100330169A1 (en) * 2009-06-29 2010-12-30 Frank Bunick Pharmaceutical Tablet Containing A Liquid Filled Capsule
US9878036B2 (en) 2009-08-12 2018-01-30 Sigmoid Pharma Limited Immunomodulatory compositions comprising a polymer matrix and an oil phase
KR100978583B1 (ko) * 2009-09-02 2010-08-27 (주)바이오제닉스 화장품용 색조캡슐 조성물, 이의 제조방법 및 이를 이용한 화장품 제제
ES2385240B1 (es) * 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
GB201020032D0 (en) 2010-11-25 2011-01-12 Sigmoid Pharma Ltd Composition
AU2012332265B2 (en) 2011-11-02 2016-11-10 Keybioscience Ag Peptide analogs for treating diseases and disorders
SI3095484T1 (en) 2011-11-02 2018-08-31 Keybioscience Ag Calcitonin mimetics for the treatment of diseases and disorders
US20130323306A1 (en) * 2012-05-30 2013-12-05 Boston Scientific Scimed, Inc. Injectable biodegradable particles for controlled therapeutic agent release
GB201212010D0 (en) 2012-07-05 2012-08-22 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
PL3054929T3 (pl) 2013-10-07 2021-05-31 Impax Laboratories, Llc Mukoadhezyjne preparaty lewodopy i / lub estrów lewodopy o kontrolowanym uwalnianiu oraz ich zastosowania
US10987313B2 (en) 2013-10-07 2021-04-27 Impax Laboratories, Llc Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof
GB201319791D0 (en) 2013-11-08 2013-12-25 Sigmoid Pharma Ltd Formulations
LT3321278T (lt) 2013-11-14 2019-03-12 Keybioscience Ag Kalcitonino mimetikai, skirti ligų ir sutrikimų gydymui
HUE053624T2 (hu) 2014-11-07 2021-07-28 Sublimity Therapeutics Ltd Ciklosporint tartalmazó készítmények
KR101584919B1 (ko) * 2014-11-18 2016-01-14 가톨릭대학교 산학협력단 암로디핀 경구 붕해형 정제용 조성물 및 이의 제조방법
GB201500263D0 (en) 2015-01-08 2015-02-25 Keybioscience Ag Calcitonin analogues for treating diseases and disorders
CN112587504B (zh) * 2016-10-17 2022-10-18 南京绿叶制药有限公司 一种抑制bcl-2的反义寡聚核酸的脂质纳米粒及其制备方法
GB201704429D0 (en) 2017-03-21 2017-05-03 Keybioscience Ag Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
GB201707955D0 (en) 2017-05-18 2017-07-05 Keybioscience Ag Dual amylin and calcitonin receptor agonists for treating diseases and disorders
CN108926710A (zh) * 2018-06-08 2018-12-04 程金水 一种动物用肠溶口服凝胶疫苗及其制备、使用方法
GB201813678D0 (en) 2018-08-22 2018-10-03 Keybioscience Ag Acylated calcitonin mimetics
GB201813677D0 (en) 2018-08-22 2018-10-03 Keybioscience Ag Calcitonin mimetics for treating diseases and disorders
US11986449B2 (en) 2020-12-22 2024-05-21 Amneal Pharmaceuticals Llc Levodopa dosing regimen

Family Cites Families (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US566386A (en) 1896-08-25 Eugene m
IT1090703B (it) * 1976-12-03 1985-06-26 Scherer Ltd R P Perfezionamento nelle composizioni utili quali veicolo per farmaci
FI65914C (fi) * 1978-03-07 1984-08-10 Sandoz Ag Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska kompositionerinnehaollande cyklosporin a
US4316884A (en) * 1979-01-25 1982-02-23 Adria Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation
US4279632A (en) * 1979-05-08 1981-07-21 Nasa Method and apparatus for producing concentric hollow spheres
IT1148784B (it) * 1980-04-09 1986-12-03 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di microcapsule in un veicolo liquido
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
DE3224619A1 (de) * 1981-07-14 1983-05-19 Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo Orale pharmazeutische zusammensetzung
JPS5813508A (ja) * 1981-07-14 1983-01-26 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ポリグリセロール飽和脂肪酸エステルを含む経口薬剤組成物
JPS5877810A (ja) * 1981-11-01 1983-05-11 Taiho Yakuhin Kogyo Kk ポリグリセロ−ル不飽和脂肪酸エステルを含む経口薬剤組成物
US4481157A (en) * 1982-04-27 1984-11-06 Morishita Jintan Co., Ltd. Method and apparatus for production of microcapsules
US4597959A (en) * 1982-04-30 1986-07-01 Arthur Barr Sustained release breath freshener, mouth and palate coolant wafer composition and method of use
US4422985A (en) * 1982-09-24 1983-12-27 Morishita Jintan Co., Ltd. Method and apparatus for encapsulation of a liquid or meltable solid material
JPS5988420A (ja) * 1982-11-12 1984-05-22 Teisan Seiyaku Kk シ−ムレスカプセル化ニフエジピン製剤
JPS59131355A (ja) * 1983-01-17 1984-07-28 森下仁丹株式会社 多重軟カプセルの製法
HU187215B (en) * 1983-01-26 1985-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Method for producing pharmaceutical product of high actor content and prolonged effect
DE3331009A1 (de) 1983-08-27 1985-03-14 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur erhoehung der enteralen resorbierbarkeit von heparin bzw. heparinoiden sowie das so erhaeltliche heparin- bzw. heparinoidpraeparat
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
JPS61151119A (ja) * 1984-12-24 1986-07-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd ソフトカプセル
US4601894A (en) * 1985-03-29 1986-07-22 Schering Corporation Controlled release dosage form comprising acetaminophen, pseudoephedrine sulfate and dexbrompheniramine maleate
DE3681572D1 (de) * 1985-12-26 1991-10-24 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Weiche nahtlose kapseln.
EP0241806A1 (en) * 1986-04-14 1987-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained-release transdermal delivery preparations
DE3784594T2 (de) * 1986-08-11 1994-01-05 Innovata Biomed Ltd Mikrokapseln enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US4857335A (en) * 1987-03-27 1989-08-15 Lim Technology Laboratories, Inc. Liquid controlled release formulations and method of producing same via multiple emulsion process
EP0391909B1 (en) * 1987-09-03 1994-08-17 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Ocular cyclosporin composition
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
JP2806564B2 (ja) * 1989-07-20 1998-09-30 森下仁丹株式会社 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
US5260071A (en) * 1989-12-18 1993-11-09 Lemelson Jerome H Drug units and methods for using same
EP0465238B1 (en) * 1990-07-04 1994-04-06 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI &amp; CO. LTD. Process for preparing noncohesive coating layer
US5102668A (en) * 1990-10-05 1992-04-07 Kingaform Technology, Inc. Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH
US5418010A (en) * 1990-10-05 1995-05-23 Griffith Laboratories Worldwide, Inc. Microencapsulation process
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
JP3313124B2 (ja) * 1991-07-31 2002-08-12 森下仁丹株式会社 親水性物質を内容物とするシームレスカプセルおよびその製法
JPH0549899A (ja) * 1991-08-09 1993-03-02 Japan Tobacco Inc ビーズ及びこれを製造するための液滴生成装置
US5571533A (en) * 1992-02-07 1996-11-05 Recordati, S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled-release mucoadhesive pharmaceutical composition for the oral administration of furosemide
EP0573978B1 (en) * 1992-06-12 1999-04-21 Kao Corporation Bath additive composition comprising surfactant-containing seamless capsules and method for producing the capsules.
JP3405746B2 (ja) 1992-10-28 2003-05-12 フロイント産業株式会社 シームレスカプセルの製造方法
GB9300875D0 (en) * 1993-01-18 1993-03-10 Ucb Sa Nanocapsule containing pharmaceutical compositions
US5843347A (en) * 1993-03-23 1998-12-01 Laboratoire L. Lafon Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient
FR2707184B1 (fr) * 1993-07-08 1995-08-11 Rhone Poulenc Nutrition Animal Procédé de préparation de sphérules contenant un principe actif alimentaire ou pharmaceutique.
GB9405304D0 (en) * 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
FR2721510B1 (fr) * 1994-06-22 1996-07-26 Rhone Poulenc Rorer Sa Nanoparticules filtrables dans des conditions stériles.
US5650232A (en) * 1994-10-07 1997-07-22 Warner-Lambert Company Method for making seamless capsules
FR2725623A1 (fr) * 1994-10-18 1996-04-19 Flamel Tech Sa Microcapsules medicamenteuses et/ou nutritionnelles pour administration per os
US5827531A (en) * 1994-12-02 1998-10-27 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The National Aeronautics And Space Administration Microcapsules and methods for making
US5529783A (en) * 1994-12-19 1996-06-25 Mcneil-Ppc, Inc. Rotor granulation and coating of acetaminophen, pseudoephedrine, chlorpheniramine, and, optionally dextromethorphan
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5595757A (en) * 1995-03-29 1997-01-21 Warner-Lambert Company Seamless capsules
US5665386A (en) 1995-06-07 1997-09-09 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
DE19549852B4 (de) * 1995-11-29 2009-06-04 Novartis Ag Cyclosporin enthaltende Präparate
JP3759986B2 (ja) * 1995-12-07 2006-03-29 フロイント産業株式会社 シームレスカプセルおよびその製造方法
US5686133A (en) * 1996-01-31 1997-11-11 Port Systems, L.L.C. Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals
KR0183449B1 (ko) * 1996-06-19 1999-05-01 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제
US5891474A (en) * 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
JP4102459B2 (ja) * 1997-05-14 2008-06-18 森下仁丹株式会社 生体高分子を合成するシームレスカプセルおよびその製造方法
SE9702533D0 (sv) * 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
JP2002511099A (ja) * 1997-07-29 2002-04-09 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 親油性化合物用の自己乳化性処方
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
EP1025842B1 (en) * 1997-10-30 2004-07-21 Morishita Jintan Co., Ltd. Double-leyered capsule of unsaturated fatty acid or derivative thereof and process for producing the same
US6509346B2 (en) * 1998-01-21 2003-01-21 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US20040062802A1 (en) * 1998-04-02 2004-04-01 Hermelin Victor M. Maximizing effectiveness of substances used to improve health and well being
US6174466B1 (en) * 1998-05-08 2001-01-16 Warner-Lambert Company Methods for making seamless capsules
JPH11322587A (ja) * 1998-05-18 1999-11-24 Sumitomo Chem Co Ltd 常温で固体の生理活性物質のマイクロカプセル化方法およびこの方法により得られるマイクロカプセル組成物
US6638522B1 (en) * 1998-12-11 2003-10-28 Pharmasolutions, Inc. Microemulsion concentrate composition of cyclosporin
US6761903B2 (en) * 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US20030104048A1 (en) * 1999-02-26 2003-06-05 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage forms for highly hydrophilic materials
US7374779B2 (en) * 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
JP2000247911A (ja) * 1999-02-26 2000-09-12 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 大腸用吸収促進剤
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US6294192B1 (en) * 1999-02-26 2001-09-25 Lipocine, Inc. Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2000302654A (ja) * 1999-04-16 2000-10-31 Kao Corp 歯磨組成物の製造法
AU4428000A (en) * 1999-05-14 2000-12-05 Coraltis Ltd. Pulse-delivery oral compositions
US6972132B1 (en) * 1999-06-09 2005-12-06 Mochida Pharamceutical Co., Ltd. System for release in lower digestive tract
US6458383B2 (en) * 1999-08-17 2002-10-01 Lipocine, Inc. Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin
US6309663B1 (en) * 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
US20030235595A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Oil-containing, orally administrable pharmaceutical composition for improved delivery of a therapeutic agent
US20030236236A1 (en) * 1999-06-30 2003-12-25 Feng-Jing Chen Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
JP4637991B2 (ja) * 1999-07-27 2011-02-23 株式会社資生堂 マイクロカプセル及びその製造方法
JP2001122779A (ja) * 1999-10-26 2001-05-08 Toyo Capsule Kk 経口投与用シクロスポリン含有ミクロエマルジョン濃縮液
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
CN1196520C (zh) * 2000-03-17 2005-04-13 拜尔公司 微胶囊悬浮液
CA2407154A1 (en) * 2000-04-27 2001-11-01 Verion, Inc Zero order release and temperature-controlled microcapsules and process for the preparation thereof
ES2243497T3 (es) * 2000-05-12 2005-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY LLC Composicion de vacuna, procedimiento de preparacion de la misma y procedimiento para vacunacion de vertebrados.
GB0018527D0 (en) * 2000-07-27 2000-09-13 Photocure Asa Composition
FI20002215A0 (fi) * 2000-10-06 2000-10-06 Orion Yhtymae Oyj Yhdistelmäpartikkelit
US6585997B2 (en) * 2001-08-16 2003-07-01 Access Pharmaceuticals, Inc. Mucoadhesive erodible drug delivery device for controlled administration of pharmaceuticals and other active compounds
US20030083286A1 (en) * 2001-08-22 2003-05-01 Ching-Leou Teng Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US6951655B2 (en) * 2001-10-11 2005-10-04 Imi Biomed, Inc. Pro-micelle pharmaceutical compositions
US20040126428A1 (en) * 2001-11-02 2004-07-01 Lyn Hughes Pharmaceutical formulation including a resinate and an aversive agent
US6949089B2 (en) * 2001-12-19 2005-09-27 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method of providing a series of disposable absorbent articles to consumers
US6974592B2 (en) * 2002-04-11 2005-12-13 Ocean Nutrition Canada Limited Encapsulated agglomeration of microcapsules and method for the preparation thereof
JP4226846B2 (ja) * 2002-06-07 2009-02-18 キャタレント・ジャパン株式会社 口腔内で崩壊可能なソフトカプセル剤
US7524515B2 (en) * 2003-01-10 2009-04-28 Mutual Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical safety dosage forms
US20060167435A1 (en) * 2003-02-18 2006-07-27 Adamis Anthony P Transscleral drug delivery device and related methods
US20050095288A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 Andrx Labs, Llc Decongestant and expectorant tablets
TW201240679A (en) * 2004-03-12 2012-10-16 Capsugel Belgium Nv Pharmaceutical formulations
JP2008534591A (ja) * 2005-03-29 2008-08-28 マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド 疎水性溶媒内に親水性薬剤を有する組成物
US20080124279A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-29 Antoine Andremont Colonic delivery using Zn/pectin beads with a Eudragit coating

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