SE457693B - Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas - Google Patents

Description

15 20 25 30 35 457 693 gäller för föreliggande uppfinning. För att uppfinningen skall företas bättre kan dock föreliggande information ges avseende am- rifne eubeteneer een Lz-feeen.

Amfifila substanser är substanser med eavil hydtofila som hydrofoba grupper, och sådana substanser tenderar spon- tant att självassocieras i vattenbaeerade system för att därvid bilda olika typer av aggregat. L2-fasen är en är en flytande fas eadan fas. L2-fasen med vattenaggregat i ett medium (se Ekwall, P kontinuerligt kolväte- ., Advances in Liquid Crystals, Ed. G.W.

Brown, Academic Press, New York, 1975). Fasen kan sam-existera i jämvikt med vatten eller en utspädd vattenbaserad lösning. Det är känt, att ätbara oljor, saeom sojabönolja, och vatten kan bilda en sadan fas i närvaro av monoglycerider av omättade fettsyror, sasom solrosoljemonoglycerider (se Fontell et al, J. Colloid Interface Sci. 93 (1983) 453). Ytterligare information om L2-faser kommer att ges nedan i samband med beskrivningen av uppfinningen. $ê§fl§flEATTN[EG AV UPXFIENINGEN Genom föreliggande uppfinning åstadkommas en komposition med reglerad frigöring för ett biologiskt aktivt material, vilken kom- position uppvisar ett flertal fördelar jämfört med de tidigare kända kompositionerna. Sasom omtalades ovan erhålles detta genom användning av en speciell L2-fas som inkapslingamaterial. Mera konkret utmärkes kompositionen enligt föreliggande uppfinning av att det biologiskt aktiva materialet är upplöet eller dispergerat i en L2-fas innefattande (a) minst en monoglycerid av en omittad fettsyra med 16-22 kolatomer eller en vegetabilisk eller animatisk~ olja innehallande en sadan monoglycerid, (b) minst en triglycerid av atminetone en omâttad fettsyra med 16-22 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande eadana triglyceri- der och (c) minst en polär vätska vald ur gruppen bestående av vatten, glycerol, etylenglykol och propylenglykol. _ Ovannämnda L2-fas är fördelaktig för syftena enligt uppfin- ningen bland annat av följande skäl: Den är termodynamiekt stabil och uppvisar därför ingen tend- ens till fasseparation med tiden (såvida inte kemisk sö nderdelning sker). I Den har distinkta hydrofila och hydrofoba områden, vilket gör att den kan lösa (eolubilieera) eller dispergera saväl vatten- 10 15 20 25 30 35 457 693 lösliga som vattenolösliga föreningar.

De distinkta hydrofila och hydrofoba områdena representerar en organiserad struktur, som innebär begränsningar för diffusionen av tillsatta föreningar, ett faktum som med fördel kan användas för eyftena med reglerad frigöring. Sålunda bestämmas frigörings- hastigheten för en bioaktiv substans av den yttre ytan av fasen vänd mot det omgivande mediet samt proportionerna mellan hydrofila och hydrofoba områden inom fasen. Såsom omtalades ovan innefattar eller består L2-fasen använd enligt föreliggande uppfinning av en speciell flytande eller vätekeformig monoglycerid, en speciell flytande eller vätekeformig triglycerid och en polär vätska. Sedan väl dessa tre komponenter i systemet har specificerats i varje enskilt fall, L2-fas återfinnas i den kända tekniken, kan den exakta sammansättningen för motsvarande exempelvis ur ett ternårt 1 på ritningen, som visar fasdiagrammet för systemet eolrosoljemonogly- fasdiagram. Ett exempel på ett sådant fasdiagram visas i fig. cerid/sojabönolja/vatten vid 40°C och 90°C. Tvåfaeomradena och trefastrianglarna är markerade enbart vid 40°C. Anmärkningar: L2, C, kubiek flytande kristallin fas; D, isotropa “oljiga“ lösningar; lamellär flytande krietallin fas; F, revereerad hexagonal flytande-kristallin fas. Koncentrationer i procent (vikt/vikt).

Vid rumstemperatur har L2-fasen en maximihalt av vafiten av cirka 12-14% (vikt/vikt), de områdena eller aggregaten har mycket väl reproducerbar fördröjd och substanser lokaliserade i de vattenbasera- frigöring till en utvändig vattenfae (respektive polär vätekefas).

Generellt sett gäller att monoglyceriden är en monoglycerid av en omättad fettsyra med 16-22 kolatomer. Ofta är det dock inte nödvändigt eller år det snarare föredraget att inte använda denna monoglycerid i ren form utan att i stället använda en naturprodukt innehållande densamma, såsom en vegetabilisk eller animaliek olja innehållande den önskade monoglyceriden.

Enligt en föredragen utföringsform av kompositionen enligt uppfinningen är monoglyceriden en monoglycerid av en omättad fett- syra med 18 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande densamma. En speciellt föredragen monoglycerid ur denna grupp är monoolein eller monolinolein eller en vegetabilisk eller animaliek olja innehållande densamma.

Den använda triglyceriden är en triglycerid av minst en ' 457 693 omättad fettsyra med 16-22 kolatomer, men även i detta fall kan sn naturprodukt innehallande denna triglycerid ersätta densamma, sasom en vegetabilisk eller anímalisk olja innehållande önskade triglyceriden. den 5 En föredragen komposition enligt uppfinningen innehåller som nämnda triglycerid en triglycerid av minst en omättad fettsyra med 18 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehal- lande densamma, varvid en speciellt töredragen olja är sojabön- olja. 10 Den polära vätska som användes i kompositionen enligt uppfinningen är företrädesvis vatten, men detta vatten kan ocksa vara helt eller delvis ersatt med glycerol, etylsnglykol och/eller propylenglykol, vilka polära vätskor kan användas för finjustering av frigöringshastigheten för biologiskt aktiva 15 -fasen. material från L2- Med andra ord kan olika polära vätskor eller olika propor- tioner mellan polära vätskor användas för att kontrollera eller reglera frigöringshastigheten för ett specifikt aktivt material.

För en sedan reglering eller justering av frigöringehaetigheten kan även vanligt salt, dvs natriumklorid, användas. 20 Såsom har omtalats ovan tas den exakta sammansättningen för 3 en specifik L2-fas fran ett fasdiagram under beaktande av den E önskade frigöringshaetigheten för den aktiva förening som skall inkapslas, vilken hastighet bestämmas av en fackman pa omradet med hjälp av enkla rutinförsök. Ett föredraget viktförhallande mono- 25 glycerid till triglycsrid ligger dock inom omradet fran 1:1-till 3:1, ännu hellre fran 2:1 till 2,5:1 och speciellt omkring 7:3.

Innehållet av vatten (eiler-annan polär»viteka).bestämmes" generellt av den maximala vattenhalten för L2-fasomradet, ofta inte överskrider 12-14% (viktlvikt). vilken Ett lämpligt vatteninne- 30 hall är därför inom omradet 4-12, företrädesvis 5-10, X.

Vad beträffar uttrycket “biologiskt aktivt material” liknande använt i beskrivning och krav gäller att detta avs förening eller komposition som, mängd, eller er en da den är närvarande i en effektiv reagerar med och/eller påverkar levande celler och organis- 35 mer.

En intressant grupp av föreningar för inkapsling i enlighet med föreliggande uppfinning är gruppen farmaceutiska föreningar, ' t.ex. antibiotika, proteiner, steroider, vitaminer och nukleiney- 10 15 20 25 30 35 457 eøzi ror, varvid penicillin är ett exempel pa ett antibiotikum, insulin ett exempel på ett protein och östriol och prostaglandiner exempel pa steroider. ' I samband med proteiner kan det också nämnas, att en L2-fas existerar i samband med fettdigestion och -absorption i tarmarna Lipids lg, 1981, 749). att denna L2-fas kan skydda känsliga substanser, sasom peptider, från (se Lindström et al., Vi har funnit, nedbrytning i den gastriska miljön, till dess att de absorberas.

Vidare har ökad upptagning observerats. Denna L2-fas kan fungera som bärare, vilken ger kemiskt skydd och reglerad upptagning vid' oral administration av läkemedel och salunda i vissa fall förbätt- rad upptagning i det intestinala systemet. När kompositionen sn- ligt uppfinningen användes som farmaceutiek komposition, framstäl- les den med en bärare som är lämpad för oral, rektal eller trans- dermal administration eller lämpad för inhalation.

Ett annat exempel på ett biologiskt aktivt material för in- kapsling i enlighet med principerna enligt föreliggande uppfinning är en förening för agrikulturell användning, såsom pesticider, gödningsmedel och eparelement. Ännu ett annat exempel pa en intressant aktiv förening i detta sammanhang är ett feromon, men vilken som helst aktiv substans, som kan lösas eller diepergeras i L2-fasen, bör kunna inkapslas i enlighet med uppfinningen.

Generellt är det biologiskt aktiva materialet närvarande i en mängd av 0,1-10 viktprocent i en komposition färdig för använd- ning, även om uppfinningen inte är begränsad till dessa mängder.

Enligt en annan aspekt av uppfinningen åstadkommas ett för- farande för frametällning av ovannämnda komposition med reglerad frigöring. Detta förfarande utmärkas av att man bildar en bland- ning av ovan definierade monoglycerid och triglycerid i sådana mängder därav, att en L2-fas bildas, när nämnda blandning bringas i kontakt med den polära vätskan vald ur gruppen bestående av varvid det bio- vatten, glycerol, etylenglykol och propylenglykol, logiskt aktiva materialet tillsättes före, under eller efter bild- ningen av L2-fasen. Generellt innebär detta att det aktiva mate- rialet sättes till L2-fasen, när denna är bildad, men det kan ocksa tillsättes t.ex. till den polära vätskan, innan L2-fasen 10 15 20 25 30 35 457 695 bildas.

Innan vissa föredragna utföringsformer av förfarandet enligt uppfinningen beskrives, bör följande noteras. Eftersom vatten är den föredragna polära vätskan, kommer vissa aspekter eller ut- föringsformer av uppfinningen att beskrivas i samband med vatten.

Detta innebär dock inte att de generella idéerna inte pa motsvar- ande sätt är tillämpbara pa de övriga omtalade polare vätskorna.

Vattenaggregaten i L2-fasen eller gränsekiktszonen mellan de hydrofila och nydrofoba områdena av fasen utgör säten eller ställen för reglerad frigöring i fasen. fallet aktiva substanser lösta i I fallet mycket lag löslighet av den aktiva substansen i fasen kan den dispergeras i L2-fasen. L2-fasen har mycket lag I gränsytspänning mot en utvändig vattenfas och är därför i lätt emulgerbar i vatten. När en känslig substans, t.ex. ett maste den först lösas i vatten- fasen. Därefter blandas proteinlösningen med monogl ceridblandningen, protein, solubiliseras i L2-fasen, ycerid- trigly- varvid det optimala viktförhallandet för sist- nämnda blandning är 7:3, och varvid denna blandningsoperation ut- föres genom droppvis tillsats av monoglycerid-triglyceridvätskan till proteinlöeningen. Endast under dessa betingelser är det möj- ligt att bevara den native proteinstrukturen. Om dropparna eättes .,. ...__ .affw-vøf-»M- till proteinlösningen med intervall pa omkring 1 sekund, kommer fden bildade L2-fasen att svälla till gränsen för vattensvällning Salunda kommer proteinet att bibehålla den ' vattenmiljö eller -omgivning som erfordras under hela framställ- ningsproceseen. mellan varje tillsats.

Salunda utmärkes en utföringsform av förfarandet- -enligt upp- finningen, vilken utföringsform är av speciellt intresse i samband med känsliga substanser, sasom proteiner, av att man bildar en lösning av det aktiva materialet i den polära vätskan, vis vatten, företrädes- samt en blandning av monoglyceriden och triglyceriden och sätter monoglycerid-triglyceridblandningen droppvis till lös- ningen av det aktiva materialet i den polira vätskan. m... . .-~..... - Framställning pa detta sätt av en 5 procentig (vikt/vikt) cytokrom 5-lösning i vatten, som sedan överföras till en L2-fas bildad av monoolein-eojabönolja (vikt 7:3), ger en slutlig pro- teinkoncentration i L2-fasen av 0,6 X. När denna L2-fas halles i kontakt med en vattenfas, med 1 cm3 av varje fas och 1 cm? i kon- 10 15 20 25 30 35 457 693 _ taktyta däremellan, tar det ungefär 2 dagar, till dess att pro- teinkoncentrationsn i det utvändiga vattnet har uppnått jämvikts- värde.

Framställning av L2-fas innehållande bioaktiva substanser av enklare typer, sasom hydrokortison eller vitaminer, kan ske genom ren blandning av komponenterna i de önskade proportionerna. Däref- ter behöver man enbart vänta pa att jämvikt skall inställa sig, da L2-fasen är termodynamiskt stabil.

Vad beträffar förfarandet enligt uppfinningen bör det även tilläggas, att de föredragna utföringsformer som har beskrivits ovan i samband med kompositionen, pa motsvarande sätt är tillämp- bara pa förfarandet, varför de inte behöver upprepas här.

Slutligen hänför sig föreliggande uppfinning även till an- vändning av ovannämnda L2-fas, inkluderande alla föredragna ut- föringsformer därav, för inkapsling av ett biologiskt aktivt material i syfte att erhålla ett preparat, som ger reglerad fri- göring av detta biologiskt aktiva material. Sasom har omtalats ovan är denna användning speciellt intressant i samband med käns- liga substanser, såsom proteiner.

EXEMPEL Vissa utföringsformer av uppfinningen kommer nu att beskri- vas mera i detalj genom följande icke begränsande exempel.

XEM 1 100 mg lyeozym löses i 1 g vatten. Denna lösning blandas vid 40°C med en blandning av 3 g eojabönolja och 7 g solrosoljemono- glycerider, varvid sistnämnda blandning droppvis sättas till lyso- zymlösningen. Den därvid bildade L2-fasen uppvisar långsam fri- göring av proteinmolekylerna till vatten i omgivningen. En droppe därav under ögonlockst ger antimikrobiell effekt under flera timmar.

EXEMPEL 2 1 g hydrokortison löses i en L2-fas framställd av 65 g mono- olein, 27 g olivolja, 5 g propylenglykol och 3 g vatten. Denna vätska kan användas för transdermal administration av hydro- 457 693 kortison.

Beneylpenicíllin användes i form av en mättad vattanlöaning till bildning av en L2-fas, som bestå: av 132 (vikt/vikt) peni- cillinlösning, 60! monøolein och 27% (vikt/vikt) nojabönolja. ponenterna blandas vid rumstemperatur, Kom- till dess att en genomayn- lig enda fas erhàlleu. Ponicillinet akyddaa mot magen. syranodbrytning i

Claims (14)

457 693

1. Komposition med reglerad frigöring för ett biologiskt aktivt material, kínneteclned av att det biologiskt aktiva mate- rialet är löst eller dispergerat i en L2-fas innefattande (a) minst en monoglycerid av en omättad fettsyra med 16-22 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande en sadan_monoglycerid, (b) minst en triglycerid av åtminstone en omättad fettsyra med 16- -22 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehall- ande sadana triglycerider och (c) minst en polär vätska vald ur gruppen bestående av vatten, glycerol, etylenglykol och propylenglykol, varvid viktförhallandet monoglycerid till triglycerid ligger inom omrâdet från 1:1 till 3:1.

2. Komposition enligt krav 1, kännetecknad av att monogly- ceriden är en monoglycerid av en omättad fettsyra med 18 kolatomer eller en vegetabilisk eller animaliek olja innehållande densamma.

3. Komposition enligt krav 2, lännetectnad av att monogly- ceriden är vald ur gruppen bestående av monoolein och monolinolein eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande densamma.

4. Komposition enligt nagot av de föregående kraven, känneteclned av att triglyceriden är en triglycerid av en omättad fettsyra med 18 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande densamma.

5. komposition enligt krav 4, lännetecknad av att trigly- ceriden är eojabönolja. ' I

6. Kompoeition enligt nagot av de föregående kraven, Iinnetecknad av att viktförhallandet monoglycerid till trigly- oerid ligger inom omradet fran 2:1 till 2,5:1, företrädesvis omkring 7:8.

7. Komposition enligt nagot av de föregaende kraven, kinnetecknad av att det biologiskt aktiva materialet är valt ur gruppen bestående av farmaceutiska föreningar, såsom antibiotika, proteiner, steroider, vitaminer och nukleinsyror; föreningar för agrikulturella användningar, såsom pesticider, gödningsmedel och sparelement; och feromaner.

8. Komposition enligt nagot av de föregående kraven, Iänneteckned av att det biologiskt aktiva materialet är närvaran- 10 15 20 25 30 457 693 de i en mängd av 0,1-10 viktprocent av en komposition färdig för användning.

9. Komposition enligt nagot av de föregående kraven, kinnetecknsd av en vattenhalt av cirka 4-12, företrädesvis S-10, viktprocent.

10. Komposition enligt nagot av de föregående kraven, kinnetecknad av att den innehåller natriumklorid som medel för modifiering av frigöringshaetigheten.

11. kraven, Farmaceutiek komposition enligt nagot av de föregående kinnetecknad av att den innehaller en farmaceutiskt acceptabel bärare användbar för oral, rektal eller transdermal administration eller för inhalation.

12. Förfarande för framställning av en komposition med regle- rad frigöring enligt nagot av kraven 1-11, kïnnstøctnst av att man bildar en blandning av nämnda monoglycerid och triglycerid i sadana mängder därav, att en L2-fas bildas, när nämnda blandning bringae i kontakt med den polära vätskan vald ur gruppen bestaende av vatten, glycerol, etvlenglykol och propylenglykol, och tillsät- ter det biologiskt aktiva materialet för upplösning eller disper- gering av detsamma i L2-fasen, varvid tillsatsen utföres före, under eller efter bildningen av L2-fasen.

13. Pörfarande enligt krav 12, vilket är speciellt användbart för känsliga substanser, såsom proteiner. kínnetecknat av att man bildar en blandning av monoglvceridsn och triglvceriden, det löser biologiskt aktiva materialet i den polära vätskan, vatten, företrädes- vis och droppvis sätter monoglycerid-triglyceridbland- ningen till lösningen av biologiskt aktivt material i den polära vätskan.

14. Användning av en L2-fas enligt definitionen i nagot av kraven 1-11 för inkapsling av ett biologiskt aktivt material, företrädesvis ett protein, för erhållande av ett preparat, vilket ger reglerad frigöring av det biologiskt aktiva materialet.