JP3122671B2 - 複素環式化合物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セロトニン−３（以
下、５−ＨＴ3 という）拮抗活性を示し、医薬品として
有用である複素環式化合物に関する。
下、５−ＨＴ3 という）拮抗活性を示し、医薬品として
有用である複素環式化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】５−ＨＴ3 拮抗剤は、嘔吐抑制、抗不
安、精神障害抑制、片頭痛抑制作用等を持つことが知ら
れている〔トレンズ イン ファーマコロジカル サイエ
ンシス(Trends in Pharmacological Sciences)８巻、５
０１頁、（1987年) ；以下ＴＩＰＳという〕。とくに、
５−ＨＴ3 拮抗剤は既存の嘔吐抑制作用を有するドーパ
ミン拮抗剤では無効といわれるシスプラチン等制がん剤
の副作用による嘔吐に対して効果を有することから、新
しいタイプの嘔吐抑制剤として期待されている〔ブリテ
ィシュ ジャーナル オブ キャンサー(Br. J. Cance
r) 56巻，１５９頁（１９８７年）〕。
安、精神障害抑制、片頭痛抑制作用等を持つことが知ら
れている〔トレンズ イン ファーマコロジカル サイエ
ンシス(Trends in Pharmacological Sciences)８巻、５
０１頁、（1987年) ；以下ＴＩＰＳという〕。とくに、
５−ＨＴ3 拮抗剤は既存の嘔吐抑制作用を有するドーパ
ミン拮抗剤では無効といわれるシスプラチン等制がん剤
の副作用による嘔吐に対して効果を有することから、新
しいタイプの嘔吐抑制剤として期待されている〔ブリテ
ィシュ ジャーナル オブ キャンサー(Br. J. Cance
r) 56巻，１５９頁（１９８７年）〕。
【０００３】５−ＨＴ3 拮抗剤として前述のＴＩＰＳの
中には、例えばインドール誘導体のＩＣＳ205−930 あ
るいはインダゾール誘導体のＢＲＬ４３６９４等が記載
されている。
中には、例えばインドール誘導体のＩＣＳ205−930 あ
るいはインダゾール誘導体のＢＲＬ４３６９４等が記載
されている。
【０００４】
【化２】
【０００５】特開昭６０−７２８８６号公報には式
（Ａ）
（Ａ）
【０００６】
【化３】
【０００７】〔式中、ＲAは低級アルキル（C1〜C7）を
表わし、ＲBは水素または低級アルキル（C1〜C4）を表
わし、ＸAは−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、ｐは０ま
たは１を示す〕で表わされるキノリン誘導体が５−ＨＴ
3拮抗作用および抗不整脈作用を有していることが、ま
た、特開昭６３−４１４２９号公報には該化合物がシス
プラチン等制がん剤の副作用による嘔吐に対して有効で
あることが示されている。また、特開平１−２０３３６
５号公報には、式（Ｂ）
表わし、ＲBは水素または低級アルキル（C1〜C4）を表
わし、ＸAは−Ｏ−または−ＮＨ−を表わし、ｐは０ま
たは１を示す〕で表わされるキノリン誘導体が５−ＨＴ
3拮抗作用および抗不整脈作用を有していることが、ま
た、特開昭６３−４１４２９号公報には該化合物がシス
プラチン等制がん剤の副作用による嘔吐に対して有効で
あることが示されている。また、特開平１−２０３３６
５号公報には、式（Ｂ）
【０００８】
【化４】
【０００９】〔式中、ＲC は水素またはヒドロキシを表
わし、ＸB は単結合またはＣＯを表わし、Ｗは酸素また
は硫黄を表わし、ＹはＮＨまたはＯを表わし、RDは低級
アルキル（C1〜C6）を表わし、ｑは０または１を示す〕
で表わされるキノリン誘導体が5-HT3 拮抗剤として有用
であることが開示されている。
わし、ＸB は単結合またはＣＯを表わし、Ｗは酸素また
は硫黄を表わし、ＹはＮＨまたはＯを表わし、RDは低級
アルキル（C1〜C6）を表わし、ｑは０または１を示す〕
で表わされるキノリン誘導体が5-HT3 拮抗剤として有用
であることが開示されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明により５−HT3
拮抗活性を有する新規２−キノロン誘導体および1,８−
ナフチリジン−２−オン誘導体が提供される。
拮抗活性を有する新規２−キノロン誘導体および1,８−
ナフチリジン−２−オン誘導体が提供される。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（Ｉ）
【００１２】
【化５】
【００１３】（式中、R1は水素、低級アルキルまたはア
リールを表わし、R2は水素またはヒドロキシを表わし、
ＡはＣＨまたはＮを表わし、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−
を表わし、R3は水素または低級アルキルを表わし、R4は
低級アルキルを表わし、ｎは０または１を表わす）で表
わされる複素環式化合物またはその薬理上許容される塩
に関する。
リールを表わし、R2は水素またはヒドロキシを表わし、
ＡはＣＨまたはＮを表わし、Ｘは−Ｏ−または−ＮＨ−
を表わし、R3は水素または低級アルキルを表わし、R4は
低級アルキルを表わし、ｎは０または１を表わす）で表
わされる複素環式化合物またはその薬理上許容される塩
に関する。
【００１４】式（Ｉ）の各基の定義において、低級アル
キルとしては直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキ
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげら
れ、アリールとしては、炭素数６〜１０のフェニル、ナ
フチル等がそれぞれ包含される。
キルとしては直鎖または分岐状の炭素数１〜６のアルキ
ルを意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等があげら
れ、アリールとしては、炭素数６〜１０のフェニル、ナ
フチル等がそれぞれ包含される。
【００１５】化合物（Ｉ）の塩は、薬理上許容される酸
付加塩、金属塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物
（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が
あげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニ
ウム塩、亜鉛塩もあげられる。アミノ酸付加塩としては
リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげ
られる。
付加塩、金属塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物
（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩が
あげられ、薬理上許容される金属塩としてはナトリウム
塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、
カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、アルミニ
ウム塩、亜鉛塩もあげられる。アミノ酸付加塩としては
リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげ
られる。
【００１６】次に化合物（Ｉ）の製造法について説明す
る。なお、以下に示した製造方法において、定義した基
が実施方法の条件下変化するか、または方法を実施する
のに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例
えば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容
易に実施することができる。
る。なお、以下に示した製造方法において、定義した基
が実施方法の条件下変化するか、または方法を実施する
のに不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例
えば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容
易に実施することができる。
【００１７】化合物（Ｉ）は、下記反応式に従い化合物
（II）を溶媒中、好ましくは塩基の存在下、化合物（II
I)と反応させることにより得ることができる。
（II）を溶媒中、好ましくは塩基の存在下、化合物（II
I)と反応させることにより得ることができる。
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中、R1，R2，R3, R4, A, Xおよびｎは
前記と同義であり、Ｌは脱離基を意味する）ここでＬで
表わされる脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素等のハ
ロゲン原子、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基、フ
ェノキシ等のアリールオキシ基、エトキシカルボニルオ
キシ等のアルコキシカルボニルオキシ基、ベンゾイルオ
キシ等のアロイルオキシ基があげられる。
前記と同義であり、Ｌは脱離基を意味する）ここでＬで
表わされる脱離基としては、塩素、臭素、ヨウ素等のハ
ロゲン原子、メトキシ、エトキシ等のアルコキシ基、フ
ェノキシ等のアリールオキシ基、エトキシカルボニルオ
キシ等のアルコキシカルボニルオキシ基、ベンゾイルオ
キシ等のアロイルオキシ基があげられる。
【００２０】使用する溶媒は本反応に関与しなければ特
に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エ
チル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類およびジメチルスルホキシド等が単
独または混合して用いられる。また、使用する塩基とし
ては、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のア
ルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化ア
ルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウ
ム等のアルカリ金属塩などがあげられる。
に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド等のアミド類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、メタノール、エタノール、イソプロピル
アルコール等のアルコール類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素類、酢酸エ
チル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類およびジメチルスルホキシド等が単
独または混合して用いられる。また、使用する塩基とし
ては、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム等のア
ルカリ金属重炭酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水素化ア
ルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド等のアルカリ金属アルコキシド、ｎ−ブチルリチウ
ム等のアルカリ金属塩などがあげられる。
【００２１】反応は−３０〜１５０℃、好ましくは−１
０〜１００℃で行われ、通常は３０分〜２０時間で終了
する。上記製造法における中間体および目的化合物は有
機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また中間体は特に
精製することなく次の反応に供することも可能である。
０〜１００℃で行われ、通常は３０分〜２０時間で終了
する。上記製造法における中間体および目的化合物は有
機合成化学で常用される精製法、例えば、濾過、抽出、
洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等
に付して単離精製することができる。また中間体は特に
精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００２２】化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、通常の方
法により塩を形成させればよい。また、化合物（Ｉ）お
よびその塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。
物（Ｉ）が塩の形で得られる場合には、そのまま精製す
ればよく、また遊離の形で得られる場合には、通常の方
法により塩を形成させればよい。また、化合物（Ｉ）お
よびその塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在
することもあるが、これら付加物も本発明に包含され
る。
【００２３】さらに、化合物（Ｉ）は光学異性体を含
め、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物も
包含される。上記製法によって得られる化合物（Ｉ）の
具体例を第１表に示す。
め、すべての可能な立体異性体およびそれらの混合物も
包含される。上記製法によって得られる化合物（Ｉ）の
具体例を第１表に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【化７】
【００２７】次に化合物（Ｉ）の５−HT3 受容体拮抗活
性、シスプラチン誘発嘔吐抑制効果および毒性試験につ
いて試験例で説明する。 試験例１． ５−HT3受容体結合実験 ラット神経芽腫細胞の一種であるグリオーマ雑種細胞Ｎ
Ｇ１０８−１５の膜画分を用いて５−HT3受容体に対す
る試験化合物の結合活性を検討した。
性、シスプラチン誘発嘔吐抑制効果および毒性試験につ
いて試験例で説明する。 試験例１． ５−HT3受容体結合実験 ラット神経芽腫細胞の一種であるグリオーマ雑種細胞Ｎ
Ｇ１０８−１５の膜画分を用いて５−HT3受容体に対す
る試験化合物の結合活性を検討した。
【００２８】ＮＧ１０８−１５細胞の膜画分はNeijtら
の方法〔Naunyn−Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
337 , 493, (1988) 〕に従い調製した。受容体結合実験
は、５−HT3受容体に特に親和性の高い〔3H〕quipazine
〔J. Neurochem., 52 , 1787(1989)〕を放射性リガン
ドとして用い行なった。
の方法〔Naunyn−Schmiedeberg's Arch. Pharmacol.,
337 , 493, (1988) 〕に従い調製した。受容体結合実験
は、５−HT3受容体に特に親和性の高い〔3H〕quipazine
〔J. Neurochem., 52 , 1787(1989)〕を放射性リガン
ドとして用い行なった。
【００２９】３×105個のＮＧ１０８−１５細胞から得
られた膜画分を１５４mM塩化ナトリウムを含む２０mMト
リス−塩酸緩衝液（以下、緩衝液という）（pH7.５)１m
lに懸濁し、２nM〔3H〕quipazine(2519.7ＧＢｑ／mmo
l；Dupont社）および各種濃度の試験化合物を加えて３
７℃で６０分間反応させた。反応終了後４mlの氷冷した
緩衝液を加え、後にＣＦ／Ｃガラス繊維濾紙（ワットマ
ン社）上で吸引濾過した。ガラス繊維濾紙を2mlの氷冷
した緩衝液で５回洗浄した後、バイアルビンに移し、シ
ンチゾールＥＸ−Ｈ（和光純薬工業）8ml を加え、濾紙
上の放射能を液体シンチレーションカウンター（TRI-CA
RB 2200CA；パッカード社）で測定した。
られた膜画分を１５４mM塩化ナトリウムを含む２０mMト
リス−塩酸緩衝液（以下、緩衝液という）（pH7.５)１m
lに懸濁し、２nM〔3H〕quipazine(2519.7ＧＢｑ／mmo
l；Dupont社）および各種濃度の試験化合物を加えて３
７℃で６０分間反応させた。反応終了後４mlの氷冷した
緩衝液を加え、後にＣＦ／Ｃガラス繊維濾紙（ワットマ
ン社）上で吸引濾過した。ガラス繊維濾紙を2mlの氷冷
した緩衝液で５回洗浄した後、バイアルビンに移し、シ
ンチゾールＥＸ−Ｈ（和光純薬工業）8ml を加え、濾紙
上の放射能を液体シンチレーションカウンター（TRI-CA
RB 2200CA；パッカード社）で測定した。
【００３０】試験化合物による〔3H〕quipazine 結合に
対する阻害率を次式から求めた。
対する阻害率を次式から求めた。
【００３１】
【数１】
【００３２】全結合は薬物の非存在下での〔3H〕quipaz
ine 結合放射能であり、非特異的結合は５−HT3 拮抗剤
ＭＤＬ７２２２２〔Naunyn−Schmiedeberg's Arch. Ph
armacol., 326 , 36 (1984) 〕10μＭ存在下での〔3H〕
quipazine 結合放射能である。結果を第２表に示した。
ine 結合放射能であり、非特異的結合は５−HT3 拮抗剤
ＭＤＬ７２２２２〔Naunyn−Schmiedeberg's Arch. Ph
armacol., 326 , 36 (1984) 〕10μＭ存在下での〔3H〕
quipazine 結合放射能である。結果を第２表に示した。
【００３３】
【表３】
【００３４】 試験例２． シスプラチン誘発嘔吐に対する作用 体重２３〜６８ｇの雌雄スンクス(Suncus murinus)１群
５〜１０匹を実験に用いた。松木らの方法〔Japan J. P
harmacol., 48 , 303, (1988) 〕に従いスンクスを金網
製のケージに一匹ずつ隔離放置し、１時間後に試験化合
物または生理食塩水を１０μｌ／ｇの用量で腹腔内投与
(i.p.)した。さらに化合物投与３０分後にシスプラチン
４０mg／kgを腹腔内投与した。シスプラチン投与後、投
与後５分間に生じる嘔吐は除外して、最初の嘔吐発現ま
での時間（ラテンシー）および投与後１２０分までに生
じる嘔吐の発現回数を測定した。試験化合物投与群のラ
テンシーおよび嘔吐の発現回数をコントロール群（生理
食塩水投与群）の値と比較して、嘔吐抑制効果を判定し
た。なお検定はStudent の t-test により行なった。
５〜１０匹を実験に用いた。松木らの方法〔Japan J. P
harmacol., 48 , 303, (1988) 〕に従いスンクスを金網
製のケージに一匹ずつ隔離放置し、１時間後に試験化合
物または生理食塩水を１０μｌ／ｇの用量で腹腔内投与
(i.p.)した。さらに化合物投与３０分後にシスプラチン
４０mg／kgを腹腔内投与した。シスプラチン投与後、投
与後５分間に生じる嘔吐は除外して、最初の嘔吐発現ま
での時間（ラテンシー）および投与後１２０分までに生
じる嘔吐の発現回数を測定した。試験化合物投与群のラ
テンシーおよび嘔吐の発現回数をコントロール群（生理
食塩水投与群）の値と比較して、嘔吐抑制効果を判定し
た。なお検定はStudent の t-test により行なった。
【００３５】結果を第３表に示した。
【００３６】
【表４】
【００３７】
【化８】
【００３８】第３表によれば対照薬である５−HT3拮抗
剤より低用量で、化合物１Ｓａは嘔吐抑制作用を示し
た。 試験例３． 急性毒性 試験化合物をｄｄＹ−系マウスオス体重20〜25ｇに投与
した。ＭＬＤ（最小致死量）は投与７日後の死亡率を測
定して判定した。
剤より低用量で、化合物１Ｓａは嘔吐抑制作用を示し
た。 試験例３． 急性毒性 試験化合物をｄｄＹ−系マウスオス体重20〜25ｇに投与
した。ＭＬＤ（最小致死量）は投与７日後の死亡率を測
定して判定した。
【００３９】結果を第４表に示した。
【００４０】
【表５】
【００４１】化合物（Ｉ）は、試験例に見られるように
優れた５−HT3拮抗活性を有し、悪心および嘔吐のよう
な症状、特に癌化学療法および放射線療法に伴なう症状
の治療、不安、精神障害（例えば、精神分裂症およびそ
う病）の治療、片頭痛および痛みの治療等に有用であ
る。
優れた５−HT3拮抗活性を有し、悪心および嘔吐のよう
な症状、特に癌化学療法および放射線療法に伴なう症状
の治療、不安、精神障害（例えば、精神分裂症およびそ
う病）の治療、片頭痛および痛みの治療等に有用であ
る。
【００４２】化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される
塩は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用すること
ができる。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効
な量の化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬
理上許容される担体と均一に混合して製造できる。これ
らの製薬組成物は、経口的または注射による投与に対し
て適する単位服用形態にあることが望ましい。
塩は、そのままあるいは各種の製薬形態で使用すること
ができる。本発明の製薬組成物は活性成分として、有効
な量の化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬
理上許容される担体と均一に混合して製造できる。これ
らの製薬組成物は、経口的または注射による投与に対し
て適する単位服用形態にあることが望ましい。
【００４３】経口服用形態にある組成物の調製において
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、例えばシュークロース、ソルビトール、フ
ルクトース等の糖類、例えばポリエチレングリコール、
プロピレングリコール等のグリコール類、例えばゴマ
油、オリーブ油、大豆油等の油類、例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル等の防腐剤、例えばストロベリーフ
レーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを使用し
て製造できる。粉剤、丸剤、カプセルおよび錠剤は、例
えばラクトース、グルコース、シュークロース、マンニ
トール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢
剤、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロース、ゼラチン等の結合剤、例えば脂肪酸エステ
ル等の表面活性剤、例えばグリセリン等などの可塑剤な
どを用いて製造できる。錠剤およびカプセルは投与が容
易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤であ
る。錠剤やカプセルを製造する際には固体の製薬担体が
用いられる。また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グ
ルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から
成る担体を用いて調製することができる。
は、何らかの有用な薬理的に許容しうる担体が使用でき
る。例えば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調
製物は、水、例えばシュークロース、ソルビトール、フ
ルクトース等の糖類、例えばポリエチレングリコール、
プロピレングリコール等のグリコール類、例えばゴマ
油、オリーブ油、大豆油等の油類、例えばｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エステル等の防腐剤、例えばストロベリーフ
レーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを使用し
て製造できる。粉剤、丸剤、カプセルおよび錠剤は、例
えばラクトース、グルコース、シュークロース、マンニ
トール等の賦形剤、でん粉、アルギン酸ソーダ等の崩壊
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢
剤、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル
セルロース、ゼラチン等の結合剤、例えば脂肪酸エステ
ル等の表面活性剤、例えばグリセリン等などの可塑剤な
どを用いて製造できる。錠剤およびカプセルは投与が容
易であるという理由で、最も有用な単位経口投与剤であ
る。錠剤やカプセルを製造する際には固体の製薬担体が
用いられる。また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グ
ルコース溶液または塩水とグルコース溶液の混合物から
成る担体を用いて調製することができる。
【００４４】化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容さ
れる塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の
年齢、体重、症状等により異なるが、単位投与量あたり
0.０１〜２５mg／kgを１日３〜４回投与するのが好まし
い。その他、化合物（Ｉ）はエアロゾル、微粉化した粉
末もしくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与するこ
とができる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適
当な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコー
ルまたは混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的
に許容し得る噴射基剤と混合することができる。この様
なエアロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するた
めに適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填
して使用する。エアロゾル・バルブは前もって決められ
たエアロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブ
が好ましい。
れる塩の有効容量および投与回数は、投与形態、患者の
年齢、体重、症状等により異なるが、単位投与量あたり
0.０１〜２５mg／kgを１日３〜４回投与するのが好まし
い。その他、化合物（Ｉ）はエアロゾル、微粉化した粉
末もしくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与するこ
とができる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適
当な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコー
ルまたは混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的
に許容し得る噴射基剤と混合することができる。この様
なエアロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するた
めに適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填
して使用する。エアロゾル・バルブは前もって決められ
たエアロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブ
が好ましい。
【００４５】以下に、本発明の実施例、参考例および製
剤例を示す。
剤例を示す。
【実施例】実施例１．エンド−（８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−ブ
チル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキシレート（化合物１） 参考例１で得られる化合物ａ 5.００ｇ（20.4ミリモ
ル）および塩化チオニル４０mlの混合物を３０分間加熱
還流した。減圧濃縮後、無水テトラヒドロフラン８０ml
を加え攪拌した（溶液Ａ）。
ビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−ブ
チル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキシレート（化合物１） 参考例１で得られる化合物ａ 5.００ｇ（20.4ミリモ
ル）および塩化チオニル４０mlの混合物を３０分間加熱
還流した。減圧濃縮後、無水テトラヒドロフラン８０ml
を加え攪拌した（溶液Ａ）。
【００４６】トロピン3.１１ｇ（２2.０ミリモル）およ
び無水テトラヒドロフラン１５mlの混合物をアルゴン雰
囲気下０℃で攪拌し、これに１５％ｎ−ブチルリチウム
−ヘキサン溶液１3.６ml（２2.０ミリモル）を加え、さ
らに０℃で１５分間攪拌した。減圧濃縮後、アルゴン雰
囲気下無水テトラヒドロフラン２０ml、次いで溶液Ａを
滴下し、０℃で１時間攪拌した。減圧濃縮後、少量のメ
タノールおよび水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下に留去した。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム／メタノール＝10／１）に付し、得られた生
成物をクロロホルムに溶解し、塩化水素を飽和した酢酸
エチル溶液を加えた。この溶液を冷ジエチルエーテル中
に注ぎ析出する結晶を濾取乾燥させて化合物１の塩酸塩
3.１２ｇ（収率３7.８％）を得た。
び無水テトラヒドロフラン１５mlの混合物をアルゴン雰
囲気下０℃で攪拌し、これに１５％ｎ−ブチルリチウム
−ヘキサン溶液１3.６ml（２2.０ミリモル）を加え、さ
らに０℃で１５分間攪拌した。減圧濃縮後、アルゴン雰
囲気下無水テトラヒドロフラン２０ml、次いで溶液Ａを
滴下し、０℃で１時間攪拌した。減圧濃縮後、少量のメ
タノールおよび水を加え、クロロホルムで抽出、無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を減圧下に留去した。残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム／メタノール＝10／１）に付し、得られた生
成物をクロロホルムに溶解し、塩化水素を飽和した酢酸
エチル溶液を加えた。この溶液を冷ジエチルエーテル中
に注ぎ析出する結晶を濾取乾燥させて化合物１の塩酸塩
3.１２ｇ（収率３7.８％）を得た。
【００４７】融点 ： ８０〜８６℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ： ３６８（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1727, 1650, 1584, 1447, 1228, 1025,
762 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 7.6
0〜7.81(2H, m), 7.34(1H, m), 7.05(1H, s), 5.28(1H,
m), 4.28(2H, t, J=7.6Hz), 3.88(2H, m), 2.0〜2.9(1
1H, m), 1.62(2H, m), 1.41(2H, m), 0.94(3H, t, J=7.
3Hz)
762 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.21(1H, d, J=8.1Hz), 7.6
0〜7.81(2H, m), 7.34(1H, m), 7.05(1H, s), 5.28(1H,
m), 4.28(2H, t, J=7.6Hz), 3.88(2H, m), 2.0〜2.9(1
1H, m), 1.62(2H, m), 1.41(2H, m), 0.94(3H, t, J=7.
3Hz)
【００４８】実施例２．エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
プロピル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキシレート（化合物２） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−プロピル
ヨージドを用い２−オキソ−１−（ｎ−プロピル）−1,
２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率６
２％，６８％）。このものを化合物ａの代わりに用い、
実施例１の方法に準じて化合物２を塩酸塩として得た
（収率４８％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
プロピル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキシレート（化合物２） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−プロピル
ヨージドを用い２−オキソ−１−（ｎ−プロピル）−1,
２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率６
２％，６８％）。このものを化合物ａの代わりに用い、
実施例１の方法に準じて化合物２を塩酸塩として得た
（収率４８％）。
【００４９】融点 ： ２７3.０〜２７4.５℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ： ３５４（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1720, 1657, 1590, 1451, 1241, 1228,
1021, 783, 747 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.91(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.3Hz), 7.53〜7.82(2H, m), 7.34(1H, m), 7.05
(1H, s), 5.28(1H, m), 4.25(2H, t, J=7.7Hz), 3.89(2
H, m), 2.67(3H, s), 1.9 〜2.9(8H, m), 1.67(2H, m),
0.97(3H, t, J=7.4Hz)
1021, 783, 747 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.91(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.3Hz), 7.53〜7.82(2H, m), 7.34(1H, m), 7.05
(1H, s), 5.28(1H, m), 4.25(2H, t, J=7.7Hz), 3.89(2
H, m), 2.67(3H, s), 1.9 〜2.9(8H, m), 1.67(2H, m),
0.97(3H, t, J=7.4Hz)
【００５０】実施例３．エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−イソプ
ロピル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキシレート（化合物３） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソプロピル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時
間に変え１−イソプロピル−２−オキソ−1,２−ジヒド
ロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率４％，９８
％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−イソプ
ロピル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキシレート（化合物３） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソプロピル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時
間に変え１−イソプロピル−２−オキソ−1,２−ジヒド
ロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率４％，９８
％）。
【００５１】このものを化合物ａの代わりに用い、実施
例１の方法に準じて化合物３を塩酸塩として得た（収率
３７％）。
例１の方法に準じて化合物３を塩酸塩として得た（収率
３７％）。
【００５２】融点 ： ２４4.０〜２４4.５℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ： ３５４（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1727, 1651, 1590, 1445, 1218, 1026,
794, 762 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.88(1H, brs), 8.18(1H,
d, J=8.2Hz), 7.84(1H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, m), 7.
32(1H, m), 6.97(1H, s), 5.36(1H, m), 5.27(1H, m),
3.89(2H, m), 2.67(3H, s), 1.95〜2.90(8H, m), 1.57
(6H, d,J=6.8Hz)
794, 762 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.88(1H, brs), 8.18(1H,
d, J=8.2Hz), 7.84(1H, d, J=8.8Hz), 7.67(1H, m), 7.
32(1H, m), 6.97(1H, s), 5.36(1H, m), 5.27(1H, m),
3.89(2H, m), 2.67(3H, s), 1.95〜2.90(8H, m), 1.57
(6H, d,J=6.8Hz)
【００５３】実施例４．エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−メチル
−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキ
シレート（化合物４） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにメチルヨージ
ドを用い１−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４
−キノリンカルボン酸を得た（収率９６％，１００
％）。このものを化合物ａの代わりに用い、実施例１の
方法に準じて化合物４を塩酸塩として得た（収率１８
％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−メチル
−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキ
シレート（化合物４） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにメチルヨージ
ドを用い１−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４
−キノリンカルボン酸を得た（収率９６％，１００
％）。このものを化合物ａの代わりに用い、実施例１の
方法に準じて化合物４を塩酸塩として得た（収率１８
％）。
【００５４】融点 ： ２７9.０〜２８2.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３２６（Ｍ+ ） IR(KBr) cm-1： 1722, 1651, 1588, 1450, 1250, 1027,
780, 748 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.93(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.4Hz), 7.72(1H, m), 7.64(1H, d, J=8.7Hz), 7.
35(1H, m), 7.06(1H, s), 5.28(1H, m), 3.89(2H, m),
3.67(3H, s), 2.67(3H,s), 1.95〜2.95(8H, m)
780, 748 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.93(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.4Hz), 7.72(1H, m), 7.64(1H, d, J=8.7Hz), 7.
35(1H, m), 7.06(1H, s), 5.28(1H, m), 3.89(2H, m),
3.67(3H, s), 2.67(3H,s), 1.95〜2.95(8H, m)
【００５５】実施例５．エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） ２−ヒドロ
キシ−４−キノリンカルボキシレート（化合物５） 化合物ａの代わりに２−ヒドロキシ−４−キノリンカル
ボン酸を用い、反応時間１時間を３時間に変えること以
外は実施例１の方法に準じて化合物５を塩酸塩として得
た（収率６％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） ２−ヒドロ
キシ−４−キノリンカルボキシレート（化合物５） 化合物ａの代わりに２−ヒドロキシ−４−キノリンカル
ボン酸を用い、反応時間１時間を３時間に変えること以
外は実施例１の方法に準じて化合物５を塩酸塩として得
た（収率６％）。
【００５６】融点 ： ３０3.０〜３０6.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３１２（Ｍ+ ） IR(KBr) cm-1： 1734, 1666, 1548, 1434, 1217, 1027,
788, 762 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 12.16(1H, brs), 10.88(1H,
brs), 8.16(1H, d, J=7.3Hz), 7.58(1H, m), 7.42(1H,
d, J=7.6Hz), 7.25(1H, m), 6.96(1H, s), 5.26(1H,
m), 3.89(2H, m), 2.67(3H, s), 1.95 〜2.90(8H, m)
788, 762 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 12.16(1H, brs), 10.88(1H,
brs), 8.16(1H, d, J=7.3Hz), 7.58(1H, m), 7.42(1H,
d, J=7.6Hz), 7.25(1H, m), 6.96(1H, s), 5.26(1H,
m), 3.89(2H, m), 2.67(3H, s), 1.95 〜2.90(8H, m)
【００５７】実施例６．エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキサミド（化合物６） 参考例１で得られる化合物ａ 1.２３ｇ（5.01ミリモ
ル）および塩化チオニル１０mlの混合物を３０分間加熱
還流し、減圧濃縮した（固体Ｂ）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキサミド（化合物６） 参考例１で得られる化合物ａ 1.２３ｇ（5.01ミリモ
ル）および塩化チオニル１０mlの混合物を３０分間加熱
還流し、減圧濃縮した（固体Ｂ）。
【００５８】水素化ナトリウム１2.０mg（5.００ミリモ
ル）を含む無水テトラヒドロフラン溶液４０mlをアルゴ
ン雰囲気下室温で攪拌し、これにエンド−８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミン
〔J. Am. Chem. Soc.,79, 4194(1957)〕0.７０ｇ（4.９
９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン溶液20mlを加
え、さらに室温で１時間攪拌した。この溶液に固体Ｂを
徐々に加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、この
溶液を１規定塩酸水溶液に加え、クロロホルムで２回洗
浄し、水層にはさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え弱アルカリ性にした後、クロロホルムで２回抽出し
た。クロロホルム層はまとめて無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を減圧下に留去した。これに水35mlを加え
攪拌し、析出する結晶を濾取乾燥させて化合物６を0.９
２ｇ（収率５０％）得た。
ル）を含む無水テトラヒドロフラン溶液４０mlをアルゴ
ン雰囲気下室温で攪拌し、これにエンド−８−メチル−
８−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミン
〔J. Am. Chem. Soc.,79, 4194(1957)〕0.７０ｇ（4.９
９ミリモル）の無水テトラヒドロフラン溶液20mlを加
え、さらに室温で１時間攪拌した。この溶液に固体Ｂを
徐々に加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、この
溶液を１規定塩酸水溶液に加え、クロロホルムで２回洗
浄し、水層にはさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え弱アルカリ性にした後、クロロホルムで２回抽出し
た。クロロホルム層はまとめて無水硫酸ナトリウムで乾
燥させ、溶媒を減圧下に留去した。これに水35mlを加え
攪拌し、析出する結晶を濾取乾燥させて化合物６を0.９
２ｇ（収率５０％）得た。
【００５９】化合物６ 0.９０ｇのイソプロピルアルコ
ール溶液４０mlにフマル酸0.２６ｇ（2.２４ミリモル）
を加え室温で攪拌した。この溶液に室温で攪拌下ｎ−ヘ
キサン１５mlを加え、析出する結晶を濾取乾燥させて化
合物６のフマル酸塩0.８５ｇ（収率７２％）を得た。
ール溶液４０mlにフマル酸0.２６ｇ（2.２４ミリモル）
を加え室温で攪拌した。この溶液に室温で攪拌下ｎ−ヘ
キサン１５mlを加え、析出する結晶を濾取乾燥させて化
合物６のフマル酸塩0.８５ｇ（収率７２％）を得た。
【００６０】融点 ： ２１7.８〜２１9.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３６７（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3420(br), 1708, 1642, 1583, 1451, 1
297, 981, 755 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.67(1H, d, J=4.2Hz), 7.5
5〜7.85(3H, m), 7.29(1H, m), 6.57(1H, s), 6.53(2H,
s), 4.27(2H, t, J=7.5Hz), 4.03(1H, m), 3.64(2H,
m), 2.57(3H, s), 1.9〜2.5(8H, m), 1.60(2H, m), 1.4
1(2H, m), 0.94(3H, t, J=7.2Hz)
297, 981, 755 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.67(1H, d, J=4.2Hz), 7.5
5〜7.85(3H, m), 7.29(1H, m), 6.57(1H, s), 6.53(2H,
s), 4.27(2H, t, J=7.5Hz), 4.03(1H, m), 3.64(2H,
m), 2.57(3H, s), 1.9〜2.5(8H, m), 1.60(2H, m), 1.4
1(2H, m), 0.94(3H, t, J=7.2Hz)
【００６１】実施例７．エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−プロピル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−
キノリンカルボキサミド（化合物７） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−プロピル
ヨージドを用い１−（ｎ−プロピル）−２−オキソ−1,
２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率６
２％，６８％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−プロピル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−
キノリンカルボキサミド（化合物７） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−プロピル
ヨージドを用い１−（ｎ−プロピル）−２−オキソ−1,
２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得た（収率６
２％，６８％）。
【００６２】このものを化合物ａの代わりに用い、実施
例６の方法に準じて化合物７をフマル酸塩として得た
（収率３５％，６４％）。
例６の方法に準じて化合物７をフマル酸塩として得た
（収率３５％，６４％）。
【００６３】融点 ： ２３9.７〜２４2.２℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３５３（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3430(br), 1690, 1640, 1584, 1530, 1
451, 1368, 1296, 1257,1201, 1093, 987, 760 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.62(1H, d, J=4.4Hz), 7.5
0〜7.85(3H, m), 7.28(1H, m), 6.56(1H, s), 6.51(2H,
s), 4.22(2H, t, J=7.7Hz), 4.02(1H, m), 3.53(2H,
m), 2.50(3H, s), 1.9〜2.5(8H, m), 1.65(2H, m), 0.9
8(3H, t, J=7.4Hz)
451, 1368, 1296, 1257,1201, 1093, 987, 760 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.62(1H, d, J=4.4Hz), 7.5
0〜7.85(3H, m), 7.28(1H, m), 6.56(1H, s), 6.51(2H,
s), 4.22(2H, t, J=7.7Hz), 4.02(1H, m), 3.53(2H,
m), 2.50(3H, s), 1.9〜2.5(8H, m), 1.65(2H, m), 0.9
8(3H, t, J=7.4Hz)
【００６４】実施例８．エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−メ
チル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカル
ボキサミド（化合物８） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにメチルヨ─ジ
ドを用い１−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４
−キノリンカルボン酸を得（収率９６％，１００％）、
次いで実施例６の方法に準じて化合物８をフマル酸塩と
して得た（収率２９％，８０％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−メ
チル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカル
ボキサミド（化合物８） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにメチルヨ─ジ
ドを用い１−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４
−キノリンカルボン酸を得（収率９６％，１００％）、
次いで実施例６の方法に準じて化合物８をフマル酸塩と
して得た（収率２９％，８０％）。
【００６５】融点 ： ２５4.５〜２５5.５℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３２５（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1656, 1636, 1586, 1539, 1456, 1374,
1198, 986, 751 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.62(1H, d, J=4.4Hz), 7.5
8〜7.76(3H, m), 7.30(1H, m), 6.59(1H, s), 6.51(2H,
s), 4.02(1H, m), 3.65(3H, s), 3.56(2H, m),2.51(3
H, s), 1.98 〜2.50(8H, m)
1198, 986, 751 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.62(1H, d, J=4.4Hz), 7.5
8〜7.76(3H, m), 7.30(1H, m), 6.59(1H, s), 6.51(2H,
s), 4.02(1H, m), 3.65(3H, s), 3.56(2H, m),2.51(3
H, s), 1.98 〜2.50(8H, m)
【００６６】実施例９．エキソ−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキサミド（化合物９） エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オク
ト−３−イルアミンの代わりにエキソ−８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミン（特
開昭５７−２８０８５号公報）を用いる以外は実施例６
の方法に準じて化合物９をフマル酸塩として得た（収率
３２％，５２％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキサミド（化合物９） エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オク
ト−３−イルアミンの代わりにエキソ−８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミン（特
開昭５７−２８０８５号公報）を用いる以外は実施例６
の方法に準じて化合物９をフマル酸塩として得た（収率
３２％，５２％）。
【００６７】融点 ： １２７〜１３０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３６７（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3420(br), 1641, 1581, 1453, 983, 75
4 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.72(1H, d, J=7.7Hz), 7.5
0〜7.82(3H, m), 7.27(1H, m), 6.55(1H, s), 6.52(2H,
s), 4.26(2H, t, J=7.4Hz), 3.56(2H, m), 2.48(3H,
s), 1.7〜2.3(8H, m), 1.60(2H, m), 1.40(2H, m), 0.9
4(3H, t, J=7.3Hz)
4 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.72(1H, d, J=7.7Hz), 7.5
0〜7.82(3H, m), 7.27(1H, m), 6.55(1H, s), 6.52(2H,
s), 4.26(2H, t, J=7.4Hz), 3.56(2H, m), 2.48(3H,
s), 1.7〜2.3(8H, m), 1.60(2H, m), 1.40(2H, m), 0.9
4(3H, t, J=7.3Hz)
【００６８】実施例１0.エンド−Ｎ−（９−メチル−９
−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−イル）−１−（ｎ
−ブチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキサミド（化合物１０） エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オク
ト−３−イルアミンの代わりにエンド−９−メチル−９
−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−イルアミン（特開
昭59−６７２８４号公報）を用いる以外は実施例６の方
法に準じて化合物１０をフマル酸塩として得た（収率９
０％，７５％）。
−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−イル）−１−（ｎ
−ブチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキサミド（化合物１０） エンド−８−メチル−８−アザビシクロ〔3.2.１〕オク
ト−３−イルアミンの代わりにエンド−９−メチル−９
−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−イルアミン（特開
昭59−６７２８４号公報）を用いる以外は実施例６の方
法に準じて化合物１０をフマル酸塩として得た（収率９
０％，７５％）。
【００６９】融点 ： ２５3.１〜２５4.８℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８１（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3440(br), 1650, 1587, 1451, 1307, 8
78, 793 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.79(1H, d, J=6.4Hz), 7.7
8(1H, d, J=8.1Hz), 7.57〜7.74(2H, m), 7.30(1H, m),
6.65(1H, s), 6.63(2H, s),4.52 (1H, m), 4.28(2H,
t, J=7.6Hz), 3.65(2H, m), 2.84(3H, s), 1.15〜2.65
(14H, m), 0.94(3H, t, J=7.3Hz)
78, 793 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.79(1H, d, J=6.4Hz), 7.7
8(1H, d, J=8.1Hz), 7.57〜7.74(2H, m), 7.30(1H, m),
6.65(1H, s), 6.63(2H, s),4.52 (1H, m), 4.28(2H,
t, J=7.6Hz), 3.65(2H, m), 2.84(3H, s), 1.15〜2.65
(14H, m), 0.94(3H, t, J=7.3Hz)
【００７０】実施例１1.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１１） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
〔J. Heterocyclic Chem.,16,1605 (1979) 〕1.４５ｇ
（5.０１ミリモル），エンド−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミン1.０５ｇ（7.
４９ミリモル）およびキシレン１００mlの混合物を１１
０℃で１５時間加熱攪拌した。反応終了後、この溶液を
１規定塩酸水溶液に加え、クロロホルムで２回洗浄し、
水層にはさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱
アルカリ性にした後、クロロホルムで２回抽出した。ク
ロロホルム層はまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を減圧下に留去した。これに酢酸エチルを加え
攪拌し、析出する結晶を濾取乾燥させて化合物１１を0.
９１ｇ（収率４７％）得た。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１１） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
〔J. Heterocyclic Chem.,16,1605 (1979) 〕1.４５ｇ
（5.０１ミリモル），エンド−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミン1.０５ｇ（7.
４９ミリモル）およびキシレン１００mlの混合物を１１
０℃で１５時間加熱攪拌した。反応終了後、この溶液を
１規定塩酸水溶液に加え、クロロホルムで２回洗浄し、
水層にはさらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え弱
アルカリ性にした後、クロロホルムで２回抽出した。ク
ロロホルム層はまとめて無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、溶媒を減圧下に留去した。これに酢酸エチルを加え
攪拌し、析出する結晶を濾取乾燥させて化合物１１を0.
９１ｇ（収率４７％）得た。
【００７１】化合物11 0.９１ｇを含むイソプロピルア
ルコール溶液４０mlにフマル酸0.２７ｇ（2.３３ミリモ
ル）を加え室温で攪拌した。この溶液に室温で攪拌下ｎ
−ヘキサン１５mlを加え、析出する結晶を濾取乾燥させ
て化合物11のフマル酸塩1.０２ｇ（収率８６％）を得
た。
ルコール溶液４０mlにフマル酸0.２７ｇ（2.３３ミリモ
ル）を加え室温で攪拌した。この溶液に室温で攪拌下ｎ
−ヘキサン１５mlを加え、析出する結晶を濾取乾燥させ
て化合物11のフマル酸塩1.０２ｇ（収率８６％）を得
た。
【００７２】融点 ： １５9.２〜１６1.５℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８３（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3420(br), 1720, 1641, 1561, 1483, 1
408, 1276, 1167, 977, 789, 778 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 16.94(1H, s), 13.06(2H, b
rs), 11.07(1H, d,J=7.3Hz), 8.11(1H, d, J=8.1Hz),
7.82(1H, m), 7.65(1H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, m), 6.
64(2H, s), 4.19(1H, m), 4.28(2H, t, J=7.5Hz), 3.89
(2H, m),2.70(3H, s), 1.8〜2.9(8H, m), 1.62(2H, m),
1.41(2H, m), 0.94(3H, t, J=7.3Hz)
408, 1276, 1167, 977, 789, 778 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 16.94(1H, s), 13.06(2H, b
rs), 11.07(1H, d,J=7.3Hz), 8.11(1H, d, J=8.1Hz),
7.82(1H, m), 7.65(1H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, m), 6.
64(2H, s), 4.19(1H, m), 4.28(2H, t, J=7.5Hz), 3.89
(2H, m),2.70(3H, s), 1.8〜2.9(8H, m), 1.62(2H, m),
1.41(2H, m), 0.94(3H, t, J=7.3Hz)
【００７３】実施例１2.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ
−1,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物１
２） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
の代わりに参考例２で得られる化合物ｃを用いる以外は
実施例１１の方法に準じて化合物１２をフマル酸塩とし
て得た（収率60％，８１％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ
−1,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド（化合物１
２） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
の代わりに参考例２で得られる化合物ｃを用いる以外は
実施例１１の方法に準じて化合物１２をフマル酸塩とし
て得た（収率60％，８１％）。
【００７４】融点 ： １４6.７〜１４8.２℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：４０４（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3400(br), 1708, 1640, 1630, 1561, 1
553, 1474, 1307, 982, 794, 736 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.74(1H, d, J=7.3Hz), 8.
55(1H, d, J=4.6Hz), 8.49(1H, d, J=7.9Hz), 7.1 〜7.
7(7H, m), 6.53(2H, s), 4.15(1H, m), 3.53(2H,m), 2.
48(3H, m), 1.65 〜2.60(8H, m)
553, 1474, 1307, 982, 794, 736 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.74(1H, d, J=7.3Hz), 8.
55(1H, d, J=4.6Hz), 8.49(1H, d, J=7.9Hz), 7.1 〜7.
7(7H, m), 6.53(2H, s), 4.15(1H, m), 3.53(2H,m), 2.
48(3H, m), 1.65 〜2.60(8H, m)
【００７５】実施例１3.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−エチル
−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキ
シレート（化合物１３） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにエチルヨージ
ドを用い１−エチル−２−オキソ−1,２- ジヒドロ−４
−キノリンカルボン酸を得 (収率６５％，６８％）、次
いで実施例１の方法に準じて化合物１３を塩酸塩として
得た（収率１４％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−エチル
−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボキ
シレート（化合物１３） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにエチルヨージ
ドを用い１−エチル−２−オキソ−1,２- ジヒドロ−４
−キノリンカルボン酸を得 (収率６５％，６８％）、次
いで実施例１の方法に準じて化合物１３を塩酸塩として
得た（収率１４％）。
【００７６】融点 ： ２３0.０〜２３2.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３４０（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1725, 1651, 1644, 1587, 1445, 1219,
1027, 789, 748 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.97(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=7.8Hz), 7.60〜7.80(2H, m), 7.35(1H, m), 7.05
(1H, s), 5.27(1H, m), 4.33(2H, q, J=7.1Hz), 3.89(2
H,m), 2.67(3H, d, J=5.1Hz), 1.95〜2.80(8H, m), 1.2
4(3H, t, J=7.1Hz)
1027, 789, 748 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.97(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=7.8Hz), 7.60〜7.80(2H, m), 7.35(1H, m), 7.05
(1H, s), 5.27(1H, m), 4.33(2H, q, J=7.1Hz), 3.89(2
H,m), 2.67(3H, d, J=5.1Hz), 1.95〜2.80(8H, m), 1.2
4(3H, t, J=7.1Hz)
【００７７】実施例１4.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−イソブ
チル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカル
ボキシレート（化合物１４） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソブチルブ
ロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時間
に変え１−イソブチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボン酸を得 (収率６％，１００％）、
次いで実施例１の方法に準じて化合物１４を塩酸塩とし
て得た（収率２９％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−イソブ
チル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカル
ボキシレート（化合物１４） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソブチルブ
ロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時間
に変え１−イソブチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボン酸を得 (収率６％，１００％）、
次いで実施例１の方法に準じて化合物１４を塩酸塩とし
て得た（収率２９％）。
【００７８】融点 ： ２６2.０〜２６3.５℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３６８（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1721, 1658, 1652, 1590, 1450, 1240,
1025, 787, 753 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.85(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=7.8Hz), 7.60〜7.80(2H, m), 7.34(1H, m), 7.06
(1H, s), 5.28(1H, m), 4.19(2H, d, J=7.6Hz), 3.89(2
H,m), 2.67(3H, d, J=4.6Hz), 1.90〜2.80(9H, m), 0.9
2(6H, d, J=6.5Hz)
1025, 787, 753 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.85(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=7.8Hz), 7.60〜7.80(2H, m), 7.34(1H, m), 7.06
(1H, s), 5.28(1H, m), 4.19(2H, d, J=7.6Hz), 3.89(2
H,m), 2.67(3H, d, J=4.6Hz), 1.90〜2.80(9H, m), 0.9
2(6H, d, J=6.5Hz)
【００７９】実施例１5.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−イソペ
ンチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキシレート（化合物１５） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソペンチル
ヨージドを用い１−イソペンチル−２−オキソ−1,２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得(収率４４％，
１００％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１５
を塩酸塩として得た（収率２８％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−イソペ
ンチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキシレート（化合物１５） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにイソペンチル
ヨージドを用い１−イソペンチル−２−オキソ−1,２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得(収率４４％，
１００％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１５
を塩酸塩として得た（収率２８％）。
【００８０】融点 ： ６8.５〜６9.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８２（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1724, 1658, 1651, 1592, 1453, 1251,
1078, 1023, 783, 746 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.89(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.1Hz), 7.72(1H, m), 7.60(1H, d, J=8.5Hz), 7.
34(1H, m), 7.04(1H, s), 5.28(1H, m), 4.30(2H, t, J
=7.8Hz), 3.87(2H,m), 2.68(3H, s), 2.00〜2.85(8H,
m), 1.74(1H, m), 1.51(2H,m), 0.98(6H, d, J=6.6Hz)
1078, 1023, 783, 746 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.89(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.1Hz), 7.72(1H, m), 7.60(1H, d, J=8.5Hz), 7.
34(1H, m), 7.04(1H, s), 5.28(1H, m), 4.30(2H, t, J
=7.8Hz), 3.87(2H,m), 2.68(3H, s), 2.00〜2.85(8H,
m), 1.74(1H, m), 1.51(2H,m), 0.98(6H, d, J=6.6Hz)
【００８１】実施例１6.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ペンチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキシレート（化合物１６） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−ペンチル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時
間に変え１−（ｎ−ペンチル）−２−オキソ−1,２−ジ
ヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得 (収率４７％，９
８％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１６を塩
酸塩として得た（収率５６％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ペンチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキシレート（化合物１６） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−ペンチル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で５時
間に変え１−（ｎ−ペンチル）−２−オキソ−1,２−ジ
ヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得 (収率４７％，９
８％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１６を塩
酸塩として得た（収率５６％）。
【００８２】融点 ： ７2.０〜７5.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８２（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1723, 1658, 1651, 1592, 1452, 1246,
1225, 1023, 782, 745 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.82(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.2Hz), 7.60〜7.80(2H, m), 7.34(1H, m), 7.05
(1H, s), 5.28(1H, m), 4.27(2H, t, J=7.6Hz), 3.89(2
H, m), 2.67(3H, d, J=5.1Hz), 2.00 〜2.80(8H, m),
1.64(2H, m), 1.20〜1.50(4H,m), 0.88(3H, t,J=7.0Hz)
1225, 1023, 782, 745 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.82(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.2Hz), 7.60〜7.80(2H, m), 7.34(1H, m), 7.05
(1H, s), 5.28(1H, m), 4.27(2H, t, J=7.6Hz), 3.89(2
H, m), 2.67(3H, d, J=5.1Hz), 2.00 〜2.80(8H, m),
1.64(2H, m), 1.20〜1.50(4H,m), 0.88(3H, t,J=7.0Hz)
【００８３】実施例１7.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ヘキシル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキシレート（化合物１７） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−ヘキシル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で３時
間に変え１−（ｎ−ヘキシル）−２−オキソ−1,２−ジ
ヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得 (収率４６％，９
９％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１７を塩
酸塩として得た（収率４２％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ヘキシル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリ
ンカルボキシレート（化合物１７） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにｎ−ヘキシル
ブロミドを用い、室温で１日の反応時間を８０℃で３時
間に変え１−（ｎ−ヘキシル）−２−オキソ−1,２−ジ
ヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得 (収率４６％，９
９％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１７を塩
酸塩として得た（収率４２％）。
【００８４】融点 ： １４6.５〜１４7.５℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３９６（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1722, 1658, 1649, 1589, 1454, 1239,
1227, 1023, 784 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.90(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.1Hz), 7.55〜7.80(2H, m), 7.34(1H, m), 7.05
(1H, s), 5.27(1H, m), 4.27(2H, t, J=7.7Hz), 3.89(2
H, m), 2.67(3H, d, J=4.9Hz), 1.95 〜2.80(8H, m),
1.63(2H, m), 1.10〜1.50(6H,m), 0.87(3H, t,J=7.1Hz)
1227, 1023, 784 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.90(1H, brs), 8.21(1H,
d, J=8.1Hz), 7.55〜7.80(2H, m), 7.34(1H, m), 7.05
(1H, s), 5.27(1H, m), 4.27(2H, t, J=7.7Hz), 3.89(2
H, m), 2.67(3H, d, J=4.9Hz), 1.95 〜2.80(8H, m),
1.63(2H, m), 1.10〜1.50(6H,m), 0.87(3H, t,J=7.1Hz)
【００８５】実施例１8.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−ベンジ
ル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボ
キシレート（化合物１８） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにベンジルブロ
ミドを用い１−ベンジル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸を得 (収率４８％，９６
％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１８を塩酸
塩として得た（収率１４％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−ベンジ
ル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボ
キシレート（化合物１８） 参考例１でｎ−ブチルヨージドの代わりにベンジルブロ
ミドを用い１−ベンジル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ
−４−キノリンカルボン酸を得 (収率４８％，９６
％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物１８を塩酸
塩として得た（収率１４％）。
【００８６】融点 ： １１5.５〜１１7.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：４０２（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1728, 1658, 1594, 1454, 1261, 1212,
1022, 761, 727 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.86(1H, brs), 8.23(1H,
d, J=8.3Hz), 7.60(1H, m), 7.49(1H, d, J=8.3Hz), 7.
10〜7.45(6H, m), 7.18(1H, s), 5.57(2H, s), 5.30(1
H, m), 3.90(2H, m), 2.68(3H, d, J=5.1Hz), 2.00 〜
2.80(8H, m)
1022, 761, 727 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.86(1H, brs), 8.23(1H,
d, J=8.3Hz), 7.60(1H, m), 7.49(1H, d, J=8.3Hz), 7.
10〜7.45(6H, m), 7.18(1H, s), 5.57(2H, s), 5.30(1
H, m), 3.90(2H, m), 2.68(3H, d, J=5.1Hz), 2.00 〜
2.80(8H, m)
【００８７】実施例１9.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−フェニ
ル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボ
キシレート（化合物１９） 化合物ａの代わりに２−オキソ−１−フェニル−1,２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ber., 71 , 387(1
938)の方法に準じて合成〕を用い、反応時間１時間を３
時間に変えること以外は実施例１の方法に準じて化合物
１９を塩酸塩として得た（収率２７％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−フェニ
ル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボ
キシレート（化合物１９） 化合物ａの代わりに２−オキソ−１−フェニル−1,２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ber., 71 , 387(1
938)の方法に準じて合成〕を用い、反応時間１時間を３
時間に変えること以外は実施例１の方法に準じて化合物
１９を塩酸塩として得た（収率２７％）。
【００８８】融点 ： １２8.５〜１２9.５℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８８（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1726, 1658, 1589, 1448, 1243, 1224,
1131, 1022, 767, 707 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 11.03(brs), 8.23(1H, d, J
=6.8Hz), 7.40 〜7.80(4H, m), 7.25 〜7.45(3H, m),
7.14(1H, s), 6.60(1H, d, J=8.5Hz), 5.32(1H, m), 3.
91(2H, m), 2.68(3H, s), 2.0〜3.0(8H, m)
1131, 1022, 767, 707 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 11.03(brs), 8.23(1H, d, J
=6.8Hz), 7.40 〜7.80(4H, m), 7.25 〜7.45(3H, m),
7.14(1H, s), 6.60(1H, d, J=8.5Hz), 5.32(1H, m), 3.
91(2H, m), 2.68(3H, s), 2.0〜3.0(8H, m)
【００８９】実施例２0.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ブチル）−３−エチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボキシレート（化合物２０） 参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸の
代わりに参考例３で得られる化合物ｄを用い、２段階目
の室温で３０分間の反応を加熱還流で３６時間に変え１
−（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−1,２−ジ
ヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率５７％，３
８％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物２０を塩
酸塩として得た（収率４５％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ブチル）−３−エチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボキシレート（化合物２０） 参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸の
代わりに参考例３で得られる化合物ｄを用い、２段階目
の室温で３０分間の反応を加熱還流で３６時間に変え１
−（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−1,２−ジ
ヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率５７％，３
８％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物２０を塩
酸塩として得た（収率４５％）。
【００９０】融点 ： １２8.０〜１２9.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３９６（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1741, 1651, 1643, 1601, 1453, 1309,
1219, 1080, 1025, 749 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.89(1H, brs), 7.56 〜7.
73(2H, m), 7.50(1H, d,J=8.1Hz), 7.31(1H, m), 5.44
(1H, m), 4.29(2H, t, J=7.7Hz), 3.87(2H, m), 2.66(3
H, m), 2.53(2H, q, J=7.3Hz), 1.8〜2.9(8H, m), 1.63
(2H, m), 1.42(2H, m), 1.13(3H, t, J=7.3Hz), 0.95(3
H, t, J=7.3Hz)
1219, 1080, 1025, 749 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 10.89(1H, brs), 7.56 〜7.
73(2H, m), 7.50(1H, d,J=8.1Hz), 7.31(1H, m), 5.44
(1H, m), 4.29(2H, t, J=7.7Hz), 3.87(2H, m), 2.66(3
H, m), 2.53(2H, q, J=7.3Hz), 1.8〜2.9(8H, m), 1.63
(2H, m), 1.42(2H, m), 1.13(3H, t, J=7.3Hz), 0.95(3
H, t, J=7.3Hz)
【００９１】実施例２1.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ブチル）−６−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボキシレート（化合物２１） 参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸の
代わりに参考例４で得られる化合物ｅを用い１−（ｎ−
ブチル）−６−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボン酸を得（収率３０％，１００
％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物２１を塩酸
塩として得た（収率１２％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ブチル）−６−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボキシレート（化合物２１） 参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸の
代わりに参考例４で得られる化合物ｅを用い１−（ｎ−
ブチル）−６−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボン酸を得（収率３０％，１００
％）、次いで実施例１の方法に準じて化合物２１を塩酸
塩として得た（収率１２％）。
【００９２】融点 ： １２1.５〜１２2.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８２（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 1722, 1645, 1585, 1249, 1164, 1077,
1028 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 11.01(1H, brs), 8.00(1H,
s), 7.55(2H, s), 7.02(1H, s), 5.27(1H, m), 4.26(2
H, t, J=7.6Hz), 3.89(2H, m), 2.67(3H, s), 2.39(3H,
s), 1.95〜2.90(8H, m), 1.61(2H, m), 1.40(2H, m),
0.93(3H, t, J=7.3Hz)
1028 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 11.01(1H, brs), 8.00(1H,
s), 7.55(2H, s), 7.02(1H, s), 5.27(1H, m), 4.26(2
H, t, J=7.6Hz), 3.89(2H, m), 2.67(3H, s), 2.39(3H,
s), 1.95〜2.90(8H, m), 1.61(2H, m), 1.40(2H, m),
0.93(3H, t, J=7.3Hz)
【００９３】実施例２2.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）１−（ｎ
−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−ジヒ
ドロ−1,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（化
合物２２） 参考例２でメチル ２−アニリノニコチネートの代わり
にメチル ２−（ｎ−ブチルアミノ）ニコチネート〔J.
Org. Chem., 39 , 1803(1974)の方法に準じて合成〕を
用いエチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２
−オキソ−1,２−ジヒドロ−1,８−ナフチリジン−３−
カルボキシレートを得（収率１００％，６９％）、次い
で上記化合物1.４５ｇ（5.００ミリモル）、トロピン6.
１０ｇ（４3.２０ミリモル）およびキシレン１００mlの
混合物を２０分間加熱還流した。反応終了後、この溶液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水で２回抽出
した。水層はまとめて、この溶液に希塩酸を加え弱酸性
とし、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下に留去し、化合物２２ 1.５３ｇ
（収率７９％）を得た。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）１−（ｎ
−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−ジヒ
ドロ−1,８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（化
合物２２） 参考例２でメチル ２−アニリノニコチネートの代わり
にメチル ２−（ｎ−ブチルアミノ）ニコチネート〔J.
Org. Chem., 39 , 1803(1974)の方法に準じて合成〕を
用いエチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２
−オキソ−1,２−ジヒドロ−1,８−ナフチリジン−３−
カルボキシレートを得（収率１００％，６９％）、次い
で上記化合物1.４５ｇ（5.００ミリモル）、トロピン6.
１０ｇ（４3.２０ミリモル）およびキシレン１００mlの
混合物を２０分間加熱還流した。反応終了後、この溶液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水で２回抽出
した。水層はまとめて、この溶液に希塩酸を加え弱酸性
とし、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、溶媒を減圧下に留去し、化合物２２ 1.５３ｇ
（収率７９％）を得た。
【００９４】化合物２２ 1.５３ｇのイソプロピルアル
コール−アセトン混合溶液にフマル酸0.４６ｇ（3.９６
ミリモル）を加え室温で攪拌した。この溶液に室温で攪
拌下ｎ−ヘキサンを加え、析出する結晶を濾取乾燥させ
て化合物２２のフマル酸塩0.２９ｇ（収率１５％）を得
た。
コール−アセトン混合溶液にフマル酸0.４６ｇ（3.９６
ミリモル）を加え室温で攪拌した。この溶液に室温で攪
拌下ｎ−ヘキサンを加え、析出する結晶を濾取乾燥させ
て化合物２２のフマル酸塩0.２９ｇ（収率１５％）を得
た。
【００９５】融点 ： １２3.０〜１２5.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８５（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3430(br), 1668, 1620, 1586, 1470, 1
407, 1323, 1163, 1024,973, 799, 777 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.46(1H, d, J=4.8Hz), 8.2
6(1H, d, J=7.6Hz), 7.07(1H, m), 6.62(2H, s), 5.03
(1H, m), 4.24(2H, t, J=7.3Hz), 3.82(2H, m), 2.69(3
H, s), 1.85〜2.80(8H, m), 1.56(2H, m), 1.31(2H,
m), 0.90(3H, t, J=7.3Hz)
407, 1323, 1163, 1024,973, 799, 777 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.46(1H, d, J=4.8Hz), 8.2
6(1H, d, J=7.6Hz), 7.07(1H, m), 6.62(2H, s), 5.03
(1H, m), 4.24(2H, t, J=7.3Hz), 3.82(2H, m), 2.69(3
H, s), 1.85〜2.80(8H, m), 1.56(2H, m), 1.31(2H,
m), 0.90(3H, t, J=7.3Hz)
【００９６】実施例２3.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキシレート（化合物２３） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
〔J. Heterocyclic Chem., 16 , 1605(1979)〕0.９０ｇ
（3.１１ミリモル）、トロピン3.３０ｇ（２3.３７ミリ
モル）およびキシレン５０mlの混合物を１時間３０分加
熱還流した。反応終了後、この溶液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、水で２回抽出した。水層はまとめ
て、この溶液に希塩酸を加え中和し、クロロホルムで抽
出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留
去し、化合物２３ 0.７１ｇ（収率５９％）を得た。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） １−（ｎ−
ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキシレート（化合物２３） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
〔J. Heterocyclic Chem., 16 , 1605(1979)〕0.９０ｇ
（3.１１ミリモル）、トロピン3.３０ｇ（２3.３７ミリ
モル）およびキシレン５０mlの混合物を１時間３０分加
熱還流した。反応終了後、この溶液に飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液を加え、水で２回抽出した。水層はまとめ
て、この溶液に希塩酸を加え中和し、クロロホルムで抽
出、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下に留
去し、化合物２３ 0.７１ｇ（収率５９％）を得た。
【００９７】化合物２３ 0.７１ｇのアセトン溶液３０
mlにフマル酸0.２１ｇ（1.８１ミリモル）を加え室温で
攪拌した。析出する結晶を濾取乾燥させて化合物２３の
フマル酸塩0.２９ｇ（収率３１％）を得た。
mlにフマル酸0.２１ｇ（1.８１ミリモル）を加え室温で
攪拌した。析出する結晶を濾取乾燥させて化合物２３の
フマル酸塩0.２９ｇ（収率３１％）を得た。
【００９８】融点 ： １６3.０〜１６4.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８４（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3420(br), 1657, 1619, 1562, 1497, 1
408, 1323, 1171, 1023,982, 766, 754 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.02(1H, d, J=8.1Hz), 7.5
1(1H, m), 7.30(1H, d, J=8.4Hz), 7.08(1H, m), 6.59
(2H, s), 5.06(1H, m), 4.09(2H, t, J=7.1Hz), 3.78(2
H, m), 2.67(3H, s), 1.85 〜2.80(8H, m), 1.54(2H,
m), 1.37(2H, m), 0.92(3H, t, J=7.2Hz)
408, 1323, 1171, 1023,982, 766, 754 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.02(1H, d, J=8.1Hz), 7.5
1(1H, m), 7.30(1H, d, J=8.4Hz), 7.08(1H, m), 6.59
(2H, s), 5.06(1H, m), 4.09(2H, t, J=7.1Hz), 3.78(2
H, m), 2.67(3H, s), 1.85 〜2.80(8H, m), 1.54(2H,
m), 1.37(2H, m), 0.92(3H, t, J=7.2Hz)
【００９９】実施例２4.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） ４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ−1,
８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（化合物２
４） 参考例２で得られる化合物ｃ 1.０１ｇ（3.２５ミリモ
ル）、トロピン3.００ｇ（２1.２４ミリモル）およびキ
シレン４０mlの混合物を２０分間加熱還流した。冷却
後、結晶を濾取し、クロロホルムで数回粉砕洗浄した後
乾燥させて化合物２４ 0.７３ｇ（収率５５％）を得
た。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） ４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ−1,
８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（化合物２
４） 参考例２で得られる化合物ｃ 1.０１ｇ（3.２５ミリモ
ル）、トロピン3.００ｇ（２1.２４ミリモル）およびキ
シレン４０mlの混合物を２０分間加熱還流した。冷却
後、結晶を濾取し、クロロホルムで数回粉砕洗浄した後
乾燥させて化合物２４ 0.７３ｇ（収率５５％）を得
た。
【０１００】融点 ： ２６8.０〜２７0.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：４０５（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3400(br), 1677, 1614, 1594, 1529, 1
466, 1393, 1204, 1106,1080, 1045, 1031, 975, 930,7
98, 719 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.24(1H, d, J=7.7Hz), 8.1
4(1H, d, J=4.6Hz), 7.35 〜7.50(2H, m), 7.31(1H,
m), 7.05〜7.20(2H, m), 6.99(1H, m), 4.99(1H, m),
3.70(2H, m), 2.50(3H, s), 1.85 〜2.75(8H, m)
466, 1393, 1204, 1106,1080, 1045, 1031, 975, 930,7
98, 719 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.24(1H, d, J=7.7Hz), 8.1
4(1H, d, J=4.6Hz), 7.35 〜7.50(2H, m), 7.31(1H,
m), 7.05〜7.20(2H, m), 6.99(1H, m), 4.99(1H, m),
3.70(2H, m), 2.50(3H, s), 1.85 〜2.75(8H, m)
【０１０１】実施例２5.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−２−ヒ
ドロキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物２５） 化合物ａの代わりに２−ヒドロキシ−４−キノリンカル
ボン酸を用いる以外は実施例６の方法に準じて化合物２
５をフマル酸塩として得た（収率２３％，１００％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−２−ヒ
ドロキシ−４−キノリンカルボキサミド（化合物２５） 化合物ａの代わりに２−ヒドロキシ−４−キノリンカル
ボン酸を用いる以外は実施例６の方法に準じて化合物２
５をフマル酸塩として得た（収率２３％，１００％）。
【０１０２】融点 ： ２３1.８〜２３5.２℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３１１（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3240(br), 3015, 1668, 1635, 1538, 1
431, 1091, 973,754, 637 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 11.89(1H, brs), 8.59(1H,
d, J=4.1Hz), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 7.53(1H, m), 7.
36(1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, m), 6.51(2H, s), 6.46
(1H, s), 4.01(1H, m), 3.54(2H, m), 2.50(3H, s), 1.
97〜2.56(8H, m)
431, 1091, 973,754, 637 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 11.89(1H, brs), 8.59(1H,
d, J=4.1Hz), 7.68(1H, d, J=8.1Hz), 7.53(1H, m), 7.
36(1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, m), 6.51(2H, s), 6.46
(1H, s), 4.01(1H, m), 3.54(2H, m), 2.50(3H, s), 1.
97〜2.56(8H, m)
【０１０３】実施例２6.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−1,２−ジヒ
ドロ−４−キノリンカルボキサミド（化合物２６） 参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸の
代わりに参考例３で得られる化合物ｄを用い、２段階目
の室温で３０分間の反応時間を加熱還流で３６時間に変
え、１−（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−1,
２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率５７
％，３８％）、次いで実施例６の方法に準じて化合物２
６をフマル酸塩として得た（収率６３％，７３％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−1,２−ジヒ
ドロ−４−キノリンカルボキサミド（化合物２６） 参考例１で２−ヒドロキシ−４−キノリンカルボン酸の
代わりに参考例３で得られる化合物ｄを用い、２段階目
の室温で３０分間の反応時間を加熱還流で３６時間に変
え、１−（ｎ−ブチル）−３−エチル−２−オキソ−1,
２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸を得（収率５７
％，３８％）、次いで実施例６の方法に準じて化合物２
６をフマル酸塩として得た（収率６３％，７３％）。
【０１０４】融点 ： １５5.９〜１５8.８℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３９５（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 2960, 1629, 1589, 1457, 982, 754 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.71(1H, d, J=4.4Hz), 7.5
4 〜7.63(2H, m),7.59(1H, d, J=7.6Hz), 7.27(1H, d,
J=7.6Hz), 6.53(2H, s), 4.23〜4.33(2H, m), 4.13(1H,
m), 3.61(2H, m), 2.55(3H, s), 1.91〜2.58(10H, m),
1.61(2H, m), 1.42(2H, m), 1.12(3H, t,J=7.2Hz), 0.
96(3H, t, J=7.2Hz)
4 〜7.63(2H, m),7.59(1H, d, J=7.6Hz), 7.27(1H, d,
J=7.6Hz), 6.53(2H, s), 4.23〜4.33(2H, m), 4.13(1H,
m), 3.61(2H, m), 2.55(3H, s), 1.91〜2.58(10H, m),
1.61(2H, m), 1.42(2H, m), 1.12(3H, t,J=7.2Hz), 0.
96(3H, t, J=7.2Hz)
【０１０５】実施例２7.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−２−オ
キソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキサミド（化合物２７） 化合物ａの代わりに２−オキソ−１−フェニル−1,２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ber., 71, 387(19
38) の方法に準じて合成〕を用いる以外は実施例６の方
法に準じて化合物２７をフマル酸塩として得た（収率５
５％，９２％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−２−オ
キソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカ
ルボキサミド（化合物２７） 化合物ａの代わりに２−オキソ−１−フェニル−1,２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Ber., 71, 387(19
38) の方法に準じて合成〕を用いる以外は実施例６の方
法に準じて化合物２７をフマル酸塩として得た（収率５
５％，９２％）。
【０１０６】融点 ： ２５1.２〜２５6.２℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８７（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3300(br), 1640, 1587, 1451, 1292, 1
088, 748 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.69(1H, d, J=4.4Hz), 7.7
7(1H, d, J=8.0Hz), 7.55 〜7.68(3H, m), 7.46(1H,
m), 7.25〜7.31(3H, m), 6.64(2H, s), 6.57(1H, d, J=
8.3Hz), 6.49(1H, s), 4.05(1H, m), 3.45(2H, m), 2.4
4(3H, s), 1.90〜2.51(8H, m)
088, 748 NMR(DMSO−d6）δ(ppm) ： 8.69(1H, d, J=4.4Hz), 7.7
7(1H, d, J=8.0Hz), 7.55 〜7.68(3H, m), 7.46(1H,
m), 7.25〜7.31(3H, m), 6.64(2H, s), 6.57(1H, d, J=
8.3Hz), 6.49(1H, s), 4.05(1H, m), 3.45(2H, m), 2.4
4(3H, s), 1.90〜2.51(8H, m)
【０１０７】実施例２8.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−３−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボキサミド（化合物２８） 化合物ａの代わりに３−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Be
r., 96, 1234(1963)〕を用いる以外は実施例６の方法に
準じて化合物２８をフマル酸塩として得た（収率３３
％，７７％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−３−ヒ
ドロキシ−１−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−
４−キノリンカルボキサミド（化合物２８） 化合物ａの代わりに３−ヒドロキシ−１−メチル−２−
オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸〔Be
r., 96, 1234(1963)〕を用いる以外は実施例６の方法に
準じて化合物２８をフマル酸塩として得た（収率３３
％，７７％）。
【０１０８】融点 ： ２３0.０〜２３6.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３４１（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3400(br), 1625, 1457, 1283, 1249, 1
219, 982, 752, 647 NMR(CF3CO2D)δ(ppm) ： 7.25 〜7.88(5H, m), 7.12(2
H, s), 4.63(1H,m), 4.17(3H, s), 4.12(2H, m), 3.02
(3H, s), 2.51〜3.00(8H, m)
219, 982, 752, 647 NMR(CF3CO2D)δ(ppm) ： 7.25 〜7.88(5H, m), 7.12(2
H, s), 4.63(1H,m), 4.17(3H, s), 4.12(2H, m), 3.02
(3H, s), 2.51〜3.00(8H, m)
【０１０９】実施例２9.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボキサミド（化合物２９） 化合物ａの代わりに１−（ｎ−ブチル）−３−ヒドロキ
シ−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボ
ン酸〔Ber., 96, 1234(1963)の方法に準じて合成〕を用
いる以外は実施例６の方法に準じて化合物２９をフマル
酸塩として得た（収率４２％，７３％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−
ジヒドロ−４−キノリンカルボキサミド（化合物２９） 化合物ａの代わりに１−（ｎ−ブチル）−３−ヒドロキ
シ−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボ
ン酸〔Ber., 96, 1234(1963)の方法に準じて合成〕を用
いる以外は実施例６の方法に準じて化合物２９をフマル
酸塩として得た（収率４２％，７３％）。
【０１１０】融点 ： １９9.９〜２０7.０℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８３（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3390(br), 1674, 1632, 1603, 1536, 1
463, 1425, 1399, 1276,1231, 1173, 1037, 733 NMR(CF3CO2D)δ(ppm) ： 7.70 〜7.88(4H, m), 7.50(1
H, m), 7.12(2H,s), 4.73(1H, m), 4.59(2H, t, J=7.4H
z), 4.12(2H, m), 3.02(3H, s), 2.52〜2.96(8H,m), 1.
88 〜2.07(2H, m), 1.52 〜1.74(2H, m), 1.09(3H, t,
J=7.4Hz)
463, 1425, 1399, 1276,1231, 1173, 1037, 733 NMR(CF3CO2D)δ(ppm) ： 7.70 〜7.88(4H, m), 7.50(1
H, m), 7.12(2H,s), 4.73(1H, m), 4.59(2H, t, J=7.4H
z), 4.12(2H, m), 3.02(3H, s), 2.52〜2.96(8H,m), 1.
88 〜2.07(2H, m), 1.52 〜1.74(2H, m), 1.09(3H, t,
J=7.4Hz)
【０１１１】実施例３0.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキサミド（化合物３０） 参考例２でメチル ２−アニリノニコチネートの代わり
にメチル Ｎ−フェニルアントラニレートを用いエチル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートを得（収率９
７％，８４％）、次いで実施例１１の方法に準じて化合
物３０をフマル酸塩として得た（収率７５％，６３
％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ
−３−キノリンカルボキサミド（化合物３０） 参考例２でメチル ２−アニリノニコチネートの代わり
にメチル Ｎ−フェニルアントラニレートを用いエチル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートを得（収率９
７％，８４％）、次いで実施例１１の方法に準じて化合
物３０をフマル酸塩として得た（収率７５％，６３
％）。
【０１１２】融点 ： ２５2.６〜２５6.７℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：４０３（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3450(br), 1629, 1554, 1483, 1405, 1
353, 1268, 772,737, 704 NMR(DMSO−d6) δ(ppm) ： 10.80(1H, brs), 8.15(1H,
d, J=8.1Hz), 7.55 〜7.72(4H, m), 7.31 〜7.44(3H,
m), 6.63(2H, s), 6.56(1H, d, J=8.7Hz), 4.19(1H,
m), 3.83(2H, m), 2.66(3H, s), 1.97 〜2.71(8H, m)
353, 1268, 772,737, 704 NMR(DMSO−d6) δ(ppm) ： 10.80(1H, brs), 8.15(1H,
d, J=8.1Hz), 7.55 〜7.72(4H, m), 7.31 〜7.44(3H,
m), 6.63(2H, s), 6.56(1H, d, J=8.7Hz), 4.19(1H,
m), 3.83(2H, m), 2.66(3H, s), 1.97 〜2.71(8H, m)
【０１１３】実施例３1.エンド−Ｎ−（９−メチル−９
−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−イル）−４−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ−
３−キノリンカルボキサミド（化合物３１） 参考例２でメチル ２−アニリノニコチネートの代わり
にメチル Ｎ−フェニルアントラニレートを用いエチル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートを得（収率９
７％，８４％）、次いでエンド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミンの代わりに
エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ
−３−イルアミン〔特開昭５９−６７２８４号公報〕を
用いる以外は実施例１１の方法に準じて化合物３１をフ
マル酸塩として得た（収率６７％，８３％）。 融点 ： １４7.７〜１６0.２℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：４１８（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3410(br), 1644, 1627, 1562, 1541, 6
66
−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−イル）−４−ヒド
ロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ−
３−キノリンカルボキサミド（化合物３１） 参考例２でメチル ２−アニリノニコチネートの代わり
にメチル Ｎ−フェニルアントラニレートを用いエチル
４−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−1,２−
ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートを得（収率９
７％，８４％）、次いでエンド−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミンの代わりに
エンド−９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ
−３−イルアミン〔特開昭５９−６７２８４号公報〕を
用いる以外は実施例１１の方法に準じて化合物３１をフ
マル酸塩として得た（収率６７％，８３％）。 融点 ： １４7.７〜１６0.２℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：４１８（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3410(br), 1644, 1627, 1562, 1541, 6
66
【０１１４】実施例３2.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−
ジヒドロ−1,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
（化合物３２） 参考例２でメチル ２−アニリノニコチネートの代わり
にメチル ２−（ｎ−ブチルアミノ）ニコチネート〔J.
Org. Chem., 39 , 1803(1974)の方法に準じて合成〕を
用いエチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２
−オキソ−1,２−ジヒドロ−1,８−ナフチリジン−３−
カルボキシレートを得（収率１００％，６９％）、次い
で実施例１１の方法に準じて化合物３２をフマル酸塩と
して得た（収率７２％，４８％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−１−
（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−1,２−
ジヒドロ−1,８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
（化合物３２） 参考例２でメチル ２−アニリノニコチネートの代わり
にメチル ２−（ｎ−ブチルアミノ）ニコチネート〔J.
Org. Chem., 39 , 1803(1974)の方法に準じて合成〕を
用いエチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２
−オキソ−1,２−ジヒドロ−1,８−ナフチリジン−３−
カルボキシレートを得（収率１００％，６９％）、次い
で実施例１１の方法に準じて化合物３２をフマル酸塩と
して得た（収率７２％，４８％）。
【０１１５】融点 ： １７6.３〜１８2.７℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３８４（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3410(br), 2960, 1633, 1588, 1564, 1
481, 1407, 1279, 797, 648 NMR(DMSO−d6) δ(ppm) ： 10.93(1H, d, J=6.6Hz), 8.
82(1H, dd, J=4.6, 1.7Hz), 8.46(1H, dd, J=7.8, 1.7H
z), 7.44(1H, dd, J=7.8, 4.6Hz), 6.64(2H, s),2.03〜
2.73(8H, m), 1.64(2H, m), 1.36(2H, m), 0.93(3H, t,
J=7.3Hz)
481, 1407, 1279, 797, 648 NMR(DMSO−d6) δ(ppm) ： 10.93(1H, d, J=6.6Hz), 8.
82(1H, dd, J=4.6, 1.7Hz), 8.46(1H, dd, J=7.8, 1.7H
z), 7.44(1H, dd, J=7.8, 4.6Hz), 6.64(2H, s),2.03〜
2.73(8H, m), 1.64(2H, m), 1.36(2H, m), 0.93(3H, t,
J=7.3Hz)
【０１１６】実施例３3.エンド−（８−メチル−８−ア
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） ４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキシレート（化合物３３） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
の代わりにエチル ４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート〔J. Pharm. Sci., 54, 792
(1965) 〕を用い、エンド−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミンの代わりにトロ
ピンを用いる以外は実施例１１の方法に準じて化合物３
３をフマル酸塩として得た（収率２１％，７２％）。
ザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル） ４−ヒドロ
キシ−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキシレート（化合物３３） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
の代わりにエチル ４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート〔J. Pharm. Sci., 54, 792
(1965) 〕を用い、エンド−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔3.2.１〕オクト−３−イルアミンの代わりにトロ
ピンを用いる以外は実施例１１の方法に準じて化合物３
３をフマル酸塩として得た（収率２１％，７２％）。
【０１１７】融点 ： ２５0.７〜２５4.９℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３２９（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3410(br), 3000, 1656, 1413, 1277, 1
232, 646 NMR(DMSO−d6) δ(ppm) ： 11.49(1H, brs), 7.94(1H,
d, J=7.9Hz), 7.63(1H, m), 7.28(1H, d, J=8.4Hz), 7.
21(1H, m), 6.63(2H, s), 5.28(1H, m),3.87(2H, m),
2.51(3H, s), 2.02 〜2.64(8H, m)
232, 646 NMR(DMSO−d6) δ(ppm) ： 11.49(1H, brs), 7.94(1H,
d, J=7.9Hz), 7.63(1H, m), 7.28(1H, d, J=8.4Hz), 7.
21(1H, m), 6.63(2H, s), 5.28(1H, m),3.87(2H, m),
2.51(3H, s), 2.02 〜2.64(8H, m)
【０１１８】実施例３4.エンド−Ｎ−（８−メチル−８
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボキサミド（化合物３４） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
の代わりにエチル ４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート〔J. Pharm. Sci., 54, 792
(1965）〕を用いる以外は実施例１１の方法に準じて化
合物３４をフマル酸塩として得た（収率９１％，９１
％）。
−アザビシクロ〔3.2.１〕オクト−３−イル）−４−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボキサミド（化合物３４） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
の代わりにエチル ４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート〔J. Pharm. Sci., 54, 792
(1965）〕を用いる以外は実施例１１の方法に準じて化
合物３４をフマル酸塩として得た（収率９１％，９１
％）。
【０１１９】融点 ： ２７5.９〜２７6.２℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３２７（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3410(br), 1655, 1649, 1558, 1489, 1
402, 753 NMR(DMSO−d6) δ(ppm) ： 11.90(1H, brs), 11.05(1H,
d, J=5.8Hz), 7.98(1H,d, J=7.9Hz), 7.70(1H, m), 7.
39(1H, d, J=7.9Hz), 7.30(1H, m), 6.57(2H, s), 4.16
(1H, m), 3.67(2H, m), 2.57(3H, s), 1.88 〜2.51(8H,
m)
402, 753 NMR(DMSO−d6) δ(ppm) ： 11.90(1H, brs), 11.05(1H,
d, J=5.8Hz), 7.98(1H,d, J=7.9Hz), 7.70(1H, m), 7.
39(1H, d, J=7.9Hz), 7.30(1H, m), 6.57(2H, s), 4.16
(1H, m), 3.67(2H, m), 2.57(3H, s), 1.88 〜2.51(8H,
m)
【０１２０】実施例３5.エンド−Ｎ−（９−メチル−９
−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−イル）−４−ヒド
ロキシ−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキサミド（化合物３５） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
の代わりにエチル ４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート〔J. Pharm. Sci., 54 , 792
(1965)〕を用い、エンド−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3.2.1 〕オクト−３−イルアミンの代わりにエンド
−９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−
イルアミン〔特開昭５９−６７２８４号公報〕を用いる
以外は実施例１１の方法に準じて化合物３５をフマル酸
塩として得た（収率４１％，８７％）。
−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−イル）−４−ヒド
ロキシ−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキサミド（化合物３５） エチル １−（ｎ−ブチル）−４−ヒドロキシ−２−オ
キソ−1,２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレート
の代わりにエチル ４−ヒドロキシ−２−オキソ−３−
キノリンカルボキシレート〔J. Pharm. Sci., 54 , 792
(1965)〕を用い、エンド−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3.2.1 〕オクト−３−イルアミンの代わりにエンド
−９−メチル−９−アザビシクロ〔3.3.１〕ノナ−３−
イルアミン〔特開昭５９−６７２８４号公報〕を用いる
以外は実施例１１の方法に準じて化合物３５をフマル酸
塩として得た（収率４１％，８７％）。
【０１２１】融点 ： ２２2.４〜２２3.２℃ ＭＳ（ＥＩ）m／e ：３４１（Ｍ+） IR(KBr) cm-1： 3410(br), 2970, 1652, 1611, 1540, 1
325, 1233, 752,667
325, 1233, 752,667
【０１２２】参考例１．１−（ｎ−ブチル）−２−オキ
ソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸（化合物
ａ） 水素化ナトリウム1.３９ｇ（５7.９ミリモル）を含むジ
メチルホルムアミド溶液１２０mlに０℃で、２−ヒドロ
キシ−４−キノリンカルボン酸5.００ｇ（２6.４ミリモ
ル）を攪拌下少量ずつ加えた。これにｎ−ブチルヨージ
ド１0.７ｇ（５8.０ミリモル）のジメチルホルムアミド
溶液７０mlを氷冷攪拌下滴下し、さらに室温で１日攪拌
した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝
７／１）で精製し、相当する画分よりｎ−ブチル １−
（ｎ−ブチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキシレート（化合物ｂ）2.０５ｇ（収率２
６％）を得た。
ソ−1,２−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸（化合物
ａ） 水素化ナトリウム1.３９ｇ（５7.９ミリモル）を含むジ
メチルホルムアミド溶液１２０mlに０℃で、２−ヒドロ
キシ−４−キノリンカルボン酸5.００ｇ（２6.４ミリモ
ル）を攪拌下少量ずつ加えた。これにｎ−ブチルヨージ
ド１0.７ｇ（５8.０ミリモル）のジメチルホルムアミド
溶液７０mlを氷冷攪拌下滴下し、さらに室温で１日攪拌
した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、クロロホルムで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ溶媒を減圧下に留去した。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン／酢酸エチル＝
７／１）で精製し、相当する画分よりｎ−ブチル １−
（ｎ−ブチル）−２−オキソ−1,２−ジヒドロ−４−キ
ノリンカルボキシレート（化合物ｂ）2.０５ｇ（収率２
６％）を得た。
【０１２３】化合物ｂ 2.０４ｇ（6.７７ミリモル）、
水酸化ナトリウム0.５４ｇ、水４０mlおよびジオキサン
４０mlの混合物を室温で３０分攪拌した。減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し、化
合物ａ1.４４ｇ（収率８７％）を得た。
水酸化ナトリウム0.５４ｇ、水４０mlおよびジオキサン
４０mlの混合物を室温で３０分攪拌した。減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム／メタノール＝５／１）で精製し、化
合物ａ1.４４ｇ（収率８７％）を得た。
【０１２４】化合物ｂ NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 8.35(1H, d, J=8.1Hz), 6.9〜7.
8(4H, m), 3.9 〜4.7(4H, m), 0.5 〜2.1(14H, m) 化合物ａ NMR(DMSO-d6)δ(ppm) ： 8.31(1H, d, J=8.1Hz), 7.30
〜7.75(2H, m), 6.95〜7.30(1H, m), 6.61(1H, s), 4.2
3(2H, t, J=7Hz), 1.05〜1.90(4H, m), 0.93(3H,t, J=
6.4Hz)
8(4H, m), 3.9 〜4.7(4H, m), 0.5 〜2.1(14H, m) 化合物ａ NMR(DMSO-d6)δ(ppm) ： 8.31(1H, d, J=8.1Hz), 7.30
〜7.75(2H, m), 6.95〜7.30(1H, m), 6.61(1H, s), 4.2
3(2H, t, J=7Hz), 1.05〜1.90(4H, m), 0.93(3H,t, J=
6.4Hz)
【０１２５】参考例２．エチル ４−ヒドロキシ−２−
オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ−1,８−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート（化合物ｃ） メチル ２−アニリノニコチネート〔J. Org. Chem., 3
9，1803(1974)〕１5.３ｇ（６7.０ミリモル），1,２−
ジクロロエタン１５０mlおよびジオキサン１５mlの混合
物を８０℃で加熱攪拌しながら、トリクロロメチルクロ
ロフォルメート24.1ml（２０1.０ミリモル）を１時間か
けて滴下し、さらに９０℃で１時間３０分攪拌した。冷
却後、活性炭0.７５ｇを加え９０℃で３０分間攪拌し、
不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮して2,４−ジオキソ−
１−フェニル−1,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔2,３−
ｄ〕オキサジン１5.９ｇ（収率９９％）を得た。NMR(CD
Cl3)δ(ppm) ： 8.3〜8.6(2H, m), 7.0 〜7.7(6H, m)
オキソ−１−フェニル−1,２−ジヒドロ−1,８−ナフチ
リジン−３−カルボキシレート（化合物ｃ） メチル ２−アニリノニコチネート〔J. Org. Chem., 3
9，1803(1974)〕１5.３ｇ（６7.０ミリモル），1,２−
ジクロロエタン１５０mlおよびジオキサン１５mlの混合
物を８０℃で加熱攪拌しながら、トリクロロメチルクロ
ロフォルメート24.1ml（２０1.０ミリモル）を１時間か
けて滴下し、さらに９０℃で１時間３０分攪拌した。冷
却後、活性炭0.７５ｇを加え９０℃で３０分間攪拌し、
不溶物を濾去後、濾液を減圧濃縮して2,４−ジオキソ−
１−フェニル−1,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド〔2,３−
ｄ〕オキサジン１5.９ｇ（収率９９％）を得た。NMR(CD
Cl3)δ(ppm) ： 8.3〜8.6(2H, m), 7.0 〜7.7(6H, m)
【０１２６】上記化合物4.００ｇ（１6.７ミリモル）お
よびマロン酸ジエチル２5.３ml（１６6.６ミリモル）の
混合物を室温で攪拌下、水素化ナトリウム0.48ｇ（２0.
０ミリモル）を加え、さらに１５０℃で２時間３０分加
熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル１００mlを加え超
音波にかけ、析出する結晶を濾取した。これに水２００
mlを加え溶解し、室温で攪拌下濃塩酸を加えpH0.１〜0.
２に調節した。析出する結晶を濾取、水で洗浄後乾燥さ
せて化合物ｃを4.３０ｇ（収率８３％）得た。NMR(DMSO
-d6)δ(ppm) ： 8.49(1H, dd, J=4.8, 1.8Hz), 8.45(1
H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 7.37 〜7.62(3H, m), 7.32(1H,
dd, J=7.9, 4.8Hz), 7.23(2H, m), 4.33(2H, q, J=7.1
Hz),1.29(3H, t, J=7.1Hz)
よびマロン酸ジエチル２5.３ml（１６6.６ミリモル）の
混合物を室温で攪拌下、水素化ナトリウム0.48ｇ（２0.
０ミリモル）を加え、さらに１５０℃で２時間３０分加
熱攪拌した。反応終了後、酢酸エチル１００mlを加え超
音波にかけ、析出する結晶を濾取した。これに水２００
mlを加え溶解し、室温で攪拌下濃塩酸を加えpH0.１〜0.
２に調節した。析出する結晶を濾取、水で洗浄後乾燥さ
せて化合物ｃを4.３０ｇ（収率８３％）得た。NMR(DMSO
-d6)δ(ppm) ： 8.49(1H, dd, J=4.8, 1.8Hz), 8.45(1
H, dd, J=7.9, 1.8Hz), 7.37 〜7.62(3H, m), 7.32(1H,
dd, J=7.9, 4.8Hz), 7.23(2H, m), 4.33(2H, q, J=7.1
Hz),1.29(3H, t, J=7.1Hz)
【０１２７】参考例３．３−エチル−２−オキソ−1,２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸（化合物ｄ） イサチン１0.４ｇ（７0.７ミリモル) 、無水酪酸６０ml
およびピリジン２mlの混合物を１４０℃で３０分間加熱
攪拌した。冷却後、この溶液を水に注ぎ、さらに冷却し
ながら希水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし
た。この溶液を３０分間加熱還流し、冷却後、希塩酸を
加え酸性とし、析出する結晶を濾取、水で洗浄後、乾燥
させて化合物ｄ 3.９６ｇ（収率２６％）を得た。NMR
(CDCl3)δ(ppm) ： 7.05 〜7.70(4H, m), 2.53(2H, q,
J=7.3Hz), 1.20(3H, t, J=7.3Hz)
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸（化合物ｄ） イサチン１0.４ｇ（７0.７ミリモル) 、無水酪酸６０ml
およびピリジン２mlの混合物を１４０℃で３０分間加熱
攪拌した。冷却後、この溶液を水に注ぎ、さらに冷却し
ながら希水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とし
た。この溶液を３０分間加熱還流し、冷却後、希塩酸を
加え酸性とし、析出する結晶を濾取、水で洗浄後、乾燥
させて化合物ｄ 3.９６ｇ（収率２６％）を得た。NMR
(CDCl3)δ(ppm) ： 7.05 〜7.70(4H, m), 2.53(2H, q,
J=7.3Hz), 1.20(3H, t, J=7.3Hz)
【０１２８】参考例４．６−メチル−２−オキソ−1,２
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸（化合物ｅ） 水素化ナトリウム2.００ｇ（５0.０ミリモル）のトルエ
ン溶液に０℃で攪拌下、５−メチルイサチン8.０６ｇ
（５0.０ミリモル）を少量ずつ加えた。これに無水酢酸
4.７ml（５0.０ミリモル）を氷冷攪拌下滴下し、さらに
８０℃で１時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、結晶を濾取、水で洗浄後、
乾燥させて１−アセチル−５−メチルイサチン4.８４ｇ
（収率４７％）を得た。
−ジヒドロ−４−キノリンカルボン酸（化合物ｅ） 水素化ナトリウム2.００ｇ（５0.０ミリモル）のトルエ
ン溶液に０℃で攪拌下、５−メチルイサチン8.０６ｇ
（５0.０ミリモル）を少量ずつ加えた。これに無水酢酸
4.７ml（５0.０ミリモル）を氷冷攪拌下滴下し、さらに
８０℃で１時間加熱攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、結晶を濾取、水で洗浄後、
乾燥させて１−アセチル−５−メチルイサチン4.８４ｇ
（収率４７％）を得た。
【０１２９】NMR(CDCl3)δ(ppm) ： 8.29(1H, d, J=8.5
Hz), 7.57(1H, s), 7.52(1H, d, J=8.5Hz), 2.72(3H,
s), 2.40(3H, s) 上記化合物4.８４ｇ（２3.７ミリモル）および水酸化ナ
トリウム水溶液の混合物を３０分間加熱還流した。冷却
後、希塩酸を加え酸性とし、析出する結晶を濾取、水で
洗浄後、乾燥させて化合物ｅの粗生成物3.６１ｇ（収率
７５％）を得た。
Hz), 7.57(1H, s), 7.52(1H, d, J=8.5Hz), 2.72(3H,
s), 2.40(3H, s) 上記化合物4.８４ｇ（２3.７ミリモル）および水酸化ナ
トリウム水溶液の混合物を３０分間加熱還流した。冷却
後、希塩酸を加え酸性とし、析出する結晶を濾取、水で
洗浄後、乾燥させて化合物ｅの粗生成物3.６１ｇ（収率
７５％）を得た。
【０１３０】製剤例１． 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。 化合物１ １０mg 乳 糖 ３０mg 馬鈴薯でんぷん １５mg ポリビニルアルコール 1.５mg ステアリン酸マグネシウム 0.５mg
【０１３１】製剤例２． 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。 化合物１ １０mg 乳 糖 １５０mg
【０１３２】製剤例３. シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップ剤を作成する。 化合物１ １０mg 精製白糖 １５mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル ２０mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル ５mg ストロベリーフレーバー 0.０５ml これに水を加えて全量２０mlとする。
【０１３３】製剤例４．カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成する。
【０１３４】 化合物１ １０mg 乳 糖 １００mg ステアリン酸マグネシウム 2.５mg これを混合し、ゼラチンカプセルに充填する。
【０１３５】製剤例５．注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。
【０１３６】 化合物１ １０mg 塩化ナトリウム ２０mg これに水を加えて全量５mlとする（１アンプル分）。 なお、水はあらかじめ蒸留し、オートクレーブ中滅菌し
てある。
てある。
【０１３７】
【発明の効果】本発明により、５−HT3 拮抗作用を示
し、かつ抗がん剤による嘔吐抑制作用を有する新規複素
環式化合物が提供される。
し、かつ抗がん剤による嘔吐抑制作用を有する新規複素
環式化合物が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/46 Ａ６１Ｋ 31/46 31/4704 31/4704 Ａ６１Ｐ 1/08 Ａ６１Ｐ 1/08 25/06 25/06 25/18 25/18 25/22 25/22 審査官 胡田 尚則 (56)参考文献 特開 平３−197462（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 451/04 C07D 451/12 C07D 451/14 C07D 519/00 311 A61K 31/4375 A61K 31/46 A61K 31/4704 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 式 【化１】 ｛式中、Ｒ1は水素、低級アルキルまたはアリールを表
わし、Ｒ2は水素、ヒドロキシまたは低級アルキルを表
わし、ＡはＣＨまたはＮを表わし、Ｘは−Ｏ−または−
ＮＨ−を表わし、Ｒ3は水素、ヒドロキシまたは低級ア
ルキルを表わし、Ｒ4は低級アルキルを表わし、ｎは０
または１を表わす。但し、 ＡがＣＨであり、 Ｒ 1 が水素または低級アルキルであって、Ｒ 2 がキノリン
−２−オン環の４位に結合し、（Ｂ）で表わされる基が
キノリン−２−オン環の３位に結合する化合物は除く｝
で表わされる複素環式化合物またはその薬理上許容され
る塩。 - 【請求項２】 （Ｂ）で表わされる基がキノリン−２−
オン環の４位に結合している請求項１記載の複素環式化
合物またはその薬理上許容される塩。
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