JPS63104980A - ピペリジン−４−イル−四環式ベンゾジアゼピン類およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗炎症および鎮痛活性を示す式Ｉ〔式中Ｘおよ
びＹは独立して水素、低級アルキル、トリフルオ°ロメ
テルまたはへロゲンであり、Ｚは一〇Ｅ（２ＣＨ２−、
−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり、
Ｒは−ＣＮ−Ｒ２（ここでＲ２は水素、低級アルキル、
エトキシカルボニル、２．２．２−　トリクロロエトキ
シカルボニルもしくはフェノキシカルボニルである）ま
たは（ンでありそしてＲ１は水素、低級アルカノイル、
低級アルキル、エトキシカルボニル、２．２．２−）　
！Ｊクロロエトキシカルボニルまたはフェノキシカルボ
ニルであり；７員環内の点線およびＲ１と環窒素との間
の点線はＲが−ＣＮ−Ｒ２の場合に前者が存在せず（＝
後者が存在し、一方Ｒが（ンの場合；；は前者が存在し
そして後者が存在しないような随意の結合である〕で表
される化合物、該化合物を含有する医薬組成物および該
化合物の使用による炎症および／または疼痛の緩和方法
（−関する。

水閘ａ書中、特記しない限り以下の定義を適用する。

特記しない限り、「低級アルキル」の用語は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基を示す
。例としてはメチノペエチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第ニブチル、第三ブチ
ル並びに直鎖および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシル
を挙げることができる。

特記しない限り、「へロケ゛ン」の用語は弗素、塩素、
臭素もしくは沃素を意味する。

「低級アルカノイル」の用語は低級アルカン酸のカルボ
キシル基からヒドロキシ基を除くこと）二より得られた
基を意味し、例としてはホルミル、アセチル等が挙げら
れる。

式ｌ（二おいて７員環内の随意結合が存在しない場合Ｒ
基を担持している環炭素において不斉中心が存在するこ
と（二注意すべきである。本明細書中、記載された化学
構造、化学式または化学名はラセミ混合物を包含する光
学異性体の全てを意味する。

本発明化合物は以下：二記載の工程のうちの１つまたは
それ以上に従うことによって製造される。該合成工程の
記載中、Ｘ１Ｙ、　Ｚ％Ｒ，Ｒ１およびＲ２の定義は特
記しない限り前述の定義を有しそして以下に使用されて
いるその他の命名は特記しない限りそれぞれの最初に記
載の定義を有する。

工程　Ａ ２′が−ＣＨ２ＣＨ２−または−ｃｕ２ｃｕ２ｃＨ２−
テある弐ｎの化合物をＰＯＣＡｔ　３の存在下で環化し
て弐■の化合物を得る。

（助　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）上記環化は代表
的（：は式■の化合物をオキシ塩化燐中；：おいて数時
間還流すること（＝よって実施される。

ダ・が−ＣＨ２ＣＨ２−である出発化合物を製造するた
めの反応機構は例えばｇ、Ｇｌａｍｋｏｗｓｋｉ氏等著
「Ｊ。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍ、　Ｊ、１６，８
６５〜８６９（１９７９）ｌ二記載されている。Ｚ′が
−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ）１２−である式■の化合物を製造す
る（：も上記と実質的（−同一の反応機構を使用するこ
とができる。

工程　Ｂ 式■の化合物をイソニコデニルクロライドと反応させて
式Ｖの化合物を得る。

ＣＶ）　　　　　　　　　　　　　　（Ｖ）上記反応は
、代表的１：は酸スカベンジヤー例えばトリエチルアミ
ンおよび適当な溶媒例えばクロロホルムの存在下、反応
混合物を室温で数時間攪拌して実施される。

工ｌＣ 実質的：二工程Ａと同じ方法で、式Ｖの化合物をＰＯＣ
Ａｔ　５の存在下：二環化して式■の化合物な得工程　
Ｄ。

工程Ａまたは工程Ｃから得られる、Ｒ３が水素または４
−ピリジニルである式■の化合物を脱水素して式■の化
合物を得る。

上記脱水素は、代表的１二は２．５−ジグロロー５．６
−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンおよび適当な溶媒例
えばトルエンの存在下、反応混合物を不活性雰囲気中で
数時間還流して実施される。

工程　Ｅ 工程人または工程りで製造した式■の化合物なＲ４が低
級アルキルである式Ｘのグリニヤール試薬と反応させて
式Ｘの化合物を得る。

上記グリニヤール試薬Ｘは、代表的には適当な媒体例え
ば無水テトラヒドロフラン中、該グリニヤール反応の開
始を容易（二する１−プロモー２−クロロエタンまたは
１，２−ジブロモエタンの存在下（二おいてマグネシウ
ムおよび式ｃｌ！−ＣＮ−Ｒ４の化合物から製造される
。通常、反応混合物を不活性ガス雰囲気下で約１時間還
流加熱し次いで室温以下：二冷却する。式■の化合物と
グリニヤール試薬Ｘとの反応は、代表的（二は式■の化
合物と無水テトラヒドロフランとからなる攪拌した氷冷
混合物：二前記′で得た混合物を加え、得られた混合物
を例えば１時間以下のような短時間さら（：攪拌するこ
と（＝よって行われる。

工程　Ｆ 式Ｘの化合物なＲ５が低級アルキルである式Ｒ５Ｃ０Ｉ
Ｊの化合物と反応させて弐刈の化合物を得る。

上記反応は代表的には酸スカベンジヤー例えば炭酸水素
ナトリウムおよび適当な媒体例えば無水クロロホルムの
存在下において反応混合物を室温で数時間またはそれ以
内の時間攪拌して行われる。

工程　Ｇ 式Ｘの化合物なギ酸−酢酸の混合無水物と反応させて式
Ｘ■の化合物を得る。

上記反応は、代表的には最初に無水酢酸およびギ酸から
ギ酸−酢酸の混合無水物を製造し次いでこの混合無水物
を適当な溶媒例えばクロロホルム中１；おける式Ｘの化
合物の溶液に加えそして得られた混合物を室温で例えば
１時間またはそれ以内の時間程度の短時間攪拌すること
（二よって実施される。

工程　Ｈ 式Ｘの化合物をエチルクロロホルメート、２．２．２−
トリクロロエチルクロロホルメートもシくハフェニルク
ロロホルメー）　（ＣＪＣＯ２Ｒ６トして表示され、そ
の際Ｒ６はＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＣｌ３もしくはＣ４
Ｈ５である）と反応させて式ＸＩＶの化合物を得る。

上記反応は、代表的には適当な媒体例えばクロロホルム
および酸スカベンジヤー例えば炭酸水素ナトリウムの存
在下で反応混合物を室温で一夜攪拌することにより実施
される。

工程　工 工程Ｆまたは工程Ｇから得られかつＲ７が水素もしくは
低級アルキルである式Ｘｖの化合物なボランで還元して
式Ｘ■の化合物を得る。

上記還元は、代表的には適当な溶媒例えばテトラヒドロ
フランに溶解したボラン−ジメチルスルフィド錯体の溶
液を同一溶媒中（二おける式Ｘｖの化合物の溶液（−加
え、混合物を室温で数時間次に還流温度で１時間以内攪
拌すること；：より行われる。

工程　Ｊ 前記各工程のうちの１工程から得られかつＲ１が水素で
ない式ＸＶＩＩの化合物を式ｃＪｃｏ２Ｒｄのクロロホ
ルメートと反応させて成層の化合物を得る。

上記反応は、代表的；；は酸スカベンジヤー例えば炭酸
水素ナトリウムもしくは炭酸水素力９ウムおよび適当な
媒体例えばベンゼンの存在下、反応混合物を約１日間還
流して行われる。

工程　Ｋ 弐潤（式中Ｒ１は水素であることができる）の化合物を
α−グクロエチルクロロホルメートと反応させ、得られ
たカルバメー）　（Ｒ１が水素でない場合）またはビス
−カルバメート（Ｒ１が水素である場合）生成物を温和
な条件下においてメタノールで分裂させて式ＸＤ（の脱
メチルされた化合物を塩酸塩として得る。

第１段階、即ち上記カルバメートもしくはビス−カルバ
メートの生成は代表的シ；は適当な溶媒例えば１．２−
ジクロロメタン中、反応混合物を数時間静か（＝還流さ
せて行われる。そのカルバメートもしくはビス−カルバ
メート生成物は常套手段（＝よって単離することができ
るが、しかし脱メチルされた化合物を得るにはその反応
混合物から蒸発（＝よって溶媒を除去するのが適当であ
る。第２段階、即ちメタノール（＝よる該カルバメート
もしくはビス−カルバメートの分裂は、温和な条件下例
えばカルバメートもしくはビス−カルバメートを溶離剤
として用いられる適当なメタノール含有溶媒とともζ；
室温でフラッシュクロマトグラフィーカラムに通過させ
ること（二よりまたはカルバメートもしくはビス−カル
バメートおよびメタノールの混合物を約５０℃で約１時
間加温することにより実施される。α−，クロロエチル
クロロホルメートを用いる第三アミンのＮ−説アルキル
（二ついての議論はＲｏＡ、０１ｏｆｓｏｎ氏等著ｒＪ
　、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　Ｊ１９８４．４９゜２０８１
〜２０８２に示されている。

本発明化合物は覗孔動物の炎症を抑制しうろことができ
るため（＝抗炎症剤として有用である。

これら化合物の活性はカラゲーニンで誘発させたラット
の足の浮腫（：おける抗炎症アッセイで証明される（ｒ
Ｐｒｏｃ、５ｏｃＪｘｐｔ１．Ｂｉｏｌ、Ｍｅａ、Ｊ　
ｌ［５４４（１９６２）およびｒＪ　、Ｐｈａｒｍａｃ
ｏ　ｌ　、Ｅｘｐ、　Ｊ１４１　（１９６３）参照〕。

本発明化合物のいくつか（＝関する抗炎症試験の結果は
、標準化合物の結果とともに以下の表１に記載されてい
る。

表　　１ カラゲーニンで誘発されたラットの足の浮腫の抑制化合
物　　　　抑制チ ペンゾジアゼピンフマレートエタル −ト ２．２．２−　）　！Ｊ　クロロエチルエステル−ｊｋ
）［：１，４］ペンゾジアゼピンゼピンヘミフマレート
半水和物 また本発明化合物の抗炎症活性は、ラットにおけるアジ
ュバントで誘発された多発関節炎症候群でも証明される
。この活性は、　Ｃ，Ｍ、Ｐｅａｒｓｏｎ氏等著ｒＡｒ
ｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｎｅｕｍａｔｉｓｍｊ２，
４４０（１９５９）に記載のと同様の方法によって測定
された。

体重１５０〜１７５１のテャールズリバーークイスター
ルイス（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｌｖｅｒ−Ｗｉｓｔｅｒ　
Ｌｅｗｉｓ）ラット１０匹からなる各群を個別に収容し
、規定のラット食を与え続けた。水は任意に与えた。

アジュバントは、投与前に室温で２時間攪拌を継続させ
ながらホワイトパラフィン油１０ｍｔ中にミコバクテリ
ウムブチリカム（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍｂｕｔｙ
ｒｉｃｕｍ）（ミシガン州デトロイトのＤｉｆｃ。

ｔａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）　７５　Ｑを懸濁させ
ることにより調製した。供試化合物は薬物を水中（＝Ｒ
濁し、懸濁液１０−当たりトウイーン８０１滴を加え次
いで均質化すること：二より調製した。このアジュバン
ト懸濁液（０，１ｍ）をラットの左後足のフットパッド
中に注射した。各供試化合物懸濁液（１０、ｄ／ｋｙ）
をアジュバント懸濁液注射の前日に経口投与しそしてそ
の投与を２１日間継続させた。１０匹のラットからなる
１群を試験薬物用（＝用いた。標準のアジュバント注射
した対照群および注射しなかった対照群を試験薬物とと
もに試験した。対照動物はビヒクル（１０ｖ／ｋｙ）を
摂取した。試験薬物の３回投与および標準製剤の１回投
与を用いた。注射した場合および注射しなかった場合の
足の容量をＣ，Ａ。

Ｗｉｎｔｅｒ氏等著ｒＰｒｏｃ、５ｏｃＪ、ｘｐ、Ｂｉ
ｏｌ、Ｍｅｄ、　Ｊ　［１゜５４４（１９６２）Ｅ記載
の方法ζ二よってアジュバント懸濁液投与の日およびそ
の後の日々（通常５日目、１０日目、１８日目および２
１日目）（＝測定した。

定容量（注射した場合と注射しなかった場合の後足）の
抑制チは以下の式によって計算した。

ＥＤｇＱ値即ち薬物が定容量について５０チ抑制を与え
る投与量は、Ｊ　、Ｔ、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ氏等著ｒ
Ｊ　、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、　ｊ　９６，９
９（１９４８）　−二記載の方法（：よって算定されそ
してステユーデン）”ｔ’検定を用いて十分に評価され
た。本発明化合物のいくつかの試験結果は、標準化合物
の結果とともに表２；：示されている。

表　　２ ラットにおけるアジュバントで誘発された多発関節炎タ
ルレート 半水和物 また本発明化合物は哺乳動物の痛みを緩和しうろことが
できるために鎮痛剤としても有用である。これら化合物
の活性は、痛覚消失のための標準検定である。マウスに
おける２−フェニル−１，４−ベンゾキノン誘発による
苦悶試験で証明される（ｒＰｒｏｃ、ｓｏｃ、Ｅｘｐｔ
ｌ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、Ｊ　９５゜７２９（１９５７）
参照〕。表３：：は本発明化合物のいくつかの試験結果
が標準化合物の結果ととも（−示されている。

表　　３ マクス（二おけるフェニルキノろで誘発された苦悶本発
明化合物の有効量は種々の方法のいずれか（＝よって患
者に投与され得、例えばカプセルもしくは錠剤で経口的
１；、滅菌性の溶液もしくは憑４液の形態で非経口的に
そしである場合（；は滅菌溶液の形態で静脈内（：投与
される。遊離塩基の最終生成物はそれ自体有効であるが
、安定性、結晶化の便宜、溶解性増大等のため（＝それ
らの医薬的（二許容しうる酸付加塩の形態において処方
されかつ投与されつる。

本発明の医薬的（二許容しうる酸付加塩を調製するのに
有用な酸の例としては無機酸例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸、硝酸、燐酸および過塩素酸並び（二有機酸例えば
酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、マレイン酸、フマ
ル酸およびシュウ酸を挙げることができる。

本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤もしくは食
用担体ととも（＝経口投与されうるかまたはそれらはゼ
ラチンカプセル中に封入されつるかまたは錠剤（＝圧縮
されうる。経口的治療投与のため（二、本発明の活性化
合物は賦形剤とともに混入されそして錠剤、トローチ剤
、カプセル剤、エリキシル、懸濁液、シロップ、カシェ
剤、チューインガム剤等の形態で使用されうる。これら
の製剤は少なくとも０．５　ｑ６の活性化合物を含有す
べきであるが、しかし個々の形態によって変化すること
ができ、好都合には単位重量の４％〜約７０％であるの
がよい。このような組成物中における活性化合物のＩは
、適当な投与量が得られるような量である。本発明（二
よる好ましい組成物および製剤は、経口単位剤形がｔＯ
〜３ｏｏｔｙの活性化合物を含有するよう（＝調製され
る。

前記の錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等はさら（
二以下の成分即ち結合剤例えば微結晶性セルロース、ト
ラガカントガムもしくはゼラチン、賦形剤例えばデンプ
ンもしくはラクトース、崩壊剤例えばアルギン酸、プリ
モダル、コーンスターチ等、潤滑剤例えばステアリン酸
マグネシウムもしくはステロテックス、滑剤（ｇｌｉ−
ｄａｎｔ）例えばコロイド性二酸化珪素も含有すること
ができ、例えばスクロースもしくはサッカリンのような
甘味剤またはにパーミント、サリチル酸メチルもしくは
オレンジ香料のような香味剤が添加されてもよい。単位
剤形がカプセルの場合、それは前記型の物質の外（二液
体担体例えば脂肪油を含有しうる。その他の単位剤形は
投与量単位の物理学的形態を変えるその他の植種の物質
例えばコーティング剤を含有しうる。

即ち錠剤もしくは丸剤は糖、シェラツクもしくはその他
の腸溶皮剤で被覆されうる。シロップは活性化合物の外
（＝甘味剤としてのスクロース並びにある種の保存剤、
色素、着色剤および香料を含有しうる。これらの種々の
組成物を調製するのに用いる物質はその使用量１：おい
て製薬的に純粋かつ無毒であるべきである。

非経口的治療投与のため（；は、本発明の活性化合物は
溶液または懸濁液中；二混入されうる。

これらの製剤は少なくとも１１チの活性化合物を含有す
べきであるが、しかし個々の形態（＝よって変化するこ
とができそして好都合（：は単位重量の４チ〜約７０憾
であるのがよい。このような組成物中における活性化合
物の量は適当な投与量が得られるような量である。本発
明１；よる好ましい組成物および製剤は、非経口投与量
単位がω、５〜１１０ＯＲの活性化合物を含有するよう
に調製される。

これらの溶液または懸濁液はさら（二以下の成分、即ち
滅菌希釈剤例えば注射用水、塩水溶、固定油、ポリエチ
レングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール
もしくはその他の合成溶媒：抗菌剤例えばベンジルアル
コールもしくはメチルパラベン類：抗酸化剤例えばアス
コルビン酸もしくは亜硫酸水素ナトリウム；キレート化
剤６例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤例えば酢酸
塩、クエン酸塩もしくは燐酸塩および強性調整剤例えば
塩化ナトリウムもしくはデキストロースをも含有しうる
。非経口製剤は、ガラス製またはプラスチック製の使い
捨て注射器または多数回投与用バイアル中；二封入され
うる。

本発明化合物の例としては、ラセミ化合物並び（二十お
よび一光学異性体を包含する以下の化合物を挙げること
ができる。

６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，６
，７−チトラヒドロベンゾ（６）ピロロ（３，２，１−
ｊｋ）（１，４）ペンゾジアゼビ′ン；４−ブロモ−６
−（１−メチルビバリシン−４−イル）　−１，２，６
，７−テトラヒドロベンゾ（５）ピロロ（５，２，１−
ｊｋ）（１，４）ベンゾジアゼピン；９−プロモー６−
（１−メチルビ繋りジン−４−イル）　−１，２，，６
，７−テトラヒドロベンゾ（６）ピロロＣ３，２，１−
ｊｋＸｌ、４）ベンゾジアゼピン；９−プロモー６−（
１−メチルピペリジン−４−イル）　−６，７−ジヒド
ロベンゾ（ロ）ピロロＣ３，２，１−ｊｋ〕（１，４）
ベンゾジアゼピン；４．９−ジブロモ−＜５−（１−メ
チルビぼりジン−４−イル）　−１，２，６，７−テト
ラヒドロベンゾ（５）ピロロ（３，２，１−ｊｋ〕（１
，４）ベンゾジアゼピン；９−フルオロ−６−（１−メ
チルピペリジン−４−イル）　−１，２，６，７−チト
ラヒドロペンゾ市ピロロ〔３，２，１−ｊｋ”ｌｃｌ　
、４）ベンゾジアゼピン；９−メチル−１，２−ジヒド
ロベンゾ（ロ）ピロロ（３，２，１−ｊｋ）（”１．４
：ｌベンゾジアゼピン；９−メチル−６−（１−メチル
ビはリジン−４−イル）　−１，２，６，７−テトラヒ
ドロベンゾ〔θピロロ（５，２，１−ｊｋ）（１，４）
ベンゾジアゼピン：９−トリフルオロメチル−６−（１
−メチルビはリジン？−４−イル）　−１，２，６，７
−テトラヒドロベンゾ（６）ピロロ（３，２，１−ｊｋ
〕ｃ１．４］ベンゾジアゼピン： ６−（ピペリジン−４−イル）　−１，２，＜５．７−
テトラヒドロベンゾ（ロ）ピロロ（５，２，１−ｊｋ：
ｌ（１，４１ベンゾジアゼピン； ６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，６
，７−テトラヒドロベンゾ（９）ピロロ［３，２，１−
ｊｋ］（１，４：］］ベンゾジアゼピンー７−カルボン
酸２．２．２−　）　９　クロロエテルエステル；６−
　（１−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
）−ピにリジン−４−イル］　−１，２，６，７−テト
ラヒドロベンゾ（６）ピロロ０．２．１−ｊｋ）（１，
４１ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸、　２．２．２
−トリクロロエチルエステル； ７−ホルミル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル
）　−１，２，＋５．７−テトラヒドロベンゾ（６）ピ
ロロ（５，２，１−ｊｋ）（１，４）ベンゾジアゼピン
；７−メチル−６−（１−メチルビベリジン−４−イル
）　−１，２，６，７−テトラヒドロベンゾ（ロ）ピロ
ロ（３，２，１−ｊｋ）［１，４）ベンゾジアゼピン；
６−（４−ピリジニル）　−１，２−ジヒドロベンゾ（
６）ピロロ（３，２，１−ｊｌｃＸｌ　、４）−ベンゾ
ジアゼピン；および ７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−２，５，７，
８−テトラヒドロ−１Ｈ−キノ［：１．８−ａｂ）Ｉ：
１．５）ベンゾジアゼピン。

以下に本発明を実施例により説明する。

実施例　１ ６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，＜
５，７−テトラヒドロベンゾ（６）ピロロ（３，２，１
−ｊｋＸｌ　、４：］］ベンゾジアゼピンフマレートエ
タル−トテトラヒドロフラン５０ｒｎに入れたマグネシ
ウムくず（二１，２−ジブロモエタン約１Ｔｎｔを加え
混合物を加熱すること鑑；よりグリニヤール反応を開始
させた。この混合物を還流し、それ（＝４−クロロ−Ｎ
−メチルピペリジン３１．２７　？およびテトラヒドロ
フラン２００−から製造したン容液の約半分を加えた。

沃素を供給し、さら１：還流して成功したグリニヤール
試薬生成（：特徴的な外観を得た。他の半分の溶液を加
えてさら（二１．５時間還流した後（二混合物を４５℃
に冷却させしめ次いでテトラヒドロフラン３００＋ＩＬ
ｔｌ二溶解した１、２−ジヒドロベンゾ（５）ピロロ〔
３，２，ｔ−ｊｋ：）（：１．４）ベンゾジアゼピン１
７．１８Ｆの溶液を１５分かかつて加えた。この混合物
を５０分還流した後にその混合物を室温でしばらく攪拌
した。

次いで液相な未反応マグネシウムから濃塩酸１０５ゴと
砕氷１．２５ｋＰとの攪拌混合物中（二傾瀉した。次い
でこの混合物を濃水酸化アンモニウム溶液１５０ＷＬｔ
の添加によって塩基性（ニジそして酢酸エチル（ＩＸ５
００ｍｔ、ｌＸ２５０ｄ）で抽出した。合一した酢酸エ
チル抽出物を水（２Ｘ２５０Ｍｔ）および飽和塩化ナト
リウム溶液（２５０ｍｌ）で洗浄し次いで無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。

濾過し、真空中で濃縮して泡状物２４．５１を得た。

この物質を溶媒として最初にジクロロメタン次に５係メ
タノール／ジクロロメタン溶液次いで１０％メタノール
／ジクロロメタン溶液を用いて５００？のシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー（二かけること；二よ
り精製した。この操作により泡状物１ｔ５？を得、それ
を無水エタノール２５０ｄ中に溶解し次いでフマル酸４
．３９？および無水エタノール２５０−から製造される
溶液で処理した。数分以内に攪拌混合物中に沈殿が生成
した。１時間攪拌した後に固形物を枦去し、逐次エタノ
ールおよびエーテルで洗浄しそして真空中で乾燥して結
晶性固形物１０．５９２を得た。融点１９７〜２００℃
、泡立ちを伴って融解する。この物質を無水エタノール
から２回再結晶させて結晶性固形物６．３ｆを得た。融
点２０４〜２０６．５０　（泡立ちを伴う）。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２５Ｎ５・Ｃ４Ｈ４０４・Ｃ２Ｈ
３ｏＨとしての）計算値：　６７．５４　７．３３　８
．７５実測値：　６６．９７　７．４７　８．７８実施
例　２ ４−プロモー６−（１−メチルビはリジン−４−イル）
　−１，２，６，７−チトラヒドロベンゾ（ト）ピロロ
（３，２，１−ｊｋ）［１，４）ペンゾジアゼピンエタ
ル一ト 乾燥した１１三つロフラスコ中において、テトラヒドロ
フラン（７０ｄ）中のマグネシクムテツプ（９，Ｏｆ　
）の還流スラリーに１．２−ジブロモエタン（０，５ｄ
）を加えてグリニヤール反応を開始させた。テトラヒド
ロフラン（３０〆ｄ）に溶解したＮ−メチル−４−クロ
ロピペリジン（３〇−）の溶液を少しずつ加えて１０分
間速い還流を維持した。得られたスラリーを１５時間還
流し、その間（二混合物は乳白色に変った。この混合物
を氷−水浴で０℃（＝冷却した。テトラヒドロフラン（
１００ｍｌ）に溶解した４−プロモー１．２−ジヒドロ
ベンゾ（５）ピロロ（３，２，１−ｊｋ〕ｃ１．４）ベ
ンゾジアゼピン（１５？）の溶液を１５分かけて加えた
。この混合物を１時間攪拌した。

混合物を酢酸エチル（８０Ｍ）で希釈し次いで飽和塩化
アンモニクム溶液１１で冷却した。

酢酸エチル相を分離し、塩化アンモニウム溶液を水酸化
アンモニウムでｐＨ１０の塩基性（二し次いで酢酸エチ
ル（２Ｘ２００ｄ）で２回抽出した。

合一した酢酸エチル抽出物を水（２Ｘ８００ｍ／）およ
び塩水（１ｊ）で洗浄し次いで無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶液を一過し、濃縮して油性泡状生成物（約
１９ｆ）を得た。

生成物をシリカＣ２００ｔ、２％メタノール／ジクロロ
メタン、４１；２．５％メタノール／ジクロロメタン、
２１；５’４メタノール／ジクロロメタン、２１で溶出
）でのフラッシュクロマトグラフィー（：より精製した
。この精製した生成物（１０ｆ）をエタノール（６０ｍ
１）から再結晶させて結晶性粉末６．２ｆを得た。融点
２０７〜２０９℃。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮ５　・Ｃ２Ｈ５０Ｈと
しての）計算値：　７５２．１５　　（Ｓ、８０　　９
．４５実測値：　６２．２４　６．８５　９．４２実施
例　３ ９−ブロモ−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）
　−１，２，６，７−チトラヒドロベンゾ（ロ）ピロロ
（５，２，１−ｊｋ）［１，４３ベンゾジアゼピンテト
ラヒドロフラン（６０＋ｎｔ）中（；おけるマグネシウ
ムチップ（１２Ｆ）の還流スラリーに１．２−ジブロモ
エタン（０，５７りを加えてグリニヤール反応を開始し
た。テトラヒドロフラン（１００ｒＩＬｔ）中１＝おけ
るＮ−メチル−４−クロロピペリジン（５５ｄ）を迅速
（：加えた。混合物を１時間Ｒ流し、その間（＝白色固
形物が生成した。テトラヒドロフラン（１５０ｍＡ）中
に溶解した９−ブロモー１．２−ジヒドロベンゾ（５）
ピロロ（３，２，１−ｊｋ：］［：１．４］ベンゾジア
ゼピン（３０ｆ）の溶液な０℃で加えた。１時間攪拌し
た後（二重合物を冷飽和塩化アンモニウム溶液（７５０
ｍｌ）中に注ぎ次いで酢酸エチル（２Ｘ４００　Ｗｉ）
で抽出した。塩化アンモニウム溶液を水酸化アンモニウ
ムで塩基性にし次いで酢酸エチル（４００ｒＩＬｔ）で
１回抽出した。合一した酢酸エチル溶液をブライン（２
Ｘ５００１ｎｊ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥しそして濃縮して固形物（Ｓ８ｒ）を得た。

粗固形物をフラッシュクロマトグラフィー（７００２シ
リカ、４％メタノール／ジクロロメタン、６！；４％メ
タノール１０．５％水酸化アンモニウム／ジクロロメタ
ン、４１　）　Ｅより精製した。所望の生成物を含有し
ているフラクションを集めて一緒；＝シ、濃縮して固形
物２′５？を得た。ジクロロメタン／エタノール（２０
０ｍｔ：ＩＪ）から再結晶させて結晶１Ｚ０２を得た。

融点２０６〜２０８′Ｃ。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２４ＢｒＮｓとしての）計算値：
　６５．６２　　６．０７　　１０．５５実測値：　６
６．１４　６．１８　　ＩＱ、！＋８実施例　４ ４．９−ジブロモ−６−（１−メチルピペリジン−４−
イル）　−１，２，６，７−チトラヒドロベンゾ（５）
ピロロＣ３，２，１−ｊｋ）［１，４）ベンゾジアゼピ
ンテトラヒドロフラン（７０ｍ）中ζ：おけるマグネシ
ウムチップ（６ｆ）の還流スラリー；二１，２−ジブロ
モエタン（０，５ｍ）を加えてグリニヤール反志を開始
させた。テトラヒドロフラン（１００１１１ｔ）中（二
溶解したＮ−メチル−４−クロロピペリジン（３５ｒｎ
ｔ）の溶液を迅速（＝加えた。反応混合物を２時間還流
し、その間（二白色沈殿が生成した。混合物を室温；＝
冷却しそしてテトラヒドロフラン（２００ｄ）中に４．
９−ジブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ（ロ）ピロロ（
３，２，１−ｊｋ）（１，４）ベンゾジアゼピン（２０
９）を含有しているフラスコ１：氷温度１；おいて１回
で移した。１時間攪拌した後に混合物を氷水／ａ塩酸（
６００１１Ｌｔ：３５ＩＩＬｔ）中（：注ぎ次′いで１
５分間攪拌した。この酸溶液をジクロロメタン（１〕）
および水酸化アンモニウム溶液（４０＋ｓ／）から製造
した攪拌混合物に除徐（二加えた。この有機溶液を分離
し、水（５００ｄ）およびプライン（２Ｘ５００ｗｔ）
で洗浄し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。この
溶液なヂ過し、濃縮して油状物（２６１’）を得た。

粗生成物をシリカゲルカラム（４００Ｇ’、４％メタノ
ール／ジクロロメタンで溶出）で精製した。

得られた生成物（１４，１１）をエタノール（４５０ｍ
ｌ）から再結晶させて結晶９５？を得た。融点２６７〜
２′５８℃。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２３Ｂｒ２Ｎ３としての）Ｃチ　
　　Ｈ％　　Ｎチ 計算値：　５２．８５　４．８６　８．８０実測値：　
５２．５２　４．７２　８．８６実施例　５ ９−フルオロ−６−（１−メチルビスリジン−４−イル
）　−１，２，６，７−チトラヒドロベンゾ（５）ピロ
ロ［３，２，１−ｊｋ）［：１．４〕ベンゾジアゼピン
乾燥した１１三つロフラスコ中においてテトラヒドロフ
ラン（５０ｄ）中のマグネシウムチップ（６，３９）の
還流スラリーに゛１，２−１，２−ジブロモエタンＡ）
を加えてグリニヤール反応を開始させた。混合物は濁り
、激しい反応が起った。

テトラヒドロフラン（４Ｍ）１ｍ、溶解したＮ−メチル
−４−クロロピはリジン（３’７ｎｔ）の溶液を少しず
つ加えて１０分間速い還流を保持した。

得られたスラリーを１５時間還流し次いで氷水浴で約５
Ｃに冷却した。テトラヒドロフラン（７０ｍＺ）ｌ二溶
解した９−フルオロ−１，２−ジヒドロベンゾ（ロ）ピ
ロロ［：３．２．１−ｊｋ］［１，４）ベンゾジアゼピ
ン（１ｓ、７ｒ）の溶液を５分後二加えた。

この混合物を４０分間攪拌した。

混合物を酢酸エチル（１ｊ）で希釈し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液（７００ｍ）で洗浄した。有機相を分離し、
水性相を水酸化アンモニウムで塩基性にし次いで酢酸エ
チル（２Ｘ２００ｄ）で２回抽出した。合一した酢酸エ
チル溶液を水（２Ｘ５００−）および、ブライン（２Ｘ
５００ｄ）で洗浄し次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶液を濾過し、濃縮して泡状油性生成物を得た。

この生成物をクリ力（３７０Ｆ、４％メタノール／ジク
ロロメタン、４１で溶出）上でのフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製して固形物１＆５ｆを得た。アセト
ン（６５ｒｄ）から再結晶させて結晶６．２３Ｐを得た
。融点１９２〜１９４℃。

元素分析値（Ｃ２１Ｈ２４ＦＮ５としての）計算値：　
７４．７５　７．１７　１２．４５実測値：　７４．６
５　７．１８　１２．４４実施例　６ ９−メチル−１，２−ジヒドロベンゾ（６）ピロロ（３
，２，１−ｊｋ）（１，４）ベンゾジアゼピンオキシ塩
化燐（２２０ｍ）中の１−（２−ホルムアミド−４−メ
チルフェニル）インドリン（３４Ｐ）を１００℃（蒸気
浴）で２．５時間加熱し、その間に生成物が沈殿した。

混合物を室温（＝冷却し、エーテル（４００＋りを加え
そして過剰のオキシ塩化燐な濾過１：より除去した。固
形物をエーテル（３Ｘ４００ｍ）で洗浄し、その後１０
ｔ１６トリエチルアミン／ジクロロメタンの混合溶媒Ｃ
１，２１）中に溶解した。有機溶液を１０％水酸化ナト
リウム溶液（３５０ゴン、水（４００ｍｊ）およびプラ
イン（６００ｍｌ）で洗浄しそして無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧下（二除去して油状物（２Ｂ
？）を得た。この油状物をシリカゲル（３２Ｃ１、ジク
ロロメタン６１で溶出）上でのフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製した。得られた油状物はエーテル（ｉ
ｓｏｙ）での振盪で結晶（二変化した。これらの結晶を
集め、乾燥して２５．９ｆを得た。融点７７〜７８℃。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２としての）計算値：　８
２．０２　６．２２　　１１．９６実測値：　８２．２
９　５．９９　１１．７１実施例　７ ９−メチル−６−（１−メチルビはリジン−４−イル）
　−１，２，６，７−チトラヒドロベンゾ（ハ）ピロロ
（５，２，１−ｊｋ〕（１，４］ベンゾジアゼピン１１
三つロフラスコ中１＝おいて、テトラヒドロフラン（８
０Ｔｎｔ）中のマグネシウムチップ（４，１２）の還流
スラリーに１．２−ジブロモエタン（０，５ｍｌ＞を加
えてグリニヤール反応を開始させた。テトラヒドロフラ
ン（３０ｄ）中（二溶解したＮ−メチル−４−クロロピ
破リジン（２８ｍｊ）の溶液を少しずつ加えて速い還流
を保持した。得られたスラリーを１時間還流し、約０℃
（＝冷却した。テトラヒドロフラン（５０＋ｄ）に溶解
した９−メチル−１，２−ジヒドロベンゾ（ト）ピロロ
ｌｊ、２．１−ｊｋ’：ｌ（１，４）ベンゾジアゼピン
（１０，Ｃ１）の溶液を滴加した。１．５時間攪拌した
後に混合物を一酢酸エチル（４００ｄ）および飽和塩化
アンモニウム溶ｉ（６０Ｍ）で希釈した。有機相を分離
した。水性相を５０チ水酸化ナト９ウム溶液で塩基性（
；シ次いでそれを酢酸エチル（４０〇−）で２回抽出し
た。合一した酢酸エチル溶液を水（２Ｘ３００ｒｎｔ）
およびプライン（２Ｘ３００ｄ）で洗浄し、無水硫酸マ
グネシクムで乾燥し、−過し次いで濃縮して固形物を得
た。

この固形物をシリカゲルカラム（シリカ１７０１．１〜
５チメタノール／ジクロロメタン、６１の傾瀉溶媒で溶
出）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
。所望の生成物を含有するフラクションを合一し次いで
濃縮して固形物１０．３１を得た。

エタノール（５５ｄ）次いで酢酸エチル（７５ゴ）から
再結晶させて結晶４．４１を得た。融点２０２〜２０３
℃。

元素１分析値（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ５としての）計算値：　
７９．２３　８．１６　１２．６０実測値：　７９．５
０　８．１９　１２．６６実施例　８ ６−（ピペリジン−４−イル）　−１，２，６，７−チ
トラヒドロベンゾ（ロ）ピロロ［：３，２．１−ｊｋ］
ｃ１．４）ベンゾジアゼピン塩酸塩 還流冷却器、窒素入口、磁気撹拌棒および滴下漏斗を具
備した１１三つ口丸底フラスコ（：６一（１−メチルピ
ペリジン−４−イル）−１，２，６，７−チトラヒドロ
ベンゾ（ロ）ピロロ（５，２，１−ｊｋＸｌ、４）ベン
ゾジアゼピン（１９，３Ｆ）、コリジン（６２ｔ）およ
びジクロロメタン（５００＋ｄ　）を供給した。混合物
を加熱して静か（＝還流し、α−クロロエチルクロロホ
ルメー）　（１９５Ｆ）を還流温度で３０分かけて滴加
した。得られた溶液を２時間還流し、その後約５０℃（
二冷却した。溶液を濃縮して固形油状混合物（ニし次い
でエーテル（約２１）で抽出した。不溶性物を戸去し、
エーテル溶液を濃縮し次いでコリジンがほとんど残留し
なくなるまで回転蒸発器（約８０℃での高真空ポンプ）
上で乾燥した。粗生成物（４３ｔ）は所望生成物である
ビス−α−クロロエチルカルバメートとして同定された
。

各カルバメート基の加水分解除去はフラッシュクロマト
グラフィーカラム（４６ｏｒのクリ力、以下の溶媒：１
：１ヘキナン／ジクロロメタン、４に１：３ヘキサン／
ジクロロメタン、４！；ジクロロメタン、ｉ；１％ジエ
チルアミン／ジクロロメタン、４１；２％ジエチルアミ
ン／ジクロロメタン、４１：２％メタノール／２チジエ
チルアミン／ジクロロメタン、４１；および最後に１５
係メタノール１５チジエチルアミン／８０チジクロロメ
タン、４１の傾斜を用いて溶出）上で行った。所望生成
物を含有する各フラクション（１５％メタノール７５％
ジエチルアミン／８０チジクロロメタン）をａ縮して固
形物（９，３ｆ　）を得た。エタノールから２回再結晶
させて結晶５．５６ｔを得た。融点〉２５０°。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ２３Ｎ５・ＨＣｌとしての）計算
値：　７０．２６　７．０８　１２．２９実測値：　６
９．９Ｂ　　７．１７　１２．１５実施例　９ ６−（１−メゾルビベリジン−４−イル）−１，２，６
，７−チトラヒドロベンゾ（ロ）ピロロ（３，２，１−
ｊｋＸｌ、４］ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸２．
２．２−　）リクロロエチルエステル 窒２雰囲気下、６−（１−メチルピペリジン−４−イル
）　−１，２，６，７−チトラヒドロベンゾ■ピロロ［
３，２，１−ｊｋ）［１，４）ベンゾジアゼピン２２．
７ｔ、粉末状無水炭酸水素ナトリウム２５．２１および
クロロホルム３５０−から製造した攪拌混合物に２．２
．２−　）リクロロエチルクロロホルメート′５０ｒｎ
ｔおよびクロロホルム２００−から製造した溶液を６５
分かかって迅速（二満願した。室温で一夜攪拌後、炭酸
水素す）９クム２５１および２，２．２−トリクロロエ
チルクロロホルメー）　９．８　ｇｔを加えそして室温
でさら（二２時間反応を続けた。その抜水５００−を加
え、２相混合物をしばらくの間攪拌し次いで分液漏斗中
（＝注いだ。次いで各相を分離し、クロロホルム相を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｊおよび飽和塩化
ナトリウム水溶液１［１０ｒｌＬｔで洗浄し次いで無水
硫酸カリウムで乾燥した。濾過を行い次いでろ液を真空
中で濃縮して油状物を得、その大部分を酢酸エチル２０
０ｄ中に溶解した。

塩化水素で飽和されたエーテル２５−次いでエーテル２
０ｄを加えてガム状物を得、それより液相を傾瀉した。

この物質をエーテル２５〇−の下、栓をしたフラスコ中
において一夜放置した。引続き摩砕し、濾過し、乾燥し
て粗塩酸塩を固形泡状物として得た。この物質を水２５
〇−中に懸濁し次いでその攪拌した懸濁液に酢酸エテル
３５０ｒｎｔおよび飽和炭酸水素ナトリクム溶液２５０
ｒｎｔを加えて全固形物を２つの液相間に分配した。各
相を分離し、水性相を別の酢酸エチル１５０−で抽出し
た。合一した酢酸エチル抽出物を飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液１０〇−１水１００−および胞和塩化ナトリクム
溶液１００ｒｎｔで洗浄し次いで無水硫酸ナトリクムで
乾燥した。濾過し、そのＰ液を真空中で濃縮して固形物
を得、これを沸騰シクロヘキサン４０〇−中に取り入れ
そして重力濾過を行った。Ｆ液を室温（＝冷却後、再び
重カー過しそしてこのｐ液を真空中で濃縮して固形物を
得た。この物質を２−ブタノン２５ｒｎｔから再結晶さ
せて結晶性固形物５．７４ｔを得た。融点１６０〜１６
２℃。

元素分析値＜Ｃ２４Ｈ２６Ｃ１ｓＮｓＯ２としての）計
算値：　５Ｂ、２５　５，３０　８．４９実測値：　５
Ｂ、５２　５．５２　８．４５実施例　１０ ６−（：１−（２，２，２−）リクロロエトキシ力ルボ
ニル）ピぼリジン−４−イル）　−１，２，６，７−チ
トラヒドロベンゾ（５）ピロロ（３，２，１−ｊｋ〕（
１，４）ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸２．２．２
−１−リクロロエチルエステル ６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，７
５，７−チトラヒドロベンゾ（９）ピロロ（３、２、１
−ｊｋ〕（１，４］ベンゾジアゼピン−７−カルボン酸
２，２．２−　）リクロロエチルエステル５．４５ｆ、
にンゼン１４〇−および粉砕した無水炭酸カリウム４．
７７ｆからなる混合物を窒素下で攪拌し、２．２．２−
）　９クロロエチルクロロホルメート１．２４を加えた
。

−夜還流した後に別のクロロホルムー）　１．２　ｍｊ
を加え次いで還流を１時間継続した。さらにクロロホル
メート１．２−を加えてさらＥ　１．５時間還流した後
に混合物を室温（：冷却させしめ次いで蒸留水１００ｄ
を加えた。短時間攪拌した後１：混合物を分液漏斗中（
：注ぎ次いで各相を分離した。水性相を声紙（一対して
塩基性であった。

これを酢酸エチル１００づで抽出した。合一した有機抽
出物を２Ｎ塩酸水溶１５０−１亀和炭酸水素ナトリウム
溶液１００−１水１００づそして最後（二飽和塩化ナト
リクム溶ｔＬ１００−で洗浄し、その後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。

濾過し、′Ｐ液を真空中で濃縮して過剰の試薬で汚染さ
れた粗生成物を得た。溶媒として１：１ジクロロメタン
／へキチンを用いて、シリカゲル２８０を上でフラッシ
ュクロマトグラフィー処理を行ってガム状物を得、それ
を２；１石油エーテル／エーテル溶液で摩砕して固形物
を得た。濾過、洗浄および乾燥を行って固形物３．０７
ｒを得た。融点２０２〜２０５℃。

計算値：　４７．５９　５．８４　６．４０実測値：４
７．２０　３．９８　６．２７実施例　１１ ７−ホルミル−６−（１−メチルビはリジン−４−イル
）　−１，２，６，７−チトラヒドロベンゾ■ピロロ［
３，２，１−ｊｋ〕（１，４）ベンゾジアゼピンホルメ
ート 酢酸（１４，１，ｎｔ）およびギ［１（１４，８ｒＲｔ
）の溶液を一１０℃（メタノール−氷）で１５時間かか
つて製造した。この溶液即ち混合されたギ１１！／酢酸
無水物の試薬を６−（１−メチルビ／９ジン−４−イル
）　−１，２，＋５，７−チトラヒドロベンゾ（５）ピ
ロロＩ：３．２．１−ｊｋ）（：１．４：ｌベンゾジア
ゼピン（１６ｆ　）　Ｈ室温で１度（二加えた。この混
合物を３０分間攪拌した。得られた溶液をメタノール（
３０Ｗｔ）で処理し次いで纜縮して油状物を得た。

シリカゲルカラム（１７０Ｆ、ジクロロメタン、２１；
ジクロロメタン／メタノール／ジエチルアミン、９８：
１：１％、２Ａ！；およびジクロロメタン／メタノール
／ジエチルアミン、９６：２：２チ、２！での傾斜溶出
法）でのフラッシュクロマトグラフィー（二より精製を
行った。純粋な生成物を含有する各フラクションをプー
ルし次いで濃縮して油状物を得、これをエーテルで摩砕
して固形物（１５，Ｅｌ）を得た。この物質４？を熱メ
タノール（約５ｍ１）およびエーテル（２０ｄ）から再
結晶させて純粋な試料を製造した。融点１６８．５〜１
７０Ｃ０ 元素分析値（０２２Ｈ２５Ｎ３０・ＣＨ２０２としての
）計算［：　７Ｑ、２０　６．９１　　１０．６７実測
値：　６９．８４　　＆８９　１０．５６実施例　１２ ７−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）
　−１，２，６，７−チトラヒドロベンゾ（ロ）ピロロ
［：３，２．１−ｊｋ〕［：１．４］ベンゾジアゼピン
７−ホルミル−６−（１−メチル？’　＜リジン−４−
イル）　−１，２，＜Ｓ、７−テトラヒドロベンゾ菌ピ
ロロ（３，２，１−ｊｋＸｌ　、４）ベンゾジアゼピン
（１１，８２）を室温でテトラヒドロプラン（ＴＨＦ、
１２０ゴ）中（：溶解した。ボラン／硫化メチル錯体（
Ｔｌ（Ｆ中の２Ｍ、４１ｄ）を窒素下（二滴下導入した
。

混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物をメタノール
（６（ｌｄ）で徐々（二処理し、５５℃で３０分間攪拌
した。次いでこの溶液を回転蒸発器上で濃縮して油状物
を得た。酢酸（２５ｄ）および濃塩酸（ｉｏｌｎｔ）を
加え、混合物を２５分間還流した。この混合物を室温に
冷却し、メタノール（１５０ｍｇ）で＊釈し次いで約３
０ｄＥ濃縮した。

これを水（５０ｍ）で処理し、５０チ水酸化ナトリウム
溶液で塩基性１；シ次いでエーテル（２Ｘ３５０−）で
抽出した。エーテル溶液を水（２００ｍ）およびプライ
ン（２Ｘ３００ｄ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し次いで濃縮乾固した。

粗固形物（１２９）をメタノール／エーテルから再結晶
させて微結晶性粉末５．３５？を得た。融点１３８〜１
３９℃。

元素分析値（Ｃ２２Ｈ２７Ｎ！Ｓとしての）０％　　　
Ｈ％　　Ｎチ 計算値：　７９．２３　　Ｂ、１６　１２．６０実測値
：　７８．９９　８．４１　　１２．８７実施例　１３ ４−ブロモベンゾ（５）ピロロ（３，２，１−ｊｋ）（
１，４］ベンゾジアゼピン 窒素雰囲気下、トルエン（７５０ｍｌ）に溶解した４−
ブロモ−１，２−ジヒドロベンゾ（５）ピロロ（３，２
，１−ｊｋ）［１，４）ベンゾジアゼピン（ＩＣ１）の
還流溶液（ニトルエン（２００ｍＡ）中における２、３
−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
（ＤＤＱ、２２？）の溶液を満願した。混合物を１時間
還流し、冷却し、トリエチルアミン（３２）ととも１二
１０分間攪拌し次いでフラッシュクロマトグラフィーカ
ラム（シリカを詰めたスラリー、ジクロロメタン中の３
０Ｃ１）に供給した。吸着された物質をジクロロメタン
Ｃ４１）；１％メタノール／ジクロロメタン（２Ａ’）
；および１チメタノ一ル／ＣＬ５％水酸化アンモニウム
／ジクロロメタン（２１）で溶出し、所望生成物を残留
キノンから分離した。粗生成物（１０ｆ）なさら（：第
２のフラッシュクロマトグラフィーカラム（シリカゲル
１８０ｒ；　２０：８０ヘキナン／ジクロロメタン、６
ｊで溶出）上で精製した。

所望生成物を固形物（５，４５’）として単離した。

０℃でエタノール（７０ｍｔ）から再結晶させて結晶３
，２？を得、これを１１０Ｃで真空乾燥した後（二粉末
を得た。融点１２２〜１２６℃。

元素分析値（Ｃ１５Ｈ９ＢｒＮ２としての）０％　　　
　Ｈ％　　　Ｎチ 計算値：　６０．６５　３．０５　９．３４実測値：　
６０．５８　２．９９　９．５８実施例　１４ Ｎ−（２−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１
−イル）フェニル〕−４−ピリジンカルボキサミ　ド Ｎ−（２−アミノフェニル）インドリン塩戚塩（１０ｆ
）、トリエチルアミン（１５＋ｄ）およびクロロホルム
（２５０，ｄ）から製造した溶液にインニコチニルクロ
ライド塩酸塩（８？）を０℃で少しずつ加えた。この混
合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を回転蒸発器上で除
去した。組成質物をフラッシュクロマトグラフィーカラ
ム（シリカ、１６０ｒ）の頂上に入れ、ジクロロメタン
（６１）で溶出した。純粋な生成物を含有する各フラク
ションをプールし次いで濃縮して固形物（９，５？　）
を得た。熱エタノールから再結晶させて結晶（７，１７
ｆ）を得た。融点１２０〜１２１℃。

元素分析値（０２０Ｈ１ｙＮｓｏとしての）計算値：　
７６．１７　　５．４３　１３．３２実測値：、７６．
３４　５．１９　１３．０１実施例　１５ ６−（４−ピリジニル）　−１，２−ジヒドロベンゾ（
５）ピロロｆｊ、２．１−ｊｋ：ｌｃ１．４］ベンゾジ
アゼピンオキシ塩化燐（３００ｒｎｔ）中のＮ−Ｃ２−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）フ
ェニル〕−４−ピリジンカルボキサミド（１０？）を璧
素雰囲気下で４．５時間還流した。この混合物を室温（
＝冷却した。過剰のオキシ塩化燐を減圧下（５５℃）（
；除去した。残留物をジクロロメタンと１０％水酸化ナ
トリクム溶液（６０Ｍ：６００ｍ１）との間（二分配し
た。有機相を分離し、水（２５ｏｍｚ）およびプライン
（２Ｘ５００．ｄ）で洗浄した。この溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し次いで濃縮して約１０２のガム状物
を得た。

フラッンユクロマトグラフイ−（シリカ１５０２．１５
％メタノール／９８．５％ジクロロメタン、４１で溶出
）により精製して固形物６．７２を得た。熱エタノール
（７０ｄ）から再結晶して結晶５．２４ｆを辱た。融点
１５２〜１５３℃。

元素分析値（Ｃ２ｏＨ１ｓＮｇとしての）計算値：　８
０．７８　５．０９　１４．１３実測値：　８０．６７
　５．１９　１４．０９実施例　１６ ２．３−ジヒドｏ−１Ｈ−キノ（１，８−ａｂ〕（１，
５］ベンゾジアゼピン 乾燥トルエン５００ｍ１（ニー溶解したＮ−（２−（１
，２，１，４−テトラヒドロ−１−キノリニル）フェニ
ル〕ホルムアミド５２−８？の攪拌溶液にオキシ塩化燐
９９６ｆを加えた。最初の溶液を窒素下７５°で５時間
加熱し次いで室温で一夜攪拌した。溶媒および過剰のオ
キシ塩化燐を穏かな加熱を行いながらアスピレータ圧力
で除去した。

残留物をエーテルで２回次いでヘキサンで２回洗浄して
痕跡量のオキシ塩化燐を除去した。残留物を摩砕し次い
でエタノール２５−で加熱した。エタノールを回転蒸発
器上で除去し、得られた物質を酢酸エチル１１および希
水殴化ナトリウム溶液５０−で処理した。それらの２相
を残留物が溶解するまで（いくらかの界面物質は除く）
激しく攪拌した。黒ずんだ水性層を分離し次いで酢酸エ
チル２５０ゴで逆抽出した。合一した有機抽出物を濾過
し、４回水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真
空中で濃縮して２５．２ｔを得た。この物質の一部分（
２０ｆ）を溶離剤としてジクロロメタンを用いてシリカ
ケ゛ルジクロロメタン中に詰められたカラム）５００２
上でクロマトグラフィー処理することによりさら龜；精
製した。適当するフラクションを合一し、濃縮して結晶
性生成物９．１ｆを得た。この物質を小容量のトルエン
から再結晶させて４．９２を得た。融点１１８〜１２０
℃。

元素分析値（Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２としての）計算値：８２
．０２　６．０２ 実測値：８２．０１　　５．９１ 実施例　１７ ７−（１−メチル−４−ピペリジニル）　−２，Ｓ、７
．８−テトラヒトｏ−１Ｈ−キノ（１，８−ａｂＸｌ、
５）ベンゾジアゼピンへミツマレートヘミ水和物テトラ
ヒドロフラン４５−中Ｃ；おけるマグネシウムくず８．
５１ｆの攪拌混合物を窒素下、還流に付した。これに１
，２−ジブロモエタン０．５　ｍＡを加えてグリニヤー
ル反応を開始させた。混合物は急速（二濁り、これにテ
トラヒドロフラン７０Ｉｄ中に溶解した４−クロロ−Ｎ
−メチルビぼりジン４６．８ｆの溶液を加えた。該溶液
の約縮は１回で加えて激しいグリニヤール反応をさせた
。

残りは外部加熱なしで還流を維持するような速度におい
て滴加した。全添加時間は０．５時間であり、そしてた
った数片のマグネシウム片だけが見られるが、乳白色の
混合物が得られた。この混合物を１時間還流し次いで室
温に冷却した。

これにテトラヒドロフラン１００−に溶解した２、３−
ジヒドロ−１Ｈ−キノ［１，８−ａｂｌ［：１．５］ベ
ンゾジアゼピン１６．４ｆの溶液を０．５時間かかつて
滴加した。添加完了後、混合物を１時間還流し、その後
室温に冷却した。この混合物を激しく攪拌しながら冷飽
和塩化アンモニウム溶液５００ａｒｔ中に入れて冷却し
た。次いで酢酸エテル１１を加えて生成物を抽出した。

各層を分離した。

水性相を酢酸エチル２５ＯｔＲｔずつで２回抽出した。

酢酸エチル抽出物を合一し、プラインで３回洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し次いで真空中で濃縮してワッ
クス状結晶性固形物２！Ｌ７？を得た。この物質をエタ
ノール２００ｍｊ中に溶解し、エタノール２００−に溶
解したフマル酸９．２８　ｆの温溶液で処理した。数時
間攪拌した後に結晶性塩を集めたところ１５．６１の重
量であった。エタノール４００−から再結晶させて９８
？を得た。融点２２８〜２３１℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素、低級アルキル、トリフルオロメチルま
   たはハロゲンであり、Ｙは水素、低級アルキル、トリフ
   ルオロメチルまたはハロゲンであり、Ｚは−ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２−であり、Ｒは▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ここでＲ＿２は水素、低級アルキル、エトキシカル
   ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルも
   しくはフェノキシカルボニルである）または▲数式、化
   学式、表等があります▼でありそしてＲ＿１は水素、低
   級アルカノイル、低級アルキル、エトキシカルボニル、 ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたはフェ
   ノキシカルボニルであり；７員環内の点線およびＲ＿１
   と環窒素との間の点線はＲが▲数式、化学式、表等があ
   ります▼の場合に前者が存在せずに後者が存 在し、一方Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼の場
   合には前者が存在しそして後者が存在しないような随意
   の結合である〕を有する化合物またはその医薬的に許容
   しうる酸付加塩。 ２）Ｚが−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿
   ２ＣＨ＿２−である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３）Ｒ＿１が水素、低級アルキルまたは低級アルカノイ
   ルでありそしてＲ＿２が低級アルキルである特許請求の
   範囲第２項記載の化合物。 ４）６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２
   ，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕ピロロ〔３，２，
   １−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ５）７−ホルミル−６−（１−メチルピペリジン−４−
   イル）−１，２，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕ピ
   ロロ〔３，２，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６）７−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イ
   ル）−１，２，６，７−テトラヒドロベンゾ〔ｂ〕ピロ
   ロ〔３，２，１−ｊｋ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７）活性成分としての特許請求の範囲第１項記載の化合
   物またはその生理学的に許容しうる酸付加塩を医薬的に
   許容しうる担体とともに含有する医薬組成物。 ８）抗炎症および／または鎮痛活性を有する医薬を調製
   するための、特許請求の範囲第１項またはその医学的に
   許容しうる酸付加塩の使用。 ９）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｘは水素、低級アルキル、トリフルオロメチルま
   たはハロゲンであり、Ｙは水素、低級アルキル、トリフ
   ルオロメチルまたはハロゲンであり、Ｚは−ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｃ
   Ｈ＿２−であり、Ｒは▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ここでＲ＿２は水素、低級アルキル、エトキシカル
   ボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルも
   しくはフェノキシカルボニルである）または▲数式、化
   学式、表等があります▼でありそしてＲ＿１は水素、低
   級アルカノイル、低級アルキル、エトキシカルボニル、
   ２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルまたはフェ
   ノキシカルボニルであり；７員環内の点線およびＲ＿１
   と環窒素との間の点線はＲが▲数式、化学式、表等があ
   ります▼の場合に前者が存在せずに後者が存 在し、一方Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼の場
   合には前者が存在しそして後者が存在しないような随意
   の結合である〕を有する化合物またはその医薬的に許容
   しうる酸付加塩の製造において ａ）式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中ＸおよびＹは前述の定義を有しそし てＺ′は−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−である）の化合物を環化
   してＲが▲数式、化学式、表等があります▼である式
   I の化合物を得るかまたは ｂ）式IX ▲数式、化学式、表等があります▼IX （式中Ｘ、ＹおよびＺは前述の定義を有す る）の化合物を式Ｘ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中Ｒ２は低級アルキルである）で表されるグリニヤ
   ール試薬と反応させてＲ＿１が水素でありそしてＲが▲
   数式、化学式、表等があります▼である式 I の化 合物を得、 ｃ）場合によりＸ、ＹおよびＺが前述の定義を有し、Ｒ
   ＿１が水素でありそしてＲが基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿２は低
   級アルキルである）である式 I の化合物を式Ｒ＿５Ｃ
   ＯＣｌ（式中Ｒ＿５は低級アルキルである）を有する化
   合物と 反応させてＲ＿１が低級アルキルでありそしてＲが▲数
   式、化学式、表等があります▼である式 I の化合物を
   得、 ｄ）場合によりＸ、ＹおよびＺが前述の定義を有し、Ｒ
   ＿１が水素でありそしてＲが基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿２は低
   級アルキルである）である式 I の化合物をＨＣＯＯＣ
   ＯＣＨ＿３と反応させてＲ＿１が−ＣＨＯでありそして
   Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼である式 I の
   化合物を得、 ｅ）場合によりＸ、ＹおよびＺが前述の定義を有し、Ｒ
   ＿１が水素でありそしてＲが基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿２は低
   級アルキルである）である式 I の化合物をエチルクロ
   ロホルメ ート、２，２，２−トリクロロエチルクロロホルメート
   またはフェニルクロロホルメート と反応させてＲ＿１がエトキシカルボニル、２，２，２
   −トリクロロエトキシカルボニルもしくはフェノキシカ
   ルボニルでありそして Ｒが▲数式、化学式、表等があります▼である式 I の
   化合物を得、 ｆ）場合によりＸ、ＹおよびＺが前述の定義を有し、Ｒ
   ＿１が低級アルキルでありそしてＲが▲数式、化学式、
   表等があります▼（ここでＲ＿２は低級アルキルである
   ）である式 I の化合物を還元してＲ＿１が低級アルキ
   ルである式 I の化合物を得、 ｇ）場合によりＸ、ＹおよびＺが前述の定義を有し、Ｒ
   ＿１が水素以外は前述の定義を有しそしてＲが▲数式、
   化学式、表等があります▼である式 I の化合物を エチルクロロホルメート、２，２，２−トリクロロエチ
   ルクロロホルメートもしくはフェ ニルクロロホルメートと反応させてＲ＿１が水素以外は
   前述の定義を有しそしてＲが▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ここでＲ＿２はエトキシカルボニル、２，２
   ，２−トリクロロエトキシカルボニルもしくは フェノキシカルボニルである）である式 I の化合物を得そして ｈ）場合によりＸ、Ｙ、ＺおよびＲ＿１が前述の定義を
   有しそしてＲが▲数式、化学式、表等があります▼であ
   る式 I の 化合物をα−クロロエチルクロロホルメー トと反応させ次いで得られたカルバメート （Ｒ＿１が水素でない場合）またはビスカルバメート（
   Ｒ＿１が水素である場合）生成物を温和な条件下、メタ
   ノールで分裂させてＲが ▲数式、化学式、表等があります▼である化合物を得る ことからなる式 I の化合物の製法。