JPS5967284A - インドリルカルボン酸ピペリジルエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は安息香酸のピペリジルエステル誘導体に関し、
安息香酸類（１２１体、例えばポリ炭素環式および複索
環式カルボン酸を含む。

本発明はジ炭素環式または複素環式カルボン酸のアルキ
レン架橋ピペリジルエステルまたはアミド、または核に
置換基をもつ安息香酸のアルキレン架橋ピペリジルエス
テルまたはアミドを提供する。ただし ａ）ピペリジン環の２個の炭素原子間はアルキレン架橋
をもつ安息香酸エステルではフェニル環のオルトまたは
メタ位に少なくとも１個の置換基をもつこと、 ｂ）メタ位またはパラ位は水素またはハロゲンのみであ
って、両側のオルト位が置換されないか、または少なく
とも一側のオルト位にハロゲンまたはアルキル基をもつ
安息香酸の、環炭素原子間にアルキレン架橋をもつピペ
リジルエステルではアルキレン架橋に最低３個の炭素原
子をもつこと、Ｃ）ピペリジル基の窒素原子と環炭素原
子との間（Ｉ８） にアルキレン架橋をもち−１個のオキシ置換基をもつ安
息香酸エステルでは、当該安息香酸核にオキシ置換基以
外に最低１個の置換基をもつか−または単に２個のオキ
シ置換基をもつこと、ｄ）環に窒素原子を含む６員環の
単環式複素環カルボン酸アミドまたはエステル、或いは
２個の酸系原子を含む環式複素環カルボン酸アミドでは
ピペリジル基の窒素原子と環の炭素原子との間にアルキ
レン架橋をもつこと、 ｅ）安息香酸アミドでは一環のピペリジン窒素と環炭素
原子との間を結合するアルキレン架橋をもつこと、 ｆ）安息香酸アミドではいずれのオルト位にもアルキル
またはヒドロキシまたはハロゲン置換基をもたないこと
、 ｇ）チェノイルおよびナフトイル−８−アザ−ビシクロ
（３，２，１〕〕オクトー３−イルエステは除外するこ
と、とする。

以上の化合物およびそれらの塩、即ち、例えばピペリジ
ル基の窒素原子の酸付加塩および第４級アンモニウム塩
。以下、これらの化合物並ひにその塩はすべて本発明の
化合物に属するものとする。

化合物は任意の位置を置換することかできる。

安息香酸エステルおよびアミドの場合、如何なる置換基
も環を形成しない。化合物の］　ｉ！Ｙはジ炭素環核の
酸である。化合物の他の１群は複素環核の酸であり−こ
の場合２環式であることか望ましく、その１個の環に異
項原子を含むものが都合がよい。

アルキレン架橋は最低３個の炭素をもち、或いはまた、
架橋はピペリジン環の窒素原子に直結してもよい。

本発明はまた下記式■： Ａ　−Ｃ０−Ｒ−１，）　　　　　　　■〔式中、Ａは
下記式１１で表わされる基：を示し式■の遊離原子価は
いずれかの環に付属しており−Ｘは−Ｃｌ−１２−１−
ＮＲ３−−−０−１または−Ｓ　−；　Ｒ，および１（
２は独立して水素、ハロゲン、（Ｃ，、、）アルコキシ
、ハイドロキシ、アミ八（ｌンノ （Ｃ１−４）アルキルアミノジ（Ｃ１−４）アルキルア
ミノ、メルカプト、または（Ｃ１−４）アルキルチオ；
１（３は水素、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−５）ア
ルケニル、アリールまたはアラルキル基を示す。

Ａはまた下記式■て表わされる基： に５ を示し、式■においてに４からＲ７まではそれぞれ独立
して水素、アミ八ニトロ、（ＣＩ、’）アルキルアミへ
ジ（Ｃ１−４）アルキルアミ八ハロゲン、（Ｃ１−４）
アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アル
カノイルアミノまたはピロリル基を示す。ただし、Ｒ４
とに５との少なくとも１個は水素以外の基とする。

Ｂは−０−または−ＮＨ−を示す。

Ｄは下記式■で表わされる基： （２０） を示し式■においてｎは２，３または４；に８は水素、
（Ｃ１−７）アルキル、（Ｃ３−５”アルケニルまたは
アラルキル基を示す。

或いはまた、Ｄは下記式■で表わされる基：を示す。

ただし、式１において、（１）Ａが式■［の基、ＢがＮ
Ｈ−である時はＤは式■の基；　（ＩＩ）　Ａが式ＩＩ
Ｉの基でそのに４が水素、またはＲ４がハロゲンまたは
アルキルでに５〜に７にハロゲンまたは水素を選び、目
、つＢか−０−１Ｄが式■の基である時はｎは３または
４　；　ｌＤ　Ａが式ＴＩＴ（７）基、Ｒ４−Ｒ７のい
ずれか１個がアルコキシ基、Ｄが式■の基である時は、
その他のに４〜に７の１個が水素とアルコキシ以外の基
、またはＲ４〜Ｉ（７の弔に２個だけがアルコキシ基；
　（ｔｖ）　Ａが式■の基でそのＲ４がアルキルまたは
ハロゲンの時は、Ｂは一〇−である。〕 で示される化合物、およびそれらの酸付加塩およひ第４
級アンモニウム塩を提供する。

アルキルとしてはメチル、エチルまたはプロピル基のい
ずれでも好ましい。アルコキシル基はメトキシまたはエ
トキシ基が望ましく、アラルキル基はアリール（Ｃ１−
４）γルキル基が都合よい。アルケニル基は・アリルま
たはメタリル基が好ましい。

芳香族アリール部分としては未置換のフェニル基、また
は（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチル基、ノ１０ゲン
、例えばフッ素、水酸基、または（Ｃ１−４）アルコキ
シ、例えばメトキシ基によって、１または２個の置換基
をもつフェニル基が望ましい。置換芳香族アリール基と
してはモノ置換体の方が好ましい。アラルキルはベンジ
ル基が都合よく。ノ＼ロゲンはフッ素、塩素、臭素また
はヨー素である。

Ａは式■の基が都合よい。

式■の基において、カルボニル側鎖は核の２゜３．４．
５．６または７位の環炭素原子に付けてよいが、４およ
び５位が好ましい。最も好ましいカルボニル基の位置は
Ｘを含む環の特に３位である。好ましいＡはインドール
基である。

ｋｌは核の４．５．６または７位の環炭素原子に付けら
れるが、５位が好ましく−−は核の２または３位の環炭
素原子に伺けられる。例えばＩ匂が２位にあってハイド
ロキシ基またはメルカプト基である時の互変異性体も式
■に含まれる。

Ｒ３は水素またはアルキルが都合よい。ｎは３または４
がよく−３の方がより望ましい。

式■の基において望ましいのは １（がハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルアミノ基タは（
ＣＩ−４）アルコキシ； に５がハロゲンまたは水素； Ｒ６が水素、アミ八ニトロ、（Ｃ１−４）アルキルアミ
ノ、またはジ（Ｃ１４’）アルキルアミノ−ハロゲンま
たはｌ−ピロリル； Ｒ７が水素またはハロゲン； てあり、Ｒ６は水素、ハロゲンまたはピロリル基以外が
都合よい。式■の基において、Ｒ７はハロゲン、好まし
くは塩素またはヨー素、特に塩素が好ましい。

式■の基の他の例としては、３．５−ジメトキシ（２３
） フェニル、３，５−ジメチルフェニルおよび特に３゜５
−ジクロロフェニル基が含まれる。またこれに代えて式
■の基として３−クロロ、３−メチルまたは３，４．５
−トリメトキシフェニル基でもよい。

式■の基には異なる配置が存在する。例えば、Ｂ部分が
結合する窒素と炭素とを含む６員環（以下ピペリジン環
という）は椅子型または母型の配置または中間型の配置
をとる。

Ｂ部分に２個の異なる立体配置がある。ピペリジン環の
炭素原子を通して平面を画き、これを参照して■の基の
配置を考えることにより理解することができる。窒素原
子は平面の上側にあり、アルキレン架橋は平面の下側に
ある。Ｂ部分が平面の下方でアルキレン架橋と同側にあ
る時はα−配置をもつ。この配置はエンド配置であり、
またトロピン等の配置に対応する。Ｂ部分が平面の上方
で窒素架橋と同側にある時はβ配置をもつ。これはエキ
ソ配置であり、またプソイドトロピン等の配置と対応す
る。以下エキソ／エンドの命名法を用いる。エンド異性
体の方が望ましい。

（２４） Ｒ８はアルキルであって特にメチル基が好ましい。

式■の基にはまたキヌクリジニル基が知られている。３
−または４−キヌクリジニル基が都合よく、特に３−キ
ヌクリジニル基がよい。

化合物の１群は式Ｉ、ａ： に５Ｐａ 〔式中、Ｒ４Ｐａはハロゲン、（Ｃ１−４）アルキルア
ミンまたは（Ｃ，−４）アルコキシ基に５．ａは水素 Ｒ６Ｐａはアミ／−（Ｃ，、）アルキルアミノまたはジ
（Ｃ１−４）アルキルアミノ基 に７．ａは水素またはフッ素、塩素または臭素に８Ｐａ
は水素−（Ｃ０−７）アルキルまたはアラルキル基であ
る。〕 の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

化合物の他の１群は安息香酸のインペレチェリン（ホモ
トロパン）エステル類−特に式■Ｐｌ）二に５Ｐａ （式中、Ｒ４Ｐａ−Ｒ５Ｐａ、に６Ｐａ−Ｒ８Ｐａ　　
は先に定義した通りであり、Ｒ７Ｐｂは水素またはハロ
ケンである。） の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

瑠 ３ （式中、遊離原子価は縮合環のいずれかに付属し、ｎ′
は２または３、ｋｌ、Ｒ２、Ｒ３およびに８は先に定義
した通りである。） の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

（２７） 化合物の他の１群はインドールカルボン酸のトロピンま
たはイソペレチェリン（ホモトロパン）エステル類、特
に式ＩＱ＋）’ ］（３ｑ　＋） 〔式中、遊離原子価は縮合環のいずれかに付属し、ｋ１
□ｂおよびＲ，９，）はそれぞれ独立して水素、ハロゲ
ンまたハ（Ｃ１−４）アルキル−Ｒ３ｑ　ｂは水素また
は（Ｃ］−４）アルキル、ｋ８Ｑｌ）は水素または（Ｃ
１−７）アルキル、ｎ′は先に定義した通りである。〕 の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

更に化合物のもう１群はインドールカルホン酸のトロピ
ンおよびイソトロピン（ホモトロパン）アミドであって
、特に式■９ｃ： （２８） ３ 〔式中、遊離原子価は縮合環のいずれかに付属し、ｋ２
ＱＣは先に定義したＲ２のうち（Ｃ１−４）アルコキシ
およびヒドロキシ以外の基であり、ｎ′、ｋｌ、Ｒ３、
Ｒ８は先に定義した通りである。〕の化合物、およびそ
れらの酸°付加塩および第４級アンモニウム塩を特徴と
する。

化合物の他の１群は安息香酸のキヌクリジニルエステル
であって、特に式’ｓａ　’ に５Ｐａ （式中−に４，３、Ｒ５，ａ、に６．ａおよびに７Ｐａ
　は先に定義した通りである。） の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

更に化合物のもう１群は安息香酸のキヌクリジニルアミ
ドであって−特に式’ｓｂ　’に５ｐａ （式中、Ｒ４Ｐａ−Ｒ５Ｐａ−Ｒ６，ａおよび１（７，
ｌ）は先に定義した通りである。） の化合物、およびそれらの酸付加塩および第４級アンモ
ニウム塩を特徴とする。

本発明は更に、適当なジ炭素環式または複素環式カルボ
ン酸または安息香酸またはそれらの反応性酸誘導体、或
いはまたそれら酸の前駆体または誘導体と、適当なアル
キレン架橋ピペリジルアミンまたはピペリジツールまた
はその前駆体との縮合方法と、または必要に応じ、合成
したピペリジルエステルまたはアミド、またはそれらの
酸付加塩または第４級アンモニウム塩を、所望のピペリ
ジルエステルまたはアミドまたはそれらの酸付加塩また
は第４級アンモニウム塩に転換し、得られたピペリジル
エステル たはそれらの酸付加塩または第４級アンモニウム塩とし
て回収する方法とを含む本発明化合物の製造方法を提供
する。

特に本発明は一式丁の化合物並びにそれらの酸イ・１加
塩または第４級アンモニウム塩に関し、下記の手段を含
む製造方法を提供する。即ち２１）下記式■： Ａ−ＧＯ−０１（　　　　　　　　　　　ＶＩ（式中、
Ａは先に定義した通りである）の適当な化合物或いは反
応性に富むその誘導体、または酸の前駆物質または誘導
体と、下記式■：Ｉ■Ｂ　−　Ｄ　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　ＶＩＩ（式中、ＢおよびＤは
先に定義した通りである）の適当な化合物またはその化
合物の前駆物質とを縮合する手段。または ｂ）第２級アミン基を持つ式■の化合物をアルキル化し
、第４級アミン基を持つ式１の化合物を製造する手段。

または （３１） Ｃ）式■の化合物の保護型を脱保護し、式■の化合物を
得る手段。または ｄ）式■においてーＡが式１丁の基でありに２力Ｓ水素
である化合物をハロゲン化してーＲ２が７１０ゲンであ
る対応する化合物を１１ｆる手段。またはｅ）式■にお
いて、八か式■の基でありに２カ’＋ｔ−ロゲンである
化合物をアルコキシル化して、■（２がアル　−コキシ
ル基である対応する化合物を得る手段。および、 生成した式■の化合物それ自体、またはその酸付加塩ま
たは第４級アンモニウム塩として回収する手段を含む。

アミドおよびエステルを得る本発明の縮合方法は類似化
合物で行なわれる通常の方法により遂行される。

例えば、特にアミド類の製造にはカルホン酸基は反応性
に富んだ酸誘導体の形で活性化される。

Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾールとの反応により中間
体カルボン酸イミタゾリドを作ることによって、または
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドとの（３２） 反応により、適当な反応性に富んだ酸誘導体を作ること
ができる。またその代わりとして、例えばオキサリルク
ロライドとの反応によって作られる酸クロライドを用い
てもよい。

エステルの製造にはアルコールを、例えはリチウム塩が
好ましいがアルカリ金属塩の形で使うとよい。このよう
な塩は、例えばテトラヒドロフラン中でｎ−ブチルリチ
ウムをアルコールと反応させる如く、常法により作るこ
とかできる。必要ならは、特にアミド類の製造の場合、
例えばピリジンまたはトリエチルアミンの如き複素環式
または第３級アミンを存在させてもよい。

適当な反応温度は約−１０°〜約１０°Ｃである。

ＢがＮｌ（でＤが式■の基の化合物の場合、反応温度は
例えば煮肌メタノールまたはエタノール中で、例えば約
１００°Ｃまて上昇させてもよい。

その他の不活性有機溶媒として適当なものには例えはテ
トラヒドロフランやジメトキシエタンか挙げられる。

（３３） これらの反応中で、式■の基の置換体をもつＢのエンド
またはエキソ配置はそのままに保たれるものと信じられ
る。式■の化合物はもし望むならば、エンドとエキソ異
性体の混合物として反応させ、例えばクロマトグラフィ
ーまたは結晶化によって純粋なエンドまたはエキソ異性
体を分離してもよい。

発明化合物は他の発明化合物に、例えば常法により転換
できる。ある種の相互転換はｂ）、Ｃ）、ｄ）およびＣ
）の工程に例示される。

ｂ）工程のアルキル化反応は常法により行なわれる。い
ずれの遊離アミノ基もアルキル化され、特に式■のうち
Ｘ−ＮＨの化合物類はアルキル化される。アルキル化反
応の好適条件はナトリウムアルコレートの存在でハロゲ
ン化アルキルによる反応で行なわれる。適当な温度は約
−５０〜約−３０℃である。

Ｃ）工程の脱保護反応は、例えば式■の基でＲ８−Ｈの
如き第２級アミノ基をもつ化合物またはに６−Ｎｌ−１
２の如き第１級アミノ基をもつ化合物（３４） の製造に特に適している。

例えば、式■の化合物でに８がベンジルの如き第２級ア
ミン保護基で置換されている保護型を作ってもよい。ベ
ンジル基は水素添加の如き通常の方法により脱離し、Ｒ
８が水素である対応する式■の化合物を生成することが
できる。

適当な水素添加反応は活性炭付パラジウムの存在で室温
または僅かに温度を上昇させて行なわれる。溶媒として
は酢酸、酢酸エチルまたはエタノールが適している。

Ｒ６の第１級アミン基はＮ−ベンジルオキシカルボニル
基などにより保護してもよい。この基は上記と同様な水
素添加反応により脱離される。ベンジル基がある場合、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基は通常まず最初に脱離
されるので、この基は選択的脱離反応に適している。

またアミン基はニトロ基の形にしてもよい。これは鉄と
塩酸の如き常法によって選択的に還元することができる
。

ｄ）工程によるハロゲン化反応は常法に従って行なわれ
る。例えばＮ−クロロ−サクシンイミドを用いることに
よりクロール化される。このような反応はクロロホルム
中に懸濁して行なわれる。

代わりにＮ−ヨードーサクシンイミドを用いた反応では
ヨード化が行なわれる。

ｅ）工程による反応性ハロゲンの置換は、例えば室温で
最低１０〜２０時間、適当なアルコールと反応させる如
き常法により行なわれる。

もし望むなら、出発物質の前駆物質を使用してもよい。

そのような前駆物質は常法により出発物質に転換できる
が、その代わりに、本発明方法は前駆物質とその他の出
発物質または複数の物質またはその前駆物質を用いて行
なわれる。生成物質は常法により、例えば前駆物質を出
発物質に転換した条件と同じ反応を用いることにより発
明物質（こ転換される。典型的な前駆物質には例えばア
ミン基が一時的に保護されるような出発物質の保護型式
が含まれる。

発明物質は通常の方法で分離し精製することができる〇 （３５） 出発物質の製法に関する限り、よく知られているもの、
またはよく知られている化合物と類似の方法、本特許中
例えば実施例に記載した方法と類似の方法、または類似
物質の製法としてよく知られている方法により製造され
るものについては特に記載していない。

式■の化合物で、そのＢが−Ｎ）Ｉ−１Ｄが式ＩＶの基
でそのｎが４である化合物類は新規であり、本特許の一
部をなしている。これらの化合物は種々の一般的開示の
中に入る（こもかかわらず、今まで個々に示唆されたこ
とが一度もなかった。

それらの化合物は、例えば興味ある薬理的性質を有し、
例えはセロトニンＭ拮抗物質として従来未知であり、ま
た更に後（こ示す如き他の活性を有するアミド類製造の
中間体として有用である。

これら式■の化合物は、他の式■のＢが−ＮＨ−である
化合物の如く、例えば対応するオキシムを還元すること
により製造できる。式■のＢが→−である化合物は常法
の如く対応するケトンを還元することにより製造できる
。

（３６） 上記のすべての還元は、例えば白金による接触水素添加
反応（主としてエンド異性体を生ずると信じられる）、
例えばナトリウム／アミルアルコールまたはブタノール
によるブボー・プラン（Ｂｏｕｖｅａｕｌ　ｔ　−Ｂｌ
　ａｎｃ　）反応（主としてエキソ異性体を生ずると信
じられる）、またはアルミニウム・ハイドライド法また
はナトリウムボロハイドライド法（しばしばエンド／エ
キソ異性体混合物を生じる）により行なわれる。

エキソおよびエンド異性体混合物はすべてクロマトグラ
フィー法により分離される。

発明化合物の遊離塩基型は塩の形に変えられる。

例えば酸付加塩は適当な酸と反応せしめ常法により製造
でき、逆もまた同様である。塩を作る酸として適当な酸
は塩酸、マロン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸
、フマーレレ酸、メタンスルホン酸、蓚酸および酒石酸
が含まれる。本発明化合物の第４級アンモニウム塩は例
えばヨー化メチルと反応させるように常法により製造さ
れる。

以下の実施例におけるすべての温度は摂氏で表わされ、
未補正である。すべての核磁気共鳴スペクトルの値はＰ
ｐｍで示す（テトラメチルシラン＝Ｏｐｐｍ）。

命名法 エンド−８−メチル−８−アサ−ビシクロ〔３゜２．１
〕オクト−３−イル−トロピルまたはα−トロピル エキソ−８−メチル−８−アザ−ビシクロＣ３，２゜１
〕オクト−３−イル−プソイド−またはβ−トロピル エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ［、３，３゜
１〕ノン−３−イルーイソペレチェリニルまたはα−ホ
モトロノぐニル エキソ−９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３，３゜１
〕ノン−３−イルーβ−インペレチェリニルまたはβ−
ホモトロパニルまたはプソイドペレチェリニル １〜アサ−ビシクロ［２，２，２１オクチル−キヌクリ
ジニル 実施例Ａ−２；　Ａ−３；およびＢ−５の標題化の化合
物の立体配置は特に述べない限り純粋なものを用いた式
■の出発物質の立体配置に従うものと信じられた。

表中、６立体配置”と題した列は’Ｂ−Ｄ群の立体配置
をエンドまたはエキソで示したものである。

“製法”と題した列は製造方法を記した八−系列の実施
例のナンバーを示した。

使用略字： ］ＩＩ−Ｉ　　−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチ
ルアミノフェニル ｍ−ＩＩ　　＝２−メトキシ−４−ジメチルアミノフェ
ニル ＩＩＩ−ｍ　　＝４−アミノ−５−クロロ−２−メトキ
シフェニル Ｍ−］Ｖ　　−４−アミノ−２−メトキシフェニルＩＩ
Ｉ−Ｖ　　＝３−ヨード−２−メトキシフェニル−４−
メチルアミノフェニル Ｉ［−ＶＩ−５−クロロ−２−メトキシ−４−ジメチル
アミノフェニル （６ソノ ■−■　−２−クロロ−４−アミノフェニル■−■　＝
３−ヨード−４−アミノ−２−メトキシフェニル ＪＩＩ−ＩＸ＝２−メトキシ−４−メチルアミノフェニ
ル ＩＩＩ−Ｘ　　＝２−クロロ−４−ニトロフェニルｌｌ
ｌ−Ｘｌ−４−ブロモ−２−メトキシフェニル］１［−
ＸＩ　−３，５−ジクロロフェニル間１■−５−クロロ
−２−メトキシ−４−（１−ピロリル）フェニル ＩＴ−ＸＩＶ＝２−メトキシ−４−（１−ピロリル）フ
ェニル ■）酸性マレイン酸塩 ２）酸性マレイン酸塩 ３）分解 ４）ビス〔ベース〕フマレート ５）対応する４−二トロ化合物を還元して得る６）臭化
水素酸塩 ７）イミダゾリル中間体を経由して ８）エキソ型はＨＮ、Ｍ、Ｒ，で約５．１５　ｐｐｍに
Ｃ−（４０） ３Ｈブロードマルチプレツト。エンド型は５゜Ｉ　ＰＰ
ｍにＣ−３Ｈダブルトリプレット。エキソアルコールは
シリカゲル−ＣＩ−Ｉ２６１２１５％Ｃ■］３０Ｈ１５
％ＮｌＩ４０Ｉ−■　　溶媒によりエンド異性体より前
に溶出される ９）酸性蓚酸塩 １０）ピリジンの代わりにトリエチルアミンの存在で 実施例　Ａ−１：Ｎ（エンド−９−メチル−９−アザ−
ビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）インドール−
３−イルカルボン酸アミド、別称Ｎ−（３α−ホモトロ
パニル）−インドール−３−イルカルボン酸アミド（ａ
法） （式■の化合物中、Ａ＝３位で結合する■；Ｒ工＝に２
二Ｈ；　　Ｘ＝ＮＨ；　ＴＳ＝ＮＨ；　Ｄ−］Ｖ、α配
置；　ｎ　＝　３　；　Ｒ，、＝　ＣＩＴ３）ａ）イン
ドール−３−イルカルボン酸クロライド乾燥インドール
−３−イルカルボン酸３２．２ｇ（０，２Ｍ）を無水メ
チレンクロライド１５０ｍ１に懸濁する。蓚酸クロライ
ド２６＋＋＋ｌ（０，３Ｍ）をｆｆｉ拌混合液へ２０℃
、３０分間で加える。ガスが発生する。混合液は２０℃
で３１／２時間攪拌する。ヘキサン１．５０　ｍｌを加
える。混合液を更に２０分間攪拌し、生成した標記化合
物を諷取し、メチレンクロライド／ヘキサン１：１で洗
浄し、減圧下ζこ２０℃で乾燥しベージュ色の結晶を得
る。融点１３５−１３６°（分解）。氷晶は精製するこ
とな（次の反応に用いる。

１））９−メチル−９−アザ−ビシクロ（３，３，１Ｅ
ノナン−３−オンオキシム（別称３−ホモトロパノンオ
キシム） 酢酸ナトリウム１７６ｇ（２，１５Ｍ）とヒドロキシル
アミン塩酸塩１５０ｇ（２，１，５Ｍ）とを乳鉢中で薄
い糊状になるまでつき砕き、メタノール１リツトルで抽
出し、塩を諷去し、ρ液をエンド−９−メチル−９−ア
ザ−ビシクロ［３，３，１］ノナン−３−オン（３−ホ
モトロパン）９９．５ｇ（０，６５Ｍ）で処理する。オ
キシムが１０分後から結晶し始める。混合物を更に４時
間２０℃で攪拌する。反応終了後、混合物を減圧下に濃
縮し、残（４３） ツブロバノールを含むクロロホルムで抽出する。

有機層を分取し少量の水で洗い、硫酸す１−リウムで乾
燥後濃縮して標記化合物を得る。融点１２６−１２７°
（トルエン／ヘキサンから再結晶）。

Ｃ）　　エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３
，３，１〕ノン−３−イルアミン（別称３α−アミノ−
ホモトロパン） 濃硫酸５０．５　ｍｌ　（０，９５Ｍ　）の無水テトラ
ヒドロフラン２００ｍ１溶液をリチウムアルミニラムノ
１イドライド７３ｇ（１，９Ｍ）の無水テトラヒドロフ
ラン９００．ｄ冷溶液ｌこ攪拌しつつ一１０℃で２時間
以内に加える。混合液を一夜放置する。エンド−９−メ
チル−９−アザーヒンクロ［３，３，１］ノナン−３−
オンオキシム８０ｇ（０，４−７５Ｍ）の無水テトラヒ
ドロフラン１．４リツトル溶液を混合液に３０°で攪拌
しつつ３０分間で滴下し、更に４０で３時間反応せしめ
る。反応終了後、反応混合液ヲ１００に冷却し、水１５
０　ｍｉのテトラヒドロ７ラン１５０ｒｎｌ混合液を注
意深く加える。混合液（４４） を３０℃で１時間攪拌する。生成した結晶をρ去する。

ρ過残渣はメチレンクロライドおよびエーテルで洗う。

有機層を合わせ蒸留することにより標記化合物（沸点１
．１５−１１９°）を得る。

（よく理解されるように、還元により主にエンド体が与
えられる。８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，
１：］］オクタンー３−オンオキシの同様の還元反応で
はエキソ体が得られる）。

ｒｌ）Ｎ−（エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ
［３，３，１］ノン−３−イル）インドール−３−イル
カルボン酸アミド エンド−９−メチル−９−アザ−ビシクロ〔３゜３．１
〕ノン−３−イルアミ７１５．４　ｇ　（０，１Ｍ）の
無水ピリジン５０ｍ１溶液をインドール−３−イルカル
ホン酸りｏライ）’１４．５ｇ（０，０８Ｍ）’（工程
ａで製造）の無水メチレンクロライド５〇−攪拌懸濁液
へ一り０℃〜Ｏ℃で滴下する。

得られた黄色の懸濁液を２０’Ｃに加温し、−夜攪拌を
続ける。反応終了後、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加え
る。混合液をメチレンクロライドで数回抽出し、以下常
法により処理する。標記化合物は３回再結晶して得られ
る。融点２４．７−２４．９（分解）。

実施例Ａ−２：インドールー３−イルカルボン酸エンド
−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２゜１〕オク
ト−３−イルエステル（ａ法）（式■の化合物中、Ａ＝
３位で結合するＴ［；Ｒ１＝Ｒ２−＝Ｈ；　Ｘ＝ＮＴＴ
　；　ｎ＝ｏ　；　Ｄ：■、α位置；ｎ−２；Ｒ８−Ｃ
Ｔｌ３） エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３゜２．１
〕オクタン−３−オール（トロピン）６．３５ｇ（４５
ｍＭ）の無水テトラヒドロフラン２０．、を溶液をブチ
ルリチウムの２モルヘキサン溶液１７−で００〜１０°
で処理する。混合液を更に３０分間攪拌する。ヘキサン
を減圧下（と留去し、代わりにテトラヒドロフランの対
応量を加えることによりリチウム塩を得る。

インドール−３−イルカルボン酸クロライド４．８ｇ（
２７ｍＭ）のテトラヒドロフラン２ｏｍｚ溶液をこの混
合液に加え、ベージュ色の懸濁液を２０℃で一夜攪拌を
続ける。混合液を常法通りメチレンクロライドと炭酸ナ
トリウムで分液処理し標記化合物の粗製物を得る。これ
をシリカゲル（２５０ｇｌｔ−で、１０％メタノールと
０．５％アンモニア水を含むメチレンクロライドを溶出
液としてクロマトグラフィーに付す。融点２０１°〜２
０２°（再結晶溶媒、メチレンクロライド／酢酸エチル
）。塩酸塩、融点２８３°〜２８５°（分解）。メトヨ
ーダイト、融点２８５°〜２８７°（分解）。

代わりにインドール−３−イルカルボン酸クロライ）；
’ヲＮ、Ｎ’−カルボニルジーイミダゾールと反応させ
ることによりイミダゾリドを生成させ、これを」−記の
リチウム塩とテトラヒドロフラン中で１０°〜１５°で
反応させることもできる。

ノ［ｉ（迷−必」二支：１−メチル−Ｎ＝（エンド−９
−メチル−９−アザ−ビンクロ［３，３，１］ノン−３
−イル）インドール−３−イルカルボン酸アミド、別称
１−メチル−Ｎ−（３α−ホモトロパニル）−インドー
ル−３−イルカルボン酸アミドＩＩ　；　Ｒ１＝Ｒ２−
Ｈ、Ｘ＝ＮＣＨ３，Ｂ＝ＮＴＴ　、　ｌ）：＝■、α位
置；　ｎ　＝　３　；　Ｒｓ””　、ＣＴ（３）乾燥液
体アンモニア１７〇−中に一５０°でナトリウム０．４
６ｇ（２０ｍＭ）を溶かし、コｉｔ　ニ無水エーテルで
希釈した無水エタノール１．３ｍ１（２２，５ｍＭ）を
滴下処理する」生成したす）　ＩＪウムエチラートの無
色懸濁液を一５０°で１５分間攪拌スル。Ｎ−（エンド
−９−メチル−９−アザ−ビシクロ−［３，３，１］−
ノン−３−イルカルボン酸アミド４．４６　ｇ　（１５
ｍＭ）をこれに加え透明な液が得られる。混合液を一５
０°で１０分間攪拌し、ヨー化メチル１．２５ｍｌ（２
０ｍＭ）の無水エーテル４−溶液を加える。

混合液は更に一５０°で４１．／２時間攪拌する。反応
終了後、アンモニアを減圧下で除去する。残渣にメチレ
ンクロライドと水を加えて分液し、常法に従い処理し無
色の泡状物を得る。これを５％メタノール／３％アンモ
ニアを含有するメチレンクロライドの溶出液を用いてシ
リカゲル１．２０ｇＪ−で（４７） クロマトグラフィーに付し、標記化合物を酸から溶出す
る。融点２１０°〜２１２°（再結晶溶媒、酢酸エチル
／メタノール）。塩酸塩、融点２９５〜２９７°　（分
解）。

本化合物はまた１−メチル−インドール−３＝イルカル
ボン酸から出発して実施例１と同様の方法で別途製造さ
れる。

実ｍ例Ａ−４：　５−フルオロ−１−メチル−インドー
ル−３−イルカルボン酸エンド−９−アザ−ビシクロ［
３，３，１］］ノンー３−イルエステル別称（Ｎ−デス
メチル−３α−ホモトロパニル）−５−フルオロ−１−
メチル−インドール−３−１ルカルボン酸エステル（Ｃ
法）（式Ｉの化合物中、Ａ−３位で結合するＩＴ；　Ｒ
，＝　５−Ｆ　；　Ｒ２＝ＴＩ　；Ｘ　＝＝　ＮＣＩ（
３：　Ｒ＝＝　−〇−；　Ｄ　二ＴＶ、α−配置；ｎ−
３；Ｒ８−Ｉ（） エタノール２００　ｍｌ中で、５−フルオロ−１−メチ
ル−インドール−３−イルカルボン酸エンド−９−ベン
ジル−９−アザ−ビシクロ［３，３，１］］ノンー３−
イルエステル４．９ｆを、活性炭付（１０％）パラジウ
ム触媒１．５ｇや千キキ字の存在下に、室温常圧で水素
添加する。４５分後、水素約２３０−の吸収を終え、触
媒を酊去する。溶媒を減圧下に留去して標記化合物の結
晶性残留物を得る。融点１３０−１３１°。（エタノー
ル／少量のヘキサンより再結晶） 実施例Ａ−５：２−メトキシーインドリル−３−イルカ
ルボン酸（エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔
３，２，１）オクト−３−イルエステル、別称２−メト
キシ−インドール−３−イルカルボン酸トロピルエステ
ル（ｄ法およびｅ法）（式Ｉの化合物中、Ａ−３位で結
合する１１．：Ｒ１−１１；Ｒ２工２−ＯＣｉ（３；Ｘ
＝ＮＩ−Ｉ　：Ｂ工Ｏ；ＤユＩＶ、ａ位置；　ｎ　＝　
２　；　Ｒｓ　−ＣＨ３）Ｎ−クロロサクシンイミド４
ｇ（３０ｍＭ）の無水クロロホルム３０ｒｎｌの懸濁液
に撹拌シつつ２０°でインドール−３−イルカルボン酸
エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１
１オクト−３−イルエステル５．６８１　（２０ｍＭ）
を加える。混合液を３時間２０°で撹拌し、２−クロロ
−インドール−３−イルカルボン酸（エンド−８−メチ
ル−８−アザ−ビシクロＣ３，２，１１オクト−３−イ
ル）エステルの黄色透明な溶液を得る。

この黄色透明な溶液を無水メタノール１．０．４で処理
し、−夜装置する。常法に従い混合液にＩＮ炭酸ナトリ
ウム水溶液とメチレンクロライドを加えて分液し粗製品
を得る。これをシリカゲル（３０ｒへ１） イ音量）でクロマトグラフィーに利し１０係メタノール
および０５％アンモニア含有のメチレンクロライドで溶
出することにより標記化合物を得る。

融点２０４〜２０６°（エタノールより再結晶）。

実施例Ａ−６：３−ヨードーインドール−４−イ一 ルカルボン酸エンドー８−メチルーアザ−ピック／＼ 口［３，２，１’：ｌオクトー３−イルエステル（式Ｉ
の化合物中、Ａ＝４位で結合するＭ　：　Ｒ，＝　ｒｌ
：　Ｒ２＝３−１；Ｘ二Ｎ　ＩＩ　：　ｎ　＝−〇−；
　Ｄ　＝　ｉＶ　、α配置：ｎ＝＝２；Ｒ８＝Ｃｒ１３
）（ｄ法〕Ｎ−ヨードサクシンイミド２．４８　ｇ（１
１ｍＭ）を無水クロロホルム２００　ｍｌに懸濁せしめ
１５°で撹拌シつつ、インドール−４−イルカルボン酸
エンド−８−メチル−８−アザ−ピックロＣ３，２，１
〕オクト−３−イルエステル２．８４１の溶液を滴下し
て力旧える。混合液を更に３０分間２０°で撹拌する。

ＩＮ炭酸ナトリウム水溶液とメチレンクロライドを加え
て分液し、常法に従い処理することにより標記化合物を
イｎる。融点１６３−１６５゜（分解）（エタノールよ
り再結晶〕。本化合物はＣζすＡ ３−ヨード−インドール−４−イルカルボン酸力ら実施
例２に示した方法と同守の方法で作ることができる。

実施例Ａ−７：５−クロロー２−メトキシ−４−メチル
アミノ安息香酸】−アザ−ビシクロ［２，２゜２］オク
ト−３−イルエステル、別称５−クロロー２−メトキシ
−４−メチルアミン安息香酸キヌクリジン−３−イルエ
ステル（ａ法）（式Ｉの化合物中、Ａ、＝Ｉ［：Ｒ４二
〇Ｃｌ−Ｒ３；Ｒ５：■Ｉ；に６．、：ＮＴｌＣｌ−Ｒ
３：Ｒ７＝Ｃに　ｎ＝−０−；　ｎ＝３位で結合する■
〕 ａ）　　５−クロロ−４−メチルアミノ−２−メトキシ
安息香酸イミダゾライド Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール１２ｇを５＝ク
ロロ−４−メチルアミン−２−メトキシ安息香酸８ｇの
乾燥テ！・ラヒドロフラン３００　ｒｎ１ｍ液中に２０
〜２５°で撹拌しつつ加える。混合液を無水条件下に約
１時間撹拌し、溶媒を３５〜４５°で留去する。残７査
をメチレンクロライドにｍ解する。

混合液を２〜３回水洗し、硫酸マグネシウム上で（：）
ｌノ 乾燥し、濾過ｔｉ縮する。標記化合物はメチレンクロラ
イド／ヘキサンから結晶化する。融点１５２−１５４°
。

ｂ）　　５−クロロ−４−メチルアミノ−２−メトキシ
安息香酸１−アザ−ピックロ［２，２，２］］オクトー
３−イルエステ ■−アサービシクロ〔２，２，２〕オクタン−３−オー
ル（キヌクリジン−３−オール）５．５６９の無水テト
ラヒドロ７ラン１０　ｏ　ｍｌ溶液に乾燥窒素気流中０
°〜５°で撹拌しつつｎ−ブチルリチウム２７ｉ（１，
６モル）のヘキサン溶液を滴下する。混合液は更に１０
〜１５分間０〜５°で撹拌し、次いで５−クロロ−４−
メチルアミノ−２−メトキシ安息香酸イミダゾライドの
無水テトラヒドロフラン１００　ｍｌ溶液を加え、１時
間撹拌する。炭酸水素カリウム飽和水溶液５　ｍｌを加
え、溶液を傾阿する。

残渣をテトラヒドロフランで２回洗浄する。有機層を合
わせ硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過後、濃縮する。

１１製品をマロン酸の当量で処理し、標記化合物のマロ
ン酸塩を得る。融点１７０〜１７２゜（アセトンより再
結晶）。

実施例Ａ−８：４−アミーノー５−クロロ−２−メ１−
　＋　シ安息香酸エキンー８−アザービシクロ〔３゜２
．１〕オクト−３−イルエステル、別称４−アミノ−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸８−ベンジルプソイド
−ノル−トロピルエステル（Ｃ法）（式Ｉの化合物中、
Ａ＝Ｉ［ｒ；Ｒ４二〇ＣＴｌ３；Ｒ５−１Ｔ　：　Ｒ６
−Ｎｌ−Ｉ２；Ｂ７−Ｃｚ　；、Ｂ＝＝Ｏ：　ｐ＝■、
β−配置；ｎ−２；Ｒｓ−ベンジル〕ａ）４−（Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル）アミ／−２−メトキシ安息香
酸メチルエステル４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メ
チルエステル４２１９のトルエン６００ｍ／ｌ溶液をク
ロロギ酸フェニルエステル６０ｍ１と共に還流下に２ｂ
時間υ１コとうせしめる。溶液を冷却し、析出する標記
化合物を戸数する。融点１３７−１３８°。

１））４−Ｇ’Ｊ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸メチルエステル ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ−（５５） ２−メトキシ安息香酸メチルエステル６１．４ｇのクロ
ロホルム１リツトル溶液を２０°で撹拌シつつ塩素ガス
（硫酸に通して乾燥９１８ｇを２０〜２５分間で通じる
。反応混合液を減圧下に濃縮し、標記化合物の結晶を得
る。本市はそのまま次の反応に用いる。

ｃ）４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液２００　ｍｔをＢ法で製造した当該安息香酸メチ
ルエステル７２１ｇのジオキサン８００　ｍｔ溶液に撹
拌しつつ滴下して加える。混合液を２０時間撹拌し、有
機溶媒を減圧下に留去する。残渣（こ水を加えて溶解し
、３Ｎ塩酸でｐｉ−１５−６に補正する。標記化合物を
戸数し、水で洗う。融点１８２−１−８３°（メタノー
ルから再結合）。

ｄ）４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ〕−５
−クロロ−２−メトキシ安息香酸イミダゾライド 本化合物は実施例Ａ−７ａと類似の方法で製造（５６） する。

ｅ）　　４−（Ｎ−ヘア　シルオキシカルボニルアミノ
）−５−クロロ−２−メトキシ安息香酸エキソ−８−ベ
ンジル−８−アザ−ビシクロ［３，２，１〕〕オクトー
３−イルエステ ル化合物は実施例Ａ　−７１）と類似の方法で製造する
。

「〕　〕４−アミンー５−クロロー２−メトキン安息香
酸エキソ８−アザ−ビシクロ［３，２，１］］オクトー
３−イルエステ ル−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−ク
ロロ−２−メトキシ安息香酸５４ｇをエタノール１００
　ｍｔ中で活性炭付パラジウム０７ｇ（１０％）の存在
で、常圧下に５０分間（こ水素１当量を吸収せしめて水
素添加を行なう。混合液は濾過助剤（ハイフロス−パー
セル〕を通して濾過し、Ｐ液を濃縮する。残留物は５係
メタノール含有メチレンクロライドを溶出液としソリ力
ゲルクロマトグラフイーに付し、標記化合物を遊離塩基
型として得る。融点２４１−２４２°（臭化水素酸塩は
エタノール中ｌＴ１１ｒから作られる〕。

実施例Ａ−９：４−アミノー５−クロロ−２−メトキシ
安息香酸エキンー８−アザ−ビシクロ〔３゜２．１］オ
クト−３−イルエステル、別称４−アミノ−５−クロロ
−２−メトキシ安息香酸プソイドツルートロピルエステ
ル（Ｃ法） （式Ｉの化合物中、Ａ＝１１Ｔ；Ｒ４二〇Ｃｌｌ３；Ｒ
５：Ｈ：Ｒ＝　Ｎ１１２；　Ｒ７ゴＣｌ；Ｂ二０ａｒ）
ユＴＶ、β−配置；ｎ−２：Ｒｓ　＝　Ｉ−Ｉ　） ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミン）−５−ク
ロロ−２−メトキン安息香酸エキソ−８−ベンジル−８
−アザ−ビシクロ［３，２，１］］オクトー３−イルエ
ステル８．４を酢酸エチルまたは酢酸２５０ｄ中で活性
炭付１０％パラジウム１２ｇの存在下に常圧２０〜２５
°で２時間水素添加を行なう。混合物は濾過しく例えば
Ｈｙ　ｆ　ｌ　ｏを通して〕、Ｐ液を蒸発乾固し、残留
物をメチレンクロライドに溶解する。

有機層をＩＮ水酸化ナトリウム水溶液、次いて水で洗い
、硫酸マグネシウム上で乾燥後、濃縮する。生成物はメ
チレンクロライド」−５％メタノールおよび゛メチレン
クロロライド＋２０％メタノールを用いシリカゲルを用
いてクロア１−グラフィーに月す。標記化合物は塩酸塩
として結晶化する。

融点２５８−２５９°（エタノールから再結晶）実施例
Ａ　−１０：インドールー４−イルカルボン酸エンド−
８−メチル−８−アザ−ビンクロ〔３２，１〕オクト−
３−イルエステル、別称インド−△ ４−イルカルボン酸トロピルエステル （式■の化合物中、Ａ＝４位で結合した■；に□：＝４
２；１７　；　Ｒ３−ＮｔＩ　：　ｎ＝ｏ　：　Ｄ、、
、ＩＶ、α−配置；１１−２；に８−ＣＩ−１３） エンド−８−メチル−８−アザ−ビシクロ〔３２１〕オ
クタン−３−オール（トロピン）７ｇ（５０ｍＭ）の無
水テトラヒドロフラン１５ｍｔ、ｍ液に２モル濃度のブ
チルリチウムのヘキサン溶液２０ｍ／（４０ｍＭ）を１
０〜１５°で滴下処理する。

混合液を２０°で３０分間撹拌し、次いでヘキサンを留
去して全量約１０ｍ１になるまで濃縮することによりリ
チウムエルレートが得られる。テトラヒドロフラン１０
ｒｎ！、を追加する。

乾燥インドール−４−イルカルボン酸４８ｇ（３０ｍＭ
）の無水テトラヒドロフラン１５ｍ１溶液をＮ、Ｎ’−
カルボニル−ジイミダゾール５．８Ｆｌ（３６ｍＭ）で
少量づつ処理する。混合液を２０６で９０分間放置し、
次いてリチウムエルレートを滴下して加える。生成する
懸濁、夜を２０°Ｃで一夜撹拌し、メチレンクロライド
／少沿のイソプロノぐノールと１Ｎ炭酸すｌ−ＩＪウム
水溶液を加えて分液する。有機層を洗浄し硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発乾固することにより標記化合物を得
る。融点２２０−２２２°（分解）（エタノールより内
−結晶）実施例Ａ−１１：インドールー４−イルカルボ
ン酸エンド−９−アザ−ビシクロ［３，３，１］ノン−
３−イルエステル、別称３α−ホモトロパニルインドー
ルー４−イルカルボン酸エステル（式■の化合物中、Ａ
＝＝４位で結合したＩＩ；Ｘ＝ＮＨ：Ｒ１二Ｒ２＝Ｈ；
　Ｒａ二Ｎ　ｔＴ　、　Ｂ二〇；Ｄ−■、　α配置；ｎ
−＝＝３：に８−ＣＩ■３）（ａ法）３〕　　エンド−
９−メチル−９−アザ−ピックロ〔（５９） ３．３１〕／ナン−３−オール７．６５　ｇ（５３ｍＭ
）の無水テトラヒドロフラン１５ｍ１溶液に２モル濃度
のブチルリチウムヘキサンｇ７（１−２０ｍＡ　（４０
ｍ　Ｍ　）を１０〜１５°で滴下処理する。生成した混
合物を２０°で３０分間撹拌する。次いでヘキサンを蒸
発せしめ、代わりにテトラヒドロフランを加えてリチウ
ム塩の溶液を作る。

”）　　乾燥インドール−４−イルカルボンＭ４．ｌｌ
（３０ｍＭ）の無水テトラヒビ０フラン１５ｍ／溶１夜
にＮ、Ｎ’−カルボニル−ジイミダゾール５．８５ｇ（
３６ｍＭ）を室温で分割して加え処理する。ガスの発生
終了後、溶液を２０°で９０分間静置し、次いで」１記
リチウム塩を１０〜１！５°で滴下処理する。生成した
懸濁液を２００で１５時間撹拌せしめた後、メチレンク
ロライド／少量のインプロパツールとＩＮ炭酸ナトリウ
ム水溶液を加えて分液処理する。有機層を水洗後、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固することにより標記化
合物を得る。

ｍＡ１８９−１．９０°（エタノールより再結晶）。

（６０） 以下、その１）が弐■の化合物である式Ｉの化合物を製
造した二一 興 州　−−、。　。　、　−８。　−−。

部 Ｃ囚　　へ　　の　　ω　　の　　の　　ω　　の　　
の　　ω　　寸　　寸、乏　ラ　。。。。ラ　架　。駈
　架　。

甥　１１１１１１１１１１１１ ば　に）　ｃｏ　　に）　ω　ω　ω　ω　に）　ω　
に）　ω　（１）州　。　。　、Ｄ＋　　＋　　？−１ 都　　　　８ 桶　　　へ　の　の　へ　へ　へ 仁 田 ３ （６５） Ｅ　　　０　　０　　０　　０　　０　　０　　０　　
０　　０　　０　　０　　００　　＋　　へ 匣　　−囚　　ω　　寸　　ｚ　　　（Ｄ　　　ｔ−ω
　　■　　−−−習　１１１１１１１１１１１１ １１１Ｋ　　に）　ω　に）　ω　に）　ω　ω　−に
）　の　に）　に）（６６） ｇ　　０　０　０　０　０　０　０　　架　東　ラ　チ
　架値　呻　ω　に）　ω　に）　に）　に）　−呻　
に）　に）　呻Ｄ系列の実施例 」二に記した方法と類似方法で以下の、その人が式■［
の基であり、Ｄが式■の基である化合物を製造したニー 実施例　Ａ　　　　Ｂ　　ｎ　　ＲＢ　　立体配置　融
点　　製法Ｉ）１　　ｍ−ｆ　　　０　２　　Ｃ）Ｉ３
　　エンド　１９３−１９り°１）７１）−２１１Ｉ−
Ｉｆ　　　。２．７ジいエキソ　、□２−１１４”２）
７１）−３ｌｌｌ−１ｆｆ　　　　０　　２　　　Ｇ（
３エンド、　　１５４−１５！５”’　　　７１）−４
ｌｌｌ−ｌｆｆ　　　Ｏ２ＨＩ７ト１６８−１６９”’
　　９１）　−５１ｒ　−ＴＶ　　　　０　　２　　　
　　Ｈｚ−７１”　　　１８４．−１８５”　　　９Ｄ
−６ｍ−ヤ　　。　２　　　Ｈエキソ　、６６−□６７
””　　９Ｄ　　７　１１Ｔ−ＩＶ　　　Ｏ２ＣＨ３エ
ンド　２４５−２４６°４）７Ｄ８　１１ｒ−ＶＴ　　
　Ｏ２ＣＨ３エンド　１４６−１４ｆ′２）　７Ｄ−９
１Ｌ−Ｖｌｌ　　　Ｏ２ＣＨ３ｘ７ト２１０−２１１”
５）７ｒ）−１０、’ｌトＶｌｌｌ　　　０　２　　　
ＣＨ３ｘ７ト２１６°６）７ｒ）−１１ｍ−Ｖ　　　Ｏ
３ＣＨ３エンド　１６４−１６６°　　　７Ｉ）−１２
ＭＦ−■Ｘ　　０３　　ＣＨ３エンド　１６３−１６４
°　　　７Ｄ−１３１１１−Ｘ　　　Ｏ２ＣＨ３エンド
　　　　　　　　　　　７Ｄ　−１４ｍ　−ＸＩ　　　
Ｏ２Ｇ（３エンド９１−９２°　　　　７Ｄ−１５１ｆ
ｆ−■　　０３ＣＨ３エンド　　　　　　　　　　７実
施例　Ａ　　　　　ＢｎＲＢ　　　立体配置　融点　　
　製υヨＤ−１６＠−Ｘｍ　Ｏ２ＣＨ３ｘ７１１．１５
８−１．５＜ｆ”　　７Ｄ−４７ｆｔＪ−ＸＩＶ　０２
　Ｑ１３　ｘ’Ａ’　１５９−１６（ｆ”　　７ｒ系列
の実施例 以下、そのＡが式■１または式■の基で、■）が弐■の
基である式Ｔの化合物を製造したニー実施例　Ａ　　　
　　　　Ｂ　　Ｉ）置換位置　融点　　　　製法。４）
３） Ｅ−１インドール−３−イル　０　　　３　　　　　　
２１９−２２１　　　　　７Ｅ−２ｍ−ＩＮＩＩ　　３
　　　　１４５−１４７’１５４−１５６””　　７・ Ｅ−３ＴＩＴ−■　　　　０　３　　　　　　　　　　
　　７ダ所望によりエタノール中で沸とうする。

式■の代表的な出発物質 カーｎ　　ＲＢ　　立体配置Ｂ　特徴　　　　通称ａ）
　　　２　　ＣＨ３工ｙド　　Ｏｍ、ｐ、５９−６ｆ　
　　　　）ｏビンｃ）　　　２　　ＣＨ３エンド　　Ｎ
Ｔ−１ｂ、ｐ、　８２’／１２ｍｍ　　ｌ、０５．−ミ
アｅ）　　　３　　　ＣＨ３ｘンド　　ＮＴ（ｂ、ｐ、
　ｕｔン’１７ｍｍ（６７） 「）３　　　Ｃｆ（３エンド　０ｒ−Ｉ　　無定形１ｇ
）３ヘンシルエンド　ＯＨｍ、ｐ、　６９−７０°＋ｈ
）　　　２　　　ｎ−Ｃ３Ｂ−１７ｘンド　０Ｉ−１油
　　千十４−　　Ｎａ　ＢＴ−１４によるケトンの還元
により製造し異性体と分離して得られた。

什　ＮａＢＴ（４によるケトンの還元により製造した。

主生産物 ｉ）　　Ｎ−メチル−１０−アザ−ビシクロ（４，３，
１）チク−８−イルアミン（実施例Ｂ−３５）すトリウ
ム１５２を１０−メトキシ−１０−アザ−ビシクロ［４
，，３，１、］］デカンー８−オンオキシム酢酸塩〔融
点２５３−２５３．５℃。実施例Ａ−１ｂに示した方法
と同様の方法により作る１９．６！ｌと下記実施例ｊ〕
に示した方法と同様の方法により反応せしめ、通常の方
法に従って処理し、沸点１ｏｆ１０．９゜ｍｍの曲状物
質を得る。

１ｔｌ、　Ｎ、　Ｍ、　Ｒ（２ＱＱＭｆ（ｚ）　３．２
７−３．０４　（マルチプレット、２Ｈ１ｒ−ＩＣ−（
１）およびＨ−Ｃｔｅ９；２．５９（シングレット、３
　Ｈ，Ｈ−Ｃ（ＩＩ））　、２．０１−１．．４９（マ
ルチプレット、１３１−Ｉ　６　ｘ　２　Ｈ−Ｃ（６８
） およびＨ、−Ｃｆ８＋）　；　１．２４　（シングレッ
ト、２　Ｈ；　２，１−（−Ｎ　　Ｄ２０可変性）　；
　１３ＣＮ、　Ｍ、　ｌす２５．２Ｍ　Ｈｚ）　５６．
４１　（ｄ）ダブレット）、４２．８５（クワルテット
Ｃ−１１）、４］、、４４（ダブレット）、３７．１３
（）リプレット、ｃ−７およびＣ−９）、３２．５４（
１−リプレット、Ｃ−２およびＣ−５）および２４．．
８８（トリプレットＣ−３およびＣ−４）。立体配置は
エキソであると信じられる。

ｊ）Ｎ−メチル−１０−アザビシクロ［４，３，１］］
デカンー８−オール実施例Ｂ−３６） ８−メチル−１０−アザビシクロ［４，３，’ｌ　］］
デカンー８−オン３．５の乾燥ｎ−ブタノール１００ｒ
ｎｌ溶液を加熱しこれにナトリウノ・片５ｇを加える。

混合液を１時間還流せしめ、冷却後、濃塩酸でμＩ２ま
で酸性にする。混合液を蒸発乾固し、残留物を水酸化す
）　ＩＪウムで処理する。混合物をクロロホルムで抽出
し、乾燥し、蒸留する。沸点９０−９デ１０．０２５咽
。

ｌｌ−１，Ｎ、Ｍ、Ｒ，（，２００ＭＩ−ＴＺ）　４．
０７−４．２３　（マルチプレット、１■Ｉ−Ｃ−（８
）半分の幅約２ＱＩ−Ｔｚ）；３．６３−３．６９（）
リプレット、　　０．３３１（、ｊ＝＝　７　ＬＴｚ、
１（Ｑ−、、ｃ−［ｓ）　１個の異性体はＤ２０と可変
性）、２．１３−１．３８　（マルチプレット、１２１
−Ｉ。

６　ｘ　ＣＨ２）。

１３Ｃ，Ｎ、　Ｍ、　ｉＬ、（２５，２Ｍｌ−Ｉｚ）６
３．１０　（ダブレットＣ−８）、５６．８０（ダブレ
ット、Ｃ−１およびＣ−６）、４３．１３（クワルテッ
ト、ＮＣＨ３）、３６．３０（）リプレット−ｃ−７お
よびＣ−９）、３４＝８０（１−リプレット、ｃ−２お
よびＣ−５）、２５．４．０（トリブレットＣ−３およ
びＣ−４）。

立体配置はエキソであると信じられる。

本発明化合物は薬理学的活性を示し、それ故に例えは治
療用薬剤として有用である。

特にこれら化合物は標準的試験において示された如くセ
ロトニンＭ受容体拮抗作用を示す。例えばひとつの試験
で、リツチポ・ネトの原理〔ヨーロピアン・ジャーナル
・オブ・ファーマコロシ−（１９７８）　４９　３５１
−３５６）に従い、オークリ−およびシャターが記載し
ている（エクスペリメンタル・ニューロパイオロシ、　
ラホラト’Ｊ　−−マニュ１９７８、８５−９６頁）如
き脊髄神経線維（Ａ線維）に発生する活動電位と小さい
無髄神経線維（Ｃ線維）に発生する活動電位とを区別で
きる条件下で、家兎の分離した迷走神経から出る活動電
位の振幅を減少させるセロトニンの作用をこれらの化合
物が１（１害することが観察された。セロトニンそのも
のはＣ線維に対し選択的にその効果を示し、投与量の増
加に伴いこれらの線維の活動電位の振幅を徐々に逓減さ
せる。このセロトニンの作用は、セロトニンのＤ受容体
は遮断するがＭ受容体は遮断しないセロトニン拮抗物質
であるｒｒｃｔｉｔｅｐｉｎｅ、　ｒｒｅ　−ｔｈｙｓ
ｅｒｇｉｄｉｄｅ、　ＲＯＬ　−１４８によって遮断さ
れない（ガダムおよびピカレリ、ブリテラシュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（１９５７）　、　　１
２　。

３２３−３２８参照）。それ故にセロトニンはＣ線維に
よって運はれる活動電位の振幅を、これらの神経線維り
に局在しているセロトニンＭ受容体を介する効果によっ
て減少させているものと思われる。

試験は神経を党備し、セロトニンの用附−反応（７２） （ｌｌ） −７−（３ 曲線（１０〜５Ｘ１０Ｍ）を確立することより行なわれ
る。セロトニンを洗い流Ｌ、Ｃ線維の活動１６ 電位かもとの振幅に回復した後、約１０　　Ｍ〜約（ １，０Ｍの濃度に調製した本発明化合物の液と神経を３
０〜６０分間インキュベートする。ブレインキュベート
期間中の濃度の本発明化合物に種々の濃度（１０−７〜
１０−４Ｍ）のセロトニンを適用する。

本発明のＭ受容体拮抗物質はセロトニンの作用を完全に
遮断してしまうか（非競合的拮抗物質）、またはセロト
ニン／用量−反応曲線の右方への平行移動を起こす（即
ち、効果発現に要するセロトニン濃度を増加させる）（
競合的拮抗物質）。

１）ｌ）２　　値またはｐＡｚ値は常法に従い計算され
る。

セロトニンＭ受容体拮抗作用はまた、Ｊ、　Ｒフオサ゛
−ドおよびへ゛１゛、モポラク・アリ（ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（１，９７８）４
９巻１０９−１１２頁）の方法にしたがって、−■ 本発明化合物を１０　　ないし１０′モル濃度で用いて
行なった、摘出家兎心臓に対するセロトニン作用のβ目
止によっても示される。ｐＤ２値またはｐＡ２値は常法
（こしたがって計算される。

鎮痛剤治療に対するセロトニンＭ受容体拮抗物質として
の化合物の作用は、約０１〜１．０（１１９／に！ｉ’
の皮下性または経口投与による熱板法試験における作用
により確められた。

８ セロトニンＭ受容体拮抗作用は更に、約１０　　Ｍ濃度
でのカンタリジン発赤基部試験においても示される。ヒ
ト志願者の前腕にカンタリジンを用いると発赤が起こる
。このような発赤の基部にセロトニンを適用すると、セ
ロトニンの適用濃度に比例した強さの測定可能な痛みが
起こる。この方法はＣ，Ａ、ケールおよびｆ）、アーム
ストロングにより記述されている（サブスタンシズ・プ
ロデューシング・ペイン・アンド・イツチ、ニドワード
・アーノルド、ロンドン、１９６４．３０−５７頁）。

セロトニンのこの痛覚増加作用はリゼルグ酸ジメチルア
ミドやそのブロム誘導体の如きセロトニンＤ受容体拮抗
物質では印書されない。

志願者によって操作される痛感強度試験装置に連結した
直線積分計により最大振幅の代わりに曲線上面積計算に
よる方法で測定される。セロトニン濃度の増加に伴ない
、セロトニンの素晴用量−反応曲線が得られる。セロト
ニン濃度の増加による反応がもはや起こらなくなったら
、セロトニンを洗い流し、発赤物を生理的緩衝液中で少
なくと−２またはＡ−３の化合物が好ましいが、本発明
化合物を適用する。試験物質は、種々の濃度のセ＝８ ０トニンを適用する前に、発赤基部と約１０　　Ｍの濃
度で予め３０分間予備インキュベートを行なう。

ｐＡｚ値は常法により計算される。

本発明化合物はこのようにセロトニンＭ受容体拮抗物質
として、例えば疼痛、特に偏頭痛、血管性および汎発性
の頭痛および三叉神経痛の治療、およびまた突然死の如
き心脈管系の障害の治療、および恐らくは抗精神病薬と
しての使用が指示された。

指示された１日用量としては通常約０．５〜５００ｍ７
で、１回置として化合物を約０．２〜約２５（ＩＩＩ？
の化合物を含有する剤型として１日２〜４回に分（７５
） 本発明化合物は更に、それらのセロトニンＭ受容体拮抗
作用により指示され、目つ１ｉ−ｌｌｉ準的な試験で示
される如く抗不整脈活性を示す。例えは化合物類は麻酔
家兎でノルエピネフリンにより誘発された不整脈を抑制
する。この試験においてノルエピネフリンの注入（３〜
１０マイクロクラム／に９動物体重）は、心電計測定に
より１０秒以上持続する不整脈相が得られるまで与えら
れる。対照としてノルエピネフリンの３回連続注射後、
本発明化合物ノ約１０〜約５００マイクログラム／に９
動物体重をノルエピネフリンの注射に引き続き注射する
。

試験化合物の投与量により不整詠相は減少するか、また
は消失する。

そのように化合物類は抗不整脈剤としての使用が指示さ
れる。指示される１日用量は約０５〜約５００”！？で
あって、通常、経口または注射（こより１日２〜４回に
分割して投与するか、約０２〜２５０ｍｇを含有する１
回量剤形または徐放剤形として投与される。

（７６） 従って、本発明は発明化合物を例えば遊副塩基の如き薬
剤学的に許容し得る形または薬剤学的に許容し得る酸付
加塩の形または第４級アンモニウム塩の形として、薬剤
としての使用、特にセロトニンＭ受容体遮断作用が浸れ
た効果を期待される疾患に対し、セロトニンＭ拮抗剤と
しての使用、例えば鎮痛剤、特に偏頭痛治療剤として、
また抗不整脈剤としての使用のため提供する。

好ましい適応症は鎮痛作用的適応症である。好ましい化
合物は実施例Ａ２およびＡ３の標題化合物である。

本発明の化合物は遊離塩基の形、または薬剤学的に許容
し得る塩、例えば適当な酸付加塩および第４級アンモニ
ウム塩の形で投与してよい。かかる塩は遊離塩基と同力
価の活性を示す。従って今回の発明はまた、発明化合物
、特に式■で示される化合物またはその酸付加塩または
その第４級アンモニウム塩を含み、薬剤学的賦形剤また
は希釈剤を伴なうことを特徴とする薬学的組成物を提供
する。かかる組成物は例えば溶液または錠剤の如き通常
の様式で製剤化することができる。

不発明の化合物に、考慮される用途に対して臨床的に使
用されている薬剤、例えｌ−ｔ：偏頭痛の場合の７トク
ロブラミド（Ｊ、１Ｓ、　　ヒユーズ、メディカル・ジ
ャーナル・オプ・オース１−ラリア、１９７７年、第５
８０頁、１９７７年１０月２２日発行）（この場合、メ
トクロプラミド１ｏｍｙの静脈７１′：射て充分である
）と同様に投−リすることができる。

個々の化合物に対する正確な川石は、多数の′Ｖ困、特
に相対的活性度により異なる。不発明の好ましい化合物
である実施例／ｌ−２およびＡ−３の化合物は、それぞ
れ上記家兎心臓試験においてｐ　Ａ　２値■０を示した
のに対して、メトクロプラミドのＰＡ２値に７．１であ
った。したがって、これらの化合物に、メトクロプラミ
ドと同−用量寸たばこれより少ない月俸゛で投与するこ
とができる。

。・　−蹄　　、−゛−一 本発明の１つの化合物群は、式■において、Ａか式１１
の基であり、式中Ｒ１および艮２が、独立して、水素、
ハロゲン、（ｃｌ−４）アルキル、または（Ｃ１−４）
アルコキシ、Ｒ２７Ｊ１位または５位に結合し、Ｒ３か
水素、または（Ｃ１−４）アルキル、遊離原子価が３．
４または５位に結合するか、または式■の基であり、式
中に４が水素、ノ１０ゲン、または（Ｃ１−４）アルコ
キシ、Ｒ５力（水素、またはハロゲン、Ｒ６がアミ八ニ
トロ、（ＣＩ−４）アルキルアミノ、またはジ（、Ｃｌ
−４）アルキルアミン、ハロゲン、または１−ピロリル
、Ｒ７が水素、または／Ｓロゲンであり、Ｄが式■の基
であり、式中に８が水素、（Ｃ１−４）アルキルまたは
ベンジルであるか、または式■の基であり、式中遊離原
子価は３位に結合し、式Ｔに関する但しＰ）き規定にし
たがうものである。

１つの化合物群は、式Ｉにおいて実施例記載の化合物、
例えば実施例Ａ２またはＡ３の化合物を除いたものであ
る。

ｒ７９） ２２１１００　　　　　　　　　　　　　６６７５−４
　Ｃ２２３１００）　　　　　　　　　　　　　　７１
６９−４Ｃ優先権主張　［相］１９８２年１１月３０日
［相］スイス（ＣＨ）＠６９５０／８２ ［相］１９８２年１１月３０日［相］スイス（ＣＨ）＠
６９５１／８２ ［相］１９８２年１２月２２日［相］スイス（ＣＨ）■
７４９４／８２ ■１９８２年１２月２２０［相］スイス（ＣＨ）■７４
９５／８２ ６１９８３年３月９目［相］スイス（ＣＨ）［有］１２
５６／８３ ＠発　明　者　ベーター・ドナチュ スイス国ツエーハーー４１２３アル シュビル・ヘレンベーク３４番 ０発　明　者　ギュンター・エンゲル ドイツ連邦共和国デー−７８５８パ イル・イム・バーセンガルテン １１番 ＠発　明　者　ブルーノ・ヒユージ スイス国ツエーハーー４１４８プフ エフインゲン・ハウプトストラ ツヤ８６ア一番 ＠発　明　者　ブライアン・ベーター・リチャードソン スイス国ツエーハー−４３１２マク デン・イム・ホファツ力−８番 ０発　明　者　パウル・スタトラー スイス国ツエーハー−４１０５ビー ル−ベンケン・ヤコプスベーク ７番 手続補正書（自発） ２、発明の名称 環式カルボン酸ピペリジルエステルおよびアミド誘導体 ３、特許出願人 住所　スイス国バーゼル（番地の表示なし）名称　サン
ド・アクチェンデゼルシャフト４、代理人　〒５４１ 住所　大阪府大阪市東区本町２−１０　　木釘ビル内６
、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ７、補正の内容 明細書第６７頁および第６８頁を添付別紙のとおり補正
する。

（別　紙） Ｄ系列の実施例 上に記した方法と類似方法で以下の、その人が式Ｉｌｌ
の基であり、Ｄが式ＴＶの基である化合物を製造したニ
ー 実−ＩＡ　　　　Ｂ　　ｎ　　ＲＢ　　立体醒お　融点
　　製法Ｄ−Ｉ　　ｌ１１−１　　０　２　　ＣＨ３ｘ
ｙＹ、ｑ３−１９ｆ１）７Ｄ−２１１Ｉ−□　　。２６
７ジウエキツ　、１□−ｎ１２′）７１、−３□１、−
４Ｉ　　Ｏ２ＱＴ３エア、□５４−□ぜ２）７２） １）−４１１Ｉ−ｆｆｌ　　　０　２　　　　Ｈエンド
　１６８−１６９°　　　９．１１） １）−５ｎｔｉｒｖ　　　Ｏ２ｔｌ　　　エンド　１８
４−１８５　　　９Ｄ−６■−ヤ　。２　　ＩＩ　　岬
ッ１６６−１６７−乃。

Ｄ−７ＩＩＩ−ＩＶ　　　０　２　　　ＣＨ３ｍ７）’
　　２４５−２４６”）　７Ｄ−８１ｌ−Ｖｌ　　０２
　ｃｌＩ３　ｘ７ｖ　１４６−１４７”’　７１）−９
ｌ１ｌ−Ｖｌｌ　　　Ｏ２ＣＨ３エツト２１０−２１１
””　　７Ｄ−１Ｏｎ＋−ｍ　　　Ｏ２ＣＨ３エフ）’
　　　２１ｅ”　　　　　７Ｄ　　１１　　ＩＩＩ−Ｖ
　　　Ｏ３Ｃｔ１３　　エンド　１６４−１６−　　７
Ｄ−１２１１１−■　　０　　：（Ｑ（３エンド　１６
３−１６４°　　　７Ｄ−１３ＴＩ［Ｘ　　　Ｏ２ＣＨ
３エンド　　］’５２−］、’５３’　　　　７Ｄ−１
４■−ｘｘ　　　Ｏ２ＣＨ３エンド　　９ｌ−９ｒ　　
　　　７Ｄ　　１５　　’Ｗｉ　−Ｘｌｌ　　　Ｏ３Ｃ
１（３エンド　１７°−１−７１０７（別　紙）−−′ 実施例　Ａ　　　　Ｉ３　　ｎ　　即　　立師（血　融
点　　　製法１）−１６ｌｌｌ−Ｘ１ｆ１．　　０　　
２　　　ＣＨ３’エンド　　１５８−１５．ｆ”　　　
　７１）−１７ＩＩＩ−ＸＴＶ　０２　Ｇ（３ｘｙＹ　
１５９−１６（ｆ”　　７Ｉ系列の実施例 以下、その人が式１丁または式■の基で、Ｄが弐■の基
である式■の化合物を製造したニー実施例　Ａ　　　　
　　　Ｂ　　ｌ）屓換位ｔ１ｔ　　融点　　　　製法Ｅ
−１イ、／’ｆ−ｔｖ−３−ｈｖ　　０　　　３　　　
　　　２１９−２２１”）３）　　７Ｅ−２ｍ−ＩＮ）
Ｉ　　３　　　　１４５−１４７″″１５４−１５６”
”　　７ベ Ｅ−３ｍ−■　　　　０３　　　　　：’１５９−］６
００７λ所望によりエタノール中で沸とうする。

式ＶＵの代表的な出発物質 カー１ｎＲ８光間装置Ｂ　特徴　　　　通称ａ）　　　
２　　　ＣＪ（３エンド　　Ｏｍ、ｐ、５９−６ｆ　　
　　　）ロピンＣ）　　　　２　　　Ｃ）１３　　　　
エンド　　ＮＨｂ、ｐ、　　８ノン’１２．、ｌ＋　　
）ヮビナミアｄ）　　　２　　Ｃ（■３　　エキソ　　
”　　ｂ、ｐ、７５’Ａ、０５ｍｍ　　プソイドトロピ
ナミン ｅ）　　　３　　　ＣＨ３エンド　　Ｎｌ（ｂｐ、　１
１￥’１７ｍｍ（６７） 手続補正書（自発） １　事件の表示 昭和５８年特許願第　１１６７８８　　　　号２発明の
名称 事件との関係　特許出願人 住所　スイス国バーゼル（番地の表示なし）名称　サン
ド・アクチェンゲゼルシャフト４代理人 ５補正命令の日付：自発 ６補正の対象：明細Ｎ）の発明の詳細な説明の欄（６８
） °７．袖１１′の内容゛ 明細ｊｊｆ５２　＋’＋頁末行に、ｒ（Ｃ，−、）アル
フキシー１とある市に、ｒ（Ｃ，、）アルキル、−１を
挿入する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）シー炭素環式もしくは複素環式カルボン酸アルキ
   レン架橋ピペリジルエステルもしくはアミド、または置
   換安息香酸アルキレン架橋ピペリジルエステルもしくは
   アミドから選ばれた化合物並ひにその酸付加塩および第
   ４級アンモニウム塩の製造方法（こおいて、上記化合物
   のうち、ａ）ピペリジン環の２個の炭素原子間ｌこアル
   キレン架橋を有する安息香酸エステルは、ヘンゼン環の
   オルト位またはメタ位の少なくとも１つか置換されて８
   つ、 ｂ）両側のオルト位か非置換であるか、またはオルト位
   の少なくとも一方にハロゲンまたはアルキルを有しメタ
   位またはパラ位に水素もしくはハロゲンのみを有し、か
   つピペリジン環の２個の炭素原子間にアルキレン架橋を
   有する安息香酸エステルは、アルキレン架橋に少なくと
   も３個の炭素原子を有し、 Ｃ）ピペリジン環の窒素原子と１個の環炭素原子間にア
   ルキレン架橋を有し、かつ１個のオキシ置換基を有する
   安息香酸エステル（Ｊ、ペンセン核に少なくとも１個の
   オキシ箭換基以外の置換基を有するか、または２個のオ
   キシ置換基のみを有し、 ｄ）複素環か環窒素原子を含む６ｉ環である単環式複素
   環式カルボン酸アミドもしくはエステル、または複素環
   が２個の酸素原子を含む環式複素環式カルホン酸アミド
   は、ピペリジン環の窒素原子と１個の環炭素原子間にア
   ルキレン架橋を有し、 ｅ）安息香酸アミドは、ピペリジン環の窒素原子と１個
   の環炭素原子間に結合したアルキレン架橋を有し、 ｆ）安息香酸アミドは、何れのオルト位にもアルキルま
   たはヒドロキシまたはハロゲン置換を有さす、 ｇ）テノイルおよびナフトイル−８−アザ−ビシクロＣ
   ３，２，１）オクト−３−イルエステルは除くものとし
   、 −１−記製造方法は、適当なジー炭素環式もしくは複素
   環式カルボン酸または安息香酸、またはそれらの反応性
   誘導体、または上記酸もしくは反応性誘導体の前駆体と
   、適当なアルキレン架橋ピペリジルアミンもしくはピペ
   リジツール、またはその前駆体を縮合させる工程を含み
   、必要に応じて、得られるピペリジルエステルもしくは
   アミドまたはその酸付加塩もしくは第４級アンモニウム
   塩を目的とするピペリジルエステルもしくはアミドまた
   はその酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩に変換し
   、得られるピペリジルエステルもしくはアミドそのもの
   またはその酸付加塩もしくは第４級塩を回収することか
   らなる方法。 （２）式■ ／１−ＣＯ−Ｂ−Ｄ　　　　　　　Ｉ 〔式中、Ａは式■ （式中、遊離原子価は縮合環の何れか（こ結合するもの
   とし、Ｘは−Ｃ１−に２−１−Ｎ１（３−１−〇−１ま
   たは−５−１Ｒ１およびに２は、独立して、水素、ノ＼
   ロゲン、（Ｃ１−４’）アルキル、（Ｃ１−４）アルコ
   キシ、ヒドロキシ、アミン、（Ｃ１−４）アルキルアミ
   ノ、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、メルカプト、また
   は（Ｃ１−４）アルキルチオ、１（３は水素、（ＣＩ−
   ４）アルキル、（Ｃ３−５）アルケニル、アリールまた
   はアラルキル、または式■ に５ （式中Ｒ４ないしに７は、独立して、水素、アミ八ニト
   ロ、（Ｃ，４）アルキルアミへジ（Ｃ；、　４）アルキ
   ルアミノ、ハロゲン、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１
   −４）アルキル、（Ｃ１−４）アルカノイルアミノ、ま
   たはピロリルを示し、Ｒ４およびＲ５の少なくとも一方
   は水素以外のものとする） の基を意味する） で示される基、Ｂは一〇−または−ＮＨ−、また１）は
   式Ｉ■ （式中、ｎは２．３または４、Ｒ８は水素、（Ｃ１−７
   ）アルキル、（Ｃ３−５）アルケニル、またはアラルキ
   ルを示す） または式Ｖ で示される基を意味し、 （１）Ａが式■の基であり、Ｂか−ＮＨ−の場合には、
   Ｄは式■の基であり、（１１）Ａが式■の基であり、式
   中に４が水素であるか、または式中に４がハロゲンもし
   くはアルキルでＲ５ないしに７がハロゲンもしくは水素
   から選ばれ、Ｂが−０−であり、Ｄが式■の基の場合に
   は、ｎは３または４であり、（１１１）Ａが式■の基で
   あり　Ｒ４ないしＩ（７の１つがアルコキシであり、Ｄ
   が式■の基の場合（こは、Ｒ４ないしＲ７の残りのうち
   １つが水素もしくはアルキルチオであるか、またはに４
   ないしＲ７のうち２つのみがアルコキシであり、ＩＶ）
   　Ａが式■の基であり、式中Ｒ４がアルキルもしくはハ
   ロゲンの場合には、Ｂは一〇−であるものとする〕 で示される化合物、並びにその酸付加塩および第４級ア
   ンモニウム塩の製造方法において、上記製造方法は、 ａ）式■ Ａ−Ｇｏ−ＯＨＶＴ （式中、Ａは前と同じ意味） で示される適当な化合物、またはその反応性誘導体、ま
   たは上記酸もしくは反応性誘導体の前駆体と、式■ ＨＢ−１）　　　　　　　　　　■ （式中、ＢおよびＤは前と同じ意味） で示される適当な化合物、または上記化合物の前駆体を
   縮合させるか、または １））第２級アミノ基を有する式■の化合物をアルキル
   化して第３級アミン基を有する式■の化合物を得るか、
   または ０保護された形の式■の化合物を脱保護して式■の化合
   物を得るか、または ｄ）式■においてＡが式■の基でＲ２が水素の化合物を
   ハロゲン化して対応するに２がノ１０ゲンの化合物を得
   るか、または ｅ）式■においてＡが式■の基でＲ２かノ１０ゲンの化
   合物をアルコキシ化して対応するに２かアルコキシの化
   合物を得る工程を含み、 得られる式■の化合物をそのまままたはその酸付加塩も
   しくは第４級アンモニウム塩として回収することからな
   る方法。 （３）実施例の何れかに記載された、特許請求の範囲第
   １項記載のジー炭素環式もしくは複素環式カルボン酸ま
   たは置換安息香酸のエステルまたはアミド、または」二
   記エステルもしくはアミドの酸付加塩または第４級アン
   モニウム塩の製造方法。 （４）特許請求の範囲第１．２または３項記載の方法で
   製造された、ジー炭素環式もしくは複素環式カルボン酸
   または置換安息香酸のエステルまたはアミド、または上
   記エステルもしくはアミドの酸付加塩または第４級アン
   モニウム塩。 （５）ジー炭素環式もしくは複素環式カルボン酸アルキ
   レン架橋ピペリジルエステルもしくはアミド、または置
   換安息香酸アルキレン架橋ピペリジルエステルもしくは
   アミドにおいて、 ａ）ピペリジン環の２個の炭素原子間にアルキレン架橋
   を有する安息香酸エステルは、ベンゼン環のオルト位ま
   たはメタ位の少なくとも１つが置換されており、 ｂ）両側のオルト位が非置換であるか、またはオルト位
   の少なくとも一方にハロゲンまたはアルキルを有しメタ
   位またはパラ位に水素もしくはハロゲンのみを有し、か
   つピペリジン環の２個の炭素原子間にアルキレン架橋を
   有する安息香酸エステルは、アルキレン架橋に少なくと
   も３個の炭素原子を有し、 Ｃ）ピペリジン環の窒素原子と１個の環炭素原子間にア
   ルキレン架橋を有し、かつ１個のオキシ置換基を有する
   安息香酸エステルは、ベンゼン核に少なくとも１個のオ
   キシ置換基以外の置換基を有するか、または２個のオキ
   シ置換基のみを有し、 ｄ）複素環が環窒素原子を含む６員環である単環式複素
   環式カルボン酸アミドもしくはエステル、または複素環
   が２個の酸素原子を含む環式複素環式カルボン酸アミド
   は、ピペリジン環の窒素原子と１個の環炭素原子間にア
   ルキレン架橋を有し、 Ｃ）安息香酸アミドは、ピペリジン環の窒素原子と１個
   の環炭素原子間に結合したアルキレン架橋を有し、 ｆ）安息香酸アミドは、何れのオルト位にもアルキルま
   たはヒドロキシまたはハロゲン置換を有さず、 ｇ）テノイルおよびナフトイル−８−アザ−ビシクロＣ
   ３，２，１）オクト−３−イルエステルは除くものとす
   る、 化合物並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム塩
   。 （６）特許請求の範囲第２項記載の式■の化合物、並び
   にその酸付加塩および第４級アンモニウム塩。 （７）アリールが非置換フェニル、または（ＣＩ−４）
   アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、モジくは（Ｃ１−４
   ）アルコキシでモノまたはポリ置換されたフェニルでア
   リ、アラルキル力、非置換フェニル、または（Ｃ１−４
   ）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、もしくは（Ｃ１−
   ４）アルコキシでモノまたはポリ置換されたフェニルで
   置換された（ＣＩ−４）アルキルである、特許請求の範
   囲第６項記載の化合物、並ひにその酸付加塩および第４
   級アンモニウム塩。 （式中、ｋ４Ｐ３はハロゲン、（ＣＩ−４）アルキルア
   ミノ、または（ＣＩ−４）アルコキシ、Ｒ５Ｐａは水素
   、Ｒ６Ｐａ　はアミン、（ＣＩ−４）アルキルアミノ、
   またはジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、Ｒ７Ｐａは水素
   、またはフッ素、塩素または臭素、Ｒ８、ａは水素、（
   Ｃ１−７）アルキルまたはアラルキルを意味する）で示
   される化合物である、特許請求の範囲第６項記載の化合
   物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム塩。 （式中、Ｒ４Ｐａ　、に５Ｐａ　５ｋ６ＰａおよびＲ８
   ，ａは特許請求の範囲第８項記載の意味、Ｒ７，ｂは水
   素、またはハロゲンを、線法する） で示される化合物である、特許請求の範囲第６項記載の
   化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
   塩。 ３ （式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合するものと
   し、ｎ′は２または３を意味し、Ｒ１、Ｒ２、ｌ（３、
   およびＲ８は特許請求の範囲第６項記載の意味）で示さ
   れる化合物である、特許請求の範囲第６項記載の化合物
   、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム塩。 （式中、遊離原子価は縮合環の何れかに結合するものと
   し、ｋ］、ｑｂとＲ２ｑ　ｂは、独立して、水素、ハロ
   ゲン、または（Ｃ１−４）アルキル、ｋ３ｑｂは水素、
   または（Ｃ１−４）アルキル、Ｒｓ　９ｔ）は水素、（
   Ｃ１−７）アルキル、またはアラルキル、ｎ′は２また
   は３を意味する） で示される化合物である、特許請求の範囲第６項記載の
   化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
   塩。 ３ （式中、カルボニル基は縮合環の何れか番こ結合するも
   のとし、Ｒ２９ｃは特許請求の範囲第２項で定義したＲ
   ２のうち（Ｃ１，）アルコキシおよびヒドロキシ以外の
   基を意味し、ｎ’　、Ｒ１、Ｒ３および′Ｒ７は特許請
   求の範囲第６または１１項記載の意味）で示される化合
   物である、特許請求の範囲第６項記載の化合物、並びに
   その酸付加塩および第４級アンモニウム化合物。 （１３）式■ｓａ （式中、Ｒ４，ａ、に５．ａ、に６．ａおよびＲ７ｐｂ
   は特許請求の範囲第９項記載の意味） で示される化合物である、特許請求の範囲第６項記載の
   化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
   化合物。 （１４）式■５ｂ ｌ（５Ｐａ （式中、Ｒ４Ｐａ　’　Ｒ５Ｐａ　、Ｒ６，ａおよびＲ
   ７ｐ　ｂは特許請求の範囲第９項記載の意味・） で示される化合物である、特許請求の範囲第６項記載の
   化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
   化合物。 （１５）Ａか式■の基であり、式中に１および］（２か
   、独立して、水素、ハロゲン、（ＣＩ−４）アルキル、
   または（Ｃ１−４）アルコキシ、ｋ２が４位または５位
   （こ結合し、１（３が水素、または（ＣＩ−４）アルキ
   ル、遊離原子価か３．４または５位に結合するか、また
   は式■の基であり、式中に４がノリゲン、または（Ｃ１
   −４）アルコキシＲｓが水素、またはハロゲン、λ６が
   アミン、ニトロ、（Ｃ１−４）アルキルアミノ、または
   ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノ、ハロゲン、または１−
   ピロリル、ｋ７が水素、またはハロゲンであり、■）が
   式■の基であり、式中Ｒ８が水素、（Ｃ１−４）アルキ
   ルまたはベンジルであるか、または式Ｖの基であり、式
   中遊離結合手は３位に結合し、特許請求の範囲第２項に
   記載した式１に関する但し書き規定（１）〜（ｉＶ）ｉ
   こしたかうものである、特許請求の範囲第６項記載の化
   合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム塩
   。 （１６）Ｎ−（エンド−９−メチル−アザ−ビシクロＣ
   ３，３，１）ノン−３−イル）インドール−３−イルカ
   ルボン酸アミドである、特許請求の範囲第６項記載の化
   合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム塩
   。 （１７）インドール−３−イルカルボン酸−エンド−８
   −メチル−８−アザ−ビシクロ（３，２，］、、　）］
   オクトー３−イルエステである、特許請求の範囲第６項
   記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモ
   ニウム塩。 （１８）１−メチル−Ｎ−（エンド−９−メチル−アザ
   −ビシクロＣ３，３，１）ノン−３−イル）インドール
   −３−イルカルボン酸アミドである、特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級ア
   ンモニウム塩。 （１，９）　ｌ）か式■の基である、特許請求の範囲第
   ６項記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級ア
   ンモニウム塩。 （２０）ｎか３である、特許請求の範囲第１９項記載の
   化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニウム
   塩。 （２１）Ｄが式■の基である、特許請求の範囲第６項記
   載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモニ
   ウム塩。 （２２）Ａかインドリルである、特許請求の範囲第６項
   記載の化合物、並びにその酸付加塩および第４級アンモ
   ニウム化合物。 （２３）医薬として使用する、特許請求の範囲第４−２
   ２項の何れか１つに記載する化合物、並びにその医薬」
   −許容される酸付加塩または第４級アンモニウム塩。 （２４）セロトニンＭ拮抗剤、鎮痛剤、抗偏頭痛剤また
   は抗不整脈剤として使用する、特許請求の範囲第４−２
   ２項の何れ力司つに記載する化合物、並びにその医薬上
   許容される酸付加塩および第４級アンモニウム塩。 （２、特許請求の範囲Ｐ４−２２項の何れか１−ｐに記
   載する化合物、またはその医薬上許容される） 酸付加塩もしくは第４級アンモニウム塩と、医薬用担体
   または布釈剤からなる、医薬組成物。 （２６）ＢがＮＨ，Ｄが式■の基であり　式中ｎが４で
   ある、特許請求の範囲第２項記載の式■の化合物。 ａカ