JP3050898B2 - 水性医薬製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、ヒアルロン酸またはその塩を含有する水性
医薬製剤に関する。さらに具体的に述べれば、主として
眼科用医薬品、とりわけ点眼剤として有利に使用されう
る医薬製剤に関するものである。 従来の技術 ヒアルロン酸は、哺乳動物の結合組織に広く分布して
いる物質で、グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミン
とが直鎖状に結合した高分子物質である。本物質は、水
溶液中で抱水して強い粘性を示すことが知られている。
この性質を利用して、近年では医薬として本物質を使用
することが行われるようになり、たとえば白内障、緑内
障等の眼手術や、角膜移植術等に際して前房中にヒアル
ロン酸またはその塩（以下、単に「ヒアルロン酸」とい
う場合は、文脈上その塩を含まないことが明らかな場合
を除き、「ヒアルロン酸またはその塩」を意味する。）
の水溶液を注入し、または点眼して眼組織表面の損傷の
治癒を促し、または予防する等の目的で使用されるほ
か、角膜乾燥症、涙液減少症等の眼乾燥症候群（dry ey
e syndrome）の患者にヒアルロン酸の水溶液を点眼して
眼乾燥症候群を治療する目的での使用が試みられるよう
になった。これらの眼科用医薬としての使用のほか、関
節炎等の患者の関節に注入することにより、その治癒を
促進する目的での使用も試みられている。これらの用途
については、たとえば、米国特許第4141973号、同第432
8803号、昭和60年特許出願公開第84225号、平成元年特
許出願公告第31390号、コルネア［Cornea］、第１巻、1
33頁（1982）、アクタ・オフタルモロギカ［Acta Ophth
almologica］、第51巻、587頁（1981）、オフサルミッ
ク・サージュリー［Ophthalmic Sergery］、第11巻、19
頁（1980）等に既に詳細に記載され、報告され、あるい
は示唆されており、また、角膜上皮障害症治療剤として
のヒアルロン酸の用途については、平成元年特許出願公
開第238530号等に、人工涙液としてヒアルロン酸を使用
することについては、昭和61年特許出願公開第28503
号、平成元年特許出願公開第800044号等に記載されてい
るところである。さらに、ヒアルロン酸を含有する眼内
あるいは関節内への注入剤はすでに手術用剤として市販
されるようになっている。しかし、角膜乾燥症、涙液減
少症等の治療を目的とする点眼剤は医薬製剤として開発
が進められてはいても、いまだに製品としての企業化に
成功するにはいたっていない。その原因は、ヒアルロン
酸の化学構造からも知られるように、水性媒体中では微
生物の成育に好都合な物質であり、したがって水溶液が
極めて腐敗、変質をおこしやすく、また防腐剤の添加に
よって溶液が白濁を生ずる等の医薬品としての不安定性
が隘路となり、しかし適当な防腐剤が見当たらなかった
ためとされている。 解決しようとする問題点 点眼剤に防腐剤を添加することは通常行われていると
ころではあるが、主薬の安定性を損なわず、しかも人体
に無害な防腐剤の使用が不可欠であるにもかかわらず、
ヒアルロン酸に関してはいまだに適当な防腐剤が見当た
っていないのが現状であった。最近に至って、塩化ベン
ザルコニウムとパラオキシ安息香酸エステル類との組合
せがヒアルロン酸点眼剤の防腐剤として適当であるとの
提案も見られるが、かかる組合せではキレート剤を添加
しないと充分に満足し得る安定なヒアルロン酸の水性溶
液が得られないとされている。 問題点を解決するための手段 本発明は、かかる問題を解決するため、さらに広範囲
の防腐剤を探索した結果、ヒアルロン酸の水溶液中に塩
化ベンザルコニウムとホウ酸とを添加することによっ
て、防腐効果の優れた、安定なヒアルロン酸の医薬品と
しての使用に適した水溶液を得ることに成功することが
できた。すなわち、本発明は、防腐剤としてホウ酸およ
び塩化ベンザルコニウムを含有することを特徴とするヒ
アルロン酸またはその塩を含有する水性医薬製剤であ
る。 本発明によれば、防腐剤としてホウ酸および塩化ベン
ザルコニウムを含有するヒアルロン酸を含有する、点眼
剤として使用可能な水性医薬製剤が提供される。 本発明によって水性医薬製剤とするために用いられる
ヒアルロン酸は、例えばニワトリの鶏冠等の動物組織か
ら抽出して得られたもの、例えばストレプトコッカス・
ズーエピデミカス（Strteptococcus zooepidemicus）そ
の他のヒアルロン酸生産性を有する微生物の培養によっ
て醗酵工学的に生産されたもの等のいずれであってもよ
い。かかるヒアルロン酸は、通常の手段によってナトリ
ウム、カリウム等のアルカリ金属塩やカルシウム、マグ
ネシウム、バリウム等のアルカリ土類金属の塩として採
取し、またはこれらの塩類に変換することができ、これ
らはいずれも本発明の水性医薬製剤の原料として用いる
ことができる。 ヒアルロン酸は、その起原によって重合度が異なり、
かなりの広範囲の分子量をとる。すなわち、市販のヒア
ルロン酸は、分子量10万から500万程度の範囲に分布し
ている。また、高分子量のヒアルロン酸は公知の手段に
よって、化学的にまたは物理的に容易に低分子量化する
ことができ、用途に応じて適当な低分子量のヒアルロン
酸が利用されている。本発明の水性医薬製剤において
も、その使用目的に応じて適当な分子量のヒアルロン酸
を使用することができるのはもちろんであるが、点眼剤
としての使用の場合は、多くは分子量10万ないし300万
程度のものが好ましく、とりわけ分子量30万ないし200
万程度のヒアルロン酸が用いられることが多い。 本発明の水性医薬製剤において、ヒアルロン酸の水溶
液の防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムとホウ酸と
が併用される。塩化ベンザルコニウムは、アルキル基を
Ｒで表すとき、式 で示すことができ、すぐれた殺菌・防腐効力を有する化
合物として知られ、一般にＲで示されるアルキル基が８
ないし18の炭素数を有するものの混合物として用いられ
ている。しかし、近年Ｒで示されるアルキル基の炭素数
が８ないし12の塩化ベンザルコニウムが、殺菌・防腐効
果においても、点眼剤として使用したときの眼刺戟性の
面からも好ましいことが報告されている。したがって、
本発明の水性医薬製剤においても防腐剤として、アルキ
ル基の炭素数が８ないし12である塩化ベンザルコニウム
を高濃度に（好ましくは85％以上の濃度に）含有する塩
化ベンザルコニウムの使用が特に好ましい。しかしなが
ら、もちろん、本発明の水性医薬製剤においてこのよう
なアルキル基の炭素数が12未満の塩化ベンザルコニウム
の含量が低い、すなわちアルキル基の炭素数が14以上の
塩化ベンザルコニウムを比較的多量に含有する塩化ベン
ザルコニウムを使用してもなんら差支えはない。とりわ
け、眼刺戟性を考慮にいれる必要のない分野での使用の
ためのヒアルロン酸含有水性医薬製剤の場合は、アルキ
ル基の炭素数にそれほど考慮を拂う必要はない。 本発明の水性医薬製剤においては前記したような塩化
ベンザルコニウムとともに防腐剤としてホウ酸が使用さ
れる。ホウ酸は特別の純度のものを要求されるものでは
なく、通常医薬品に使用される程度の純度のものを便宜
に使用することができる。本発明において、ホウ酸を防
腐剤として使用することは、ホウ酸が緩衝剤としても作
用するため、製剤中に他の緩衝剤を併用する必要がない
という格別の利点を有する。 本発明の水性医薬製剤中における塩化ベンザルコニウ
ムおよびホウ酸の濃度は、両者が相まってヒアルロン酸
水溶液に対して最も強力な防腐効果を示すように選択さ
れるべきことはいうまでもない。すなわち、たとえば、
塩化ベンザルコニウムの濃度は、0.001ないし0.01％、
望ましくは0.003ないし0.01％程度、ホウ酸の濃度は0.1
ないし2.0％とするのがよい。特に望ましい処方として
は、たとえば塩化ベンザルコニウムがヒアルロン酸溶液
の全量に対して0.005ないし0.01％前後、ホウ酸が0.25
ないし0.5％前後の割合となるようにするのがよい。も
ちろん、本発明の目的に合致するかぎりにおいて、これ
らの濃度が上記の範囲外となることがあってもなんら差
支えはない。 本発明の水性医薬製剤には、本発明で用いられる３種
の成分、すなわちヒアルロン酸、塩化ベンザルコニウム
およびホウ酸のほかに、本発明の目的に反しないかぎ
り、他の薬効成分、等張化剤、緩衝剤、液性調整剤、キ
レート剤等を含有せしめることができる。 他の薬効成分としては、たとえば抗炎症剤、抗アレル
ギー剤、抗生物質、鎮痛剤、眼圧降下剤、免疫調節剤等
があげられる。等張化剤としては、たとえば塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、糖類、多価アルコール類等があ
り、緩衝剤としては、たとえば酢酸ナトリウム、ホウ酸
ナトリウム、クエン酸ナトリウム等、あるいはこれらの
塩と対応する酸とが併用される。また、液性調整剤とし
ては、通常水性医薬製剤の液性を調整するために使用さ
れる水酸化ナトリウム、塩酸等が便宜に使用される。場
合によっては、塩化ベンザルコニウムおよびホウ酸以外
の防腐効果を有する薬物を併用してもよいが、本発明の
水性医薬製剤における塩化ベンザルコニウムとホウ酸と
の併用は、ヒアルロン酸製剤について充分な防腐効果を
示すので、これら以外の防腐剤やキレート剤の使用は多
くの場合不必要である。 実施例（１） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万）……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.6 ％ 塩化カリウム ……0.15 ％ ホ ウ 酸 ……0.3 ％ ホ ウ 砂 ……0.025％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精 製 水 ……適 量 pH 7.4 実施例（２） ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万）……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.72 ％ ホ ウ 酸 ……0.5 ％ ホ ウ 砂 ……0.04 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精 製 水 ……適 量 pH 7.4 本発明の効果 本発明にしたがって製造された水性医薬製剤の防腐効
果は以下の実験成績に示すとおりであった。本発明の水
性医薬製剤に、ホウ酸を使用しない代わりに、リン酸ナ
トリウムを使用した処方の水性医薬製剤を加え、米国薬
局方の検定法に従って、次の５種の製剤の菌死滅に要す
る日数の比較試験を行った。

【供試試料の処方】

処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.9 ％ リン酸１ナトリウム ……0.16 ％ リン酸２ナトリウム ……0.08 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精製水 ……適 量 pH7.02 処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.9 ％ リン酸１ナトリウム ……0.16 ％ リン酸２ナトリウム ……0.08 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精製水 ……適 量 pH7.05 処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.001％ 塩化ナトリウム ……0.9 ％ リン酸１ナトリウム ……0.16 ％ リン酸２ナトリウム ……0.08 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.007％ 精製水 ……適 量 pH7.07 処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.63 ％ ホ ウ 酸 ……0.5 ％ ホ ウ 砂 ……0.004％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精製水 ……適 量 pH7.36 処方ヒアルロン酸ナトリウム（分子量200万） ……0.17 ％ 塩化ナトリウム ……0.72 ％ ホ ウ 酸 ……0.15 ％ ホ ウ 砂 ……0.012％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ 精製水 ……適 量 pH7.43 （注）上記各処方において使用した塩化ベンザルコニウ
ムは、いずれもその分子中のアルキル基の炭素数が８な
いし12である塩化ベンザルコニウムを85％以上含有する
ものを使用した。

【試験方法および結果】

被験菌としてシウドモナス・アエルギノーサ（Pseudo
monas aeruginosa）（IFO 13275）を使用し、上記各種
の水性医薬製剤に各試料に各試料について10⁶ずつの被
験菌を接種し、接種後１日目、７日目、14日目、21日目
および28日目に被験菌の菌数を計測した結果は次表のと
おりであった（次表中、ないしは、上記被験試料
ないしのそれぞれを示す。）。 上記の結果から、塩化ベンザルコニウムとホウ酸を防
腐剤として添加したヒアルロン酸ナトリウムを含有する
水性医薬製剤は、シウドモナス・アエルギノーサの生育
をほとんど完全に阻止したのに対し、塩化ベンザルコニ
ウムだけを添加した水性医薬製剤においては被験菌の増
殖の阻止はほとんど全く認められなかった。このよう
に、本発明の水性医薬製剤は、塩化ベンザルコニウムの
みを添加したものとの比較において、きわめて顕著な防
腐効果を認めることができた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平１−246227（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−164829（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−290631（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−238530（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/728 A61K 9/08 A61K 47/04 A61K 47/18 A61P 27/02

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】防腐剤としてホウ酸および塩化ベンザルコ
   ニウムを含有することを特徴とするヒアルロン酸または
   その塩を含有する水性医薬製剤。
2. 【請求項２】点眼剤として処方された請求項（１）記載
   の水性医薬製剤。
3. 【請求項３】塩化ベンザルコニウムが、分子中のアルキ
   ル基の炭素数が８ないし12である塩化ベンザルコニウム
   を85％以上含有するものである請求項（１）または
   （２）に記載の水性医薬製剤。
4. 【請求項４】ヒアルロン酸が分子量10万ないし300万の
   ヒアルロン酸である請求項（１）、（２）または（３）
   に記載の水性医薬製剤。