JP2965755B2 - ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールの製造方法 - Google Patents
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールの製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/02—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of sulfonic acids or halides thereof
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【技術分野】本発明は多くの薬剤の合成において中間体
として有用な２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト
−フェノールの製造方法の改良に関する。
として有用な２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト
−フェノールの製造方法の改良に関する。
【０００２】
【背景技術】プロブコール（Probucol) 、すなわち、
４，４′−（イソプロピリデンジチオール）−ビス
〔２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール〕（「メルク イ
ンデックス」XI Ｅd. No. 7761 、ページ 1230)は低脂
肪血病活性（hypolipemic activity)を有する既知の薬
剤であり、これについては英国特許第1199871 号明細書
に記載されている。また、上記英国特許明細書には２，
６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールをア
セトンと縮合することによってプロブコールを生成する
方法について記載されている。
４，４′−（イソプロピリデンジチオール）−ビス
〔２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノール〕（「メルク イ
ンデックス」XI Ｅd. No. 7761 、ページ 1230)は低脂
肪血病活性（hypolipemic activity)を有する既知の薬
剤であり、これについては英国特許第1199871 号明細書
に記載されている。また、上記英国特許明細書には２，
６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールをア
セトンと縮合することによってプロブコールを生成する
方法について記載されている。
【０００３】後述するように、２，６−ジ−ｔ−ブチル
−４−メルカプト−フェノールを製造する多くの方法は
知られている。既知の方法は２，６−ジ−ｔ−ブチル−
フェノールの４位を、好ましくは還元によりメルカプト
基に転化することのできる基と作用することを含んでい
る。適当な前駆物質基をフェノール誘導体の４−位に導
入する二三の方法が提案されている。これらのうち、も
っとも一般的な方法はチオシアネート基の導入およびス
ルホン化反応である。
−４−メルカプト−フェノールを製造する多くの方法は
知られている。既知の方法は２，６−ジ−ｔ−ブチル−
フェノールの４位を、好ましくは還元によりメルカプト
基に転化することのできる基と作用することを含んでい
る。適当な前駆物質基をフェノール誘導体の４−位に導
入する二三の方法が提案されている。これらのうち、も
っとも一般的な方法はチオシアネート基の導入およびス
ルホン化反応である。
【０００４】第１の提案方法の１例が米国特許第312926
2 号明細書に記載されており、２，６−ジ−ｔ−ブチル
−フェノールをチオシアネートおよび臭素で処理して相
当する４−チオシアネート−フェノールを生成し、次い
でナトリウムおよびアンモニアによる還元を介して所望
の４−メルカプト−フェノールを生成している。
2 号明細書に記載されており、２，６−ジ−ｔ−ブチル
−フェノールをチオシアネートおよび臭素で処理して相
当する４−チオシアネート−フェノールを生成し、次い
でナトリウムおよびアンモニアによる還元を介して所望
の４−メルカプト−フェノールを生成している。
【０００５】この作用段階において良好な選択性を示す
が、この方法は還元段階においてシアン化水素を遊離す
る重大な欠点を有している。勿論、シアン化水素の極め
て危険なことは工業規模において重大な問題が提起され
ている。更に、スルホン化反応に関して、ｔ−ブチルフ
ェノールのフルホン化が併発する異性化および脱アルキ
ル化反応のために多量の副生物を生ずることは知られて
いる（ランブリーチツ氏ほか「J. chem. Soc. 」Perkin
TransII、ページ 677〜682 (1985)）。
が、この方法は還元段階においてシアン化水素を遊離す
る重大な欠点を有している。勿論、シアン化水素の極め
て危険なことは工業規模において重大な問題が提起され
ている。更に、スルホン化反応に関して、ｔ−ブチルフ
ェノールのフルホン化が併発する異性化および脱アルキ
ル化反応のために多量の副生物を生ずることは知られて
いる（ランブリーチツ氏ほか「J. chem. Soc. 」Perkin
TransII、ページ 677〜682 (1985)）。
【０００６】スペイン特許第485474号明細書に記載され
ている方法においては、アセトキシとして適当に保護し
たフェノール性官能基を有する２，６−ジ−ｔ−ブチル
−フェノール誘導体に、スルホン化反応を行い、所望の
スルホン化生成物を得ることができるが、収率が低いこ
とが記載されている。これに関するかぎり、スルホン化
反応を上述するスペイン特許に記載するように行う場合
には、生成する副生物の量が所望生成物の量より多い。
ている方法においては、アセトキシとして適当に保護し
たフェノール性官能基を有する２，６−ジ−ｔ−ブチル
−フェノール誘導体に、スルホン化反応を行い、所望の
スルホン化生成物を得ることができるが、収率が低いこ
とが記載されている。これに関するかぎり、スルホン化
反応を上述するスペイン特許に記載するように行う場合
には、生成する副生物の量が所望生成物の量より多い。
【０００７】更に、出発化合物を保護する場合には、プ
ロセスの全コストを高めることは知られている。
ロセスの全コストを高めることは知られている。
【０００８】本発明は、２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェ
ノールのスルホン化、および官能基を保護する必要なく
スルホン基の後還元を介して所望生成物を定量的収率で
得る２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノ
ールを得る改良方法を見出した。
ノールのスルホン化、および官能基を保護する必要なく
スルホン基の後還元を介して所望生成物を定量的収率で
得る２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノ
ールを得る改良方法を見出した。
【０００９】本発明は、（ｉ）２，６−ジ−ｔ−ブチル
−フェノールをスルホン化し、（ii）得られた３，５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸の
還元しやすい誘導体を随意に生成し、および（iii ）
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスル
ホン酸、またはその還元しやすい誘導体を還元すること
からなる２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フ
ェノールを製造する方法において、段階（ｉ）をシリル
化スルホン化剤（silylated sulfonating agent ) で行
うことを特徴とする。
−フェノールをスルホン化し、（ii）得られた３，５−
ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸の
還元しやすい誘導体を随意に生成し、および（iii ）
３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスル
ホン酸、またはその還元しやすい誘導体を還元すること
からなる２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フ
ェノールを製造する方法において、段階（ｉ）をシリル
化スルホン化剤（silylated sulfonating agent ) で行
うことを特徴とする。
【００１０】特に、本発明の方法を反応式で示すと次の
通りである：
通りである：
【化１】 （式中、ＲはＣ1 〜Ｃ4 アルキルおよびＸは Clまたは
Ｂr を示す) 。
Ｂr を示す) 。
【００１１】４- 位の２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェノ
ール（Ｉ）を式（II）のシリル化スルホン化剤でレギオ
セレクティブ スルホン化（regioselective sulfonati
on) を不活性溶剤において15℃以下の温度で行うのが好
ましい。最も好ましい温度範囲は−10〜15℃である。
ール（Ｉ）を式（II）のシリル化スルホン化剤でレギオ
セレクティブ スルホン化（regioselective sulfonati
on) を不活性溶剤において15℃以下の温度で行うのが好
ましい。最も好ましい温度範囲は−10〜15℃である。
【００１２】式 (II) のシリル化スルホン化剤およびそ
れを相当するクロロシリル誘導体から生成する方法は知
られている（例えば、ドゥファット氏ほか「 Bull. Che
m.Soc. Fr.」ページ 5/2〜5/79 (1963) 及びボロンコブ
氏ほか「Synthesis 」ページ 277〜280 (1982)）。
れを相当するクロロシリル誘導体から生成する方法は知
られている（例えば、ドゥファット氏ほか「 Bull. Che
m.Soc. Fr.」ページ 5/2〜5/79 (1963) 及びボロンコブ
氏ほか「Synthesis 」ページ 277〜280 (1982)）。
【００１３】また、シリル化スルホン化剤（II）は現場
で作ることができ、この場合、スルホン化段階において
同じ溶剤を用いるのが好ましい。適当なスルホン化剤と
しては、例えばトリメチルシリルクロロスルホネート、
トリメチルシリルブロモスルホネートおよびトリエチル
シリルクロロスルホネートを挙げることができる。トリ
メチルシリルクロロスルホネートを用いるのがもっとも
好ましい。
で作ることができ、この場合、スルホン化段階において
同じ溶剤を用いるのが好ましい。適当なスルホン化剤と
しては、例えばトリメチルシリルクロロスルホネート、
トリメチルシリルブロモスルホネートおよびトリエチル
シリルクロロスルホネートを挙げることができる。トリ
メチルシリルクロロスルホネートを用いるのがもっとも
好ましい。
【００１４】本発明の方法のすべての段階は全く同じ溶
剤において有利に行うことができる。適当な溶剤として
は、１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ハロゲン化およ
びニトロ化合物である。好ましい溶剤としては、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、トリク
ロロフルオロメタンおよびニトロメタンを例示できる。
剤において有利に行うことができる。適当な溶剤として
は、１〜３個の炭素原子を有する脂肪族ハロゲン化およ
びニトロ化合物である。好ましい溶剤としては、塩化メ
チレン、ジクロロエタン、テトラクロロエタン、トリク
ロロフルオロメタンおよびニトロメタンを例示できる。
【００１５】塩化メチレンの使用がもっとも好ましい。
スルホン化段階は式（III)の酸と共に、そのシリル誘導
体を与える。必要に応じて、純粋なスルホン酸（III)は
スルホン化反応混合物を水で処理することによって得る
ことができる。
スルホン化段階は式（III)の酸と共に、そのシリル誘導
体を与える。必要に応じて、純粋なスルホン酸（III)は
スルホン化反応混合物を水で処理することによって得る
ことができる。
【００１６】しかしながら、式（III)のスルホン酸およ
び若干のそのシリル誘導体を含有する反応混合物は、適
当な塩素化剤で処理して式（IV) の３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシ−ベンゼン−スルホン酸クロリド
を与えるようにするのが好ましい。
び若干のそのシリル誘導体を含有する反応混合物は、適
当な塩素化剤で処理して式（IV) の３，５−ジ−ｔ−ブ
チル−４−ヒドロキシ−ベンゼン−スルホン酸クロリド
を与えるようにするのが好ましい。
【００１７】塩素化剤としては、好ましくは塩化チオニ
ル、五塩化燐、三塩化燐および塩化ホスホリルを例示す
るたとができる。塩素化段階は触媒量（５〜10％）のジ
メチルホルムアミドの存在で行うことができる。
ル、五塩化燐、三塩化燐および塩化ホスホリルを例示す
るたとができる。塩素化段階は触媒量（５〜10％）のジ
メチルホルムアミドの存在で行うことができる。
【００１８】式（IV) の塩化スルホニル化合物の還元は
普通の技術によって行うことができる。１例によると、
低コストで優れた結果を得ることのできる方法は酸媒質
において金属亜鉛と反応することからなる。
普通の技術によって行うことができる。１例によると、
低コストで優れた結果を得ることのできる方法は酸媒質
において金属亜鉛と反応することからなる。
【００１９】あるいは、また還元段階は既知の技術によ
り式（III)の中間体に直接に行うことができる（ J. マ
ルチ氏「 AdvancedOrganic Chemistry 」第３版、ペー
ジ1107、９〜54項) 。かようにして得られた２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノール（Ｖ）を含
有する反応混合物はアセトンと反応させて英国特許第11
99871 号明細書に記載されているプロブコールを得るこ
とができ、かようにして２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノ
ールからワン−ポット プロセス（ one-pot process)
を与えることができる。
り式（III)の中間体に直接に行うことができる（ J. マ
ルチ氏「 AdvancedOrganic Chemistry 」第３版、ペー
ジ1107、９〜54項) 。かようにして得られた２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノール（Ｖ）を含
有する反応混合物はアセトンと反応させて英国特許第11
99871 号明細書に記載されているプロブコールを得るこ
とができ、かようにして２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノ
ールからワン−ポット プロセス（ one-pot process)
を与えることができる。
【００２０】本発明の方法の好ましい例は、クロロスル
ホン酸とトリメチルシリルクロリドと反応することによ
ってトリメチルシリルクロロスルホネート（II、Ｒ＝CH
3 、Ｘ＝Cl）を塩化メチレン中で生成することを含んで
いる。次いで、かようにして得た反応混合物を、２，６
−ジ−ｔ−ブチルフェノール（Ｉ）を塩化メチレンに溶
解した溶液に０℃で滴下する。あるいは、また２，６−
ジ−ｔ−ブチルフェノールを塩化メチレンに溶解した溶
液を、−10〜15℃の温度に維持した上述するトリメチル
シリルクロロスルホネート含有反応混合物に滴々添加す
る。
ホン酸とトリメチルシリルクロリドと反応することによ
ってトリメチルシリルクロロスルホネート（II、Ｒ＝CH
3 、Ｘ＝Cl）を塩化メチレン中で生成することを含んで
いる。次いで、かようにして得た反応混合物を、２，６
−ジ−ｔ−ブチルフェノール（Ｉ）を塩化メチレンに溶
解した溶液に０℃で滴下する。あるいは、また２，６−
ジ−ｔ−ブチルフェノールを塩化メチレンに溶解した溶
液を、−10〜15℃の温度に維持した上述するトリメチル
シリルクロロスルホネート含有反応混合物に滴々添加す
る。
【００２１】添加終了後、反応混合物を室温に加温し、
塩化チオニンおよび若干の触媒量のジメチルホルムアミ
ドを添加する。ある時間にわたり還流した後、反応混合
物を冷却する。不活性雰囲気において、亜鉛を混合物に
添加し、次いでこれに濃塩酸を滴下する。反応混合物を
普通のように処理した後、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メルカプト−フェノール（Ｖ）を定量的収率で得るこ
とができる。
塩化チオニンおよび若干の触媒量のジメチルホルムアミ
ドを添加する。ある時間にわたり還流した後、反応混合
物を冷却する。不活性雰囲気において、亜鉛を混合物に
添加し、次いでこれに濃塩酸を滴下する。反応混合物を
普通のように処理した後、２，６−ジ−ｔ−ブチル−４
−メルカプト−フェノール（Ｖ）を定量的収率で得るこ
とができる。
【００２２】本発明の方法は安価な反応物を用いること
ができ、かつ１つの反応容器において高い生産性で実施
することができるので、工業的規模において極めて便利
である。更に、定量的収率を得ることができると共に、
高い毒性の発生または副生物の分離の困難さを回避する
ことができる。更に、本発明により生成した２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールは純度が高
く、更に精製することなくプロブコールの生成に用いる
ことができる。
ができ、かつ１つの反応容器において高い生産性で実施
することができるので、工業的規模において極めて便利
である。更に、定量的収率を得ることができると共に、
高い毒性の発生または副生物の分離の困難さを回避する
ことができる。更に、本発明により生成した２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールは純度が高
く、更に精製することなくプロブコールの生成に用いる
ことができる。
【００２３】他の顕著な利点は、本発明において得られ
た粗２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノ
ールから生成したプロブコールは簡単に結晶化後、USPX
X 11、ページ1143の化学・物理規格に適合することを確
めたことである。また、高純度の２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メルカプト−フェノールは、例えば欧州特許
(EP-A) 第0235,575号明細書、欧州特許第0348,203号明
細書、ドイツ特許 (DE-A) 第2,406,812 号明細書および
特開昭62−81343 号公報に記載されているような他の薬
剤を生成する中間体として用いることができる。
た粗２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノ
ールから生成したプロブコールは簡単に結晶化後、USPX
X 11、ページ1143の化学・物理規格に適合することを確
めたことである。また、高純度の２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−４−メルカプト−フェノールは、例えば欧州特許
(EP-A) 第0235,575号明細書、欧州特許第0348,203号明
細書、ドイツ特許 (DE-A) 第2,406,812 号明細書および
特開昭62−81343 号公報に記載されているような他の薬
剤を生成する中間体として用いることができる。
【００２４】
【実施例】次に、本発明を好適な例について説明する
が、本発明はこれにより制限されるものでない。例１ ３，５−ジ−ｔ−ブチル-4- ヒドロキシ−ベンゼ
ン−スルホン酸の製造 塩化メチレン（135 g)およびトリメチルシリルクロリド
(10.8 g : 0.1 モル)を窒素雰囲気下で、冷却器、温度
計および機械撹拌機を具えた 500 ml 二重ジャケット容
器に入れた。混合物を還流加熱し(40 ℃) 、クロロスル
ホン酸 (11.3g: 0.097モル) を10分間にわたって滴下し
た。混合物を１時間にわたり還流した。溶液を15℃に冷
却し、２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェノール (20ｇ；0.
097 モル) を塩化メチレン (15g)に溶解した溶液を20分
間にわたって滴々添加した。
が、本発明はこれにより制限されるものでない。例１ ３，５−ジ−ｔ−ブチル-4- ヒドロキシ−ベンゼ
ン−スルホン酸の製造 塩化メチレン（135 g)およびトリメチルシリルクロリド
(10.8 g : 0.1 モル)を窒素雰囲気下で、冷却器、温度
計および機械撹拌機を具えた 500 ml 二重ジャケット容
器に入れた。混合物を還流加熱し(40 ℃) 、クロロスル
ホン酸 (11.3g: 0.097モル) を10分間にわたって滴下し
た。混合物を１時間にわたり還流した。溶液を15℃に冷
却し、２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェノール (20ｇ；0.
097 モル) を塩化メチレン (15g)に溶解した溶液を20分
間にわたって滴々添加した。
【００２５】かようにして得た溶液を、いかなる他の処
理を施さずに次の反応段階に用いた。反応混合物の少量
の試料を水で処理し、溶液を真空下で蒸発して生成物を
得、これをベンゼンから結晶化して純粋な３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を得
た。1 H-NMR (300 MNz, CDCl3)、δ(ppm) : 1.43(s, 18H);
6.45(広い信号(broad signal)、-SO3H および／または
−OH);7.7 (s. 2H) 。13C-NMR (74.5 MHz, CDCl3) δ(p
pm) : q 29.97 ; s 34.52 ; d 123.89 ; s 129.78 ; s 136.46 ; s 157.64。m.p.＝ 142-144℃。
理を施さずに次の反応段階に用いた。反応混合物の少量
の試料を水で処理し、溶液を真空下で蒸発して生成物を
得、これをベンゼンから結晶化して純粋な３，５−ジ−
ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸を得
た。1 H-NMR (300 MNz, CDCl3)、δ(ppm) : 1.43(s, 18H);
6.45(広い信号(broad signal)、-SO3H および／または
−OH);7.7 (s. 2H) 。13C-NMR (74.5 MHz, CDCl3) δ(p
pm) : q 29.97 ; s 34.52 ; d 123.89 ; s 129.78 ; s 136.46 ; s 157.64。m.p.＝ 142-144℃。
【００２６】例２ ３，５−ジ−ｔ−ブチル-4- ヒドロ
キシ−ベンゼン−スルホン酸クロリド の製造 室温に維持した例１に記載した塩化メチレン溶液に、ジ
メチルホルムアミド（0.7 g ; 0.0097モル) 、次に塩化
チオニル (13.8 g ; 0.116モル) を添加した。混合物を
還流加熱しおよび18時間にわたって還流した。かように
して得た溶液を、いかなる他の処理を施さずに次の反応
段階に用いた。
キシ−ベンゼン−スルホン酸クロリド の製造 室温に維持した例１に記載した塩化メチレン溶液に、ジ
メチルホルムアミド（0.7 g ; 0.0097モル) 、次に塩化
チオニル (13.8 g ; 0.116モル) を添加した。混合物を
還流加熱しおよび18時間にわたって還流した。かように
して得た溶液を、いかなる他の処理を施さずに次の反応
段階に用いた。
【００２７】この溶液の少量の試料を、真空下で溶剤を
蒸発した後、所望生成物を得た。 1 H-NMR (300 MNz, CDCl3)、δ(ppm) : 1.48 (s, 18H)
; 6.15 (s, 1H, -OH) ; 7.85 ( s, 2H, 芳香族炭化水
素) 。
蒸発した後、所望生成物を得た。 1 H-NMR (300 MNz, CDCl3)、δ(ppm) : 1.48 (s, 18H)
; 6.15 (s, 1H, -OH) ; 7.85 ( s, 2H, 芳香族炭化水
素) 。
【００２８】例３ 2, 6- ジ−ｔ−ブチル−４−メルカ
プト−フェノールの製造 ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスル
ホン酸クロリドを含有する例２に記載する塩化メチレン
を窒素ガスで不活性にし、15℃に冷却した。これに亜鉛
粉末 (44.6 g ; 0.68 モル )を滴々添加し、次いで37％
塩酸水（188g ; 1.9 モル )を激しく撹拌しながら２時
間にわたって滴々添加した。添加完了後、反応混合物を
室温にし、３時間にわたって撹拌した。
プト−フェノールの製造 ３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスル
ホン酸クロリドを含有する例２に記載する塩化メチレン
を窒素ガスで不活性にし、15℃に冷却した。これに亜鉛
粉末 (44.6 g ; 0.68 モル )を滴々添加し、次いで37％
塩酸水（188g ; 1.9 モル )を激しく撹拌しながら２時
間にわたって滴々添加した。添加完了後、反応混合物を
室温にし、３時間にわたって撹拌した。
【００２９】反応混合物を窒素ガス下で濾過し、相を分
離し水相を塩化メチレン（30 g) で抽出した。合わせた
有機相を脱イオン化水（２×30 g) で洗浄し、最後に塩
化ナトリウム飽和溶液 (30 g) で洗浄した。かようにし
て得た有機溶液を真空下 25 ℃で蒸発した。２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールからなる固
体を得（ 21.85 g ;例１の２，６−ジ−ｔ−ブチル−フ
ェノールに対して 94.6％（全収率))、これをいかなる
他の処理を施さずに次の反応段階に用いた。
離し水相を塩化メチレン（30 g) で抽出した。合わせた
有機相を脱イオン化水（２×30 g) で洗浄し、最後に塩
化ナトリウム飽和溶液 (30 g) で洗浄した。かようにし
て得た有機溶液を真空下 25 ℃で蒸発した。２，６−ジ
−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールからなる固
体を得（ 21.85 g ;例１の２，６−ジ−ｔ−ブチル−フ
ェノールに対して 94.6％（全収率))、これをいかなる
他の処理を施さずに次の反応段階に用いた。
【００３０】少量の試料を、真空下で溶剤を除去した
後、分析し、ペンタンから結晶化した。 m.p. ＝68℃ 1 H-NMR (300 MNz, CDCl3)、δ(ppm) : 1.42 (s, 18H)
; 3.38 (s, 1H, -SH) ; 5.16 ( s, 1H, -OH) ; 7.17
(s. 2H, 芳香族炭化水素) 。
後、分析し、ペンタンから結晶化した。 m.p. ＝68℃ 1 H-NMR (300 MNz, CDCl3)、δ(ppm) : 1.42 (s, 18H)
; 3.38 (s, 1H, -SH) ; 5.16 ( s, 1H, -OH) ; 7.17
(s. 2H, 芳香族炭化水素) 。
【００３１】例４ 4, 4′-(イソプロピリデンジチ
オ)-ビス- 〔2, 6- ジ−ｔ−ブチル− フェノー
ル〕の製造 機械撹拌機、温度計および冷却器を具えた 100mlの二重
ジャケット容器に、例３に記載したようにして作った粗
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノール
（21.85 g ; 0.0916モル) およびメチルアルコール (30
ｇ）を窒素ガス下で導入した。混合物を可溶化するまで
撹拌し、次いで37％塩酸水（0.5 ｇ）、次いでアセトン
（5.27ｇ）を滴々添加した。溶液を４時間にわたり還流
し（65℃）、次いで室温に冷却した。かようにして得た
懸濁物を０℃に冷却した。混合物を濾過し、固体を０℃
でメチルアルコールで洗浄し（２×５ｇ）、真空下60℃
で乾燥した。
オ)-ビス- 〔2, 6- ジ−ｔ−ブチル− フェノー
ル〕の製造 機械撹拌機、温度計および冷却器を具えた 100mlの二重
ジャケット容器に、例３に記載したようにして作った粗
２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノール
（21.85 g ; 0.0916モル) およびメチルアルコール (30
ｇ）を窒素ガス下で導入した。混合物を可溶化するまで
撹拌し、次いで37％塩酸水（0.5 ｇ）、次いでアセトン
（5.27ｇ）を滴々添加した。溶液を４時間にわたり還流
し（65℃）、次いで室温に冷却した。かようにして得た
懸濁物を０℃に冷却した。混合物を濾過し、固体を０℃
でメチルアルコールで洗浄し（２×５ｇ）、真空下60℃
で乾燥した。
【００３２】かようにして得た粗生成物（18.9ｇ）をイ
ソプロピルアルコールおよび水（95：５）の混合物から
２回結晶化した。濾過および真空下60℃で乾燥後、4,
4′−（イソプロピリデンジチオ）−ビス−〔２，６−
ジ−ｔ−ブチル−フェノール〕（プロブコール）を得た
（17ｇ；例１の２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールに対
する全収率66.6％）。 1 H-NMR (300 MNz, CDCl3)、δ(ppm) : 1.45 (s, 42H)
; 5.37 (s, 2H, -OH) ; 7.47 ( s, 4H, 芳香族炭化水
素) 。
ソプロピルアルコールおよび水（95：５）の混合物から
２回結晶化した。濾過および真空下60℃で乾燥後、4,
4′−（イソプロピリデンジチオ）−ビス−〔２，６−
ジ−ｔ−ブチル−フェノール〕（プロブコール）を得た
（17ｇ；例１の２，６−ジ−ｔ−ブチルフェノールに対
する全収率66.6％）。 1 H-NMR (300 MNz, CDCl3)、δ(ppm) : 1.45 (s, 42H)
; 5.37 (s, 2H, -OH) ; 7.47 ( s, 4H, 芳香族炭化水
素) 。
【００３３】例５ ３, ５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒド
ロキシベンゼンスルホン酸の製造 塩化メチレン（337.5 g)および 98 ％トリメチルシリル
クロリド（29.8ｇ；0.2675モル) を、窒素雰囲気下で冷
却器、温度計および機械撹拌機を具えた1000ml容器に入
れた。混合物を還流下で加熱し (40℃) 、次いで98％ク
ロロスルホン酸（28.82 ｇ；0.2425モル) を10分間にわ
たって滴々添加した。混合物を１時間にわたり還流し
た。反応混合物を０℃に冷却し、２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−フェノール（50ｇ；0.2425モル) を塩化メチレン
(37.5ｇ）に溶解した溶液に０〜５℃で30分間にわたっ
て滴々添加した。かようにして得た溶液を ３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゼン−スルホン酸
クロリド（例２）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−
メルカプト−フェノール（例３）の製造に用いた。２，
６−ジ−ｔ−ブチル−フェノールに対する２，６−ジ−
ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールの収率は95％
であった。
ロキシベンゼンスルホン酸の製造 塩化メチレン（337.5 g)および 98 ％トリメチルシリル
クロリド（29.8ｇ；0.2675モル) を、窒素雰囲気下で冷
却器、温度計および機械撹拌機を具えた1000ml容器に入
れた。混合物を還流下で加熱し (40℃) 、次いで98％ク
ロロスルホン酸（28.82 ｇ；0.2425モル) を10分間にわ
たって滴々添加した。混合物を１時間にわたり還流し
た。反応混合物を０℃に冷却し、２，６−ジ−ｔ−ブチ
ル−フェノール（50ｇ；0.2425モル) を塩化メチレン
(37.5ｇ）に溶解した溶液に０〜５℃で30分間にわたっ
て滴々添加した。かようにして得た溶液を ３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンゼン−スルホン酸
クロリド（例２）および２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−
メルカプト−フェノール（例３）の製造に用いた。２，
６−ジ−ｔ−ブチル−フェノールに対する２，６−ジ−
ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールの収率は95％
であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 319/02 C07C 323/20 ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
Claims (7)
- 【請求項１】 (ｉ) ２，６−ジ−ｔ−ブチル−フェノ
ールをスルホン化し、（ii）得られた３，５−ジ−ｔ−
ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸の還元しや
すい誘導体を随意に生成し、および（iii ）３，５−ジ
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸また
はその還元しやすい誘導体を還元することからなる２，
６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールの製
造方法において、段階（ｉ）をシリル化スルホン化剤で
行うことを特徴とする２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メ
ルカプト−フェノールの製造方法。 - 【請求項２】 シリル化スルホン化剤をトリメチルシリ
ルクロロスルホネート、トリメチルシリルブロモスルホ
ネートおよびトリエチルシリルクロロスルホネートから
なる群から選択する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 シリル化スルホン化剤をトリメチルシリ
ルクロロスルホネートとする請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 段階（ｉ）を−10〜15℃の温度で行う請
求項１〜３のいずれか一つの項記載の方法。 - 【請求項５】 段階（ｉ），（ii）および（iii ）をい
かなる中間生成物を分離することなく同じ溶剤中で行う
請求項１〜４のいずれか一つの項記載の方法。 - 【請求項６】 溶剤を１〜３個の炭素原子を有する脂肪
族ハロゲン化またはニトロ化合物とする請求項１〜５の
いずれか一つの項記載の方法。 - 【請求項７】 溶剤を塩化メチレン、ジクロロエタン、
テトラクロロエタン、トリクロロフルオロメタンまたは
ニトロメタンとする請求項１〜６のいずれか一つの項記
載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT02107190A IT1243364B (it) | 1990-07-26 | 1990-07-26 | Processo di preparazione di intermedi utili per la sintesi del probucolo |
| IT21071A/90 | 1990-07-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234358A JPH04234358A (ja) | 1992-08-24 |
| JP2965755B2 true JP2965755B2 (ja) | 1999-10-18 |
Family
ID=11176298
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3207304A Expired - Lifetime JP2965755B2 (ja) | 1990-07-26 | 1991-07-25 | ２，６−ジ−ｔ−ブチル−４−メルカプト−フェノールの製造方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157156A (ja) |
| EP (1) | EP0468581B1 (ja) |
| JP (1) | JP2965755B2 (ja) |
| AT (1) | ATE112264T1 (ja) |
| DE (1) | DE69104299T2 (ja) |
| ES (1) | ES2064037T3 (ja) |
| IT (1) | IT1243364B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5385800A (en) * | 1993-12-22 | 1995-01-31 | Eastman Kodak Company | Bis and tris N-(carbonyl, carbonimidoyl, carbonothioyl)sulfonamide charge control agents, toners and developers |
| US5405727A (en) * | 1993-12-22 | 1995-04-11 | Eastman Kodak Company | N-(carbonyl, carbonimidoyl, carbonothioyl) sulfonamide charge control agents and toners and developers |
| US20030207876A1 (en) * | 2000-06-23 | 2003-11-06 | Banks Bernard Joseph | 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy |
| JP2008111138A (ja) * | 2008-01-31 | 2008-05-15 | Osaka Gas Co Ltd | フルオレン含有樹脂 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3673247A (en) * | 1969-03-11 | 1972-06-27 | Phillips Petroleum Co | Hydroxybenzensulfonyl halide production |
| US4056568A (en) * | 1975-03-24 | 1977-11-01 | Crown Zellerbach Corporation | 2,6-Dialkyl-4-hydroxysulfenyl chlorides |
| EP0190685B1 (en) * | 1985-02-04 | 1992-07-01 | G.D. Searle & Co. | Heterocyclic amides |
| US4625000A (en) * | 1985-06-12 | 1986-11-25 | Union Carbide Corporation | Process for preparing sulfonated poly(aryl ether) resins |
| CA1339222C (en) * | 1987-01-20 | 1997-08-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for preparing 2,6-di-tertiarybutyl-4-mercaptophenol and 4,4'-isopropylidenedithio-bis-(2,6-di-tertiarybutylphenol) |
| FR2643900B1 (fr) * | 1989-03-03 | 1991-10-11 | Rhone Poulenc Chimie | Fonctionnalisation en position n + 1 de derives aryliques disubstitues en position n et n + 2 |
-
1990
- 1990-07-26 IT IT02107190A patent/IT1243364B/it active IP Right Grant
-
1991
- 1991-07-18 AT AT91201886T patent/ATE112264T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 DE DE69104299T patent/DE69104299T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 EP EP91201886A patent/EP0468581B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-18 ES ES91201886T patent/ES2064037T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-19 US US07/733,114 patent/US5157156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-07-25 JP JP3207304A patent/JP2965755B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04234358A (ja) | 1992-08-24 |
| EP0468581A1 (en) | 1992-01-29 |
| EP0468581B1 (en) | 1994-09-28 |
| DE69104299T2 (de) | 1995-05-18 |
| ATE112264T1 (de) | 1994-10-15 |
| IT1243364B (it) | 1994-06-10 |
| US5157156A (en) | 1992-10-20 |
| DE69104299D1 (de) | 1994-11-03 |
| ES2064037T3 (es) | 1995-01-16 |
| IT9021071A0 (it) | 1990-07-26 |
| IT9021071A1 (it) | 1992-01-26 |
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