[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU211866A9 - Process for producing of acylamino-thiazole derivatives substituted by heterocyclic groups and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents

Process for producing of acylamino-thiazole derivatives substituted by heterocyclic groups and pharmaceutical compositions containing the same Download PDF

Info

Publication number
HU211866A9
HU211866A9 HU95P/P00526P HU9500526P HU211866A9 HU 211866 A9 HU211866 A9 HU 211866A9 HU 9500526 P HU9500526 P HU 9500526P HU 211866 A9 HU211866 A9 HU 211866A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
alkyl
indole
thiazolyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00526P
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Frehel
Jean Pierre Bras
Gerard Valette
Danielle Gully
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227714&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU211866(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8916122A external-priority patent/FR2655344B1/fr
Priority claimed from FR9005669A external-priority patent/FR2661677B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU211866A9 publication Critical patent/HU211866A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány heterociklusos vegyületekre vonatkozik, amelyek kolecisztokinin és gasztrin antagonista hatást fejtenek ki.
A kolecisztokinin (CCK) polipeptid hormon vegyület, amely 8-39 aminosavat tartalmazó, különböző formákban van in vivő jelen. E hormon többféle fiziológiai hatást fejt ki az epevezetékre, a gasztrointesztinális traktusra, a központi és a perifériás idegrendszerre; [Morley J. E. Life Sciences, 30. kötet 479-493 (1982), ahol is e hormon tulajdonságai részletesen le vannak írva], A CCK receptoroknak két különféle típusa ismeretes, ezek specifikus antagonisták alkalmazásával mutathatók ki. Az A típusúak elsősorban a pankreázban, az epehólyagban, és a központi idegrendszer bizonyos területein, míg a B típusúak elsősorban a központi idegrendszerben találhatók.
A gasztrin egy polipeptid hormon, amely elsősorban a gyomorsav szekrécióra hat. e vegyületben lévő 5C-terminális aminosav azonos a CCK-ban található 5C-terminális aminosavval.
Gasztrin és/vagy CCK antagonista vegyületeket már írtak le. ezek közül említjük meg a proglumidet, a p-klór-benzoil-L-triptofánt vagy az újabban ismertté vált benzodiazepin-származékok közül azokat, amelyek vagy a CCK A receptorok specifikus antagonistái, ilyen a 3S(-)-N-( l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro1 H-l ,4-benzodiazepin-3-il)-indol-2-karboxamid [Eur. J. Pharmacology J62. 273-280 (1989)]. vagy a CCK B receptor antagonistái. ilyen a 3R(+)-N-(l-metil-2-oxo5-fe n i 1 - 2.3-di h idro-1 Η-1,4-benzodiazepin-3-il)-N’ -(3metil-íenil i-karbamid.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletű heterogyűrűs helyettesítetlen 2-(acil-amino)-tiazolszármazékok. a képletben
Rí jelentése hidrogénatom, 1^4 szénatomos alkilvagy fenil-( 1-3 szénatomos alkil besöpört; Z]NR4R5 általános képletű amino-alkil-csoport, amelynek képletében
Z, jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, és R4. R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. 1-4 szénatomos alkilcsoport, továbbá R4 és R5 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt telített heterociklusos csoport, így morfolino-, pirrolidinil-, piperidino-, piperazinilvagy 4-(1-3 szénatomos)alkil-piperazinilcsoport;
Z2COOR6 általános képletű. adott esetben észterezett karboxi-alkil-csoport, amelyben Z2 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, és Kijelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
R, jelentése továbbá 2-5 szénatomos ciano-alkil-csoport; -Z3-CONR7R8 általános képletű karbamoilalkil-csoport. amelyben
Z3 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport,
R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom. 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt NR4R5 általános képletű csoport; 2-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 2-10 szénatomos alkoxi-alkilcsoport,
R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport,
Rj jelentése 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; aromás csoport, így fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenst, így halogénatomot, különösen klórvagy fluoratomot, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos tio-alkoxi-csoportot, továbbá nitro- vagy trifluor-metilcsoportot hordoz;
R3 jelentése továbbá heterociklusos csoport, amely legalább egy oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmaz, így furil-, tienil-, pirrolil-, pirazolil-, imidazolil-, piridil-, pirazinil-, oxazolilvagy tiazolil-csoport, amelyek szubsztituensként adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordoznak,
R2 és R3 jelentése együttesen (a) általános képletű csoport, amely a tiazolil gyűrű 4-es helyzetében kötődik, az (a) általános képletben egy vagy több (np) Xp szubsztituenst hordoz, amely csoportok azonosak vagy eltérőek, jelentésük halogénatom. 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitrovagy trifluor-metil-csoport; np jelentése 0-3, és
Z jelentése egy vagy több heteroatomot, így oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy aromás gyűrűvel van kondenzálva, amely aromás gyűrű szintén tartalmazhat egy heteroatomot, így oxigénatomot, kénatomot vagy nitrogénatomot, és amely aromás gyűrű egy vagy több szubsztituenst. így halogénatomot. 1-3 szénatomos alkil-. 1-3 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, nitro-. amino- vagy trifluor-metil-csoportot hordozhat.
valamint ezen vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal alkotott sói; előnyösek a gyógyászatilag megfelelő nemtoxikus sók. de egyéb sók, amelyek az (1) általános képletű vegyületek tisztítására vagy elkülönítésére használhatók, szintén a találmány körébe tartoznak.
A fentiekben említett alkil-, alkilén-, alkoxi- vagy tioalkoxi-csoportok egyenesláncúak vagy elágazóak lehetnek.
Z jelentése különösen benzotienil-, benzofuranil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, indolil-, izoindolil-, indolinil-, izoindolinil-, kinolil-, izokinolil-, kinoxalinil-, kinazolinil-, cinnolinil- és [2,3-c]- vagy [3,2-c]tienopiridil-csoport.
Amikor Z jelentése (b) képletű indolil- vagy indolinil-csoport, amely képletben (X,)nj jelentése az adott esetben az aromás gyűrűn lévő szubsztituens,
R9 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos hidoxi-alkil-, adott esetben ciklizált 210 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, így például tetrahidropiranil; -Z4NR,0Rn általános képletű amino-alkilcsoport, a képletben Z4 jelentése 2—4 szénatomos alkilén-. R,o és Rh jelentése egymástól
HU 211 866 A9 függetlenül hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, továbbá a szomszédos nitrogénatommal együtt telített heterociklusos gyűrű, így morfolino-, pirrolidinil-, piperidino-, piperazinil- vagy 4-(1-3 szénatomos alkil)-piperazinil-csoport, továbbá -Z5COOR12 általános képletű, adott esetben észterezett karboxi-alkil-csoport, amely képletben Z5 jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport és R]2 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; ciano-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, -Z6CONR13R,4 általános képletű karbamoil-alkil-csoport, ahol a képletben R!3 és Ru jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt egy NR|0R,] általános képletű telített heterociklusos csoport, és Z5 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport; COR15 általános képletű acilcsoport, amelyben R]5 jelentése 1-4 szénatomos alkilvagy fenilcsoport, továbbá COORI6 általános képletű alkoxi-karbonil-csoport, amelyben R,6 jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport.
Az (1) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok. amelyekben R, jelentése hidrogénatom, alkil- vagy amino-alkil-csoport, és ezek közül azok a vegyületek még előnyösebbek, amelyek képletében Z jelentése indolilcsoport, amely indolilcsoportban a nitrogénatom adott esetben szubsztituenst hordoz. Az R3 csoport jelentései közül különösen előnyösek a ortoszubsztituenst hordozó fenilcsoportok, ez esetben R2 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű amino-tiazol-származékot az amin vegyületek szokásos acilezési körülményei között egy Z'COOH általános képletű savval, a képletben Z' jelentése Z jelentésével azonos, vagy Z csoport származékát jelentheti, ahol a Z csoportban lévő reakcióképes csoportok védőcsoporttal vannak ellátva, Rj, R2, R3 és Z jelentése az (1) általános képletnél megadottakkal azonos; vagy annak Z'COOH általános képletű aktivált alakjával, így például savhalogenidjével, anhidridjével és előnyösen vegyes anhidridjével, így szénsavval alkotott anhidridjével vagy aktivált észterével reagáltatjuk a peptidek szintéziséhez általánosan használt reagensek alkalmazásával.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyében Z'-t tartalmaznak, szintetikus közbenső termékként szintén a találmány köréhez tartoznak; továbbá azok a származékok is, amelyek in vivő azonos terápiás hatást mutatnak, különösen annak következtében, hogy a metabolikus átalakulás során (I) általános képletű vegyületté alakulnak.
Abban az esetben, ha védőcsoporttal ellátott vegyülettel dolgozunk, a védőcsoport eltávolítását - amenynyiben szükséges - kondenzációs reakció után végezzük el.
Számos (II) általános képletű amino-tiazol-származék ismert.
Az új amino-tiazol-származékokat ismeri módon állíthatjuk elő a már korábban, különösen a Bull. Soc.
Chim. (C), 2498-2503 (1963) irodalmi helyen leírt eljárással.
A (II) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy tiokarbamid-származékokat alfa-halogénezett, előnyösen alfa-brómozott ketonokkal reagáltatunk az A reakcióvázlat szerint. Az A reakcióvázlatban R], R2 és R3 jelentése a (II) általános képletnél megadottal azonos.
Különböző, R, helyén amino-alkil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek előállítását a 0 283 390 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés ismerteti.
Az α-halogénezett ketonokat és a tio-karbamidokat olyan eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyek elvét az irodalomban leírták. így például az alfa-helyzetben brómozott (IV) általános képletű ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy R2CH2COR3 általános képletű vegyületeket ecetsavas közegben brómozunk, vagy R2CH2COR3 általános képletű vegyületet réz-bromiddal kezelünk szerves oldószerben, például etil-acetátban, klórozott oldószerben, vagy ezek elegyében. A kiindulási anyagként alkalmazott aromás ketonokat általában Friedel-Crafts reakció segítségével, míg az alifás metil-ketonokat diazometán és a megfelelő karbonsav-klorid reakciójával, és a kapott diazoketének hidrolízisével állíthatjuk elő.
Az α-klórozott ketonokat Friedel-Crafts reakcióval lehet előállítani a megfelelő α-helyzetben klóratomot tartalmazó savkloridokból vagy N,N-dimetil-klór-acetamiddal való klóracetilezéssel, amikor R2 jelentése hidrogénatom.
A H2NCSNHCH2COOR6, (III) általános képletű szubsztituált tio-karbamidokat oly módon állíthatjuk elő. hogy a megfelelő, kereskedelemben kapható savat észterezzük, a H2NCSNHCH2CONR4R5 általános képletű vegyületeket pedig úgy, hogy a megfelelő savat amiddá alakítjuk: a többi (III) általános képletű vegyület RjNH2 általános képletű amin és (CH3)3-C-CON=C=S vagy C6H5-CO-N=C=S képletű vegyület reakciójával állítható elő.
Ez utóbbi vegyületeket úgy kaphatjuk, hogy pivaloil- vagy benzoil-kloridot kálium-tiocianáttal reagáltatunk vízmentes közömbös oldószerben, például ketonban; az R,NH2 általános képletű aminnal végzett kapcsolási reakciót az acil-izotiocianát-származék elkülönítése nélkül hajtjuk végre. Abban az esetben, ha R, jelentése alkoxi-karbonil-csoport, célszerű a pivaloilszármazékot alkalmazni az acil-tiokarbamid közbenső termék hidrolízisénél, amit vízmentes erős savas közegben végzünk, így az alkoxi-karbonil-csoport hidrolízise elkerülhető. A benzoil-tiokarbamid-csoport hidrolízisét általában vizes oldatban végezzük valamely szervetlen bázis, így például nátrium-hidroxid segítségével.
Több ZCOOH és Z’COOH általános képletű sav ismert, sőt, a kereskedelemben beszerezhető, más savak pedig az analóg vegyületek ismert előállítási módszere szerint állíthatók elő.
így az (I) általános képletű Z’COOH indol-karbonsavakat, amelyek képletében R9 jelentése alkoxi-kar3
HU 211 866 A9 bonil-alkil-csoport. indol-karbonsavakból kiindulva állíthatjuk elő. E vegyületek kereskedelemben beszerezhetők. vagy ismert módon állíthatók elő a (B) reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlatban X jelentése halogénatom, Q jelentése benzilcsoport.
A (B) reakcióvázlatban szereplő benzil-észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat benzilalkohollal reagáltatjuk olyan savcsoportot aktiváló szerek jelenlétében, amelyeket a peptid szintézisben általában használunk. Ezek közül említjük meg az alábbi vegyületeket:
- Ι,Γ-karbonil-diimidazol [Synthesis 833 (1982)],
- Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében [J. Org. Chem. 55 (4), 1390(1990)],
- N-etil-N’-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiim id 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében; [J. Org. Chem. 47, 1962(1982)],
- N,N-bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfordiamidklorid [Synthesis 547 (1980)] és
- benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino-foszfóni um)-hexafluor-foszfát [Synthesis 413 (1977)],
A fentiek szerint aktivált savat el is különíthetjük a benzil-alkohollal való reakciót megelőzően.
A (B) reakcióvázlatban feltüntetett benzil-észtereket oly módon is előállíthatjuk, hogy indol-karbonsavat és alkoholt reagáltatunk, foszfónium-származékként aktiválva a Tetrahedron 2409 (1989) vagy a Synthesis. 1 (1981) irodalmi helyen leírt módon.
A benzilészter nitrogénatomján az R9 csoport megkötésekor célszerűen vízmentes erős bázist, például alkálifém-hidridet használunk; oldószerként olyan poláris aprotikus oldószert alkalmazunk, amely az erős bázis jelenlétében stabil, ilyen a dimetil-formamid vagy dimetoxi-etán; a reakciót célszerűen mintegy 15 és 80 CC közötti hőmérsékleten végezzük.
Az N-alkilezést követően a benzilcsoportot eltávolítjuk. Ezt a műveletet ismert módon, legalább egy ekvivalens mennyiségű hidrogénatommal, katalizátor, például aktívszenes palládium jelenlétében, az észter alkoholos vagy dimetil-formamidos oldatával végezzük. szükség esetén enyhe nyomás alatt.
Azokat a Z’COOH általános képletű indol-karbonsavakat, amelyek képletében Rg jelentése hidroxil-alkil-, alkoxi-alkil-, amino-alkil-, ciano-alkil- vagy karbamoil-alkil-csoport, a (B) reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő. a képletekben Q jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; azután az észtercsoport hidrolízisét savas vagy lúgos közegben végezzük, így például szervetlen bázissal vizes/alkoholos közegben 40 °C és a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete között anélkül, hogy az R9 csoportot módosítanánk.
A ZCOOH általános képletű savak közül némely vegyület alacsony stabilitást mutat, vagy olyan funkciós csoportot hordoz, amely az amino-tiazollal végzett kondenzációs reakció során reakcióba lépne; ezért célszerű e vegyületeket a védőcsoportot hordozó Z'COOH formában használni.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése (c) általános képletű csoport, és amelyekben az (X,)ni csoport jelentése egy adott esetben jelenlévő szubsztituens, oly módon állíthatjuk elő, hogy az amino-tiazol származékokat Z’COOH (4) általános képletű indolinil-karbonsavval reagáltatjuk. A (4) általános képletben Q jelentése az aminosavak kondenzációs reakcióiban az NH2 csoport védelmére általánosan használt védőcsoport, így például COO(tercC4H9)-csoport. A (II) általános képletű vegyülettel képzett kapcsolási reakció végén kapott (V) általános képletű vegyületről a Q védőcsoportot vízmentes közegben, erős savval, így például CF3COO H-val metiléndikloridban vagy CH3CO2C2H5-os közegben sósavval eltávolíthatjuk.
Azt találtuk, hogy abban az esetben, ha Zjelentése (c) általános képletű csoport, az indol-karbonsav nitrogénatomját az amino-tiazollal való kapcsolási reakcióhoz tetrahidropiranil-csoporttal, acilcsoporttal, így például acetil-, így benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoporttal, vagy karboxilcsoporttal védhetjük. A védőcsoportokat a nitrogénatomra kapcsoljuk, majd a kapcsolási reakciót követően eltávolítjuk. A védőcsoport lészakítását ismert módon végezzük, például híg vizes savas oldattal tetrahidropiranil-szánmazék esetében, vízmentes savval tere-buti 1-karbamát esetében, katalitikus hidrogénezéssel benzil-karbamát esetében vagy lúgos hidrolízissel acetil-származékok esetében.
Azokat a Z”COOH általános képletű savakat, amelyek képletében R9 jelentése COOC(CH3)3 vagy COOCH2C6Hs csoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő klór-hangyasavas-észtert, így a C1COOC(CH3)3 vagy C1COOCH2C6H5 észtert olyan Z”COOH általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében R9 jelentése hidrogénatom; a műveletet valamely bázis jelenlétében végezzük. Bázisként szerepelhet trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin, oldószerként alkalmazhatunk acetonitrilt vagy metiléndikloridot.
Az R9 helyében acilcsoportot tartalmazó Z”COOH általános képletű savakat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely savkloridot vagy savanhidridet R9 helyében hidrogénatomot tartalmazó Z”COOH vegyülettel reagáltatunk. A műveletet egy ekvivalens mennyiségű trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük, oldószerként használhatunk metilénkloridot.
A ZCOC1, Z’COCl vagy Z”COC1 általános képletű savkloridokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat SOCl2-vel vagy POC13 és P2O5 elegyével reagálatjuk általában oldószer nélkül és az elegy forráspontjának hőmérsékletén.
A ZCOOCOY’, Z’COOCOY’ vagy Z”COOCOY’ általános képletű vegyes anhidrideket, amelyek képletében Y’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat klórhangyasavas-alkil-észterrel reagáltatjuk bázis jelenlétében, bázisként általában egy tercier-amint, így például trietil-amint használunk. A műveletet leggyakrabban oldószerben, így például diklór-metánban, diklór-etánban vagy kloroformban végezzük.
A ZCOOY, Z’COOY vagy Z”COOY” általános
HU 211 866 A9 képletű aktivált észtereket, amelyek képletében Y” jelentése egy (d) képletű csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat 1-hidroxi-benzotriazollal reagáltatjuk diciklohexil-karbodiimid jelenlétében az irodalomban leírtak szerint [J. Am. Chem. Soc. 93, 63186319 (1971)], vagy pedig benzotriazolil-l-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfáttal reagáltatjuk az irodalomban leírtak szerint [Synthesis 751— 752 (1976)]; és azokat a vegyületeket, amelyek képletében Y jelentése (e) képletű csoport, N,N-bisz(2-oxo3-oxazolidinil)-foszfor-diamid-kloridból kiindulva állíthatjuk elő [J. Am. Chem. Soc. 107, 4342—4343 (1985)].
A (II) általános képletű amino-tiazol-származékoknak aktivált észter formájában lévő savakkal való kapcsolási reakcióját oldószerben, amelyet a vegyületek oldékonyságától és a savcsoport aktiválásának típusától függően választunk meg, előnyösen bázis, például tercier-amin, így például trietil-amin jelenlétében, célszerűen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az R| vagy Z helyettesítő karboxilcsoportot tartalmaz, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű észterszármazékot savas közegben, vagy eló'nyösen bázikus közegben, például szervetlen bázis. így alkálifém-hidroxid segítségével hidrolizáljuk vizes/alkoholos közegben.
Abban az esetben, ha Z jelentése a nitrogénatomon szubsztituálatlan indolil-csoport. előnyös az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VI) általános képletű indolinil-vegyület dehidrogénezésével előállítani. A (VI) általános képletben R,. Rí, R3. (Xj)ni jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A reakciót általában használatos dehidrogénező szerekkel. így 2.3,5.6-tetraklór-l ,4-benzokinonna) (p-k loran i 11 al). 2.3-diklór-5.6-diciano-1,4-benzokinonnal (DDQ) vagy ciklohexénnel. palládium jelenlétében. közömbös, magas forráspontú oldószerben, így difenil-éterben. xilolban, 1,2-dimetoxi-etánban vagy 2-metoxi-etil-éterben emelt hőmérsékleten, célszerűen az oldószer forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
Az (I) általános képletű vegyületek sav- vagy bázisaddíciós sóit a szokásos módon úgy állíthatjuk elő, hogy savat vagy bázist adunk az (I) általános képletű vegyület oldatához. A sót a kapott vegyület oldékonyságát figyelembe véve különítjük el, az oldószer ledesztillálása, vagy a végterméket nem oldó oldószer hozzáadása után.
Az (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói kolecisztokinin antagonisták, amelyek kisebb-nagyobb mértékben szelektívek az A vagy B típusú receptorok vonatkozásában, és többé vagy kevésbé hatásos gasztrin-antagonisták.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a CCK A receptorokkal szembeni affinitását in vitro az irodalomban leírtak szerint határozzuk meg [Life Sciences 37(26), 2483-2490 (1985)]. Az eljárás lényege, hogy meghatározzuk a patkány pacreas homogenátumon lévő receptorokhoz kötött jódozott CCK 8S leszakítását, Pankreas membránt tartalmazó szuszpenzióból, amelyet 50 mmol-os Tris.HCl puffer oldattal (7,4 pH) készítünk, a pufferoldat 5 mmol magnézium-kloridot, 0,1 mg/ml bacitracint és 0,1 mg/ml metil-fenil-metánszulfonil-fluoridot tartalmaz, aliquot mennyiségeket veszünk ki (100 μg fehérje/ml), és 40 percig 25 °C hőmérsékleten inkubálunk jódozott CCK 8S (2 000 Ci/mmol, vagy 50 pM végső koncentráció), és a vegyület növekvő koncentrációi jelenlétében. A reakciót 40 perc után centrifugálás segítségével leállítjuk. A felülúszót eltávolítva mérjük az üledék radioaktivitását. A nem-specifikus kötődést CCK 8S jelenlétében határozzuk meg 1 pmól koncentrációnál.
A fenti körülmények között a kötődést 50%-ban inhibitáló koncentráció (Cl50) a találmány szerinti vegyületeknél 10'7 mól-nál kisebb és számos találmány szerinti vegyület 10'9 mól-os értéket mutat, míg a fenti körülményekkel megegyező viszonyok között a leírás elején említett karboxamid-benzodiazepin-származékok Clw értéke mintegy 10'8 mól.
A CCK B receptorokkal szembeni affinitást úgy határozzuk meg, hogy tanulmányozzuk a jódozott CCK 8S-nek tengerimalacok cortexéből készült homogenizátumban jelenlévő specifikus receptorokról való eltávolítását. A vizsgálat megegyezik a CCK A receptoroknál alkalmazott módszerrel, de a membrán szuszpenzió 600 pg fehérjét tartalmaz milliliterenként, és 6,5 pH-jú HEPES (10 mmol) puffért (pH 6,5) használunk, amely 130 mmol nátrium-kloridot, 5 mmol magnézium-kloridot, 1 mmol EDTA-t és 250 mg/1 bacitracint tartalmaz. A szuszpenziói 2 óra hosszat inkubáljuk.
10'5 mól koncentrációnál a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a jelzett CCK 8S-nek több mint 25%-át leszakítják a B receptorokról. A vizsgált vegyületek közül több vegyület Cl50 értéke 10’6 mól-nál van. ez az érték alacsonyabb, mini az előzőekben említett racém benzodiazepin-karbamidnál mért értékek.
A gasztrin receptorhoz való affinitást a CCK B-re leginkább specifikus vegyületeknél vizsgáljuk az alábbiakban leírlak szerint. A vizsgálat elve ismert [J. Receptor. Rés. 3 (5) 647-655 (1983)]: a tengerimalac gyomor mirigyéből aliquot részeket készítünk, ehhez
7,4 pH-jú, 24,5 mmol-os HEPES puffer oldatot használunk; ez az oldat 98 mmol nátrium-kloridot, 6 mmol kálium-kloridot, 2,5 mmol NaH2PO4-et, 5 mmol piruvátot, 5 mmol glutamátot, 0,5 mmol kalcium-kloridot, 1 mmol magnézium-kloridot, 11,5 mmol glükózt, 1 mmol glutamint, továbbá 0,4 g/100 marha albumint tartalmaz, 90 percig inkubálunk 37 °C hőmérsékletű vízfürdőben, jódozott gasztrin (2-17) (2 000 Ci/mmol; 70 pM) és a vizsgálati vegyületek növekvő koncentrációi jelenlétében. A reakciót centrífugálással leállítjuk és mérjük az üledék radioaktivitását. A nem-specifikus kötést 1 pm gasztrin (2-17) jelenlétében határozzuk meg. A találmány szerinti vegyületek Cl50 értéke 10'5 és 10'8 mól között van.
A vizsgálatok azt is megmutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a CCK hatását
HU 211 866 A9 antagonizálják. Ezt in vitro mutattuk ki oly módon, hogy a vizsgált vegyületeknek CCK 8S-sel stimulált patkány pankreas acinusos sejtek amiláz szekréciójára gyakorolt gátló hatását mértük a J. Bioi. Chem. 254, (12) 5321-5327 (1979) irodalmi helyen leírthoz hasonló módon, de a vizsgálatokhoz tengerimalac pancreas szövetet használtunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek Cl50 értéke 106—10'7 mól, nagyságrendje azonos a fentebb említett racém benzodiazepin karboxamid-származékok Cl50 értékének nagyságrendjével.
In vivő egereken végzett vizsgálatok során azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek kedvező affinitást mutatnak a gasztrin receptorokkal szemben, gyomorsav ürítő hatást váltanak ki, amely hatást a szubkután adagolt CCK 8S inhibitálja. A vizsgálatokat ismert módon végezzük [Life Sciences, 39, 1631-1638 (1986)]. Az így meghatározott ED50 érték lényegesen alacsonyabb, mint a proglumid, az ismert gasztrin antagonista esetében mért érték.
A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitást mutatnak, ezért gyógyszerként alkalmazhatók olyan fiziológiai rendellenességek kezelésére, amelyek a fentiekben említett peptidek hiperszekréciójából adódnak, vagy azon biológiai hormonrendszer zavaraiból származnak, amelynek részei, specifitásuktól függően a bélben vagy a központi idegrendszerben. A CCK és gasztrin antagonistáknak a terápiás alkalmazása ismert [Proceedings of International Symposium on Gastrin and Cholecystokinin” - September 7-11, 1987, J. P. Báli. J. Martinez. Elsevier Science. Pub. BV],
A CCK antagonistákat eredményesen lehet alkalmazni az intesztinális dyskinesis, így a túlérzékeny bélszindróma, az akut vagy krónikus pancreatitis vagy a pankreász karcinoma kezelésére, valamint étvágy szabályozására, vagy ópiát analgetikumokkal kombinálva fájdalom kezelésére.
A nagyobb szelektivitást mutató gasztrin antagonistákai a gyomorfekély kezelésére és prevenciójára, ezenkívül Zollinger-Ellison szindróma kezelésére, az antrium G sejtek túlfejlődésének. továbbá a nyelőcső, a gyomor vagy a belek rákos megbetegedésének kezelésére lehet alkalmazni.
Az A receptorokon ható kolecisztokinin antagonisták közül az alábbi vegyületek előnyösek:
N-[4-(2,4.6-trimetil-fenil )-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, így például metilcsoportot, -CH2COOR csoportot, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metilcsoport. és (CH2)2NR1OR]| általános képletű csoportot hordozó származékai, ahol R]Oés RN jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. így metilcsoport:
N-[4-(2.4,6-trimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-kar boxamid és e vegyületeknek az indol-csoport nitrogénatomján szubsztituenst, előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot. így például metilcsoportot, -CH2COOR csoportot hordozó származékai, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport;
N-[4-(2.6-dimetil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karbox amid és e vegyületeknek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst, különösen -CH2COOH csoportot hordozó származékai, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport;
N-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indol-csoport nintrogénatomján szubsztituenst, különösen -CH2COOH csoportot hordozó származékai, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-, így metilcsoport;
N-[4-(2,6-diklór-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indol-csoport nitrogénatomján szubsztituenst, előnyösen -CH2COOH vagy (CH2)2NRioR|] csoportot hordozó származékai, ahol R]0 és Rn jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport;
N-[4-(2-metil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid, és e vegyületnek az indol-csoport nitrogénatomján szubsztituenst, előnyösen -CH2COOR csoportot hordozó származékai;
N-[4-(2-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid, és e vegyületnek az indol-csoport nitrogénatomján szubsztituenst, előnyösen -CH2COOR csoportot hordozó származékai;
N-[4-(2-klór-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid, és e vegyületnek az indol-csoport nitrogénatomján szubsztituenst, különösen -CH2COOR csoportot hordozó származékai, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-, így metilcsoport;
N-[4-(4-metil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid, és
N-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid.
A B receptorokon ható kolecisztokinin antagonisták és a gasztrin antagonisták közül az alábbi vegyületek előnyösek:
N-[4-(2,4.6-trimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2karboxamid és e vegyületnek az indol-csoport nitrogénatomján -CHjCOOR szubsztituenst hordozó származékai. amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-, így például metilcsoport;
N-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indol-csoport nitrogénatomján -CH-.COOR szubsztituenst hordozó származékai, amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, és
N-[4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-benzofurán2-karboxamid.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekben legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő savval vagy bázissal alkotott sója. adott esetben szokásos segédanyagok vannak. A gyógyászati készítményeket a szokásos módon, orálisan, parenterálisan, a nyálkahártyán keresztül vagy rektálisan adhatjuk be. A beadott dózis nagysága függ a betegség fajtájától, súlyosságától, a beadott vegyülettől és a beadás módjá6
HU 211 866 A9 tói. A napi dózis értéke általában 20 és 100 mg között van felnőtt személy esetében, ha a beadást orálisan végezzük; a napi dózis 3-10 mg, ha injekció formájában adagoljuk a vegyületeket.
Az orális beadásra szánt gyógyászati készítményeket tabletta, pilula, kapszula, granula, oldat, szuszpenzió vagy gél formájában állíthatjuk elő. A parenterálisan beadásra szánt vegyületeket oldat, szuszpenzió vagy emulzió formájában készíthetjük el, ez utóbbihoz használhatunk olajat vagy injekciós célra alkalmas oldószereket, adott esetben víz-alapú oldószereket, amelyek az ilyen típusú készítményekhez megfelelő adjuvánsokat tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk lokálisan a bőrön vagy nyálkahártyán keresztül, erre a célra krémeket, kenőcsöket, a bőrön át ható készítményeket állítunk elő; a rektális beadáshoz kúpokat vagy rektális kapszulákat készítünk.
A leírás további részében a találmány szerinti megoldást példákkal szemléltetjük, és a (II) és (IV) általános képletű közbenső termék előállítására alkalmas eljárásokat ismertetünk. A példákban szereplő olvadáspont értékeket kapillárisban határoztuk meg. Az NMR-spektrumokat tetrametil-szilánra vonatkoztatva vettük fel.
(ÍV) általános képletű a-bróm-keton származékok előállítása
A) 2.4,6-Trimetil-fenil-bróm-metil-keton |A (IV) általános képletben R, = H. Rf = 2,4.6(CHj.AH.d g 2.4.6-trimetil-fenil-metil-ketont 200 ml jégecetben oldunk fel és 31,8 g brómot hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet 10 C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az adagolás végén a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízhez öntjük, majd a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizesnálrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd sós vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. így olajos maradékot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.
B) 2,4,6-Trimetoxi-fenil-bróm-metil-keton [A (IV) általános képletben R-, = H, R3 = 2,4.6(OCH3)3C6H2-]
45.3 g CuBr2-nek 150 ml etil-acetáttal készült szuszpenzióját visszafolyaló hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. Ehhez a szuszpenzióhoz 25,1 g 2,4,6trimetoxi-fenil-metil-ketonnak 150 ml kloroformmal készült oldatát adjuk gyorsan; ezen a hőmérsékleten nagy mennyiségű zöldessárga színű csapadék válik le. A reakcióelegyet fenti körülmények között 2,5 óra hosszat tovább forraljuk, ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre csökkenni, majd az oldhatatlan sókat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist állati csontból származó aktívszénnel kezeljük. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet betöményítjük csökkentett nyomáson; ily módon olajat kapunk. A kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 6 : 4 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
Hozam: 60%.
Olajos terméket kapunk.
C) Ciklohexil-bróm-metil-keton [A (IV) általános képletben: R2 = H; R3 = (f) képletű csoport]
7,2 g ciklohexán-karbonsav-kloridot 50 ml dietiléterben oldunk fel. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,1 mól diazometánnak 100 ml dietiléterrel készült oldatával kezeljük (ezt 21,5 g p-tolilszulfonil-metil-nitrozamid (DiazaldR)-ból kiindulva állítjuk elő az Organic Synthesis Coll. IV. kötet 250. oldalán leírtak szerint). A kapott elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. 9,1 ml 48% (tömeg/térfogat) vizes hidrogén-bromid oldatot adunk a fentiek szerint kapott diazo-keton oldathoz, miközben az elegy hőmérsékletét 0 ’C-on tartjuk. A keverést 12 óra hosszat tovább folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vízhez öntjük. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepároljuk; így olajos tennék marad vissza, amit a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
D) 2,6-Dimetoxi-4-etil-fenil-klór-metil-keton [A (IV) általános képletben R2 = H; R3 = 2,6(OCH3)2-4-C2H5C6H2 és Cl áll Br helyett]
8,3 g 3,5-dimetoxi-etil-benzolt és 6,1 g tetrametilén-diamint 100 ml hexánban feloldunk, majd 32,8 ml butil-lítiumot adunk hozzá 0 ’C hőmérsékleten. 1 óra hosszat 10 ’C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd a sűrű szuszpenziót 6,1 g N-metil-N-metoxiklór-acetamidnak 50 ml telrahidrofutánnal készült -10 °C hőmérsékletű oldatához adjuk. Az elegy hőmérsékletét 1 óra hosszat 0 ’C hőmérséklet alatt tartjuk, majd hagyjuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre felmelegedjen. Ezt követően 100 ml vizet adunk hozzá. A cím szerinti vegyületet dietil-éterrel extraháljuk, és szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk.
Op.: 72 ’C.
E) N-Metil-pirrolil-klór-metil-keton [A (IV) általános képletben: R2 = H, R3 - (g) képletű csoport, és Cl áll Br helyett]
A cím szerinti vegyületet a Synthesis 212-213 (1990) irodalmi helyen leírtak szerint állítjuk elő.
F) 2,6-Dimetoxi-4-hidroxi-fenil-klór-metil-keton és
2,4-Dimetoxi-6-hidroxi-fenil-klór-metil-keton
E vegyületeket az irodalomban leírtak szerint állítjuk elő. [J. Chem. Soc. 3112. oldal (1957)]. Az I. táblázatban felsorolt bróm-keton származékokat a fenti A vagy B eljárással állítottuk elő.
HU 211 866 A9
/. Táblázat (IV) általános képletű vegy ületek
R2 R, Eljárás Op. C Hozam
H B 102 92%
H B 50 68%
H „3OT C olaj 63%
H 5_YH<CH?2 (HjCJjCH A olaj 90%
CH, Ό A olaj 90%
H ·υ B olaj 87%
CH, ’C^ ”3 B E = 74/35 Pa 90%
H A olaj 80%
H _ H3C A olaj 97%
H A olaj 80%
H Y B olaj 70%
H Υχ AJ- nhooch3 B 146 80%
HU 211 866 A9
r2 R.i Eljárás Op. °C Hozam
-h2c-ch2-£5 CHjO A 102 60%
H OCH3 A 66 80%
H FjCO A Eb = 80/350 pa 76%
-H 2c-h2c-h2c-^> B olaj 88%
H! c-h2c-r2c-Q-ch, CHj B olaj 92%
H Oci A 57 100%
H O-ci A 54 90%
H A 45 90%
H H,Cv. -ö h/ B 252 (HCl) 87%
H -b Cl A olaj 96%
H B 70 85%
2C-V'O B olaj 90%
H h3c° -fc) B 45 95%
HU 211 866 A9
A (11) általános képletű amino-tiazol-származékok előállítása
a) 2-Amino-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-tiazol előállítása [A (II) általános képletben: R, = R2 = H; R, - (hh) képletű csoport] g 2.4.6-trimetil-fenil-bróm-metil-ketont és 35 g tiokarbamidot 250 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a keletkező csapadékot leszűrjük, majd dietil-éterrel alaposan mossuk. A szűrletet betöményítjük az eredeti térfogatának 1/3 részére. így újabb kristályokat kapunk. Hozam: 70%.
Op.: 168 °C
Etanolos HBr hozzáadásával hidrogén-bromid-sót állítunk elő; op.: 295 ’C.
b) 4-( 2,4,6-Trimetoxi-fenil )-2-( metil-amino (-tiazol előállítása [A (II) általános képletben: R, = CH3; R2 = H; R3 = (ii) képletű csoport]
5 g 2.4,6-trimetoxi-fenil-bróm-metil-ketont és
1,72 g N-metil-tiokarbamidot 40 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szárazra betöményítjük, a kapott kristályokat etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 83%.
A hidrogén-bromid só olvadáspontja 246 °C.
A (Π) általános képletű amino-tiazol-vegyületeket amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom - a Π. táblázatban soroljuk fel. E vegyületeket a fenti módon állítot15 tűk elő.
//. Táblázat
R: helyében hidrogénatomot tartalmazó (ll) általános képletű vegyületek
R? R? Op. °C (só) Hozam
-ch2-ch2-cr2-^ 206 (HBr) 50%
-ch2-ch2-ch2-^A-ch3 230 (HBr) 80%
H OCHj 225 (HBr) 87%
H o 146 70%
H -Oci 166 (HBr) 53%
H 180 (HBr) 55%
H h3c 240 (HBr) 86%
H Cl Cl 210 {HBr} 60%
H I - 134 (HBr) 62%
HU 211 866 A9
R2 Rt Op. °C (só) Hozam
H P 167 (HBr) 86%
H -0-°CH3 240 (HBr) 88%
CH2-CH2-V) 250 (HBr) 67%
1 H 240 (HBr) 72%
H H3CO 265 (HBr) 82%
H _ H3C -Ö- cH’ H3OÖ^ 238 (HBr) 65%
H 270 (HBr) 84%
CH, o 117 50%
H (HjCIjOT ^0>-cH(CH3)2 (H.C).HC 3 2 200 (HBr) 33%
H ’X) 128 77%
ch3 «·. 172 (HBr) 93%
H H3C X -ö 188 (HBr) 80%
H »5^°^ -O- <*2»5 H5C2° 210 70%
HU 211 866 A9
R2 R? Op. °C (só) Hozam
H h5c2 -Z>-C2H5 h5c2·^ 134 28%
H ^-c2h5 h3co^“^ 163 65%
ch3o -h2c-h2c-^3 h3co >260 (HBr) 78%·
H h3co>_ -0-OH H3CO >250 (HCl) 76%
H -Ö-OCH3 h3co 236 (HCl) 95%
H ÁJ1 1 CH3 199 (HCl) 70%
H P Cl 140 88%
H y- nhcoch3 208 (HCl) 70%
i H H3C h3c^^ 196 (HBr) 70%
Indol-karbonsavak előállítása
A j lndol-2-karbonsar-benzil-észter előállítása 50 5 g N.N’-karbonil-diimidazolt adunk 5 g indol-2karbonsavnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 3,7 g benzilalkoholt adunk a reakcióelegyhez, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 55 ezt 8 óra hosszal forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, a szerves fázist vizes n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, ezután betöményítjük. 60
A sárga színű maradékot izopropanolból átkristályosítjuk.
Op.; 136 ’C.
Hozam: 85%.
B ) ]-(Metoxi-karboiul-metil)-indo[-2-karbonsavbenzil-észter előállítása [Z”COOQ: (3) általános képletű vegyület
R9 = CH2COOCH?; X, = H; Q = C6H5] g indol-karbonsav-benzil-észtert 20 ml dimetilformamidban feloldunk, a kapott oldatot lassan 1 g nátrium-hidridnek 30 ml dimetil-formamiddal készült
HU 211 866 A9 szuszpenziójához adjuk. Az elegyhez 3,1 g bróm-ecetsav-metil-észiert adunk. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az elegyet jeges vízbe öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szárított szerves fázist betöményítjük, a maradékot vizes etanollal átkristályosítjuk (95 térfogat %j.
Op.: 94 ’C.
Hozam: 87%.
Cj 1 -(Metoxi-karbonil-metU)-indoI-2-karbonsav előállítása [Z'COOH: Rg = CH2COOCH3] g B') pont szerint előállított észtert 50 ml etanol és 10 ml dimetil-formamid elegyében feloldunk. Az elegyhez 300 mg, 5%-os aktívszenes palládiumot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 0,1 MPa nyomáson hidrogénezzük. A hidrogén-felvétel megszűnte után az elegyet gázmentesítjük, és talkumon leszűrjük. A szűrletet betöményítjük. majd a maradékot diizopropil-éterrel mossuk. Op.: 194 ’C, hozam: 90%.
D j l-[2-íN.N-Diinetil-amino)-etil]-indol-2-karbonsav előállítása [Z’COOH: Rg = (CH2)2N(CHfl2]
a) etil-észter g indol-2-karbonsav-etil-észternek 40 ml dimetilformamiddal készített oldatához közömbös atmoszférában részletekben 2.8 g nátrium-hidridet adunk; a hidrogénfejlődés befejeződése után kis adagokban 4,2 g N-(2-klór-etil )-N.N-dimetil-amin-hidrogén-kloridot adunk az elegyhez. Az elegyet ezután 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. majd a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk A kapott olajos termék hozama 90%.
b) sav g a) pont szerint kapott olajos terméket 50 ml vizes etanolban (95 térf.%) feloldunk, ehhez 2 g szilárd kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 150 ml vízben feloldjuk, majd széndioxid gázt áramoltatunk át rajta 1 óra hosszat. A keletkezett csapadékot elkülönítjük. Op.: 228 °C. hozam: 83% .
Ej l-[3-(N,N-Dirnetil-aniino)-propil]-indol-2-karbonsav előállítása [R9 = (CH2hN(CH,hJ
A cím szerinti vegyületet a D’ pontban leírtak szerint állítjuk elő. Op.: 160 ’C, hozam: 70%?.
Fj l-{2-Metoxi-etil)-indol-2-karbonsav előállítása [Z' COOH: Rg = CH2CH2OCHJ
1.4 g nátrium-hidridet szuszpendálunk 10 ml dimetil-fomamidban, majd ehhez 5 g indol-2-karbonsavetil-észtemek 25 ml dimetil-formamiddal készüli oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, majd 5 °C-ra lehűtjük és az elegyhez 4.04 g l-metoxi-2-bróm-etánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 12 óra hosszat, majd 1 óra hosszat 60 ’C-on melegítjük, ezután lehűtjük, majd jeges vízhez öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentesítjük és betöményítjük.
A kapott maradékot 50 ml etanollal felvesszük (az etanolban 1,7 g nátrium-hidroxid van oldva), majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk.
Ezután az elegyet vízhez öntjük, pH = 2 értékűre savanyítjuk vizes n sósav-oldat hozzáadásával. A kívánt sav kicsapódik, op.: 150 ’C, hozam: 82%.
Gj l-(2-Tetrahidropiranil)-indol-2-karbonsav előállítása [Z’ COOH: Rg = 2-tetrahidropiranil]
1,5 g nátrium-hidridet adunk részletekben 5 g indol-2-karbonsav-etil-észternek 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához; a gázképződés megszűnte után az elegyet 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez lassan 4,5 g 2-klór-tetrahidropiránnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízhez öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd betöményítjük, így olajos terméket kapunk, ami l-(2-tetrahidropiranil)-indol-2karbonsav-etil-észterből áll. Hozam: 95%.
A dihidropiránt sósavval 0 ’C hőmérsékleten telítve állítjuk elő a 2-klór-tetrahidropiránt; Fp.: 40 C/2000 Pa.
A kapott olajos észter terméket 80 ml etanolban feloldjuk (az etanol 1,6 g nátrium-hidroxidot tartalmaz). az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, ezután az oldatot 10 g kationcserélő gyantával kezeljük (H+ alak, Amberlite IRN77), majd ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 216 ’C, hozam: 86%.
Η’ 1 -(terc-Butoxi-karbonil)-indol-2-karbonsav előállítása
6g Di(terc-butil)-dikarbonátnak 30 ml acetonitrillel készült oldatát 30 ml alábbi oldathoz csepegtetjük: az oldatban 4 g indol-2-karbonsav, 4 ml trietil-amin, és 0,4 g 4-(dimetil-amino)-piridin van. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. majd a keletkezett csapadékot elkülönítjük, az acetonitrilt desztillációval eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloriddal feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Op.: 117 ’C; hozam: 66%:.
Ij I-(Benzil-oxi-karbonil)-indol-2-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja 40 ’C alatt van. A vegyületet a fentiek szerint állítjuk elő.
1. Példa
N-[4-(4-Metoxi-fenil)-2-tiazolil]-I-metil-indol-2karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben R, - R2 - H; R3 = (o) képletű csoport. Z - (pp) képletű csoport]
HU 211 866 A9 g 2-amino-4-(4-metoxi-fenil)-tiazolt 20 ml dimetil-formamidban oldunk fel, majd egymást követően 0.6 g l-metil-indol-2-karbonsavat, ezután 1,6 g 1-benzotriazolil-oxi-lrisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfonátot (BOP), majd 0,7 g trietil-amint adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten tartjuk 12 óra hosszat. Ezt követően 100 ml jeges vízhez öntjük. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd szárazra bepároljuk. A szilárd maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagéllel töltött oszlopot (eluálószerként CHiCIj-t) használunk. Hozam: 25%, Op.: 100’C 'H-NMR (250 MHz. DMSO-d6): δ ppm = 3,8 (s. 3H);
4,1 (s, 3H); 6,9-8,0 (m, 10H); 12,7 (s, IH).
2. Példa
N-M etil-N-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tiazolil]-kinolin-3-karmoxamid előállítása [Az (!) általános képletben: = CH,; Rz = H; Rz - thh) képletű csoport: Z = (rr) képletű csoporti 1 g 2-{N-metil-|4-(2,4.6-trimetil-fenil)]-amino-tiazolt oldunk fel 20 ml dimetil-formamidban, ehhez
1,6 g trietil-amint, majd 0,73 g kinolil-3-karbonsavklorid-hidrogén-kloridnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés köz5 ben. A reakcióelegyet ezután 50 °C-ra felmelegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, majd szárazra pároljuk; a maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepárol10 juk. Az olajos maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk. Ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként etil-acetát és diklór-metán 1/9 arányú elegyét használjuk.
Hozam: 45%.
A trifluor-acetát, amelyet úgy állítunk elő, hogy az amint metilén-dikloridos oldatban egy ekvivalens mennyiségű CFjCOOH-val kezeljük, 160 ’C hőmérsékleten olvad.
'H-NMR (80 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,2 (s, 6H); 2,4 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 7,0 (s, IH); 7,7-8,3 (m, 4H);
8.9 (s. IH); 9.3 (s, IH).
Az 1. példa szerint eljárva állítjuk elő a III. táblázatban felsorolt vegyületeket.
Hl. Táblázat (I) általános képletű vegyületek
Pl. sz. R. r2 Ra Z O.p. ’C Hozam
3 H H tó 220 59%
4 H H tó h3</ tó ÓHj 278 27%
5 H H tó, HjC' tó ή 328 44%
6 H H tó HjC>—1 oo 196 50%
7 H H > tó 252 45%
8 H H tó 210 35%
9 H — CH2-CHí(^ co 270 60%
10 H CH2-CH2O 6t3 242 26%
HU 211 866 A9
Pl. sz. I- R1 R2 R3 Z O.p. ‘C Hozam
11 H CH 2-CH2-CH2”Ö to 265 56%
12 H CH 2-ch2-ch2^ w I H 276 12%
13 H -Cl ^2-^2-^2-0 202 40%
14 H H jCD CH HjCO co 250 75%
15 H H HjCO'2 cO 1 CHj 230 45%
í 16 H H to 310 72%
17 H H OC1 co 346 44%
18 H H Ιη3ο2«: (HjCljlC co άπ3 256 44%
i 19 H H V H3C co 150 12%-
20 H H -O-“s CHjO w 1 COOCtCHjJj 140 10%
21 H H H5C2V=- H5C2° ςθ oooch2c6h5 250 30%
22 H -ch2 OCH, HjCO^ w Í)CH3 218 70%
23 H H h300 -Ο^Λ Hfo' S5 COCHj 216 85%
HU 211 866 A9
Pl. sz. Rí r2 R.i z O.p. ’C Hozam
24 H H HjOO vo C0O<3 >250 14%
25 H H h3<x> óxh3 170 63%
26 H H HjOO HjOO 170 80%
27 H H HjCOv H c w 100 76%
28 H H h3°°k HjOO w _ 220 20%
29 H H h3co 242 14%
30 H H HjCO w >250 11%
31 — H H w >250 37%
32. Példa
N-j -4-(2,6-Dimetoxi-4-etil-fenil )-2-tiazolil]-indol-2karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: R, = R2 = H, R3 - (11) képletű csoport, Z = (ss) képletű csoport] ml 2 n vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk 1,4 g 23. példa szerinti vegyületnek 150 ml vizes etanollal (96 térfogat%-os) készült oldatához. [Az (I) általános képletben Z jelentése (yy) képletű csoport.] Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük. ezután
1,9 ml koncentrált vizes sósav-oldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, etanollal. majd izopropil-éterrel mossuk.
Op. >260 C
Hozam: 85%.
[Az (I) általános képletben: R, = R2 = H, R? = (jj) képletű csoport. Z = (ss) képletű csoport]
A fenti vegyületet a 32. példában leírtak szerint kapjuk a 21. példa szerinti vegyületből.
Op.: 270 °C.
Hozam: 90%.
34. Példa [Az (I) általános képletben Rj = H; R2-R3 = (ee) képletű csoport. Z = (ss) képletű csoport]
A fentiekben leírt vegyületet a 22. példa szerinti vegyületből kiindulva állíthatjuk elő a 32. példában leírtak szerint.
Op.: >260 °C
Hozam: 80%
33. Példa
N-[4-(2,4-Trietoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxantid előállítása 60
35. Példa
N-]4-( 2.4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolill-]-( terc-butoxi -karbonil)-indolin-2-karboxamid előállítása
HU 211 866 A9 [Az (V) általános képletben: R, - H; R2 = H; R3 (hh) képletű csoport, Z = (zz) képletű csoport] g l-(terc-butoxi-karbonil)-indolin-2-karbonsavat. 35.2 g l-benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)foszfónium-hexafluor-foszfátot (BOP), majd 24,2 g trietil-amint adunk egymást követően 23,5 g 2-amino-4(2,4,6-trimetil-fenil)-tiazol-hidrogén-bromidnak 250 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat kevertetjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékhoz 150 ml etil-acetátot adunk, a szerves oldatot telített vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, a kapott szilárd anyagot diizopropil5 éterrel mossuk. Hozam: 95%.
Olvadáspont: 206 ’C.
Az alább következő IV. táblázatban felsorolt (V) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése (zz) képletű csoport, a fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő.
IV. Táblázat
Pl. sz. Rí Rj Rí O.p. ’C Hozam
36 H H OCH3 200 74%
37 H H 'fa H3c 206 75%
38 H H 230 32%
39 H H C1 X 206 89%
40 H H 203 71%
41 H ch3 -Ό 208 42%
42 H CH2-CM2-<0 250 67%
43 H -ch2-ch2-ch2^ 270 70%
44 H -CH2*CH2- CHj 200 95%
45 H H Ό 174 74%
46 H H H3C0 -0-0°½ H3OO 205 95%-
HU 211 866 A9
Pl. sz. Rí r2 R? O.p. °C Hozam
47 H H 216 73%
48 H H H3cv -Ο 195 95%
49 H H HjOO 198 90%
50 H H H3COZ 189 95%
51 H H -Ο”“3 HjCD 190 73%
52 H H (HjCIjCH 230 80%
53 H H OCHj OCHj 136 70%
54 H CHj H C h3 c 125 60%
55 H CH, -O-3 174 95%
56 ch3 H H CO HjOO 91 80%
57 H CH, Oci 206 92%
1 58 H H 150 70%
59 H H <h3c,2hc -Q-chich3)2 (η3ο2η0 230 90%
HU 211 866 A9
60. Példa
N-[4-(2,4,6-Trimeiil-fenil )-2-tiazálil]-indolin-2karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: R, - R2 - H; R3 = (hh) képletű csoport, Z = oO képletű csoport] g N-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tiazolil]-l-(tercbutoxi-karbonil)-indolin-2-karboxamidot 200 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 40 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal felvesszük. A szerves oldatot 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal. majd nátrium-kloriddal telített vizes oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szántjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, a kapott terméket sóvá alakítjuk gáz halmazállapotú sósav segítségével izopropanolos oldatban. A sósavas só olvadáspontja: 212 °C.
Hozam: 88% ‘H-NMR (80 MHz. DMSO-d6) δ (ppm) 2.1 (s, 6H); 2,4 (s, 3H); 3.2-3,8 (m. 2H); 5,0 (m, IH); 6,0 (s, IH);
6,9-7,6 (m, 7H); 12,1 (s, IH).
61. Példa
N-l4-(4-Metoxi-fenil)-2-tiazolil}-indolin-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: R, = R2 = H; R3 - (o) 5 képletű csoport, Z - JOQ képletű csoport]
2,9 g N-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil-l-(terc-butoxi-karbonil)-indolin-2-karboxamidot 200 ml etil-acetátban oldunk.
Az oldathoz 50 ml 5 n vízmentes etil-acetátos hid10 rogén-klorid-oldatot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat kevertetjük, a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. A végtermék dihidro-klorid sója 214 “C hőmérsékleten olvad, hozam: 75%,
Só: ’H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) adatai:
3,2-3,7 (m, 2H); 3,8 (s, 3H); 5,0 (m, IH), 6,0 (s,
IH); 6,7-7,9 (m, 9H); 12,1 (s, IH).
Az V. táblázatban felsorolt vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a 60. és 61. példában leírtak szerint a védőcsoportot eltávolítjuk a nitrogénen COOC(CH3)3mal szubsztituált indolin-származékokról.
V. Táblázat
Z helyében képletű csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek
1 Pl. sz. — Rí R2 R.i O.p. °C (só) Hozam
62 H H 0°] 177 61%
63 H H H3CV^ h3c 200 (HCl) 46%
64 H H O~ci 185 91%
65 H H Cl ' 240 78%
66 H H Cl 178 71%
H CHj 180 60%
68 H 174 85%
HU 211 866 A9
Pl. sz. R, r2 Rt O.p. °C (só) Hozam
69 H -ch2 -CHj-CHj-^ 182 80%
70 H -CH2-CHj-CHj 190 72%
71 H H -0 150 53%
72 H H H3CO H3ctr 210 90%
73 H H O 214 (HCl) 75%
74 H H •o 163 89%
75 H H B3”O-3 140 63%
76 H H H 00 H.jOO 210 79%
77 H H -Ö~CH3 η3οΓ 134 83%
78 H H 0Γ^’2 (HjC)yc 172 80%
! 79 CH, H «3C 176 65%
ί 80 1 H H och3 OCHj 120 75%
81 H CH, H,C O»3 157 82%
HU 211 866 A9
Pl. sz. Ri R2 R3 O.p. C (só) Hozam
82 H ch3 166 75%
83 ch3 ch3 H,CO 3 >=\ h3cox 230 80%
84 H ch3 -Q·'1 150 (HCl) 82%
85 H H 160 (HCl) 77%
86 H H <η3ο2κ; (H3C>2HC 262 (HCl) 74%
87. Példa
N-[4-( 4-Metoxi-fenil )-2-tiazolil ]-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben; R, = R2 = H; R3 = (o) képletű csoport. Z - (ss) képletű csoport] a) Palládium/C/ciklohexén hatása
0.5 g N-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indolin-2karboxamidot 50 ml difenil-éterben oldunk fel. majd az oldathoz 0.3 g 10% palládiumot tartalmazó aktívszenet és 2 ml ciklohexént adunk. A reakcióelegyet 5 óra hosszat 160 °C hőmérsékleten tartjuk. A katalizátort a még forró elegyből leszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. Ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként diklór-metánt használunk. Hozam: 50%.
Op.: 252 ’C.
'H-NMR (250 MHz. DMSO-d6) δ (ppm): 3.8 (s, 3H);
7,0-7,9 (m, 10H); ll,9(s, IH); 12,1 (s, IH).
b) Kloranillal végzett oxidáció (kloranil - 2.3.5,6tetraklór-1,4-benzokinon)
0,2 g N-[2-(4-metoxi-tiazolil)]-indolin-2-karboxamidot oldunk fel 20 ml xilolban, 0,2 g kloranilt adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével forraljuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban újra feloldjuk. A szerves oldatot egymást követően vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot dietil-éterrel eldörzsölve megszilárdítjuk és éterrel alaposan átmossuk. Csaknem fehér színű kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 60% .
Op.: 252 ’C
88. Példa
N-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: R, = R2 - H; R3 = (hh) képletű csoport. Z = (ss) képletű csoport] g N-[4-(2.4,6-trimetil-fenil)-2-tiazolil]-indolin-2karboxamidot oldunk fel 50 ml 1.2-dimetoxi-etánban. majd az oldathoz 4,1 g 2.3-diklór-5,6-diciano-benzokinon (DDQ)-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük, a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves oldatot vizes 1 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szűrletet betöményítjük, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot diizopropil-éterrel alaposan átmossuk. Csaknem fehér színű kristályokat kapunk.
Hozam: 82%.
Op.: 265 ’C.
'H-NMR (250 MHz. DMSO-d6) δ (ppm): 2,07 (s. 6H);
2,69 (s, 3H); 6.92-7,69 (m, 8H); 11,92 (s, IH);
12,77 (s, IH).
A VI. táblázatban felsorolt, Z helyében (ss) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a 87. és 88. példa szerint eljárva indolin-származékokból állíthatjuk elő.
HU 211 866 A9
VI. Táblázat
Pl. sz. R. r2 Rj O.p. ’C Hozam
89 H H ~O-CH3 265 58%
90 H H HjC 320 14%
91 H H 278 40%
92 H H Cl Cl 275 72%
93 H H Cl 286 33%
94 H CH? 220 52%
95 H —ch2-ch2<) 283 45%
96 H -CH 2-ch2-ch2^~} 276 70%
97 H -CH2-CH 270 50%
98 H H A_J 233 61%
i 99 H H H3C0^_ HjCO 270 78%
í 100 H H 250 79%
; ιοί H H jC^3 252 _ 75%
HU 211 866 A9
Pl. sz. R> r2 R? O.p. ’C Hozam
102 H H H,CO fi HjOO 250 (HCl) 90%
103 H H H3C 260 73%
104 H H (H3 c> 2*->=Λ (HjC)2HC 262 (HCl) 75 %
105 H H 0Ch3 OCHj 215 72%-
106 H ch3 H3C 283 76%
107 H CH, -θ'“*3 250 80%
108 H CH, O1 278 75%
109 H H 231 69%
Az alább következő példákban a Z helyében (eee) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük.
110. Példa
2-{ 14-(2,4,6-trimetil-fenil )-2-tiazolil]-amino-karboníl]-1 -indolil-ecetsav-metil-észter előállítása [Az (I) általános képletben: R, = R2 = H; R? =
2,4.6-(CH3)3C6H2: R9 = CH2COOCH3]
1,34 g 1 -(metoxi-karbonil-metil)-indol-2-karbonsavat. 1,9 g trietil-amint és 2,7 g benzotriazolil-oxitrisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot (BOP) adunk egymást követően 1,7 g 4-(2,4,6-trimetilfenil)-2-amino-tiazol-hidrogén-bromidnak 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához.
A reakcióelegyet egy éjszakán át 20 °C hőmérsékleten kevertetjük. majd jeges vízhez öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd szárazra betöményítjük. az így kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Op.: 206 ’C.
Hozam: 82%.
111. Példa
2-f /4-(2,4,6-Trimetil-fenil )-2-tiazolil j-amino-kar40 bonill-l-indolil-ecetsav előállítása [Az (I) általános képletben: R, = R2 - H; R? =
2.4.6- (CH3)3C6H2; R9 = CH2COOH]
A 110. példában kapott észterből 1 g-ot 15 ml metanolban feloldunk, ehhez 1,8 ml 2 n vizes nátri45 um-hidroxid oldatot adunk. Az elegyet 20 ’C hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük, majd 1 óra hosszat 60 ’C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk. a maradékot 15 ml vízzel felvesszük. A vizes oldatot pH = 4-re savanyítjuk vizes sósavoldat hozzáadásával. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük.
Op.: 244 ’C.
Hozam: 81%.
112. Példa
N-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-l-(2-tetrahidropiranil)-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: R, = R2 = H; R3 2.4.6- (CH3)3C6H2; R9 = (fff) képletű csoport]
2,45 g trietil-amint. 2 g l-(2-tetrahidro-piranil)-in23
HU 211 866 A9 dol-2-karbonsavat és 3,6 g BOP-ol adunk egymást követően 2.44 g 4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-amino-tiazolhidrogén-bromidnak 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat kevertetjük. a reakcióelegyet ezután jeges vízhez öntjük. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanollal átkristályosítjuk
Op.: 188 ’C.
Hozam: 80%.
113. Példa
N-(4-(2.4.6-Trimetil-feml)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: R, = R2 - R9 = H; R, =
2.4.6-(CH,),C6H2]
A 112. példa szerint előállított vegyületből 1 g-ot 50 ml metanolban feloldunk, majd az oldathoz 5 ml 6n vizes sósavoldatot adunk. Az oldatot 4 óra hosszat 60 ’C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldat hőmérsékletét 20 ’C-ra csökkentjük, a keletkező csapadékot elkülönítjük.
Op.: 265’C
Hozam: 95%.
114. Példa
N-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-l-[2-(dimetilamino)-etil ]-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: Rj = R2 - H; R3 2,4,6-(CH3)3C6H2·. R9 = (CH2)2N(CH,)2] g l-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-indol-2-karbonsavnak 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatához
3,86 g 4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-amino-tiazol-hidrogén-bromidot, 2,59 g trietil-amint és 5,7 g BOP-ot adunk egymást követően. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd jeges vízhez öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás után a szerves extraktumot betöményítjük. A kapott szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Op.: 100’C. Hozam: 72%.
A kapott vegyületet etanolos hidrogén-kloriddal kezelve sósavas sót állítunk elő.
Op.: 270 ’C.
A 110-114. példában leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a Z helyében (eee) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. E vegyületeket a VII. táblázatban soroljuk fel.
VII. Táblázat
Z helyében (eee) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek
Pl. sz. Rí r2 R? r9 O.p. C Hozam
115 H H h3%x 4J>CH3 h3(<^ -(CH2),N(CH,>2 258 (HCI) 68
116 H H JCH. Q- “l -<CH2)2N(CH3b 288 (HCI) 72
117 H H ö -(CH2)2N(CH,)2 168 69
118 H CH, £ A —(CH2)oNfCH^)2 274 (HCI) 75
119 H H -(CH2)2N(CH,)2 218 (HCI) 80
120 H H Cl 0; -(CH2)2N(CH,)2 258 (HCI) 78
121 CH, 1 -(CH2)2N Ί CH, H A -(CH2)2N(CH,)2 180 (HCI) 70
122 CH, —(CH2)2N 1 CH, H A H 185 71
HU 211 866 A9
Pl. sz. Rí r2 Rj Rg O.p. ”C Hozam
123 H H A, -CHiCOOCH, 206 82
124 H H OCHj -CHjCOOCHj 186 77
125 H H A -CH2COOH 232 62
126 H H -ch2cooch3 230 (HCl) 60
127 H H -CHiCOOH 222 65
128 H H Cl -CHiCOOCH, 130 62
129 H H -CHiCOOH 255 63
130 H H -CHiCOOCH, 188 78
131 H H OCH, ót, -CHiCOOH 238 80
132 H H A· -CH2COOCH? 272 74
133 H H -CHiCOOH 209 93
134 H H <SV -CHiCOOCH, 183 74
135 H H ű( ®3 -CHiCOOH 212 83
136 H H £ ór -CHiCOOCH, 145 61
HU 211 866 A9
Pl. sz. R) R2 R? r9 O.p. ’C Hozam
137 H H ?» ór -ch2cooh 172 80
138 H H ,“3 HjC CHj -<CH2)2OCHj 170 74
139 H H Λ Ό 188 80
140 H H H3C\—. h/ CHCHjCOOCHj 142 78
141 H H H3C CH2CONH2 286 82
142 H H H,CO, CH3 H3C Ό 181 80
143 H H H3CV—. -0-^3 h3c CH2CH2OH 180 90
144 H H -U 1 “3 Ό 180 79
145 CHj H H 00 3 -^^3 HjOO^ CHiCOOCHj 157 81
146 H H H3c>-x 0 h3c CH2COOH 253 (HCI) 78
147 H H H3CY-. -p H3 CHiCOOCHj 196 89
i- 148 H H H,C H3C CHCHjCOOH 188 87
149 H H H3CV^ p-a) •f CH,CH2CN 230 78
150 H H H,C -0 H,C 3 Cl -0 183 80
HU 211 866 A9
Pl. sz. R. R2 R? r9 O.p. ’C Hozam
151 H H CH2COOCH, 184 80
152 H H Cl ch2cooh 197 76
Vili. Táblázat
További (I) általános képletű vegyületek
Pl. sz. Rí r2 Rj Z O.p. ’C (bomlik)
153 H H H CO 5 -Ö-0™3 HjCO ' OCH, CH2COOC(CHj)j 120
154 H H HSC,O. ^Κ2Η5 n5c2o jgT3 CH2COOC(CHj>2 122
155 H H pWs H5C2° a?X3 CHjCOOH 210
156 H H φ- -3 h3<x> vQ H NH2 >250
157 H H H.CO OCHj HjCO QCH3 AjÁ.φ c η H OCtl2CóH5 238
158 H H φ-3 HjCO jrp H NO2 >250
159 H H H5C2\-x p-C2H5 h5c2 JüO ri >260
160 H H h3Cv ,í> ri 257 (HCl)
161 H H Ά», H3C Μ7°“3 1 H 240 (HCl)
162 H H A- «3C H 310
HU 211 866 A9
Pí. sz. Rí Rj R.t z O.p. C (bomlik)
163 H H Cl -ö áX H 249 (HCI)
164 H H H C aX ή 223
165 H H -b íX 1 H 203
166 H H 1 H 165
167 H CH, -O-«j λΧ 1 H 280
168 H H H3C\_ JCO 173
Az előző táblázatokban felsorolt vegyületek NMR spektrumát a IX. táblázat tartalmazza. A táblázatban feltüntetjük az észlelt kémiai eltolódást, valamint az alkalmazott frekvenciát és oldószert.
IX. Táblázat
Példa δ (ppm)
3 (80 MHz. DMSOdó): 2.1 (s. 6H): 2.3 (s. 3H); 7,0-8.2 (m, 7H); 9,2 (d. IH); 9,6 (d. IH); 13,1 (s. IH).
4 (80 MHz. DMSOdó): 2,2 (s. 6H); 2,3 (s, 3H); 4.2 (s. 3H); 7,0-7.9 (m, 8H): 12,8 (s, IH).
5 (250 MHz. DMSOdó): 2,0 (s. 6H); 2.2 (s. 3H): 6.9-8.6 (m. 8H); 11,9 (s, 1H); 12,3 (s, IH).
6 (80 MHz. CDCl,): 2,1 (s, 6H); 2.4 (s. 3H); 6,8-8.4 (m.9H): 11,5 (s, IH).
7: (80 MHz, DMSOdó): 2,2 (s, 6H); 2,5 (s, 3H); 7,0 (s, 2H): 7.3 (s, IH); 7,9-8,4 (m, 6H); 12,7 (s, IH).
8 (80 MHz. DMSOdóI: 2,4 (s,3H): 7.3-8,3 (m.9H): 9.5 (s. IH): 9.6 (s, IH); 13,0 (s. IH).
9 (250 MHz. DMSOdó): 3.0 (m. 4H); 7.1-9.4 (m, 10H); 13.0 (s, IH).
10 (250 MHz, DMSOdó): 2.9-3,1 (m.4H); 4,1 (s. 3H); 7.1-7.9 (m, 9H); 12,7 (s, IH).
11 (80 MHz. DMSOdó): 2,1-3,5 (m, 6H): 7,2-9.4 (m, 10H): 13.0 (s, IH).
12 (250 MHz, DMSOdó): 2,1-3,0 (m. 6H): 7.1-8.0 (m. 9H): 11.9 (s. IH); 12,7 (s, IH).
13 (250 MHz, DMSOdó): 2.1-3.0 (m. 6H); 4,1 (s. 3H); 7,0-7.8 (m, 9H); 12,7 (s, IH).
14 (80 MHz, DMSOdó): 3.7 (s, 6H); 3,9 (s, 3H); 6,3 (s, 2H); 7,1 (s, 1 H); 7,7-8,3 (m, 4H); 9,3 (d, IH); 9,7 (d. IH); 13,0 (s, IH).
15 (250 MHz, DMSOdó): 3,7 (s. 6H); 3.9 (s, 3H): 4,1 (s. 3H): 6,3 (s. 2H); 6,9 (s. IH); 7,1-7,7 (m, 5H); 12,7 (s, IH).
16 (250 MHz. DMSOdó): 3,8 (s, 3H); 7.0-9.4 (m, 11H); 12,7 (s, IH).
17 (80 MHz. DMSOdó): 7,2-9,6 (m, 1 IH); 13,0 (s, 1H).
18 (250 MHz, DMSOdó): 1,1 (d, 12H); 1,3 (d, 6H); 2.6 (m, 2H); 2.9 (m, IH): 4.1 (s, 3H); 7-7,7 (m,8H); 12.7 (s, IH).
19 (250 MHz, DMSOdó): 2.0 (s, 6H); 5,8 (s, 2H); 7,3 (s, IH); 7,7-8,3 (m. 4H); 9,2 (s, IH); 13,1 (s, IH).
20 (200 MHz, DMSOdó): 1,40 (s,9H); 3,60 (s, 6H); 3,80 (s. 3H); 6,20 (s. 2H);6,80(s. IH); 7,10 (s, IH): 7,20 (t, IH); 7,40(1, IH): 7,60(d, lH);8.00(d, IH): 12,05 (s, IH).
HU 211 866 A9
1 Példa i__ δ (ppm)
21 (200 MHz, DMSOdó): 1,20 (2l, 9H); 4,00 (m, 6H); 5,20 (s, 2H); 6,20 (s, 2H); de 7,0 & 7,80 (m, 1 OH); 8,10 (d. IH); 12,10(s. IH).
22 (200 MHz, DMSOdó); 2,60 (s. 3H); 2,90 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 6,65 (s, 2H); 7,15 (m, 2H);7,40(t, lH);7,50(d, 1H);8.O5 (d, IH); 12.80 (s, IH).
23 (200 MHz, DMSOdó): 1,23 (t, 3H); 2,60 (m, 5H); 3,68 (s, 6H); 6,60 (s, 2H); 7,00 (s, IH): 7,20 (m, 3H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 13,00 (s, 1H).
24 (200 MHz, DMSOdó): 2,70 (s, 3H); 3,68 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 6,30 (s, 2H); 6,90 (s, IH); 7,40 (m, 2H); 8,40 (m, 2H); 9,00 (s, 1H); 12,30 (s, 1H).
25 (200 MHz, DMSOdó): 2.80 (s, 3H); 3,70 (s, 6H); 3,90 (s, 3H); 6,30 (s. 2H); 7,00 (s, IH); 7,40 (m, 3H); 7,80 (d, IH); 8,10 (d, IH); 13,00 (m. IH).
26 (200 MHz, DMSOdó): 3,60 (s. 6H); 3,80 (s, 3H); 6,20 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,70 (d. IH); 7,80 (d, lH);8,00(s, IH); 12.80 (s, IH).
27 (200 MHz, DMSOdó): 2,60 (s, 3H); 3,62 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 6.25 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,30 (t, IH); 7,42 (l. 1H); 7,58 (d. 1H): 7,80 (d, 1H); 12,60 (s, 1H).
28 (200 MHz, DMSOdó): 3,72 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 6,30 (s, 2H); 7,00 (s, IH); 7,80 (d, IH); 8,30 (d, IH); 8.70 (s. IH) 12.00(s, IH).
29 (200 MHz. DMSOdó): 3,68 (s. 6H); 3,82 (s. 3H); 6.5 (s, 2H): 7,00 (s. IH); 7,80 (d, IH): 8,20 (d. IH); 8.95 (s. IH); 12.10 (s. IH).
j 30 l (200 MHz, DMSOdó): 3.65 (s, 6H); 3,80 is, 3H); 6,05 (m, 2H); 7,60 (s, 1 H): 7.80 (d. IH); 8,20 (d, IH); 8,60 (s, lH):9,50(s. IH); 12.60 (s, IH); 13,10 (s. IH).
31 1 (200 MHz, DMSOdó): 3,70 (s. 6H); 6,20 (s, 2H); 7.05 (s, IH); 7,80 (d, IH): 8,40 (d. IH); 8,80 (s, lH);9.50(s, IH); 11,00 (s, IH); 12,60 (s. IH).
32 (200 MHz, DMSOdó): 1.20 ((t. 3H); 2,60 (q, 2H); 3.72 (s, 6H); 6,60 (s, 2H); 7.05 (m, 2H): 7,23 (l, IH): 7.32 (d. IH); 7.70 (m. 2H): 11.50 is, IH); 12,60 (s, IH).
3? 1 (200 MHz, DMSOdó): 1.12 (t. 6H); 1.30 (t, 3H): 3,90 (q. 4H); 4,00 (q, 2H); 6.20 (s. 2H); 6,90 (s, IH); 7.00(1. IH); 7,20 (t, IH); 7,40 (d. IH); 7,60 im. 2H); 11.80 (s, IH); 12.20 (s, 1H).
34 (200 MHz, DMSOdó): 2,70 (m, 4H): 3.65 (s, 6H): 6,80 (m, 2H); 6,85 lm, 2H); 7,00 (t, IH); 7,30 (d. IH); 7.46 (d. IH); 11.50 (s, IH).
80 (200 MHz, DMSOdó): 3,15 <m. IH); 3,35 (m. IH); 3,69 (s. 3H); 3,84 (s. 6H); 4.66 (m, IH); 6,667,72 (m,8H); 12,35 (m. IH).
81 1 (200 MHz. DMSOdó): 2.14 (s, 3H); 2,17 is, 3H); 2,31 (s. 3H); 3,15 (m, IH): 3,35 (m, IH); 4.55 (m. IH); 6,05 (m. IH); 6,57-7,11 (m. 7H); 11.95 (s. IH).
82 (250 MHz. DMSOdó): 2,43 (s, 3H): 3.15 (m, IH): 3.35 (m. IH); 3.79 (s, 3H): 4.55 (m, IH); 6,01 (d, IH); 6,54-7.59 (m.8H): 11.95 (s. IH).
83 (200 MHz, DMSOdó): 3.15-3.40 (m. 2H): 3,66 (s.6H): 3.67 (s. 3H): 3.82 (s. 3H); 5,05 (m. IH); 6,05 (s, IH); 6,29 (s, 2H); 6,57-6,62 (m. 2H); 6.92-7,03 (m. 3H).
84 (200 MHz. DMSOdó): 2,51 (s. 3H); 3,15 (m. IH); 3.35 (m. IH); 4,65 (m, IH); 6,84-7,70 (m, 9H); 11,85 (s. IH).
85 (250 MHz, DMSOdó): 2,91 (s,3H); 2,50 (s, 3H); 3,30 (m, IH); 3,55 (m. lH);4,90(m, IH); 7,047.49 (m,9H); 10,55 (m,2H).
86 (250 MHz. DMSOdó): 1,15 (s, 12H); 1,25 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 2,80 (m, 1 H): 3.15-3,35 (m, 2H); 4,55 (m, IH); 6,05 (s, IH); 6,65-7,45 (m, 8H); 12,25 (s. IH).
89 (250 MHz, DMSOdó): 2,3 (s, 3H); 7,1-7,9 (m, 10H); 11,9 (s, IH); 12,8 (s, IH).
90 (250 MHz, DMSOdó): 2,3 (s,6H); 6,4-8.5 (m, 8H); 12,0(s, IH); 12,7 (s, IH).
91 (250 MHz, DMSOdó): 7,0 (m, 10H); 11,9 (s. IH): 12,8 (s, IH).
92 (250 MHz, DMSOdó): 7,0-7,8 (m, 9H); 11.9 (s. IH); 12,8 (s, IH).
« (250MHz. DMSOdó): 7,0-8,2 (m. 9H); 11,8 (s. IH); 12.7 (s, IH).
94 (250 MHz, DMSOdó): 2,5 (s. 3H); 7,0-7.9 (m. I0H); 11,8 (s, IH); 12,7 (s. IH).
95 (250 MHz, DMSOdó): 2.8-3,1 (m,4H); 7,0-8.0 (m, 9H): 12.1 (s, IH): 13,0(s, IH).
(250 MHz, DMSOdó): 2,0-3,0 (m, 6H); 6.9-7,9 (m, 7H): 11,9 (s. IH); 12,5 (s, IH).
HU 211 866 A9
Példa δ (ppm)
98 (25ÓMHz, DMSOdó): 1,2-2,6 (m, IH); 6,7 (s, IH); 7,0-7,7 (m, 5H): 11,7 (s, IH); 12,7 (s, IH).
99 (250 MHz, DMSOdó): 3,7 (s, 6H); 3,8 (s. 3H); 6,3 (s, 2H); 6,9-7,8 (m. 6H); 11,8 (s, IH); 12,7 (s, IH).
100 (250 MHz, DMSOdó): 3,9 (s, 3H>; 7,0-8,2 (m, 10H); 11,8 (s, IH); 12,7 (s, IH).
101 (250 MHz, DMSOdó): 3,6 (s.3H); 3,9 (s,3H); 6,7-8,1 (m, 9H); 11,7 (s, IH); 12,7 (s, IH).
102 (250 MHz, DMSOdó): 3,7 (s, 6H); 6,8-7,8 (m, 9H); 11,9 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
103 (250 MHz, DMSOdó): 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H): 3,6 (s, 3H); 6,7-7,6 (m, 8H); 11,9 (s, IH); 12,7 (s, IH).
104 (250 MHz, DMSOdó): 1,1 (d, 12H); 1,3 (d. 6H); 2,6 (m. 2H); 2.9 (m, 1H); 7,1-7,7 (m, 8H); 11,9 (s, IH); 12,7 (s, IH).
105 (200 MHz, DMSOdó): 3,71 (s, 3H); 3,87 (s, 6H): 7,06-7,71 (m, 8H); 11,93 (s, IH); 12,79 (s, IH).
106 (200 MHz, DMSOdó): 2,18 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 7,04-7,69 (m, 8H); 11,90 (s, IH); 12,59 (s, IH).
107 (200 MHz, DMSOdó): 2,49 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,016-7,68 (m, 9H); 11,91 (s, IH); 12,65 (s, IH).
108 (200 MHz, DMSOdó): 2,51 (s, 3H); 7,26-7,74 (m, 9H); 11,92 (s, IH); 12,71 (s, IH).
109 (200 MHz, DMSOdó): 2,31 (s. 3H); 2,44 (s, 3H); 7,06-7,70 (m, 9H); 11,92 (s. IH); 12,77 (s, IH).
111 (200 MHz. DMSOdó): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,9-7,9 (m, 8H); 12.9 is, 2H).
112 (200 MHz. DMSOdó): 1,5-2.4 (m, 6H); 2,1 (s, 6H): 2.3 (s, 3H); 3,7 (m, IH); 4.1 (m, lH);6,4(m, 1H); 6,9-7,9 (m,8H); 12,8 (s. IH).
113 (250 MHz, DMSOdó): 2,1 (s, 6H): 2,3 (s, 3H); 6.7-7,7 (m, 8H); 11.8 (s, IH); 12,7 (s, IH).
114 (200 MHz, DMSOdó): 2.1 (s. 6H): 2,2 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 2.6 (t. 2H); 4,7 (t, 2H); 6,9-7,6 (m, 8H).
115 (200 MHz, DMSOdó): 2.07 (s, 6H); 2,27 (m, 5H): 2,75 (d, 6H); 3,16 (t, 2H); 4,72 (t, 2H); 6,93 (s. 2H); 7,06-7,77 (m. 6H): 10,75 (m, IH); 12.9 (m. IH).
116 (200 MHz, DMSOdó): 2,31 (s, 6H); 2,90 (s. 6H): 3.48 (t, 2H); 4,95 (i, 2H); 7,21-7,76 (m, 3H); 8,68 (s, 2H); 11,43 (m, 1H), 13.00 (m. IH).
117 · (200 MHz, DMSOdó): 2,2 (s. 6H): 2,4 (s. 3H); 2,7 0. 2H); 4,7 (t, 2H); 7,0-7,7 (m, 8H); 13,4 (m. IH).
118 (200 MHz. DMSOdó): 2.18 ld, 6H); 2,32 (s. 3H); 2,86 (s, 6H); 3,44 (t. 2H): 5,06 (t, 2H) 7,04-7,95 (m. 8H); 11,60 (m. IH).
119 (200 MHz. DMSOdó): 2.88 (d. 6H); 3.46 (l. 2H): 3,71 (s. 6H): 3,81 (s. 3H): 5,05 (t, 2H): 5,7 (m, IH): 6,32 (s. 2H); 7,028-7,91 (m. 6H): 11.13 (m, IH).
120 (200 MHz, DMSOdó): 2.23 (s. 6H); 2,65 (t. 2H); 4.75 (t, 2H): 7,11-7,72 (m. 9H); 13,00 (m. IH).
121 (200MHz, DMSOdó): 2,09-5,12 (m, 29H); 6,97-7.89 (m. 8H); 11,10(m. IH/, 11,47 (m, IH).
1 (200 MHz. DMSOdó): 2,09-2.12 (m. 12H); 2,28 (s, 3H); 2.70 (t, 2H); 4,59 (t, 2H); 6,95-7,65 (m.
8H): 12,21 (s, IH).
123 (200 MHz. DMSOdó): 2.1 (s. 6H): 2.3 (s. 3H); 3,7 (s. 3H): 5.5 Is. 2H); 6.9-7,8 (m, 8H); 12,8 (s, IH).
124 (200 MHz, DMSOdó): 3,69 (s, 9H); 3,84 (s. 3H); 5,50 (s. 2H); 6,30 (s. 2H): 6,92-7,75 (m, 6H); 12,73 (s, IH).
125 (200 MHz, DMSOdó): 3,69 (s, 6H): 3,83 (s. 3H); 5,41 (s. 2H); 6.30 (s. 2H): 6,93-7,74 (m, 6H); 12,80 (m, 2H).
126 (200 MHz, DMSOdó): 2.35 Is. 6H): 3,69 (s, 3H); 5,49 (s, 2H): 7,63-7,82 (m, 8H); 13,0 (m, JH).
127 (200 MHz, DMSOdó): 2.15 (s, 6H); 5.35 (s. 2H); 7,16-7.74 (m, 6H); 8,37 (s, 2H); 13,05 (m, IH).
128 (200 MHz, DMSOdó): 3,70 (s, 3H); 5,50 (s, 2H>, 7,18-7,81 (m. 9H); 12,93 (s, IH).
129 (200 MHz, DMSOdó): 5,09 (s, 2H); 7,09-7,68 (m, 9H); 13,70 (m, IH).
130 (200 MHz, DMSOdó): 3,7 (s, 9H); 5,5 (s, 2H); 6,7-7,9 (m, 9H); 12,8 (s, 1H).
131 (200 MHz, DMSOdó): 3,7 (s, 6H); 5,4 (s, 2H); 6,7-7,9 (m, 9H).
132 (200 MHz, DMSOdó): 2,1 (s, 9H); 3,7 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 7,0-7,8 (m, 8H); 9,9 (s, 9H); 12,8 (s, IH).
133 (200 MHz, DMSOdó): 2.1 (s. 9H); 5,4 (s, 2H); 7,1-7,8 (m, 8H); 9,9 (s, IH).
134 (200 MHz, DMSOdó): 2,4 (s, 3H); 3,7 (s. 3H); 5.5 (s, 2H); 7.0-7,9 (m, 8H); 12,9 (s, IH).
I 135 (200 MHz, DMSOdó): 2.4 (s. 3H): 5,4 (m, 2H); 7.0-7,9 (m, 8H); 12,8 (m. 2H).
HU 211 866 A9
Példa δ (ppm)
136 (200 MHz, DMSOdó): 2,48 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 5,51 (s, 2H); 7,31-7,85 (m, 10H).
137 (200 MHz, DMSOdó): 2,46 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,29-7,79 (m, 9H); 12.83 (m, 2H).
138 (250 MHz. DMSOdó): 2,07 (s, 6H); 2.26 (s, 3H); 3,17 (s, 3H); 3,69 ((. 2H); 4,80 (t. 2H); 6,92 (s, 2H); 7,04-7,69 (m, 6H); 12,73 (s, IH).
139 (200 MHz, DMSOdó): 1,73-2,27 (m, 19H); 2,07 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 3,6 (m, IH); 3,78 (s, 3H); 4,4 (m, lH);6.35(m, IH); 6,93-7,81 (m. 7H); 1,28 (s, IH).
140 (200 MHz, DMSOdó): 1,7 (d. 3H); 2,1 (s, 6H); 2,3 (s,3H);3,6 (s, 3H); 6,1 (q, IH); 6,9-7,5 (m, 8H); 12,8 (s, IH).
141 (200 MHz, DMSOdó): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,9-7,7 (m, 8H); 12,7 (s, IH).
142 (200 MHz, DMSOdó): 1,5-2,5 (m, 6H); 2,1 (s, 3H); 2,3 (s. 3H); 3,7 (m, 4H); 4,2 (m, IH); 6,4 (m, IH); 6,7-7,9 (m. 8H): 12,8 (s, IH).
143 (200 MHz, DMSOdó): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H): 3,7 (t, 2H); 4,7 (t, 2H); 6,9-7,7 (m, 8H); 12,7 (s, IH).
144 (200 MHz, DMSOdó): 1,5-2,4 (m. 6H); 3,7 (m, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,1 lm, IH); 6,1-7,9 (m, 10H); 12,8 is, IH).
145 (200 MHz, DMSOdó): 3.7 (s, 9H): 3,84 (s. 3H): 3,85 (s. 3H); 5,3 (s, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,1-7,8 (m, 6H).
146 (200 MHz, DMSOdó): 2,11 (s, 6H): 5.40 (s, 2H): 7,12-7.76 (m, 9H).
147 (200 MHz. DMSOdó): 2,11 (s, 6H); 3.70 (s, 3H); 5.50 Is, 2H): 7.10-7.14 (m, 9H); 12,8 (s, IH).
148 (200 MHz, DMSOdó): 1,7 (d. 3H); 2.1 (s, 6H); 2,3 (s. 3H); 6,1 (q. IH); 6,9-7,7 (m. 8H); 12,8 (s,2H).
149 (200 MHz, DMSOdó): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s. 3H); 3,1 (t, 2H); 4,9 (t, 2H); 6,9-7,8 lm, 8H); 12,8 (s, IH).
150 (250 MHz, DMSOdó): 1,7-2,50 (m, 6H): 2,2 (s, 6H): 3.75 (m, lH);4.25(m, IH); 6,5 (m, IH); 7,28,05 (m. 9H); 12.9 (s. IH).
151 (200 MHz. DMSOdó): 3.7 is, 3H): 5.5 (s. 2H): 7.2-7,9 (m. 10H); 12,9 (s. IH).
152 (200 MHz. DMSOdó): 5.3 (s, 2H): 7,1-7,9 (m. 10H); 13,1 (s,2H).
153 (200 MHz. DMSOdó): 1,46 (s. 9H); 3,75 (s. 6H): 3.90 (2s. 6H); 5.40 (s, 2H); 6,38 (s, 2H); 6.97 (s, lH);7,00(s. IH); 7.20 (d. IH); 7,60 (d. lH);7,80(s, IH); 12.80 is, IH).
I 154 (200 MHz. DMSOdó): 1.10 (t, 6H): 1.40 (t. 3H): 1.50 (s. 9H); 3.80 (s. 3H); 4.00 (q. 4H): 4,16 (q. 2H); 5.40 (s. 2H): 6.30 (s,2H): 6.99 is. 1H); 7,01 (s. IH): 7.20(d. IH): 7.60 (d, IH): 7.80(s. IH): 12.60 is. IH).
155 (200 MHz. DMSOdó): 1.20 (i. 6H); 1,40 (t. 3H); 3,82 (s, 3H); 4,00 (q. 4H); 4.10 (q, 2H); 5,40 (s. 2H); 6,20 (s. 2H): 7,00 Is. 1H):7.O5 (s. IH); 7.20 (d. IH): 7,60 (d. 1H): 7.75 (s. IH): 12.70 (s, IH).
156 |— (200 MHz, DMSOdó): 3,80 (s. 6H); 3,92 (s. 3H); 5,50 (s, 2H); 6.40 (s. 2H); 6.50 (d, IH); 7,00 (m. 3H); 7.70 (s. IH); 11.20 (s. IH); 12,80 (s, IH).
157 (200 MHz, DMSOdó): 3.70 (s. 6H); 3.80 (s. 3H): 3.82 (s. 3H); 5.18 (s. 2H): 6,37 (s. 2H); 6,90 (s. IH); 7,00 (s. IH): 7,10 (s, IH): 7.50 (m. 6H): 11.60 (s. IH); 12.80 (s. IH).
158 (200 MHz. DMSOdó): 3,80 is, 6H); 3,84 (s. 3H); 6.40 (s, 2H); 7,02 (s. IH); 7,40 (t, IH); 7,80 (s. 1H); 8.40(2d,2H): 11.50 (s. IH): 12,70 is. IH).
159 (200 MHz. DMSOdó): 1,04 (t, 6H); 1,25 it, 3H); 2,40 (q, 4H); 2,70 (q, 2H); 7.00 (s, IH); 7,08 (m, 2H); 7,30 (t, IH); 7,55 (d, IH); 7,70 (m, 2H); 11.50is. IH); 12.60 is, IH).
160 (200 MHz, DMSOdó): 2,12 (s. 6H); 7,05-7.70 (m, 9H); 11,96 (s, IH).
161 (200 MHz, DMSOdó): 2,08 (s, 6H); 2,27 (s, 3H): 3,77 (s, 3H); 11,83 (s. 1H).
162 (200 MHz, DMSOdó): 2,07 (s, 6H): 2,28 (s, 3H); 6,92-7,77 (m, 8H); 12,18 (s, IH).
163 (200 MHz, DMSOdó): 7,1-8,0 (m. 10H); 9,0(s, 2H); 11.9 (s, IH).
164 (200 MHz, DMSOdó): 2,48 (s. 3H); 7,09-7,71 (m, 10H): 11,94 (s, IH); 12,79 (s, IH).
165 (200 MHz. DMSOdó): 7,05-7,88 (m, 10H); 11,93 (s, IH): 12.82 (s. IH).
166 (200 MHz. DMSOdó): 1,29-1,82 (m, 10H);2,5(m, lH);3,25(m, lH);3,50(m, lH);4,80(m, IH); 6,86-7,83 (m, 9H); 9,29 (m, 2H); 12,50 (m. 1H).
167 (200 MHz, DMSOdó): 2,35 (s, 3H); 2,49 (s. 3H); 7,05-7,69 (m, 9H): 11,91 (s, IH); 12,67 (s, IH).
168 (200 MHz, DMSOdó): 2,078 (s. 6H): 2,27 (s, 3H); 6,93-8,05 (m, 8H); 13,04 (s, 1H).
HU 211 866 A9

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű 2-(acil-amino)-tiazol-származékok és e vegyületek szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal alkotott sói - a képletben Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy fenil-( 1-3 szénatomos alkilj-csoport ZjNR4R5 általános képletű amino-alkil-csoport, amelynek képletében
    Z| jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, és
    R4, R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt telített heterociklusos csoport, így morfolino-, pirrolidinil-, piperidino-, piperazinil- vagy 4-(1-3 szénatomosjalkil-piperazinil-csoport; Z2COOR6 általános képletű csoport, amelyben Zj jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport, és R<, jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
    Rí jelentése továbbá 2-5 szénatomos ciano-alkil-csoport. -Z,-CONR7R8 általános képletű karbamoilalkil-csoport, amelyben
    Z3 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport. és R- és Rjj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy a szomszédos nitrogénatommal együtt NR4R5 általános képletű heterogyűrűs csoport; 2-6 szénatomos hidroxi-alkil- vagy 2-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R, jelentése 5-8 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1—4 szénatomos alkilcsoporttal van helyettesítve; aromás csoport, így fenilcsoport. amely adott esetben egy vagy több szubsztituenst. így halogénatomot. 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos tio-alkoxi-csoportot. továbbá nitro- vagy trifluor-metilcsoportot hordozhat;
    R, jelentése továbbá heterociklusos csoport, amely legalább egy oxigénatomot, kénatomol vagy nitrogénatomot tartalmaz. így furil-. tienil-, pirrolil-, pirazolil-. imidazolil-. piridil-, pirazinil-, oxazolilvagy tiazolil-csoport, amelyek szubsztituensként adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoportot vagy halogénatomot hordoznak, vagy
    R2 és R, jelentése együttesen (a) általános képletű csoport, amely a fenilcsoport szénatomjával a tiazolil gyűrű 4-es helyzetében kötődik, a képletben q jelentése 1—4, Xp az adott esetben jelenlévő szubsztituens, jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy trifluormetil-csoport; np jelentése 0-3, és
    Z jelentése egy vagy több heteroatomot. így oxigénatomot. kénatomot vagy nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amely egy aromás gyűrűvel van kondenzálva, amely aromás gyűrű szintén tartalmazhat heteroatomot. és egy vagy több szubsztituenst, így halogénatomot, 1-3 szénatomos alkil-,
    1-3 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi-, nitro-, aminovagy trifluor-metil-csoportot hordozhat.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek és e vegyületek sói, amelyek képletében Z jelentése adott esetben szubsztituált benzotienil-, benzofuranil-, benzoxazolil-, benzimidazolil-, benzotiazolil-, kinolil-, izokinolil-, kinoxalinil-, cinnolinil-, tieno[2,3-c]piridil-, tieno[3,2-c]piridil-, izoindolil-, izoindolinil-, indolil- vagy indolinil-csoport. ahol az indolil- és indolinil-csoportok a nitrogénatomon adott esetben 1^4 szénatomos alkil-, hidroxi-(2-6 szénatomos)alkil-, 2-10 szénatomos alkoxi-alkil-csoportot hordoznak; -Z4-NR10Rn általános képletű amino-alkil-csoport, amelyben Z4 jelentése 2^4 szénatomos alkiléncsoport és R|0 és R| i jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy Rl0 és Rji a nitrogénatommal NR10Rn általános képletű telített heterociklusos csoportot, így morfolino-, pirrolidinil-, piperidino-, piperazinil- vagy 4-(1-3 szénatomos)alkil-piperazinil-csoportot képez, -Z5-COOR12 általános képlelű karboxi-alkil-csoport, amelyben Z5 jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és Rl2 jelentése hidrogénatom, benzil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; -Z6CONR|jR|4 általános képletű karbamoilalkil-csoport, amelyben Z^ jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport és Rl3 és Rl4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy a nitrogénatommal együtt egy telített heterociklusos csoport, mint -NR|0Rh csoport; -COR|S általános képletű acilcsoport, amelyben R1S jelentése 1^4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; -COOR|6 általános képletű alkoxi-karbonil-csoport; -C00R]6 általános képletű alkoxi-karbonil-csoport, amelyben RI6 jelentése terc-butil- vagy benzilcsoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése hidrogénatom. 1^4 szénatomos alkil- vagy -Z1-NR4R5 általános képletű csoport, amelyben Z,. R4 és R5 jelentése az 1. igénypontban megadott; Z jelentése a nitrogénatomon adott esetben a 2. igénypont szerint szubsztituált indolilcsoport és R3 jelentése fenilcsoport, amely legalább az orto-helyzetben szubsztituenst hordoz.
  4. 4. N-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2karboxamid és sói, valamint az indolcsoport nitrogénatomján -CHj, -CH2COOH, -CH2COOCH3, -(CH2)2-N(CH3)2-csoportot hordozó származékai, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
  5. 5. N-[4-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2karboxamid és sói, valamint az indolcsoport nitrogénatomján -CHj, -CH-.COOH, -CH2COOCH3, -(CH2)2-N(CH3)2-csoportot hordozó származékai, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
  6. 6. N-[4-(2,6-Dimetil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és sói, valamint az indolcsoport nitrogénatomján -CHjCOOH, -CHjCOOCHj csoportot hordozó származékai, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
  7. 7. N-[4-(2,6-Dimetoxi-fenil)-2-tíazoliI]-indol-2karhoxamid és sói, valamint az indolcsoport nitro32
    HU 211 866 A9 génatomján -CH2COOH, -CH2COOCH3 csoportot hordozó származékai, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
  8. 8. N-[4-(2.6-Diklór-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és sói, valamint az indolcsoport nitrogénatomján -CH2COOH, -(CH2)-N(CH3)2 csoportot hordozó származékai, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
  9. 9. N-[4-(2-Metil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid, N-[4-(2-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid, N-[4-(2-klór-feni])-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid. valamint az indolcsoport nitrogénatomján -CH2COOH-csoportot hordozó származékai, és e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
  10. 10. N-[4-(4-Metil-fenil)-2-tiazolil]-indol-karboxamid és N-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid. valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő sói.
  11. 11. N-[4-(2.4.6-Trimetoxi-fenil)-2-tiazol]-benzofurán-2-karboxamid valamint e vegyület gyógyászatilag megfelelő sói.
  12. 12. Eljárás az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely Z'COOH általános képletű sav aktivált alakját - a képletben Z‘jelentése Z-nek az (I) általános képletnél megadott jelentésével azonos, vagy Z valamely származékát jelenti, ahol a Z-ben lévő reakcióképes csoportok kívánt esetben védőcsoportot hordoznak -, (II) általános képletű amino-tiazollal reagáltatjuk - a képletben R,, R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, majd az adott esetben jelenlévő védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet addíciós sóvá alakítjuk.
  13. 13. Eljárás az 1-10. igénypontok szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Z jelentése indolilcsoport, amelyben a nitrogénatom szubsztituálatlan és a fenilcsoport adott esetben szubsztituenst hozdoz, azzal jellemezve, hogy amino-tiazolt (4) általános képletű aktivált savval acilezünk, a képletben Q jelentése védőcsoport és X, jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, NO2 vagy CF3 csoport, ni értéke 0-3, majd a kapott vegyületet dehidrogénezzük, a nitrogénatomról a védőcsoportot eltávolítjuk, így a megfelelő indolilszármazékot kapjuk.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz Q helyében -COO(terc-C4H9) csoportot tartalmazó (4) általános képletű vegyületet használunk, és a dehidrogénezést közömbös oldószerben, 100 °C-nál magasabb hőmérsékleten 2,3.5,6-tetraklór-1,4-benzokinonnal vagy Pd jelenlétében ciklohexénnel végezzük.
  15. 15. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy, az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet legalább egy hordozóanyaggal együtt tartalmaz.
    HU 211 866 A9
    Int. Cl.6: C 07 D 417/12
HU95P/P00526P 1989-12-06 1995-06-29 Process for producing of acylamino-thiazole derivatives substituted by heterocyclic groups and pharmaceutical compositions containing the same HU211866A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8916122A FR2655344B1 (fr) 1989-12-06 1989-12-06 Derives heterocycliques d'acylaminothiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9005669A FR2661677B1 (fr) 1990-05-04 1990-05-04 Derives heterocycliques d'acylaminothiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211866A9 true HU211866A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=26227714

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU075/90A HU218276B (en) 1989-12-06 1990-12-05 Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them
HU95P/P00526P HU211866A9 (en) 1989-12-06 1995-06-29 Process for producing of acylamino-thiazole derivatives substituted by heterocyclic groups and pharmaceutical compositions containing the same

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU075/90A HU218276B (en) 1989-12-06 1990-12-05 Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5189049A (hu)
EP (1) EP0432040B2 (hu)
JP (2) JP2760903B2 (hu)
KR (1) KR0147281B1 (hu)
AR (1) AR248138A1 (hu)
AT (1) ATE109145T1 (hu)
AU (1) AU628696B2 (hu)
CA (1) CA2031463C (hu)
DE (1) DE69011059T3 (hu)
DK (1) DK0432040T3 (hu)
ES (1) ES2057490T5 (hu)
FI (1) FI94249C (hu)
GR (1) GR3025940T3 (hu)
HK (1) HK1002030A1 (hu)
HU (2) HU218276B (hu)
IE (1) IE68593B1 (hu)
IL (1) IL96577A (hu)
LV (1) LV5802B4 (hu)
MX (1) MX9203027A (hu)
NO (1) NO179584C (hu)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US6558952B1 (en) * 1992-12-14 2003-05-06 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CO4970713A1 (es) 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2768737B1 (fr) * 1997-09-19 2000-05-19 Sanofi Sa Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
DE69835241T2 (de) 1997-10-27 2007-05-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc., La Jolla 4-Aminothiazol Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Inhibitoren Cyclin-abhängiger Kinasen
FR2781227B1 (fr) 1998-07-20 2002-02-22 Sanofi Sa Procede pour la preparation du sel potassique du lintitript
US20040037818A1 (en) * 1998-07-30 2004-02-26 Brand Stephen J. Treatment for diabetes
DE19908538A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
DE19908537A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von polycyclischen 2-Amino-Thiazol Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6989379B1 (en) 1999-04-22 2006-01-24 H. Lundbick A/S Selective NPY (Y5) antagonists
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
WO2000064880A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
US6218408B1 (en) 1999-06-30 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US6225330B1 (en) 1999-06-30 2001-05-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US6214853B1 (en) 1999-06-30 2001-04-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US7273880B2 (en) 1999-06-30 2007-09-25 H. Lunbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
US6222040B1 (en) 1999-06-30 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
JP2004502642A (ja) 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
JP2004505048A (ja) * 2000-08-01 2004-02-19 ユニバーシティー　オブ　ヴァージニア　パテント　ファウンデーション 血管新生を処理するための、選択的アデノシンａ１受容体アゴニスト、アンタゴニストおよびアロステリックエンハンサーの使用
ATE411077T1 (de) * 2001-01-12 2008-10-15 Waratah Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen, welche gastrin/cck- rezeptorligande und egf-rezeptorligande enthalten,zur induzierung der neogenese von inselzellen
US7169931B2 (en) * 2001-01-26 2007-01-30 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic compounds exhibiting thrombopoietin receptor agonism
WO2002062775A1 (fr) * 2001-02-02 2002-08-15 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Dérivé de 2-acylaminothiazole ou son sel
EP1314733A1 (en) 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
AU2003207589B2 (en) * 2002-01-16 2006-07-13 University Of Virginia Patent Foundation 2-Aminothiazole Allosteric Enhancers of A1 Adenosine Receptors
US7638536B2 (en) 2002-01-18 2009-12-29 Astellas Pharma Inc. 2-Acylaminothiazole derivative or salt thereof
US20050261298A1 (en) * 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
US7794965B2 (en) 2002-03-13 2010-09-14 Signum Biosciences, Inc. Method of identifying modulators of PP2A methylase
KR20050037508A (ko) * 2002-05-24 2005-04-22 와라타 파마수티컬즈, 인크. 당뇨병의 치료
EP1837031B1 (en) * 2002-06-07 2009-10-14 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating diabetes
PL215132B1 (pl) 2002-06-27 2013-10-31 Novo Nordisk As Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca
US20040229810A1 (en) * 2002-10-22 2004-11-18 Antonio Cruz Gastrin compositions and formulations, and methods of use and preparation
US20080039379A1 (en) * 2003-05-27 2008-02-14 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Compositions Comprising Gastrin Compounds and Their Use in Diabetes
US7737133B2 (en) * 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
EP1532980A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
EA013249B1 (ru) * 2003-12-26 2010-04-30 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Производные тиазола
KR101196313B1 (ko) 2004-01-06 2012-11-07 노보 노르디스크 에이/에스 헤테로아릴-유리아 및 글루코키나아제 활성제로서의 그들의사용
NZ552650A (en) * 2004-08-05 2010-09-30 Hoffmann La Roche Substituted N-acyl-2-aminothiazoles
AR050917A1 (es) * 2004-08-13 2006-12-06 Amphora Discovery Corp Compuestos basados en 2-amido-tiazol que presentan actividad inhibidora de enzimas que utilizan atp, y composiciones y usos de los mismos
WO2006080406A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 三環性化合物
EP1843734A4 (en) * 2005-02-03 2008-09-10 Signum Biosciences Inc COMPOSITIONS AND METHOD FOR INTENSIFYING COGNITIVE FUNCTIONS
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
EP1894930A4 (en) * 2005-06-23 2010-06-23 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVE
JP2009500378A (ja) 2005-07-08 2009-01-08 ノボ・ノルデイスク・エー／エス グルコキナーゼ活性化剤としてのジシクロアルキルカルバモイル尿素
RU2443691C2 (ru) 2005-07-14 2012-02-27 Транстех Фарма, Инк. Мочевинные активаторы глюкокиназы
US20070203153A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. Compositions and methods for treating thrombocytopenia
WO2007070600A2 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
CA2660283C (en) * 2006-08-08 2014-11-18 Akarx, Inc. 2-acylaminothiazole compositions and methods for increasing blood platlelet levels in humans
EP2118083A1 (en) 2007-01-09 2009-11-18 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
US8318778B2 (en) 2007-01-11 2012-11-27 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CA2758424C (en) 2008-04-21 2018-03-06 Signum Biosciences, Inc. Tryptamine derivatives as pp2a methylation modulators
US20110166112A1 (en) * 2009-08-14 2011-07-07 Eisai, Inc. Method for stimulating platelet production
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
JP6619333B2 (ja) * 2013-06-05 2019-12-11 シー・アンド・シー・リサーチ・ラボラトリーズＣ＆Ｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 複素環式誘導体およびその使用
CN105492444B (zh) 2013-07-02 2018-09-07 百时美施贵宝公司 作为rock抑制剂的三环吡啶-甲酰胺衍生物
US9663529B2 (en) 2013-07-02 2017-05-30 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
CN113321640B (zh) * 2017-06-22 2023-06-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚类化合物及其应用
JP2021526130A (ja) 2018-06-12 2021-09-30 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2340092A2 (fr) * 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
AT367871B (de) * 1980-05-16 1982-08-10 Hoerbiger Ventilwerke Ag Anordnung zur selbsttaetigen druckentlastung von verdichtern
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
JPS5978171A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Ikeda Mohandou:Kk 複素環式化合物
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
ATE67185T1 (de) * 1985-07-09 1991-09-15 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
US4992437A (en) * 1987-12-22 1991-02-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their pharmaceutical use
GB8804448D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
FI905941A0 (fi) 1990-12-03
ES2057490T3 (es) 1994-10-16
USRE37094E1 (en) 2001-03-13
CA2031463A1 (en) 1991-06-07
NO905255L (no) 1991-06-07
NO905255D0 (no) 1990-12-05
EP0432040B2 (fr) 1997-12-17
US5189049A (en) 1993-02-23
KR910011814A (ko) 1991-08-07
KR0147281B1 (ko) 1998-08-17
EP0432040B1 (fr) 1994-07-27
ATE109145T1 (de) 1994-08-15
FI905941A (fi) 1991-06-07
IE68593B1 (en) 1996-06-26
JPH03279374A (ja) 1991-12-10
IE904310A1 (en) 1991-06-19
EP0432040A1 (fr) 1991-06-12
ES2057490T5 (es) 1998-03-16
NO179584C (no) 1996-11-06
IL96577A (en) 1994-06-24
JP2760903B2 (ja) 1998-06-04
HU218276B (en) 2000-07-28
JP3035253B2 (ja) 2000-04-24
HK1002030A1 (en) 1998-07-24
CA2031463C (en) 2000-07-25
MX9203027A (es) 1992-07-01
AU628696B2 (en) 1992-09-17
JPH10130147A (ja) 1998-05-19
LV5802A4 (lv) 1997-02-20
DE69011059T3 (de) 1998-04-09
HUT59400A (en) 1992-05-28
GR3025940T3 (en) 1998-04-30
HU908075D0 (en) 1991-06-28
IL96577A0 (en) 1991-09-16
DE69011059T2 (de) 1995-03-02
DE69011059D1 (de) 1994-09-01
AR248138A1 (es) 1995-06-30
NO179584B (no) 1996-07-29
LV5802B4 (lv) 1997-08-20
DK0432040T3 (da) 1994-10-31
AU6777990A (en) 1991-06-20
FI94249B (fi) 1995-04-28
FI94249C (fi) 1995-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211866A9 (en) Process for producing of acylamino-thiazole derivatives substituted by heterocyclic groups and pharmaceutical compositions containing the same
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
EP2114869B1 (en) Rho kinase inhibitors
JP3456970B2 (ja) カルボキシアミドチアゾール誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物
RU2099331C1 (ru) N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных
SK283463B6 (sk) Indolínové deriváty, spôsob ich prípravy, medziprodukty tohto spôsobu a farmaceutický prostriedok obsahujúci tieto deriváty
CA2217707A1 (en) Indole derivatives as cgmp-pde inhibitors
CN101124207A (zh) 显示出crth2受体拮抗作用的苯并咪唑乙酸类和其用途
JPH07215947A (ja) １−ベンゼンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン誘導体
CZ293706B6 (cs) Cyklické deriváty amidů acylaminokyselin substituované thioskupinou a způsob jejich přípravy
HUT70050A (en) 3-acylamino-5-phenyl-1,4-benzodiazepin-2-one derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
JP3029372B2 (ja) ５−アシルアミノ−１，２，４−チアジアゾール、その製造法およびそれを含有する医薬組成物
JP2007527904A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
US5064853A (en) 4(2-indolyl)2-amino-pentanedioic acids and cholecyostokinin use thereof
JPH11130750A (ja) 新規誘導体
JP2007527903A (ja) インドール−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
AU2007306399A1 (en) Vinylogous acids derivatives as chymase inhibitors
CZ2000977A3 (cs) Karboxamidothiazolové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO S.A., FR