JP2694320B2 - 白内障の予防及び治療薬 - Google Patents
白内障の予防及び治療薬Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、白内障の予防及び治療
薬に関する。
薬に関する。
【０００２】
【発明の開示】本発明の白内障の予防及び治療薬は、一
般式（１）
般式（１）
【０００３】
【化３】
【０００４】〔式中Ｒ1 は低級アルカノイル基置換低級
アルコキシ基を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４
位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表
わされるカルボスチリル誘導体又はその塩、５−ジメチ
ルアミノ−１−〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）
ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾアゼピン及び５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−
〔２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベ
ンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾアゼピンから選ばれる少なくとも１種を有効成分と
するものである。
アルコキシ基を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４
位の炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表
わされるカルボスチリル誘導体又はその塩、５−ジメチ
ルアミノ−１−〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）
ベンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンゾアゼピン及び５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−
〔２−メチル−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベ
ンゾイル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベ
ンゾアゼピンから選ばれる少なくとも１種を有効成分と
するものである。
【０００５】上記一般式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体又はその塩は特開平３−１７３８７０号公報
に記載されており、また５−ジメチルアミノ−１−〔４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び
５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−〔２−メチル−４−
（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンは特
開平４−１５４７６５号公報及び特開平４−３２１６６
９号公報にそれぞれ記載されており、これらの化合物が
バソプレシン拮抗剤として有用であることも知られてい
る。
リル誘導体又はその塩は特開平３−１７３８７０号公報
に記載されており、また５−ジメチルアミノ−１−〔４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び
５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−〔２−メチル−４−
（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンは特
開平４−１５４７６５号公報及び特開平４−３２１６６
９号公報にそれぞれ記載されており、これらの化合物が
バソプレシン拮抗剤として有用であることも知られてい
る。
【０００６】本発明者らは、白内障の予防及び治療に有
用な新しい白内障の予防及び治療薬を開発すべく種々研
究を重ねるうちに、前記一般式（１）で表わされるカル
ボスチリル誘導体又はその塩、５−ジメチルアミノ−１
−〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピ
ン及び５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−〔２−メチル
−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
から選ばれる少なくとも１種、就中１−｛１−〔４−
（３−アセチルアミノプロポキシ）ベンゾイル〕−４−
ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル又は
その塩が白内障の予防及び治療薬として有用であること
を見い出し、ここに本発明を完成するに至った。
用な新しい白内障の予防及び治療薬を開発すべく種々研
究を重ねるうちに、前記一般式（１）で表わされるカル
ボスチリル誘導体又はその塩、５−ジメチルアミノ−１
−〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピ
ン及び５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−〔２−メチル
−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
から選ばれる少なくとも１種、就中１−｛１−〔４−
（３−アセチルアミノプロポキシ）ベンゾイル〕−４−
ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル又は
その塩が白内障の予防及び治療薬として有用であること
を見い出し、ここに本発明を完成するに至った。
【０００７】白内障は、水晶体線維内及び線維間に水が
貯留することや、蛋白質が凝集してできた塊状物の存在
により、水晶体の透明性が失われた状態をいう。白内障
には、先天性白内障や老人性白内障、前嚢下白内障、後
嚢下白内障、糖尿病性白内障、筋強直性萎縮に伴う白内
障、放射線白内障、鉄錆症による白内障、ダウン症候群
白内障、クリスマスツリー飾様白内障等の後天性白内障
がある。白内障の発生原因については、水晶体内に求め
るもの、水晶体嚢と上皮の透過性の変化に求めるもの、
毛様体上皮の変化、従って房水の変化に求めるもの等、
多くの説があるが、現在のところ確立された説は見当ら
ない。
貯留することや、蛋白質が凝集してできた塊状物の存在
により、水晶体の透明性が失われた状態をいう。白内障
には、先天性白内障や老人性白内障、前嚢下白内障、後
嚢下白内障、糖尿病性白内障、筋強直性萎縮に伴う白内
障、放射線白内障、鉄錆症による白内障、ダウン症候群
白内障、クリスマスツリー飾様白内障等の後天性白内障
がある。白内障の発生原因については、水晶体内に求め
るもの、水晶体嚢と上皮の透過性の変化に求めるもの、
毛様体上皮の変化、従って房水の変化に求めるもの等、
多くの説があるが、現在のところ確立された説は見当ら
ない。
【０００８】上記一般式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体又はその塩、５−ジメチルアミノ−１−〔４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び
５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−〔２−メチル−４−
（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンは、
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）により惹起される白内障
モデルにおいて、血中グルコース濃度にはあまり依存せ
ず、白内障の発生を抑制する作用を有する。従って、本
発明の上記化合物は白内障の治療及び予防に好適に使用
され得る。
リル誘導体又はその塩、５−ジメチルアミノ−１−〔４
−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン及び
５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−〔２−メチル−４−
（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピンは、
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）により惹起される白内障
モデルにおいて、血中グルコース濃度にはあまり依存せ
ず、白内障の発生を抑制する作用を有する。従って、本
発明の上記化合物は白内障の治療及び予防に好適に使用
され得る。
【０００９】上記一般式（１）において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１０】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキ
サノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基を例示できる。
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキ
サノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基を例示できる。
【００１１】低級アルカノイル基置換低級アルコキシ基
としては、例えばアセチルアミノメトキシ、２−（ホル
ミルアミノ）エトキシ、１−（プロピオニルアミノ）エ
トキシ、３−（ブチリルアミノ）プロポキシ、３−（ア
セチルアミノ）プロポキシ、４−（イソブチリルアミ
ノ）ブトキシ、５−（ペンタノイルアミノ）ペンチルオ
キシ、６−（ヘキサノイルアミノ）ヘキシルオキシ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を有す
る炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示
できる。
としては、例えばアセチルアミノメトキシ、２−（ホル
ミルアミノ）エトキシ、１−（プロピオニルアミノ）エ
トキシ、３−（ブチリルアミノ）プロポキシ、３−（ア
セチルアミノ）プロポキシ、４−（イソブチリルアミ
ノ）ブトキシ、５−（ペンタノイルアミノ）ペンチルオ
キシ、６−（ヘキサノイルアミノ）ヘキシルオキシ基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を有す
る炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示
できる。
【００１２】本発明で有効成分として用いられる化合物
（１）の内、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し
得る塩基性化合物と塩を形成し得る。かかる塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示
することができる。また、本発明において有効成分とす
る化合物（１）中、塩基性基を有する化合物は、通常の
薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。かかる
酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の
無機酸、酢酸、p −トルエンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安
息香酸等の有機酸を例示することができる。
（１）の内、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し
得る塩基性化合物と塩を形成し得る。かかる塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示
することができる。また、本発明において有効成分とす
る化合物（１）中、塩基性基を有する化合物は、通常の
薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。かかる
酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の
無機酸、酢酸、p −トルエンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安
息香酸等の有機酸を例示することができる。
【００１３】本発明の白内障の予防及び治療薬は、一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、点眼剤等が挙げら
れる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこ
の分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使
用することができる。その例としては、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸糖の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デン
プン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。丸剤の形態に成形するに際しては、
担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき
る。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を
使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤
は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種
の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填して調製される。注射剤として調製される場
合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの
をすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マク
ロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト等を例示できる。また、点眼剤は常法に従い製
造される。具体的には、本発明の有効成分化合物を適当
な基剤と混合し、滅菌処理することにより製造される。
基剤としては、例えば滅菌精製水が好適に使用される。
さらに点眼剤には、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、
抗酸化剤、防腐剤、等張化剤、ｐＨ調節剤等を配合する
ことができる。溶解補助剤としては、例えばカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンラウ
リルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等
のポリオキシエチレングリコールエーテル類、ポリエチ
レングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコー
ルモノオレエート等のポリエチレングリコール高級脂肪
酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げら
れる。緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン
酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、硼酸、硼酸ナ
トリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒
石酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、イプシロンア
ミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウム等が挙げられ
る。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、ピロ
亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナ
トリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。防腐剤とし
ては、例えばクロロブタノール、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、フェニル水銀塩、チメロサ
ル、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピル
パラベン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば食
塩、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げ
られる。またｐＨ調節剤としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、塩酸等が挙げられる。
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、点眼剤等が挙げら
れる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこ
の分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使
用することができる。その例としては、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸糖の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デン
プン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮
を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠と
することができる。丸剤の形態に成形するに際しては、
担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき
る。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を
使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。カプセル剤
は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種
の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル
等に充填して調製される。注射剤として調製される場
合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張
であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されているもの
をすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、マク
ロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステ
アリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助
剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に
応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の
医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。ペース
ト、クリーム及びゲルの形態に成形するに際しては、希
釈剤としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、
例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロ
ース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベン
トナイト等を例示できる。また、点眼剤は常法に従い製
造される。具体的には、本発明の有効成分化合物を適当
な基剤と混合し、滅菌処理することにより製造される。
基剤としては、例えば滅菌精製水が好適に使用される。
さらに点眼剤には、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、
抗酸化剤、防腐剤、等張化剤、ｐＨ調節剤等を配合する
ことができる。溶解補助剤としては、例えばカルボキシ
メチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンラウ
リルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等
のポリオキシエチレングリコールエーテル類、ポリエチ
レングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコー
ルモノオレエート等のポリエチレングリコール高級脂肪
酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウ
レート、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げら
れる。緩衝剤としては、例えばリン酸ナトリウム、リン
酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、硼酸、硼酸ナ
トリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、酒
石酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、イプシロンア
ミノカプロン酸、グルタミン酸ナトリウム等が挙げられ
る。抗酸化剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、ピロ
亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナ
トリウム、アスコルビン酸等が挙げられる。防腐剤とし
ては、例えばクロロブタノール、塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウム、フェニル水銀塩、チメロサ
ル、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピル
パラベン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば食
塩、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げ
られる。またｐＨ調節剤としては、例えば水酸化ナトリ
ウム、塩酸等が挙げられる。
【００１４】本発明の白内障予防及び治療薬中に含有さ
れるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず
広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１
〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのが
よい。
れるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず
広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１
〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのが
よい。
【００１５】本発明の白内障の予防及び治療薬の投与方
法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及
びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤
の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補
液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の
場合には直腸内投与される。軟膏剤の場合には塗布され
る。また点眼剤の場合は、従来の点眼剤と同様の方法で
投与でき、例えば適当な点滴容器から眼に滴下するか、
又は噴霧装置により眼に噴霧すればよい。
法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別
その他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及
びカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤
の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補
液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で
筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の
場合には直腸内投与される。軟膏剤の場合には塗布され
る。また点眼剤の場合は、従来の点眼剤と同様の方法で
投与でき、例えば適当な点滴容器から眼に滴下するか、
又は噴霧装置により眼に噴霧すればよい。
【００１６】本発明の白内障の予防及び治療薬の投与量
は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量
が、一日当り体重１ｋｇ当たり、約０．６〜５０ｍｇ程
度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には、有
効成分化合物が約１０〜１０００ｍｇの範囲で含有され
るのが望ましい。
は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度
等により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量
が、一日当り体重１ｋｇ当たり、約０．６〜５０ｍｇ程
度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には、有
効成分化合物が約１０〜１０００ｍｇの範囲で含有され
るのが望ましい。
【００１７】
【実施例】以下、本発明を更に詳細に説明するため、本
発明白内障及び治療薬の製剤例を挙げ、有効成分化合物
の試験例を挙げる。
発明白内障及び治療薬の製剤例を挙げ、有効成分化合物
の試験例を挙げる。
【００１８】製剤例１ １−｛１−〔４−（３−アセチルアミノプロポ キシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル｝− ３，４−ジヒドロカルボスチリル １５０ｇ アビセル（商標名，旭化成社製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ エタノール ４０ｇ 本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。
【００１９】製剤例２ １−｛１−〔４−（３−アセチルアミノプロポ キシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル｝− ３，４−ジヒドロカルボスチリル １５０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール （カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール （カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ステアリン酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適量 本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。
【００２０】上記混合物をＮ0.６０スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮ0.１０スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮ0.１６スクリーン
でふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形
状に圧縮する。
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮ0.１０スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮ0.１６スクリーン
でふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾燥ステア
リン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形
状に圧縮する。
【００２１】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。
【００２２】薬理試験方法 供試化合物として１−｛１−〔４−（３−アセチルアミ
ノプロポキシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリルを用いた。
ノプロポキシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジニル｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリルを用いた。
【００２３】ウィスター系雄性ラット（２８０〜３３０
ｇ、９週）の左腎をエーテル麻酔下に摘出した。一週間
後、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を５０ｍＭクエン酸
緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解し、１ｍｌ／ｋｇの投与用
量で、６０ｍｇ／ｋｇ尾静脈より投与した。ＳＴＺ投与
後、２群に分け、１群には、供試化合物（０．２％）を
飼料中に混合することにより経口摂取させた。他群に
は、コントロール群として通常食（ＭＦ）を与えた。Ｓ
ＴＺ投与から４週後及び１６週後に血中グルコース濃度
を測定した。結果を表１に示す。また、徐放化インスリ
ン（ウルトラレンテ）４Ｕ／ボディ，ｓ．ｃ．を隔日毎
に投与した。ＳＴＺ投与後１６週目において、肉眼的観
察により、明らかな水晶体の混濁が認められた個体を発
症例とし、白内障の発生率を測定した。結果を表２に示
す。
ｇ、９週）の左腎をエーテル麻酔下に摘出した。一週間
後、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）を５０ｍＭクエン酸
緩衝液（ｐＨ４．５）に溶解し、１ｍｌ／ｋｇの投与用
量で、６０ｍｇ／ｋｇ尾静脈より投与した。ＳＴＺ投与
後、２群に分け、１群には、供試化合物（０．２％）を
飼料中に混合することにより経口摂取させた。他群に
は、コントロール群として通常食（ＭＦ）を与えた。Ｓ
ＴＺ投与から４週後及び１６週後に血中グルコース濃度
を測定した。結果を表１に示す。また、徐放化インスリ
ン（ウルトラレンテ）４Ｕ／ボディ，ｓ．ｃ．を隔日毎
に投与した。ＳＴＺ投与後１６週目において、肉眼的観
察により、明らかな水晶体の混濁が認められた個体を発
症例とし、白内障の発生率を測定した。結果を表２に示
す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
フロントページの続き (72)発明者 小野川 利幸 徳島県鳴門市大麻町市場字川向二61番地 の４ (72)発明者 山田 能久 徳島県鳴門市大津町木津野字内田４番地 の７ (72)発明者 辻前 賢司 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地の 10 (72)発明者 小川 英則 徳島県板野郡松茂町中喜来字中瀬西ノ越 25番地の18 (72)発明者 森 豊樹 徳島県鳴門市撫養町大桑島字北の浜48番 地 (72)発明者 富永 道明 徳島県板野郡上板町高磯310番地の６
Claims (5)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ１は低級アルカノイル基置換低級アルコキシ基
を示す。カルボスチリル骨格の３位及び４位の炭素間結
合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表わされるカル
ボスチリル誘導体又はその塩、５−ジメチルアミノ−１
−〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−べンゾアゼピ
ン及び５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−〔２−メチル
−４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする白内障の
予防及び治療薬。 - 【請求項２】 有効成分が一般式 【化２】 〔式中Ｒ１並びにカルボスチリル骨格の３位及び４位の
炭素間結合は前記に同じ。〕で表わされるカルボスチリ
ル誘導体又はその塩である請求項１記載の白内障の予防
及び治療薬。 - 【請求項３】 Ｒ １ がアセチルアミノメトキシ基、２−
（ホルミルアミノ）エトキシ基、１−（プロピオニルア
ミノ）エトキシ基、３−（ブチリルアミノ）プロポキシ
基、３−（アセチルアミノ）プロポキシ基、４−（イソ
ブチリルアミノ）ブトキシ基、５−（ペンタノイルアミ
ノ）ペンチルオキシ基又は６−（ヘキサノイルアミノ）
ヘキシルオキシ基であるカルボスチリル誘導体又はその
塩を有効成分とする請求項２記載の白内障の予防及び治
療薬。 - 【請求項４】 有効成分が５−ジメチルアミノ−１−
〔４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
又は５−ヒドロキシ−７−クロロ−１−〔２−メチル−
４−（２−メチルベンゾイルアミノ）ベンゾイル〕−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾアゼピン
である請求項１記載の白内障の予防及び治療薬。 - 【請求項５】 有効成分が１−｛１−〔４−（３−アセ
チルアミノプロポキシ）ベンゾイル〕−４−ピペリジニ
ル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル又はその塩であ
る請求項２記載の白内障の予防及び治療薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6025133A JP2694320B2 (ja) | 1993-02-23 | 1994-02-23 | 白内障の予防及び治療薬 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3289693 | 1993-02-23 | ||
| JP5-32896 | 1993-02-23 | ||
| JP6025133A JP2694320B2 (ja) | 1993-02-23 | 1994-02-23 | 白内障の予防及び治療薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06305968A JPH06305968A (ja) | 1994-11-01 |
| JP2694320B2 true JP2694320B2 (ja) | 1997-12-24 |
Family
ID=26362733
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6025133A Expired - Lifetime JP2694320B2 (ja) | 1993-02-23 | 1994-02-23 | 白内障の予防及び治療薬 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2694320B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2420186C (en) * | 2000-08-21 | 2007-05-15 | The General Hospital Corporation | Methods for diagnosing a neurodegenerative condition |
-
1994
- 1994-02-23 JP JP6025133A patent/JP2694320B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06305968A (ja) | 1994-11-01 |
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